JP2013121965A - ヒドロキシメチルエーテルヒドロイソインドリンタキキニン受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

【課題】嘔吐、尿失禁、LUTS、鬱病、および不安神経症の治療に使用する、ニューロキニン-1（NK-1）受容体拮抗薬、およびタキキニンおよび特にサブスタンスPの阻害剤の提供。
【解決手段】特定のヒドロキシメチルエーテルヒドロイソインドリン化合物Ｉ。

【選択図】なし

Description

サブスタンスPは、自然発生的なウンデカペプチドで、タキキニン系統群のペプチドに属するが、後者は血管外の平滑筋組織に対するその迅速な収縮作用のために、そのように命名されている。タキキニンは、保存カルボキシル末端配列により区別される。サブスタンスPに加え、既知の哺乳類のタキキニンには、ニューロキニンAおよびニューロキニンBがある。現行の命名法では、サブスタンスP、ニューロキニンA、およびニューロキニンBの受容体を、それぞれニューロキニン-1（NK-1）、ニューロキニン-2（NK-2）、およびニューロキニン-3（NK-3）と指定している。

タキキニン、特にサブスタンスPの拮抗薬は、中枢神経系の障害、痛覚や苦痛、胃腸障害、膀胱機能の障害および呼吸器疾患を含む、過剰なタキキニン、特にサブスタンスPの、活性が存在することで特徴付けられる臨床症状の治療において有用である。

本発明は、ニューロキニン-1（NK-1）受容体拮抗薬、およびタキキニンおよび特にサブスタンスPの阻害剤として有用な式（I）の一定のヒドロキシメチルエーテルヒドロイソインドリン化合物を対象とする。また本発明は、有効成分としてこれらの化合物から構成される薬剤の製剤形態、ならびに嘔吐、尿失禁、LUTS、鬱病、および不安神経症を含む一定の障害の治療における化合物およびその製剤の使用に関する。

（発明の詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、

またそれらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーを対象とするが、ここで、
R¹は、
（1）水素、
（2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-6アルキル、
（3）置換されていないまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンテノン、
（4）-（CO）-C_1-6アルキル、
（5）-（CO）-NH₂、
（6）-（CO）-NHC_1-6アルキル、
（7）-（CO）-N（C_1-6アルキル）（C_1-6アルキル）、
（8）-（CO）-O-C_1-6アルキル、
（9）-（CO）-C_3-6シクロアルキル、および
（10）

で構成される基から選択され、
Xは、
（1）水素、および
（2）フッ素、
で構成される基から独立的に選択され、
Yは、
（1）水素、および
（2）メチル、
で構成される基から独立的に選択され、
Zは、
（1）水素、
（2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-6アルキル、
（3）-（CO）-C_1-6アルキル、
（4）-（CO）-アリール、
（5）-（CO）O-C_1-6アルキル、
（6）-（CO）-NH₂、
（7）-（CO）-NHC_1-6アルキル、および
（8）-（CO）-N（C_1-6アルキル）（C_1-6アルキル）、
で構成される基から独立的に選択され、
ここで、R¹の選択肢（4）、（7）および（8）のアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで任意に置換される。

この実施形態の範囲内には、式IaおよびIbの化合物の属がある。

ここで、R¹、X、YおよびZ、またそれらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーは本書で定義されている。

この実施形態の範囲内には、式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物の亜属があるが、ここで、
R¹は、
（1）水素、
（2）置換されていないまたはヒドロキシルまたはフェニルで置換されたC_1-3アルキル、
（3）置換されていないまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンタ-2-エン-1-オン、
（4）-（CO）-C_1-3アルキル、
（5）-（CO）-NH₂、
（6）-（CO）-NHC_1-3アルキル、
（7）-（CO）-N（C_1-3アルキル）（C_1-3アルキル）、および
（8）

で構成される基から選択され、
ここで、R¹の選択肢（4）、（6）および（7）のアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで任意に置換される。

この亜属の範囲内には、本書ではR¹が以下で構成される基から選択されるクラスがある。
（1）水素、
（2）シクロペンタ-2-エン-1-オン、
（3）1,2-オキサゾール-4（5H）-オン、
（4）2,2-ジメチルプロパノイル、
（5）メチルプロパノイル、
（6）CH₃NH-（CO）-、および
（7）（CH3）2-N-（CO）-。

このクラスの範囲内には、R¹が水素のサブクラスがある。

このクラスの範囲内には、R¹が次式の別のサブクラスがある。

このクラスの範囲内には、R¹が次式の別のサブクラスがある。

このクラスの範囲内には、R¹がCH₃NH-（CO）-、または（CH₃）₂-N-（CO）-のサブクラスがある。

この実施形態の範囲内には、Zが以下で構成される基から選択される化合物の属がある。
（1）水素、
（2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-3アルキル、
（3）-（CO）-フェニル、および
（4）-（CO）O-メチル。

この実施形態の範囲内には、Xが水素の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物の亜属がある。この実施形態の範囲内には、Xがフッ素の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物の亜属がある。

この実施形態の範囲内には、式IaまたはIbの化合物、

または、それらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーである属があるが、ここで、
R¹は、
（1）水素、
（2）シクロペンタ-2-エン-1-オン、
（3）1,2-オキサゾール-4（5H）-オン、
（4）2,2-ジメチルプロパノイル、
（5）メチルプロパノイル、
（6）CH₃NH-（CO）-、
（7）（CH3）2-N-（CO）-、および
（8）

で構成される基から選択され、
Xは、
（1）水素、および
（2）フッ素、
で構成される基から独立的に選択され、
Yは、
（1）水素、および
（2）メチル、
で構成される基から独立的に選択され、
Zは、以下で構成される基から独立的に選択される；
（1）水素、
（2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-6アルキル、
（3）-（CO）-C_1-6アルキル、
（4）-（CO）-アリール、
（5）-（CO）O-C_1-6アルキル、
（6）-（CO）-NH₂、
（6）-（CO）-NHC_1-6アルキル、および
（7）-（CO）-N（C_1-6アルキル）（C_1-6アルキル）。

この属の範囲内には、Zが以下で構成される基から選択される化合物の亜属がある。
（1）水素、
（2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-3アルキル、
（3）-（CO）-フェニル、および
（4）-（CO）O-メチル。

本発明の特定の実施形態には、本書の実施例にある主題の化合物で構成される群から選択される化合物、およびそれらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

この実施形態の範囲内には、Yが水素の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物の亜属がある。この実施形態の範囲内には、Yがメチルの式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物の別の亜属がある。

本発明の特定の実施形態には、本書の実施例にある主題の化合物で構成される群から選択される化合物、およびそれらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

この実施形態の範囲内には、Zが水素の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物の亜属がある。この実施形態の範囲内には、Zがメチルの式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物の別の亜属がある。

本発明の特定の実施形態には、本書の実施例にある主題の化合物で構成される基から選択される化合物、およびそれらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

本発明の化合物には、1つ以上の不斉中心が含まれることもあり、またそのため、ラセミ化合物やラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして発生しうる。分子上のさまざまな置換基の性質に応じて、追加的な不斉中心が存在することもある。こうしたそれぞれの不斉中心により、2つの光学異性体が独立的に生成され、また可能性のあるすべての光学異性体およびジアステレオマーが、混合物として、あるいは純粋もしくは部分的に精製した化合物として、本発明の範囲内に入ることが意図される。本発明は、これらの化合物のこうしたすべての異性体を含むことが意図される。式Iは、このクラスの化合物の構造を、好ましい立体化学なしに示すものである。これらのジアステレオマーの独立的な合成、またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野で知られているとおり、本書で開示した方法論を適切に修正することで達成できる。これらの絶対的な立体化学は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導される結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学により決定しうる。希望する場合には、化合物のラセミ混合物は、個別のエナンチオマーが単離されるように分離される。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成し、その後で分別再結晶またはクロマトグラフィーなどの標準方法で個別のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で既知の方法により遂行できる。共役反応は、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用した塩の生成であることがよくある。次にキラルな残基の追加による切断によって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することもできる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法により、直接的に分離することもできるが、この方法は当技術分野では既知である。別の方法として、ある化合物の任意のエナンチオマーは、当技術分野で既知の方法により、配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用した立体選択的合成により得ることができる。

本書で論ずる化合物の命名には、許容されるいくつかの方法がある。

例えば、上記の化合物は、「（3aR,4R,5S,7aR）tert-ブチル-5-ヒドロキシ-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩」または「tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aR）-5-ヒドロキシ-4-フェニルオクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩」のどちらとしても命名できる。中核的な構造は、一般にオクタヒドロイソインドール化合物、ヘキサヒドロイソインドリン化合物、ペルヒドロイソインドリン化合物、ヒドロイソインドリン化合物、またはヒドロイソインドール化合物と呼ばれることがある。

当業者によって理解されるとおり、本書で使用したハロまたはハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれることが意図される。同様に、C_1-6アルキルを持つようなC_1-6は、直鎖状または分岐に配置された1、2、3、4、5または6個の炭素を持つ基を特定するために定義されるが、それ故C_1-8アルキルには、特にメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。置換基で独立的に置換されていると指定されている基は、複数のそうした置換基で独立的に置換されることもある。

用語「医薬品として容認できる塩」とは、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む、医薬品として容認できる非中毒性の塩基または酸から調製した塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびこれに類するものが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は2つ以上の結晶構造で存在することがあり、また水和物の形態でもありうる。医薬品として容認できる有機非中毒性の塩基に由来する塩には、第一アミン、第二アミン、および第三アミンの塩、自然発生的な置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、およびこれに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が含まれる。本発明の化合物が塩基性のとき、塩は無機酸および有機酸を含む医薬品として容認できる非中毒性の酸から調製しうる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸およびそれに類するものが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸が特に好ましい。本書で使用するとき、本発明の化合物への言及には、医薬品として容認できる塩も含まれることが意図されていることが理解される。

本発明を例証するものは、実施例および本書で開示された化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の実施形態には、下記の実施例で開示した化合物で構成される群から選択される化合物、およびそれらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のジアステレオマーが含まれる。

本発明の化合物は、過剰なタキキニン、特にサブスタンスPの活性の存在により特徴付けられる幅広い種類の臨床症状の予防および治療にとって有用である。そのため、例えば、過剰なタキキニン、および特にサブスタンスPの活性は、各種の中枢神経系の障害に関係がある。こうした障害には、鬱病またはさらに特定すれば鬱病性障害（例えば、単一エピソードまたは再発性の大鬱病性障害および気分変調性障害）または双極性障害（例えば、双極I型障害、双極II型障害および気分循環性障害）などの気分障害、広場恐怖症を伴う場合もあれば伴わない場合もあるパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖、特定恐怖症（例えば、特定動物恐怖症）、社会恐怖症、脅迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含む）および全般性不安障害などの不安障害、精神分裂症および例えば分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害および妄想もしくは幻覚を伴う精神障害などその他の精神障害、精神錯乱、痴呆、健忘性のほか、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆などその他の認知障害や神経変性障害、さらに例えば、HIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病によるかまたは複数の病因によるその他の痴呆、パーキンソン病および例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬物誘発性の姿勢時振戦といった薬物誘発性の運動障害などその他の錐体外路系運動障害、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様の物質）カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬およびエアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬、および抗不安薬の使用に起因する、物質に関連した障害（この物質に関連した障害には、依存および乱用、中毒、離脱症状、中毒性精神錯乱、離脱せん妄、持続性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害、性的機能不全および睡眠障害が含まれる）、癲癇、ダウン症候群、MSおよびALSなどの脱髄疾患のほか、末梢神経障害（例えば、糖尿病性および化学療法誘発性神経障害）、および帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛または肋間神経痛およびその他の神経痛などその他の神経病理学的障害、ならびに脳梗塞、くも膜下出血または脳浮腫などの急性または慢性の脳血管損傷による脳血管障害が含まれる。

タキキニン、および特にサブスタンスPの活性は、痛覚および痛みにも関連する。よって、本発明の化合物は、急性外傷、骨関節症、関節リウマチ、筋骨格系の痛み（特に外傷後の）、脊椎痛、筋筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開の痛み、および火傷などの軟組織および末梢性の損傷、心臓の痛み、筋痛、眼痛、口顔面苦痛（例えば、歯痛）、腹痛、婦人科系の痛み（例えば、月経困難症および陣痛）などの深部痛および内臓の痛み、末梢神経障害（例えば、神経絞扼や上腕神経叢裂離）、切断術、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびクモ膜炎に伴う痛みなど、神経および神経根の損傷に伴う痛み、悪性腫瘍に伴う痛み（がん疼痛と呼ぶこともある）、脊髄または脳幹の損傷による痛みなどの中枢神経系の痛み、腰痛、坐骨神経症、強直性脊椎炎や痛風、ならびに瘢痕の痛みなどを含む、著しい苦痛を伴う疾患および状態の予防または治療に使用される。

タキキニン、特にサブスタンスPの拮抗薬は、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群、および気管支痙攣などの過剰な粘液分泌のほか、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節症、関節リウマチ、そう痒症および日焼けなどの炎症性疾患、湿疹および鼻炎などのアレルギー、ツタウルシなどの過敏性障害、結膜炎、春季カタル、およびこれに類するものなどの眼科疾患、増殖性硝子体網膜症など細胞増殖に関連する眼の病状、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、およびその他の湿疹様皮膚炎などの皮膚病に特に関連した呼吸器疾患の治療にも使用されうる。

タキキニン、特にサブスタンスPの拮抗薬は、乳房腫瘍、神経節細胞芽細胞腫および小細胞がん（小細胞肺がんなど）を含む腫瘍の治療にも使用されうる。

タキキニン、特にサブスタンスPの拮抗薬は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃がん、胃リンパ腫、内臓の神経細胞の調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群および嘔吐（これには化学療法、放射線、毒素、ウイルスや細菌の感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗り物酔い、空間識失調、めまいおよびメニエール病）、手術、偏頭痛、頭蓋内圧力の変動、胃食道逆流疾患、胃酸過多、飲食物の過剰摂取、胃酸、溜飲または逆流、胸焼け（例えば、偶発性、夜間のまたは食事誘発性の胸焼け）、および消化不良により誘発された嘔吐などの急性嘔吐、遅延性嘔吐または予測性嘔吐などが含まれる）などの胃腸管の炎症性の障害および疾患を含む胃腸（GI）障害の治療にも使用されうる。

タキキニン、特にサブスタンスPの拮抗薬は、ストレス関連の身体的障害、肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー、全身性エリテマトーデスなど免疫の増強または抑制に関連した移植組織の拒絶反応および障害などの有害な免疫反応、急迫性の尿失禁、逼迫、および頻尿といった症状を伴う過活動膀胱の予防または治療を含む、サイトカイン化学療法、膀胱機能の障害（膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進、頻尿、尿失禁およびLUTSなど）に起因する血漿血管外遊出、強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維化および膠原病、狭心症、血管性頭痛、偏頭痛およびレイノー病などの血管拡張および血管攣縮性疾患を原因とする血流の障害、ならびに上記の任意の状態（特に偏頭痛での痛みの伝播）に起因するかまたはそれに伴う特に苦痛または痛覚を含むその他各種の状態の治療にも使用されうる。

本書で使用するとき、用語「尿失禁」は、哺乳類の被検体における急迫性尿失禁、緊張性失禁、溢流性尿失禁、機能性尿失禁、神経原性失禁、前立腺摘除術後の失禁、尿意頻数、尿意逼迫、夜間多頻尿症、遺尿症、および関連する状態を含むさまざまな状態を含むことが意図される。より詳細な実施形態において、下部尿路障害、またはそれに起因する治療のための標的とされた症状には、神経原性および非神経原性の過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、プロスタディニア、および良性前立腺過形成を含む過活動膀胱が含まれうる。さらなる実施形態において、本発明の方法および組成は、下部尿路障害で苦しむ被験者における過剰な排尿の予防または治療に効果がある。

本発明の化合物は、上記の状態の組み合わせの治療、特に術後の苦しみおよび術後の吐き気や嘔吐の組み合わせの治療において価値がある。

本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、動作、手術、偏頭痛、および頭蓋内圧力の変動により誘発された嘔吐などの急性嘔吐、遅延性嘔吐または予測性嘔吐を含む嘔吐の予防または治療に特に有用である。例えば、本発明の化合物は、高用量シスプラチンを含む嘔吐リスクが中度または高度のがん化学療法の初期および反復の治療に関連する急性および遅延性の吐き気および嘔吐の予防に、他の制吐薬との任意の組み合わせで有用である。とりわけ、本発明の化合物は、がん化学療法で日常的に使用されるものを含む抗悪性腫瘍薬（細胞毒性）薬剤により誘発された嘔吐、および例えばロリプラムなどその他の薬理学的薬剤により誘発された嘔吐の治療に有用である。こうした化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキルおよびアルキル化作用を持つその他の化合物（ニトロソ尿素、シスプラチンおよびダカルバジンなど）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗薬）、分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシンの誘導体）、ならびに細胞毒性抗生物質などが含まれる。化学療法薬の特定の例は、例えば、D. J. Stewartによる『Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances』（Eds. J. Kucharczyk et al, CRC Press Inc., B℃a Raton, Florida, USA（1991））の177〜203ページ、特に188ページに記載がある。一般に使用される化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロランブシルが含まれる[R. J. Gralla et alによる『Cancer Treatment Reports』（1984）68（1）, 163-172]。

本発明のさらなる面は、哺乳動物における時間生物学的（概日リズム位相シフト）効果の達成および概日リズム障害の軽減のための本発明の化合物の利用から成る。本発明はさらに、哺乳動物における光の移相効果を遮断するための本発明の化合物の利用を対象とする。

本発明のさらなる面は、下部尿路症状（LUTS）の治療のための本発明の化合物の利用から成る。男性でのLUTSには、限定はされないものの、閉塞性（排尿）と刺激性（貯蔵または充填）の複合的な症状が含まれ、これには頻度の増加、夜間多頻尿症、尿腺狭小および尿流の開始の躊躇または遅延が含まれる。LUTSは、前立腺の肥大および前立腺平滑筋の縮小によって誘発される尿道の耐性の変化に起因すると認識されている。結果的に生じる尿道の耐性の増大によって、尿の排出が制限され、膀胱内で二次的な変化が誘発される原因となる。形態学的BPHを罹患した男性では、過敏性膀胱とも呼ばれる不安定な膀胱の収縮の特徴的なパターンが見られることがよくある。

本発明はさらに、哺乳動物における睡眠の質の向上または改善ならびに睡眠障害および睡眠の混乱の予防および治療のための、本発明の化合物またはその医薬品として容認できる塩の利用を対象とする。本発明は特に、睡眠の効率を増大させ睡眠の維持を高めることにより睡眠の質の向上または改善のための方法を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬品として容認できる塩の投与により構成される哺乳動物における睡眠障害および睡眠の混乱の予防および治療のための方法を提供する。本発明は、睡眠の開始と維持の障害（不眠症）（「DIMS」）を含む、精神心理学的な原因により、精神障害（特に不安神経症に関連した）の結果として、薬物およびアルコールの使用および乱用（特に離脱の段階で）により、小児期発生DIMS、夜間の筋クローヌスや下肢静止不能、および加齢で見られる非特異的なREM混乱などに起因しうる睡眠障害の治療に有用である。

本発明の特に好ましい実施形態は、そうした治療を必要とする被験者（ヒトまたは動物）への本発明の化合物の投与による嘔吐、尿失禁、鬱病または不安神経症の治療である。

本発明は哺乳動物において、サブスタンスPの効果をその受容体部位で拮抗するか、またはニューロキニン-1受容体を遮断するための薬剤の製造方法を対象とし、本発明の化合物を薬学的担体または希釈剤と組み合わせることから成る。本発明はさらに、哺乳動物において、哺乳動物における過剰なタキキニンに関連した生理学的障害の治療のための薬剤の製造方法を対象とし、本発明の化合物を薬学的担体または希釈剤と組み合わせることから成る。

また本発明は、過剰なタキキニン、特にサブスタンスPに関連した生理学的障害の治療または予防のための方法も提供し、この方法はそれを必要とする患者へのタキキニンを減少させる量の本発明の化合物または本発明の化合物から成る組成の投与から成る。

本書で使用するとき、用語「治療」または「治療する」は、その状態を罹患した、またはその臨床的な指標を示す被験者（ヒトまたは動物）においての、記述した病気の状態の症状またはその基になる原因のいずれかを低減、回復、または除去するために、本発明の化合物を投与することを意味する。

用語「予防」または「予防する」は、その状態に対して影響を受けやすいかまたはその状態になりやすい被験者（ヒトまたは動物）における記述した病気の状態のリスクまたは可能性を低減、回復、または除去するために、本発明の化合物を投与することを意味する。

本発明の化合物は、そうした治療を必要とする哺乳動物における胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、苦痛または偏頭痛および喘息の治療におけるタキキニン、特にサブスタンスPの拮抗に有用である。この活性は、下記の試験法により例証しうる。

COSにおける受容体の発現：クローン化したヒトニューロキニン-1受容体（NK1R）をCOSで過渡的に発現させるために、ヒトNK1R用のcDNAを、アンピシリン耐性遺伝子（BLUESCRIPT SK+からのヌクレオチド1973〜2964）をSac II部位に挿入することにより、pCDM8（INVITROGEN）から誘導した発現ベクターpCDM9内にクローン化した。プラスミドDNA 20 ugの1,000万個のCOS細胞への形質移入は、IBI GENEZAPPER（IBI、コネティカット州ニューへイブン）を使用して260 Vおよび950 uFで、形質移入緩衝液800 ul（NaCl 135 mM、CaCl₂ 1.2 mM、MgCl₂ 1.2 mM、K₂HPO4 2.4 mM、KH₂PO4 0.6 mM、ブドウ糖10 mM、HEPES pH 7.4 10 mM）内での電気穿孔法により達成した。結合実験の前に、細胞を5% CO₂中の10%ウシ胎児血清、2 mMグルタミン、100U/ml ペニシリン-ストレプトマイシン、および90% DMEM培養液（GIBCO、ニューヨーク州グランドアイランド）中で、37℃で3日間培養した。

CHOにおける安定した発現：クローン化ヒトNK1Rを発現する安定した株細胞を確立するために、cDNAをベクターpRcCMV（INVITROGEN）にサブクローン化した。プラスミドDNA 20 ugのCHO細胞への形質移入は、IBI GENEZAPPER（IBI）を使用して300 Vおよび950 uFで、形質移入緩衝液800 ulにニシン精液DNA 0.625 mg/mlを追加したものの中で、電気穿孔法により達成した。形質移入した細胞を、5% CO₂中のCHO培養液[10 %ウシ胎児血清、100 U/mlペニシリン-ストレプトマイシン、2 mMグルタミン、1/500ヒポキサンチン-チミジン（ATCC）、90%IMDM培養液（JRH BIOSCIENCES、カンザス州レネクサ）、0.7 mg/ml G418（GIBCO）]中で、37℃で、コロニーが見えるようになるまで培養した。各コロニーを分離し、増殖させた。薬物スクリーニングなどのその後の用途に使用するために、最もヒトNK1Rの多い細胞クローンを選択した。

COSまたはCHOを使用した試験法ステップ：COS細胞またはCHO細胞のいずれかで発現されたヒトNK1Rの結合実験は、¹²⁵I-サブスタンスP（¹²⁵I-SP、DU PONT、マサチューセッツ州ボストン）の、非標識のサブスタンスPと競争する放射能で標識化されたリガンドまたはヒトNK1Rへの結合用のその他の任意のリガンドとしての使用に基づくものである。COSまたはCHOの単層細胞培養を、酵素によらない溶液（SPECIALTY MEDIA、ニュージャージー州ラバレッテ）により解離し、適量の結合緩衝液（トリスpH 7.5 50 mM、MnCl₂ 5 mM、 NaCl 150 mM、バシトラシン0.04 mg/ml、ロイペプチン0.004 mg/ml、BSA 0.2 mg/ml、ホスホラミドン0.01 mM）中で再懸濁させ、細胞懸濁液200 ulにより、約10,000 cpm（細胞約50,000〜200,000個）の特定¹²⁵I-SP結合が発生するようにした。結合実験で、1.5〜2.5 nMの¹²⁵I-SP 20 ulおよび非標識のサブスタンスPまたはその他何らかの試験化合物20 ulを入れた試験管に細胞 200 ulを加えた。試験管を4℃または室温で穏やかに振盪させながら1時間培養した。結合性の放射能を、0.1 %ポリエチレンイミンで事前に湿潤化させたGF/Cフィルター（BRANDEL、メリーランド州ゲイザースバーグ）により非結合性の放射能から分離した。フィルターを洗浄緩衝液3 ml（トリス pH 7.5 50 mM、MnCl₂ 5 mM、 NaCl 150 mM）で3回洗浄し、γ線測定装置によりその放射能を決定した。NK1RによるホスホリパーゼCの活性化は、IP₃の分解産物であるイノシトール一リン酸の蓄積により、ヒトNK1Rを発現したCHO細胞内で測定することもできる。CHO細胞は、1ウェル当たり細胞250,000個で、12ウェル式プレートに播種する。CHO培養液内で4日間培養した後、オーバーナイトでの培養により細胞に3H-ミオイノシトール0.025 uCi/mlを加える。細胞外放射能は、リン酸緩衝食塩水で洗浄することで除去する。LiClを最終濃度0.1 mMで試験化合物とともに、または該化合物なしでウェルに追加し、培養を37℃で15分間持続する。サブスタンスPを最終濃
度0.3 nMでウェルに追加し、ヒトNK1Rを活性化する。37℃で30分間培養した後、培養液を除去し、0.1 N HClを追加する。それぞれのウェルを4℃で超音波処理し、CHCl₃／メタノール（1:1）で抽出する。水層を1 ml Dowex AG 1X8イオン交換カラムに適用する。カラムを0.1 Nギ酸で洗浄した後、0.025 Mギ酸アンモニウム-0.1 Nギ酸で洗浄する。イノシトール一リン酸を0.2 Mギ酸アンモニウム-0.1 Nギ酸で溶出させ、ベータカウンターで定量化する。

特に、本発明の化合物の内因性タキキニン受容体拮抗薬活性を、この試験法により明らかにすることができる。本発明の化合物は、上述の試験法で0.05 nM〜10 μMの範囲の活性を持つ。これ以降の実施例では、下記の活性を持つことが分かった。

本化合物の活性は、『Lei, et al., British J. Pharmacol., 105, 261-262（1992）』により開示された試験法によっても明らかにしうる。

さらなるまたは別の面によれば、本発明は、その体内のタキキニンまたはサブスタンスPの量を低減する必要のある被験者に投与しうる組成としての本発明の化合物の利用が提供される。

本書で使用するとき、用語「組成」は、あらかじめ決定された量または比率での特定の成分から構成される生成物、ならびに特定の成分を指定された量で組み合わせることで直接的または間接的に得られる一切の生成物を含むことが意図される。薬剤組成物と関連した場合のこの用語は、1つ以上の有効成分から成る生成物、および不活性の成分から成る任意の担体のほか、直接的または間接的に、2つ以上の成分の組み合わせ、複合または集合により、または1つ以上の成分の解離により、または1つ以上の成分の他の種類の反応または相互作用により得られる一切の生成物を含むことが意図される。薬剤組成物は一般に、有効成分を液体担体または細かい粉末にした固体担体またはその両方に一様にかつ密接に関連させた後、必要に応じて、生成物を希望の製剤形態に形作ることで調製される。薬剤組成物において、目的の有効成分には、疾患の過程または状態に対して希望の効果を生成するのに十分な量が含まれる。従って、本発明の薬剤組成物には、本発明の化合物および医薬品として容認できる担体を混合することにより生成される任意の組成が含まれる。「医薬品として容認できる」ことにより、担体、希釈剤または賦形剤は、製剤形態のその他の成分と適合性があり、かつその受容体に対して有害でないことが必要であることを意味する。

経口用として意図される薬剤組成物は、薬剤組成物の製造技術で既知の任意の方法に従い調製ができ、またこうした組成には、薬剤として的確で口当たりのよい製剤を提供する目的で、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から構成される群から選択される1つ以上の薬剤が含まれうる。錠剤には、錠剤の製造に適切な毒性のない医薬品として容認できる賦形剤と混合した活性成分が含まれる。例えば、これらの賦形剤としては、不活性希釈液（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、顆粒化物質や分解剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）などが考えられる。錠剤にはコーティングを施さないことも、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることでより長期間作用が持続するように既知の技術によりコーティングを施すこともできる。経口用の組成はまた、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンといった不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示することもできる。

水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合する活性化合物を含みうる。油性の懸濁液は、有効成分を適切な油に懸濁させることで調製しうる。水中油乳濁液を採用することもできる。水添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分が提供される。

本発明の医薬の組成は、水溶性または油性の滅菌注入懸濁液という形態を取ることができる。本発明の化合物はまた、直腸投与のために坐薬という形態で投薬することもできる。局所用途の場合は、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液なども採用しうる。本発明の化合物は、吸入による投与用にも調製しうる。本発明の化合物は、当技術分野で既知の方法による経皮パッチにより投与することもできる。

本発明の化合物を含む組成は、単位投与形態で提供することができ、また製薬学の技術で周知の何らかの方法で調製しうる。用語「単位投与形態」は、すべての活性および不活性の成分については患者または患者に薬物を投与する人物が全体の用量がその中に含まれる単一の容器または包装を開封でき、かつ2つ以上の容器または包装から何らかの成分を一緒に混ぜる必要がないように、適切な方式で混合される単一用量を意味するものを意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用の錠剤またはカプセル、注射用の単一用量バイアル、または直腸投与用の座薬がある。単位投与形態のこのリストは、いかなる方法でも限定的なものではなく、単に単位投与形態の製薬技術における典型的な例を挙げたものに過ぎない。

本発明の化合物を含む組成は、キットとして提供してもよく、それによって活性または不活性の成分、担体、希釈剤、およびこれに類するものでもありうる2つ以上の成分を、患者または患者に薬物を投与する人物が実際の剤形を調製するための説明書とともに提供することができる。こうしたキットは、それに含まれる必要なすべての材料および成分とともに提供することも、また患者または患者に薬物を投与する人物によって独立的に獲得する必要がある材料または成分を使用または作成するための説明書を含めることもできる。

「医薬品として容認できる」によって、担体、希釈剤または賦形剤は、製剤形態のその他の成分と適合性があり、かつその受容体に対して有害でないことが必要であることを意味する。

用語「の投与」または「を投与する」は、発明の化合物を、治療を必要とする個人への治療上有用な形態でかつ治療的に有効な量をその個人の身体に導入しうる形態で、化合物が提供することを意味すると理解されるべきで、これには、限定されないものの、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、およびこれに類するものなどの経口投与量形態、IV、IM、またはIP、およびこれに類するものなどの注射用の剤形、クリーム、ゼリー、粉末、またはパッチなどの経皮的剤形、バッカル剤、吸入粉末、噴霧剤、懸濁液、およびこれに類するもの、ならびに直腸用の座薬などが含まれる。

用語「治療上有効な量」は、記述した病状を治療または阻止ために適切な組成での、また適切な剤形での、十分な量の本発明の化合物を意味する。

本発明の化合物は、本発明のタキキニンおよびサブスタンスP阻害剤と相補的な効果を持つ別の物質と組み合わせて投与することができる。

従って、嘔吐の予防または治療において、本発明の化合物は、他の鎮吐薬、特にオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンおよびザチセトロンなどの5HT₃受容体拮抗薬、デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド、またはバクロフェンなどのGABAB受容体作動薬と併せて使用しうる。同様に、偏頭痛の予防または治療のために、本発明の化合物を、エルゴタミンまたは5HT₁作動薬などの他の抗偏頭痛薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンまたはリザトリプタンと併せて使用しうる。

鬱病または不安神経症の治療について、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、モノアミン酸化酵素の可逆性阻害剤（RIMA）、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込み阻害薬（SNRI）、α-アドレナリン受容体拮抗薬、非定型抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、5-HT_1A作動薬または拮抗薬、特に5-HT_1A部分作動薬、コルチコトロピン放出因子（CRF）拮抗薬、およびそれらの医薬品として容認できる塩などの他の抗うつ薬または抗不安薬と併せて使用しうることが理解される。肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害を含む摂食障害の治療または予防について、本発明の化合物は、他の食欲抑制薬と併せて使用しうる。苦痛または痛覚または炎症性疾患の治療または予防について、本発明の化合物は、オピエート作動薬などの抗炎症性または鎮痛薬、5-リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2 阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ 阻害剤、インターロイキン-1阻害剤などのインターロイキン阻害剤、NMDA拮抗薬、酸化窒素の阻害剤や酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症性薬剤、またはサイトカインを抑制する抗炎症性薬剤などと併せて使用しうることが理解される。

尿失禁およびLUTSの治療について、本発明の化合物を、β3アドレナリン受容体（β3AR）作動薬（β3作動薬）や、抗ムスカリン剤および任意にα-1アドレナリン作動拮抗薬、またはステロイドII型の5-α-レダクターゼ阻害剤と組み合わせて使用しうる。

本明細書の目的で、β3作動薬には、N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-（ピリジン-3-イル）エチル]アミノ]エチル]フェニル]-4-[4-（3-シクロペンチルプロピル）-5-テトラゾロン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、および
2N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-（ピリジン-3-イル）エチル]アミノ]エチル]フェニル]-4-[4-[4-（トリフルオロメチル）フェニル]チアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミドが含まれることが意図される。β3作動薬の適切な一日量は、10mg、25,mg、50mg、100mg、125mg、200mg、250mgおよび375mgなどがある。これらのベータ3作動薬は、米国特許第5,561,142号および米国特許第6,011,048号で考察されており、またそこに開示されているとおりに調製されるが、これを参照によってここに組み込む。

本明細書の目的で、抗ムスカリン剤には、限定はされないものの、トルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、S-オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステーブラ、フェソテロジン、SVT40776、202405（GlaxoSmithKline製）、TD6301、RBX9841、DDP200、およびPLD179が含まれる。例えば、米国特許第5,382,600号、米国特許第3,176,019号、米国特許第3,480,626号、米国特許第4,564,621号、米国特許第5,096,890号、米国特許第6,017,927号、米国特許第6,174,896号、米国特許第5,036,098号、米国特許第5,932,607号、米国特許第6,713,464号、米国特許第6,858,650号、およびDD 106643号を参照。また米国特許第6,103,747号、米国特許第6,630,162号、米国特許第6,770,295号、米国特許第6,911,217号、米国特許第5,164,190号、米国特許第5,601,839号、米国特許第5,834,010号、米国特許第6,743,441号、WO2002000652号、WO200400414853号も参照。これらには、塩化トロスピウム、ダリフェナシンおよびイミダフェナシン（KRP-197）も含まれる。当業者によって理解されるとおり、これらの薬物は、徐放性トルテロジン、徐放性オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンなど標準的または徐放性の形態で経口的または局所的に投与しうる。

上記で考察した発明の面の範囲で、抗ムスカリン剤がトルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、S-オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステーブラ、フェソテロジン、SVT40776、GlaxoSmithKlineによる202405、TD6301、RBX9841、DDP200、およびPLD179から選択される属がある。

上記で考察した発明の面の範囲で、抗ムスカリン剤が塩化トロスピウム、ダリフェナシンおよびイミダフェナシンで構成される群から選択される属がある。

上記で考察した発明の面の範囲で、抗ムスカリン剤が徐放性トルテロジン、徐放性オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンで構成される群から選択される属がある。

本明細書の目的で、5-αレダクターゼ阻害剤には、限定されないものの、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリドおよびエプリステリドが含まれる。

用語「フィナステリド」は、本書で使用するとき、4-アザアンドロスタ-1-エン-17-カルボキサミド、N-（1,1-ジメチルエチル）-3-オキソ-,（5α,17s）で指定される化合物を意味する。フィナステリドのFDA承認済み用量は、1日1回、1mgおよび5mgである。

用語「デュタステライド」は、本書で使用するとき、（5α,17s）-N-{2、5 ビス（トリフルオロメチル）フェニル}-3-オキソ-4-アザアンドロスタ-l-エン-17-カルボキサミドで指定される化合物を意味する。フィナステリドのFDA承認済み用量は、1日1回、1mgおよび5mgである。デュタステライドのFDA承認済み用量は、1日1回、0.5mgである。デュタステライドのFDA承認済み用量は、1日1回、0.5mgである。

本明細書の目的で、α-アドレナリン作動性受容体拮抗薬は、アムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、アルフゾシン、インドラミンおよびプラゾシンから選択される。

用語「アムスロシン」（例えば、Flomaxまたは塩酸タムスロシン）は、本書で使用するとき、（-）-（R）-5-[2-[[2-（O-エトキシフェノキシ）エチル]アミノ]プロピル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミドとして指定される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。アムスロシンは、米国特許第4,703,063号に開示されており、また米国特許第4,987,152号で下部尿路機能障害の治療に有用であると主張されている。FDA承認済み用量には、塩酸タムスロシンの1日1回0.4mgが含まれる。

用語「テラゾシン」は、本書で使用するとき、化合物1-（4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2キナゾリンイル）-4-[（テトラヒドロ-2-フロイル）カルボニル]ピペラジンおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。テラゾシンは、米国特許第4,251,532号に開示されている。FDA承認済み用量には、テラゾシン塩酸塩の1日1回、1、2、5および10mgが含まれる。

用語「ドキサゾシン」は、本書で使用するとき、化合物1-（4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル）-4-[（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2 -イル）カルボニル]-ピペラジンおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。ドキサゾシンは、米国特許第4,188,390号に開示されている。FDA承認済み用量には、ドキサゾシンメシラートの1日1回、1、2、4および8 mgが含まれる。

用語「アルフゾシン」（例えば、ウロザトラル）は、本書で使用するとき、化合物N-[3-[（4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル）メチルアミノ]プロピル]テトラヒドロ-2-フランカルボキサミドおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。アルフゾシンは、米国特許第4,315,007号に開示されている。FDA承認済み用量には、アルフゾシン塩酸塩の1日1回10 mgが含まれる。

用語「インドラミン」は、本書で使用するとき、化合物 N-[[1-[2-（1H-インドール-3-イル）エチル]-4-ピペリジニル]ベンザミンを意味する。インドラミンは、米国特許第3,527,761号に開示されている。

用語「プラゾシン」本書で使用するとき、式1-（4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル）-4-（2-フラニルカルボニル）ピペラジンの化合物、およびその溶媒和物を意味する。プラゾシンは、米国特許第3,511,836号に開示されている。FDA承認済み用量には、プラゾシン塩酸塩の1日1回、1、2および5 mgが含まれる。

本書に記載した組み合わせで使用するとき、本発明の化合物およびその他の活性薬剤のどちらも、患者に適正な期間内に投与されることが理解される。化合物は、同一の医薬品として容認できる担体内に入れることができ、よって同時に投与される。これらは、同時に服用される従来的な経口投与形態などの別個の薬剤学的担体に入れることもできる。用語「組み合わせ」は、化合物が別個の剤形で提供され、経時的に投与される場合も意味する。従って、一例として、1つの有効成分を錠剤として投与してから適正な期間内に、錠剤または速溶型経口投与製剤などの経口投与形態として第二の有効成分を投与することもできる。「速溶型経口投与製剤」は、患者の舌の上に置いたとき、約10秒以内に溶ける経口送達の形態を意味する。

「適正な期間」は、約1時間を超えない期間を意味する。つまり、例えば、最初の有効成分が錠剤で提供されている場合に、1時間以内に、同一タイプの剤形、または効果的な薬剤の送達を提供する別の剤形のいずれかで第二の有効成分を投与すべきである。

本発明の化合物は、その治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、薬剤の最適な効力が提供される投与量で投与しうる。任意の特定の用途での使用に必要な用量は、選択した特定の化合物または組成だけでなく、投与経路や、治療する状態の性質、患者の年齢および状態、併用薬またはその時点で患者が従っている特殊な食餌療法、および当業者が理解するその他の要因によって、患者ごとに異なり、適切な投薬量は最終的には主治医の判断となることが理解される。

過剰なタキキニンに関連する状態の治療において、本発明の化合物、またはそれらの医薬品として容認できる塩の適切な投与レベルは、1日当たり約0.001〜50 mg/kgで、特に約0.01〜約25 mg/kg、1日当たり約0.05〜約10 mg/kgなどである。投薬の範囲は、一般に患者一人1日当たり約0.5〜1000 mgとなり、単一または複数の用量で投与しうる。投薬の範囲は、患者一人1日当たり約0.5 mg〜500 mgであることが好ましく、患者一人1日当たり0.5 mg〜200 mgであることがより好ましく、患者一人1日当たり5 mg〜50 mgであることがさらに好ましい。本発明の化合物、またはそれらの医薬品として容認できる塩の特定の投与量には、1 mg、5 mg、10 mg、30 mg、100 mg、および500 mgが含まれる。

本発明の薬剤組成物は、0.5 mg〜1000 mgの有効成分で構成される製剤形態で提供しうるが、約0.5 mg〜500 mgの有効成分、または0.5 mg〜250 mgの有効成分、または1 mg〜100 mgの有効成分で構成されることがより好ましい。過剰なタキキニンの治療または予防のための特定の薬剤組成物は、約1 mg、5 mg、10 mg、30 mg、100 mg、および500 mgの有効成分で構成される。

本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下の例で示す。出発物質および不可欠な中間体は、一部の場合に市販されているか、または参考資料のステップに従って、または本書で説明したとおりに調製できる。¹H NMRのすべての範囲は、計測器により電界強度400または500 MHzで得られたものである。

実施例1

tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩およびtert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1R）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩（2つの異性体の混合物）

ステップA：N-メトキシ-N-メチル-2-（2-メチルフェニル）アセトアミド
（2-メチルフェニル）酢酸を無水塩化メチレンに溶かした溶液（16.7 g、108.4 mmol）に、窒素雰囲気下で、N,O-ジメチルヒドロキシル アミン（13.8 g、141.5 mmol）、トリエチルアミン（20 mL、143.8 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP、14.2 g、119.3 mmol）およびEDC（27 g、140.6 mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、分液漏斗に移した。混合物を2 N HCl水溶液、ブライン、NaHCO₃飽和水溶液およびブラインで、連続的に洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させて、粗製の表題の化合物21 gが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.20（4 H、m）、3.80（2 H、s）、3.65（2 H、s）、3.65（3 H、s）、2.34（3 H、m）。

ステップB：1-（2-メチルフェニル）ブト-3-エン-2-オン
ビニルマグネシウム臭化物（220 mL、1.0 M、220 mmol）をTHF 100 mLに溶かした溶液に、窒素雰囲気下、0 ℃で2-（2-メチルフェニル）-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（ステップA、21 g、106.6 mmol）を無水エーテル〜150 mLに溶かした溶液を滴下で加えた。反応混合物を0 ℃で0.5時間攪拌した後、氷／2N HCl水溶液（300 mL）混合物に徐々に注いだ。結果として生じる混合物をエーテルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し溶剤を真空下で蒸発させて、粗製の表題の化合物14.2 gが得られたが、これをそれ以上精製することなく使用した。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.15-7.25（4 H、m）、6.47（1 H、dd、J₁ = 14.2 Hz、J₂ = 11 Hz）、6.35（1 H、d、J = 14.2 Hz）、5.86（1 H、d、J = 11 Hz）、3.83（2 H、s）、2.28（3 H、s）。

ステップC：トリエチル{[（1Z）-1-（2-メチルベンジリデン）プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}シランおよびトリエチル{[（1E）-1-（2-メチルベンジリデン）プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}シラン
1-（2-メチルフェニル）ブト-3-エン-2-オン（ステップB、14.2 g、86.6 mmol、1当量）およびジイソプロピルエチルアミン（24.1 mL、138.6 mmol、1.6当量）を溶剤アセトニトリル、THFおよびトルエン（200 mL : 100 mL : 25 mL）の混合物に溶かした溶液に、クロロトリエチルシラン（23.4 mL、1.6当量、138.6 mmol）を分液漏斗で室温で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を2%の塩化アンモニウム185 mL（4 g）で急冷した。有機層を分離して、水185 mLで洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の表題の化合物20.5 gが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.68（1 H、d、J = 7.8 Hz）、7.15（3 H、m）、6.32（1 H、dd、J₁ = 13.2 Hz、J₂ = 8.5 Hz）、5.82（1 H、s）、5.55（1 H、d、J = 13.2 Hz）、5.18（1 H、d、J = 8.5 Hz）。

ステップD：ジエチル（1S,2S）-3-（2-メチルフェニル）-4-[（トリエチルシリル）オキシ]シクロヘキサ-4-エン-1,2-ジカルボン酸塩、ジエチル（1R,2R）-3-（2-メチルフェニル）-4-[（トリエチルシリル）オキシ]シクロヘキサ-4-エン-1,2-ジカルボン酸塩、ジエチル（1S,2R）-3-（2-メチルフェニル）-4-[（トリエチルシリル）オキシ]シクロヘキサ-3-エン-1,2-ジカルボン酸およびジエチル（1R,2S）-3-（2-メチルフェニル）-4-[（トリエチルシリル）オキシ]シクロヘキサ-3-エン-1,2-ジカルボン酸塩
1Eおよび1Z -{[1-（2-メチルベンジリデン）プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}トリエチルシラン（ステップC、14 g、純度〜80%、133.1 mmol、1当量）およびジエチル（2E）-ブト-2-エンジオアート（6.5 mL、6.85 g、39.6 mmol）をキシレン100 mLに溶かした溶液を、窒素雰囲気下で160 ℃まで5時間加熱した後、室温まで冷ました。溶剤を真空下で蒸発させて、油が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。

ステップE：ラセミ体ジエチル（1S,2S,3R）-3-（2-メチルフェニル）-4-オキソシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸塩およびジエチル（1R,2R,3S）-3-（2-メチルフェニル）-4-オキソシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸塩
上記の中間体（ステップD）をアセトニトリル（150 mL）に溶かした溶液に、塩酸（6 N、10 mL）を加えた。結果として生じる混合物を室温で24時間攪拌し、揮発物を真空下で除去した。粗製の油を酢酸エチル200 mLに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。マグネシウム塩を濾過して取り除き、溶剤を真空下で蒸発させて、表題の化合物18.2 gが得られ、これをカラムクロマトグラフ（5:1のヘキサン：酢酸エチル）で精製した。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.32（1 H、d、J= 7.8 Hz）、7.25（1 H、m）、7.14（2 H、m）、4.15（2 H、m）、3.85-3.70（3 H、m）、3.13（1 H、t、J = 12.9 Hz）、2.85（2 H、m）、2.33（3 H、s）、2.15（2 H、m）、1.58-1.72（2 H、m）、1.26（3 H、t、J = 7.2 Hz）、0.75（3 H、t、J = 7.2 Hz）。

ステップF：ラセミ体ジエチル（1S,2S,3R,4S）-4-ヒドロキシ-3-（2-メチルフェニル）シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸塩およびジエチル（1R,2R,3S,4R）-4-ヒドロキシ-3-（2-メチルフェニル）シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸塩
リチウムトリ-tertial-ブトキシアルミニウム水素化物（66 mL、1 M、66 mmol）をTHF 150 mLに溶かした溶液に、ステップEの中間体（15.2 g、45.1 mmol）をTHF 75 mLに溶かした溶液を、窒素雰囲気下で-40 ℃で注射器により加えた。結果として生じる混合物を-40 ℃で2時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。水15 mLおよび2 N塩酸30 mLを加えて、反応混合物を注意深く急冷した。乳濁液を酢酸エチルで希釈し、混合物を1時間攪拌した。次に固体を、セライトを通過させて濾過した。濾液を乾燥させ（MgSO₄）、溶剤を真空下で蒸発させて、粗製の表題の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、固体13 gが得られた。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.32（1 H、d、J = 9.6 Hz）、7.25（1 H、m）、7.14（2 H、m））、4.13（2 H、m）、3.87-3.65（2 H、m）、3.14（1 H、t、J = 10.3 Hz）、2.86（2 H、m）、2.35（3 H、s）、2.25（2 H、m）、1.78-1.58（2 H、m）、1.23（3 H、t、J = 7.1 Hz）。

ステップG：ジエチル（1S,2S,3R,4S）-4-ヒドロキシ-3-（2-メチルフェニル）シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸塩
ジエチル（1S,2S,3R,4S）-3-（4-フルオロフェニル）-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸およびジエチル（1R,2R,3S,4R）-3-（4-フルオロフェニル）-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸のラセミ混合物13 g（ステップF）を、CHIRACEL ADカラムを使用して調製用のキラルHPLCで分離し、ヘキサン／i-PrOH（9/1）で溶出させて、希望の第一の溶出異性体ジエチル（1S,2S,3R,4S）-3-（4-フルオロフェニル）-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸6 gが得られた。

ステップH：（1S,2R,3R,4S）-3,4-ビス（ヒドロキシメチル）-2-（2-メチルフェニル）シクロヘキサノール
ジエチル（1S,2S,3R,4S）-4-ヒドロキシ-3-（2-メチルフェニル）シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸（ステップG、64.1 g、192 mmol）をTHF 250 mLに溶かした溶液に、窒素雰囲気下でLiBH₄粉末（16.7g、767 mmol、過剰）を0 ℃で徐々に加えた。結果として生じる混合物を75 ℃で12時間加熱した後、室温に冷ました。0 ℃で水30 mLを加えた後、2 N塩酸30 mLを加えて、反応混合物を注意深く急冷した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物をNaHCO₃水溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させて、粗製の表題の化合物43.7 gが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.30-7.13（4 H、m）、3.93-3.68（3 H、m）、3.53（1 H、dd、J₁ = 11.2 Hz、J₂ = 2.3 Hz）、3.27（1 H、dd、J₁ = 11.2 Hz、J₂ = 5.1 Hz）、2.85（1 H、t、J = 10.5 Hz）、2.39（3 H、s）、2.19（1 H、m）、1.86（3 H、bs）、1.67（2 H、m）、1.55（1 H、m）、1.45（1 H、m）。

ステップI：[（1S,2R,3R,4S）-4-ヒドロキシ-3-（2-メチルフェニル）シクロヘキサン-1,2-ジイル]ビス（メチレン）ジプロパン-1-スルホン酸塩
（1S,2R,3R,4S）-3,4-ビス（ヒドロキシメチル）-2-（2-メチルフェニル）シクロヘキサノール （ステップH、43.7 g、175 mmol）を塩化メチレン100 mLおよびアセトニトリル100 mLに溶かした溶液に、塩化プロパンスルホニル（44.9 mL、402 mmol）および2,6-ルチジン（61.0 mL、524 mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、LC-MSで監視した（ビス-スルホン酸塩についてM⁺+23 = 485、およびモノスルホン酸塩についてM⁺+23 = 379）。LC-MSでいくらかのモノ-スルホン酸塩が示された。0.5当量のn-塩化プロパンスルホニル（9.8 mL、88 mmol）および0.6当量の2,6-ルチジン（12.2 mL、104.8 mmol）を加えた。結果として生じる混合物を17時間攪拌した。反応物を2 N HCl水溶液で急冷し、エーテルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をエーテルで抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥した薬剤を濾過により除去し、濾液を濃縮して油が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。M⁺+23：485.34。

ステップJ：（3aR,4R,5S,7aS）-2-ベンジル-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-オール
圧力管内に粗製の[（1S,2R,3R,4S）-4-ヒドロキシ-3-（2-メチフェニル）シクロヘキサン-1,2-ジイル]ジ（メチレン）ジプロパンスルホン酸塩（ステップI、85 g、184 mmolをエタノール〜120 mLおよびベンジルアミン（70.2 mL、643 mmol）に溶かした溶液を入れた。圧力管を塞ぎ、油浴内で140 ℃で3時間加熱した。管を室温まで冷まし、開封した。LC-MSにより、反応が完了したことが示された。結果として生じる混合物をメタノール180 mLおよび5 N NaOH水溶液100 mLで希釈した。エタノール、一部の水およびベンジルアミンを真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機質層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。混合した有機物を濃縮し、残留した油をカラムクロマトグラフィー（1：9のメタノール：酢酸エチル）で精製した。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.35-7.10（9 H、m）、3.81-3.62（3 H、m）、2.94（1 H、t、J = 8.1 Hz）、2.83（1 H、t、J = 10.0 Hz）、2.52（2 H、m）、2.40（1 H、t、J = 10.0 Hz）、2.36（3 H、s）、2.20（1 H、m）、2.02-1.85（3 H、m）、1.60（1 H、m）、1.36（1 H、m）。M⁺ + 1：322.19。

ステップK：tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-ヒドロキシ-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩
（3aR,4R,5S,7aS）-2-ベンジル-5-ヒドロキシ-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール（ステップJ、43.5 g）をEtOH 150 mLに溶かした溶液に、Pd（OH）₂-C（14.25 g、20.3 mmol、20重量%）を加えた。反応混合物を50 PSI、室温で、16時間にわたり水素化した。触媒を濾過し、濾液の溶剤を真空下で蒸発させて、表題の化合物（31.0 g）が得られ、これを精製することなく次のステップで直接使用した。M⁺ + 1：232.30。ヒドロイソインドリン（31 g、134 mmol）を塩化メチレン（300 mL）に溶解し、溶液をジ（t-ブチル）重炭酸塩（43.9 g、201 mmol）とともに室温で一晩攪拌した。溶剤を除去し、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2:1のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、希望の化合物34.0 gが得られた。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.32-7.11（4 H、m）、3.90-3.73（1 H、m）、3.68、3.60（1 H、2つの多重項）、3.25、3.15（1 H、2つの多重項）、2.96、2.72（4 H、2つの多重項）、2.41、2.37（3 H、2つの一重項）、2.26（1 H、m）、2.11-1.80（3 H、m）、1.62（1 H、m）、1.62（3 H、s）、1.45、1.42（6 H、2つの一重項）。M⁺+1-57+1：276.11。

ステップL：4-メチルベンゼンスルホニルアジド
Dアジ化ナトリウム（3.19 g、44.6 mmol）を水15 mLに溶かした溶液を250 mL三角フラスコに入れ、90%エタノール水溶液40 mLで希釈した。この溶液に、暖かい（45 ℃）4-塩化メタンスルホニル（8.5 g、44.6 mL）をエタノール40 mLに溶かした溶液を攪拌しながら加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌した後、溶剤のほとんどを真空下35 ℃で除去した。残留物を酢酸エチルおよび水で溶解し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を除去した（8.0 g）。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.86（2 H、d、J = 8.2 Hz）、7.41（2 H、d、J = 8.3 Hz）、2.46（3 H、s）。

ステップM：エチル 3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸塩
3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（24.65 g、91 mmol）をジクロロメタン（150 mL）に溶かした溶液に、200プルーフのエタノール（10.63 mL、181 mmol）、EDC（34.7 g、181 mmol）および4-（N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP、14.39 g、118 mmol）を室温で加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、2 N HClおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空下で除去し、表題の化合物26 g（96%）が得られた。

ステップN：エチル[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]（ジアゾ）酢酸塩
エチル3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸塩（ステップM、26.0 g、87 mmol）および4-メチルベンゼンスルホニルアジド（ステップL、18.0 g、91 mmol）を無水アセトニトリル（150 mL）に溶かした溶液に、DBU（14.3 mL、95 mmol）を-10 ℃で15分間攪拌しながら滴下して加えた。混合物を-10 ℃でさらに0.5時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物をエーテルと水に分離した。有機層をNaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、Mg₂SO₄上で乾燥させ、溶剤を除去した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（9:1のヘキサン：酢酸エチルで溶出）、黄色の固体が得られた。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 8.0（2 H、s）、7.68（1 H、s）、4.41（2 H、d、J = 7.1 Hz）、1.40（3 H、t、J = 7.1 Hz）。

ステップO：tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-エトキシ-2-オキソエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩およびtert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1R）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-エトキシ-2-オキソエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩
ステップKのアルコール中間体（34 g、105 mmol）をベンゼン（150 mL）に溶かした溶液に、85 ℃、酢酸ロジウム（0.1当量、2.32 g、10.26 mmol）の存在下で、ジアゾエステル（ステップNの中間体、45.7 g、123 mmol）をベンゼン（80 mL）に溶かした溶液を、注射器ポンプにより8時間にわたり徐々に加えた。反応が完了した後、溶剤を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（4:1のヘキサン：酢酸エチル）で精製し、2つの成分から成る生成物の混合物（45 g）が得られた。M⁺+1-57+1：574.20。

ステップP：tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩およびtert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1R）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩
tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-1-（エトキシカルボニル）メトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボン酸塩および tert-ブチル（3aS,4S,5R,7aR）-5-{（1R）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-1-（エトキシカルボニル）}メトキシ-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボン酸塩（ステップOの中間体）2.2 g（3.57 mmol）をTHF 50 mLに溶かした溶液に、窒素雰囲気下でLiBH₄粉末（0.16 g、7.15 mmol）を0 ℃で加えた。結果として生じる混合物を75 ℃で3時間加熱した後、室温に冷ました。反応混合物を0 ℃の水30 mLおよびKHSO₄飽和水溶液30 mLを加えて急冷した後、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで分離し（2:1 ヘキサン:EtOAcの後、1:1のヘキサン：EtOAcで溶出）、表題の化合物が得られた。TLCで極性の高い方の異性体を（1S）異性体（1.1 g）に割り当てた。M⁺+1-57+1：532.36。TLCで極性の低い方の成分は、（1R）構造として割り当てた。

実施例2

（2S）-2-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-{[（3aR,4R,5S,7aS）-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ}エタノール
実施例1の極性の高い方の異性体（1S）異性体（tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩、2.0 g、3.4 mmol）を、4 N HClをジオキサンに加えたものの中で1時間攪拌した。揮発物を除去し、残留物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機質層を2 N NaOH、ブラインで連続的に洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、溶剤を除去し、表題のアミン化合物1.65 gが得られた。M⁺+1：488.22。

実施例3

3-[（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オン
（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1R）-1-[3,5-ビス（トリ-フルオロメチル）フェニル]エトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール（1.65 g、3.38 mmol、実施例2）をメタノール10 mLに溶かした溶液に、酢酸1 mLを加えた。揮発物を真空下で除去し、残留物を2-プロパノール50 mLに溶かした。溶液をシクロペンタジオン（1.33 g、13.54 mmol）とともに80 ℃で夜通し加熱した。溶剤を除去し、残留物を酢酸エチル中に取り込んだ。溶液を2 Nナトリウム水酸化物水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、溶剤を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（9:1の酢酸エチル：メタノール）、表題の化合物1.2 gが得られた。¹H-NMR（CDCl₃）: δ: 7.69（1 H、s）、7.16（2 H、s）、7.08-6.90（4 H、m）、4.87、4.68（1 H、2つの一重項）、4.42（1 H、m）、3.70、3.57-3.47（3 H、m）、3.17（0.65 H、m）、3.08（0.35 H、t、J = 10.1Hz）、2.98（2 H、m）、2.90（0.65 H、t、J = 10.1 Hz）、2.77（0.35 H、t、J = 10.1 Hz）、2.59-2.48（2 H、m）、2.42-2.33（3 H、m）、2.30（3 H、s）、2.17（1 H、m）、2.00（2 H、m）、1.65（1 H、m）、1.40（1 H、m）。M⁺+1：568.23。

実施例4

3-[（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-メトキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オン
実施例3の化合物（0.02 g、0.035 mmol）をDMF（15 mL）に溶解し、0 ℃に冷却した。NaH固体（12.8 mg、0.07 mmol）を追加し、反応混合物を0 ℃で5分間攪拌した。数滴のヨードメタン（過剰）を混合物に追加した。さらに0 ℃で10分間攪拌した後、水（1 mL）を加え、水／DMFを真空内で除去した。残留物を酢酸エチル中に取り込んだ。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮した。粗製材料を調製用のTLCで精製し（酢酸エチル中10%メタノール）、表題の化合物が得られた。M⁺+1：582.47。

実施例5

2-[（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1,3-オキサゾール-4（5H）-オン

ステップA：tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-2-（ベンゾイルオキシ）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]エトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩
実施例1の（1S）異性体（tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩、8.61 g、14.65 mmol）をピリジン50 mLに溶かした溶液に、塩化ベンゾイル（3.40 mL、29.3 mmol）を加えた。混合物を50 ℃で16時間攪拌した。揮発物を真空内で除去した。残留物を酢酸エチル200 mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーで精製し（EtOAc／ヘキサン、15%〜30%で2900 mLの後、30%〜50%で1250 mL）、表題の化合物10.38g（102%収量）が得られた。M⁺+1：588.1。

ステップB：（2S）-2-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-{[（3aR,4R,5S,7aS）-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ}エチル ベンゾアート
ステップAの中間体（8.6 g、12.43 mmol）を、4 N HClをジオキサン（200 mL）に溶かしたものに0 ℃で加えた。次に溶液を室温で1時間攪拌した。揮発物を真空内で除去した。残留物をエーテル750 mLに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液、ブラインおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空内で濃縮し、泡状の固体（8.12 g粗製）が得られた。M⁺+1：592.49。

ステップC：（2S）-2-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-{[（3aR,4R,5S,7aS）-2-{[（クロロアセチル）アミノ]カルボニル}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ}エチル ベンゾアート
ステップBの中間体（7.35 g、12.43 mmol）を塩化メチレン150 mLに溶かした溶液に、N-（クロロロアセト）イソシアン酸塩を0 ℃で加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。混合有機質層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で溶剤を除去した。灰色がかった白色の固体を、次のステップで直接使用した。M⁺+1 = 711.1。

ステップD：（2S）-2-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-{[（3aR,4R,5S,7aS）-4-（2-メチルフェニル）-2-（4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ}エチル ベンゾアート
ステップCの中間体（8.84 g、12.43 mmol）をTHF（600 mL）およびDBU（3.75 mL、24.86 mmol）に溶かした溶液を50 ℃で2.5時間加熱した。揮発物を除去し、粗製材料をカラムクロマトグラフィーで精製し[（6%メタノール／EtOAc）／EtOAC、0%〜66%で2900 mLの後、66%〜80%で1250 mL]、表題の化合物が得られた。M⁺+1：613.60。

ステップE：2-[（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1,3-オキサゾール-4（5H）-オン
ステップDのベンゾアート（4.0 g、5.93 mmol）をメタノール200 mLに溶かした溶液に、2 M水酸化ナトリウム6.0 mLを加えた。反応混合物を周囲温度で1時間保持し、エーテル1200 mLで希釈した。有機層を1 M水酸化ナトリウム（400 mL）で洗浄した。次に有機層を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体が得られた。粗製材料をフラッシュ クロマトグラフィーで精製し（0〜5%、5〜7%、7%の順での酢酸エチル中メタノール）。M++1：571.2。

実施例6

（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-N,N-ジメチル-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド

ステップA：tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-（アセトヒドロキシエトキシ）}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-2-t-ブチルカルボン酸塩
実施例1の（1S）異性体（（tert-ブチル（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩、1.3 g、2.2 mmol）を塩化メチレン（45 mL）に溶かした溶液に、塩化アセチル（0.26 mL、3.32 mmol）、TEA（0.93 mL、6.64 mmol）および触媒量の4-（N,N-ジメチル）ピリジン（DMAP、0.02 g）を0 ℃で加えた。混合物を同一温度で1時間攪拌した。TLCにより、出発物質が消滅したことが示された。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、KHSO₄水溶液、ブライン、NaHCO₃水溶液で洗浄し、Mg₂SO₄上で乾燥させ、溶剤を除去した。粗製材料を調製用のTLC（1.1 g）で精製した、M⁺+1 -57 +1：574.00。

ステップB：（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-（アセトヒドロキシエトキシ）}-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール
4 N HCl 15 mL中の上記の化合物（ステップA、1.1 g、mmol）をジオキサン中で1時間攪拌した。揮発物を真空下で40 ℃の水槽内で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液をNaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、溶剤を除去し、0.85 gが得られた。化合物を冷凍庫内に保管した。M⁺+1：532.02。

ステップC：（3aR,4R,5S,7aS）-5-{（1S）-1-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-N,N-ジメチル-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド
上記の化合物（ステップB、0.13 g、0.25 mmol）を塩化メチレン25 mLに溶かした溶液に、N,N-ジメチル クロロホルミド（0.03 mL、0.33 mmol）、トリエチルアミン（0.055 mL、0.040 mmol）および触媒量のDMAPを室温で加えた。混合物を同一温度で1時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を2 N NaOH 10 mLとともに、メタノール40 mL中で、50 ℃で1時間加熱した。メタノールを真空下で除去した。残留物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、溶剤を除去した。残留物を調製用のTLCで精製した（95:5のEtOAc：メタノール）、0.07 mg。M⁺+1：559.04。

実施例7

（2S）-2-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]-2-{[（3aR,4R,5S,7aS）-2-イソブチリル-4-（2-メチルフェニル）オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ}エタノール
実施例2の化合物をCH₂Cl₂に溶かした溶液に、イソ酪酸塩化物、トリエチルアミンおよび触媒量のDMAPを追加した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を2 N NaOH 10 mLとともに、メタノール40 mL中で、50 ℃で1時間加熱した。メタノールを真空下で除去した。残留物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、溶剤を除去した。残留物を調製用のTLCで精製した（80:20のEtOAc：ヘキサン）、0.07 mg。M++1：558.16。

上記に記載したものと実質的に匹敵するステップを使用して、以下の例の化合物を調製した。

発明についてこれまで特定の実施形態に関連して説明・例示したが、当業者であれば本発明の精神と範囲を逸脱することなく、手続きやステップへの多様な適応、変更、修正、置換、削除、または追加ができることを理解しうる。例えば、上記に示した発明の化合物に関する何らかの徴候について治療中の哺乳動物の応答性に変動がある結果として、本書に記載した特定の投与量以外の有効な用量が適用されうる。

Claims (23)

1. 化学式Iの化合物：
   

   

   または、それらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマー（式中、
   R¹は、
   （1）水素、
   （2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-6アルキル、
   （3）置換されていないまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンテノン、
   （4）-（CO）-C_1-6アルキル、
   （5）-（CO）-NH₂、
   （6）-（CO）-NHC_1-6アルキル、
   （7）-（CO）-N（C_1-6アルキル）（C_1-6アルキル）、
   （8）-（CO）-O-C_1-6アルキル、
   （9）-（CO）-C_3-6シクロアルキル、および
   （10）
   

   

   で構成される基から選択され、
   Xは、
   （1）水素、および
   （2）フッ素、
   で構成される基から独立的に選択され、
   Yは、
   （1）水素、および
   （2）メチル、
   で構成される基から独立的に選択され、
   Zは、
   （1）水素、
   （2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-6アルキル、
   （3）-（CO）-C_1-6アルキル、
   （4）-（CO）-アリール、
   （5）-（CO）O-C_1-6アルキル、
   （6）-（CO）-NH₂、
   （7）-（CO）-NHC_1-6アルキル、および
   （8）-（CO）-N（C_1-6アルキル）（C_1-6アルキル）、
   で構成される基から独立的に選択され、
   R¹の選択肢（4）、（7）および（8）のアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで任意に置換される。）。
2. 式IaまたはIbの請求項1の化合物：
   

   

   または、それらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
3. 式Iaの請求項2の化合物：
   

   

   または、それらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
4. 式Ibの請求項2の化合物：
   

   

   または、それらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
5. R¹が
   （1）水素、
   （2）置換されていないまたはヒドロキシルまたはフェニルで置換されたC_1-3アルキル、
   （3）置換されていないまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンタ-2-エン-1-オン、
   （4）-（CO）-C_1-3アルキル、
   （5）-（CO）-NH₂、
   （6）-（CO）-NHC_1-3アルキル、
   （7）-（CO）-N（C_1-3アルキル）（C_1-3アルキル）、および
   （8）
   

   

   で構成される基から選択され、
   R¹の選択肢（4）、（6）および（7）のアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
6. R¹が
   （1）水素、
   （2）シクロペンタ-2-エン-1-オン、
   （3）1,2-オキサゾール-4（5H）-オン、
   （4）2,2-ジメチルプロパノイル、
   （5）メチルプロパノイル、
   （6）CH₃NH-（CO）-、
   （7）（CH3）2-N-（CO）-、および
   （8）
   

   

   で構成される基から選択される請求項1の化合物。
7. Zが
   （1）水素、
   （2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-3アルキル、
   （3）-（CO）-フェニル、および
   （4）-（CO）O-メチル
   で構成される基から選択される請求項1の化合物。
8. Xが水素である請求項1の化合物。
9. Xがフッ素である請求項1の化合物。
10. Yがメチルである請求項1の化合物。
11. Yがメチルである請求項1の化合物。
12. Zが水素である請求項1の化合物。
13. Zがメチルである請求項1の化合物。
14. 式IaまたはIbの請求項1の化合物：
    

    

    または、それらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマー（式中、
    R¹は
    （1）水素、
    （2）シクロペンタ-2-エン-1-オン、
    （3）1,2-オキサゾール-4（5H）-オン、
    （4）2,2-ジメチルプロパノイル、
    （5）メチルプロパノイル、
    （6）CH₃NH-（CO）-、
    （7）（CH3）2-N-（CO）-、および
    （8）
    

    

    で構成される基から選択され、
    Xは、
    （1）水素、および
    （2）フッ素、
    で構成される基から独立的に選択され、
    Yは、
    （1）水素、および
    （2）メチル、
    で構成される基から独立的に選択され、
    Zは、
    （1）水素、
    （2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-6アルキル、
    （3）-（CO）-C_1-6アルキル、
    （4）-（CO）-アリール、
    （5）-（CO）O-C_1-6アルキル、
    （6）-（CO）-NH₂、
    （6）-（CO）-NHC_1-6アルキル、および
    （7）-（CO）-N（C_1-6アルキル）（C_1-6アルキル）。
    で構成される基から独立的に選択される。）。
15. Zが
    （1）水素、
    （2）置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC_1-3アルキル、
    （3）-（CO）-フェニル、および
    （4）-（CO）O-メチル
    で構成される基から選択される請求項14の化合物。
16. Zが水素およびメチルから選択される請求項14の化合物。
17. 

    

    

    
    
    で構成される群から選択される化合物、およびそれらの医薬品として容認できる塩。
18. 不活性の担体および請求項1の化合物から成る薬剤組成物。
19. 疼痛または炎症、偏頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、鬱病、不安神経症または尿失禁、およびLUTSの治療方法であって、該治療を必要とする患者への治療上有効な量の請求項1の化合物の投与から成る方法。
20. 尿失禁またはLUTSの治療のための請求項19に記載の方法。
21. サブスタンスPの効果をその受容体部位で拮抗するか、またはニューロキニン-1受容体の遮断を必要とする患者において、サブスタンスPの効果をその受容体部位で拮抗するか、またはニューロキニン-1受容体の遮断のため方法であって、前記の患者への治療上有効な量の請求項1の化合物の投与から成る方法。
22. 過剰なタキキニンに関連する生理学的障害を治療するを必要がある患者において過剰なタキキニンに関連する生理学的障害を治療する方法であって、前記の患者への治療上有効な量の請求項1の化合物の投与から成る方法。
23. 哺乳動物において、サブスタンスPの効果をその受容体部位で拮抗するか、またはニューロキニン-1受容体を遮断するために、薬剤の製造への請求項1に記載の化合物の使用であって、本発明の化合物またはその医薬品として容認できる塩を薬学的担体または希釈剤と組み合わせることから成る使用。