JP2013121965A - ヒドロキシメチルエーテルヒドロイソインドリンタキキニン受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
一実施形態において、本発明は、式Iの化合物を対象とし、
R1は、
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(3)置換されていないまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンテノン、
(4)-(CO)-C1-6アルキル、
(5)-(CO)-NH2、
(6)-(CO)-NHC1-6アルキル、
(7)-(CO)-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、
(8)-(CO)-O-C1-6アルキル、
(9)-(CO)-C3-6シクロアルキル、および
(10)
Xは、
(1)水素、および
(2)フッ素、
で構成される基から独立的に選択され、
Yは、
(1)水素、および
(2)メチル、
で構成される基から独立的に選択され、
Zは、
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(3)-(CO)-C1-6アルキル、
(4)-(CO)-アリール、
(5)-(CO)O-C1-6アルキル、
(6)-(CO)-NH2、
(7)-(CO)-NHC1-6アルキル、および
(8)-(CO)-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、
で構成される基から独立的に選択され、
ここで、R1の選択肢(4)、(7)および(8)のアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで任意に置換される。
R1は、
(1)水素、
(2)置換されていないまたはヒドロキシルまたはフェニルで置換されたC1-3アルキル、
(3)置換されていないまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンタ-2-エン-1-オン、
(4)-(CO)-C1-3アルキル、
(5)-(CO)-NH2、
(6)-(CO)-NHC1-3アルキル、
(7)-(CO)-N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、および
(8)
(1)水素、
(2)シクロペンタ-2-エン-1-オン、
(3)1,2-オキサゾール-4(5H)-オン、
(4)2,2-ジメチルプロパノイル、
(5)メチルプロパノイル、
(6)CH3NH-(CO)-、および
(7)(CH3)2-N-(CO)-。
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-3アルキル、
(3)-(CO)-フェニル、および
(4)-(CO)O-メチル。
R1は、
(1)水素、
(2)シクロペンタ-2-エン-1-オン、
(3)1,2-オキサゾール-4(5H)-オン、
(4)2,2-ジメチルプロパノイル、
(5)メチルプロパノイル、
(6)CH3NH-(CO)-、
(7)(CH3)2-N-(CO)-、および
(8)
Xは、
(1)水素、および
(2)フッ素、
で構成される基から独立的に選択され、
Yは、
(1)水素、および
(2)メチル、
で構成される基から独立的に選択され、
Zは、以下で構成される基から独立的に選択される;
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(3)-(CO)-C1-6アルキル、
(4)-(CO)-アリール、
(5)-(CO)O-C1-6アルキル、
(6)-(CO)-NH2、
(6)-(CO)-NHC1-6アルキル、および
(7)-(CO)-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)。
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-3アルキル、
(3)-(CO)-フェニル、および
(4)-(CO)O-メチル。
度0.3 nMでウェルに追加し、ヒトNK1Rを活性化する。37℃で30分間培養した後、培養液を除去し、0.1 N HClを追加する。それぞれのウェルを4℃で超音波処理し、CHCl3/メタノール(1:1)で抽出する。水層を1 ml Dowex AG 1X8イオン交換カラムに適用する。カラムを0.1 Nギ酸で洗浄した後、0.025 Mギ酸アンモニウム-0.1 Nギ酸で洗浄する。イノシトール一リン酸を0.2 Mギ酸アンモニウム-0.1 Nギ酸で溶出させ、ベータカウンターで定量化する。
2N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]-4-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミドが含まれることが意図される。β3作動薬の適切な一日量は、10mg、25,mg、50mg、100mg、125mg、200mg、250mgおよび375mgなどがある。これらのベータ3作動薬は、米国特許第5,561,142号および米国特許第6,011,048号で考察されており、またそこに開示されているとおりに調製されるが、これを参照によってここに組み込む。
(2-メチルフェニル)酢酸を無水塩化メチレンに溶かした溶液(16.7 g、108.4 mmol)に、窒素雰囲気下で、N,O-ジメチルヒドロキシル アミン(13.8 g、141.5 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、143.8 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、14.2 g、119.3 mmol)およびEDC(27 g、140.6 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、分液漏斗に移した。混合物を2 N HCl水溶液、ブライン、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで、連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させて、粗製の表題の化合物21 gが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.20(4 H、m)、3.80(2 H、s)、3.65(2 H、s)、3.65(3 H、s)、2.34(3 H、m)。
ビニルマグネシウム臭化物(220 mL、1.0 M、220 mmol)をTHF 100 mLに溶かした溶液に、窒素雰囲気下、0 ℃で2-(2-メチルフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(ステップA、21 g、106.6 mmol)を無水エーテル〜150 mLに溶かした溶液を滴下で加えた。反応混合物を0 ℃で0.5時間攪拌した後、氷/2N HCl水溶液(300 mL)混合物に徐々に注いだ。結果として生じる混合物をエーテルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し溶剤を真空下で蒸発させて、粗製の表題の化合物14.2 gが得られたが、これをそれ以上精製することなく使用した。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.15-7.25(4 H、m)、6.47(1 H、dd、J1 = 14.2 Hz、J2 = 11 Hz)、6.35(1 H、d、J = 14.2 Hz)、5.86(1 H、d、J = 11 Hz)、3.83(2 H、s)、2.28(3 H、s)。
1-(2-メチルフェニル)ブト-3-エン-2-オン(ステップB、14.2 g、86.6 mmol、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(24.1 mL、138.6 mmol、1.6当量)を溶剤アセトニトリル、THFおよびトルエン(200 mL : 100 mL : 25 mL)の混合物に溶かした溶液に、クロロトリエチルシラン(23.4 mL、1.6当量、138.6 mmol)を分液漏斗で室温で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を2%の塩化アンモニウム185 mL(4 g)で急冷した。有機層を分離して、水185 mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の表題の化合物20.5 gが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.68(1 H、d、J = 7.8 Hz)、7.15(3 H、m)、6.32(1 H、dd、J1 = 13.2 Hz、J2 = 8.5 Hz)、5.82(1 H、s)、5.55(1 H、d、J = 13.2 Hz)、5.18(1 H、d、J = 8.5 Hz)。
1Eおよび1Z -{[1-(2-メチルベンジリデン)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}トリエチルシラン(ステップC、14 g、純度〜80%、133.1 mmol、1当量)およびジエチル(2E)-ブト-2-エンジオアート(6.5 mL、6.85 g、39.6 mmol)をキシレン100 mLに溶かした溶液を、窒素雰囲気下で160 ℃まで5時間加熱した後、室温まで冷ました。溶剤を真空下で蒸発させて、油が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
上記の中間体(ステップD)をアセトニトリル(150 mL)に溶かした溶液に、塩酸(6 N、10 mL)を加えた。結果として生じる混合物を室温で24時間攪拌し、揮発物を真空下で除去した。粗製の油を酢酸エチル200 mLに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。マグネシウム塩を濾過して取り除き、溶剤を真空下で蒸発させて、表題の化合物18.2 gが得られ、これをカラムクロマトグラフ(5:1のヘキサン:酢酸エチル)で精製した。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.32(1 H、d、J= 7.8 Hz)、7.25(1 H、m)、7.14(2 H、m)、4.15(2 H、m)、3.85-3.70(3 H、m)、3.13(1 H、t、J = 12.9 Hz)、2.85(2 H、m)、2.33(3 H、s)、2.15(2 H、m)、1.58-1.72(2 H、m)、1.26(3 H、t、J = 7.2 Hz)、0.75(3 H、t、J = 7.2 Hz)。
リチウムトリ-tertial-ブトキシアルミニウム水素化物(66 mL、1 M、66 mmol)をTHF 150 mLに溶かした溶液に、ステップEの中間体(15.2 g、45.1 mmol)をTHF 75 mLに溶かした溶液を、窒素雰囲気下で-40 ℃で注射器により加えた。結果として生じる混合物を-40 ℃で2時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。水15 mLおよび2 N塩酸30 mLを加えて、反応混合物を注意深く急冷した。乳濁液を酢酸エチルで希釈し、混合物を1時間攪拌した。次に固体を、セライトを通過させて濾過した。濾液を乾燥させ(MgSO4)、溶剤を真空下で蒸発させて、粗製の表題の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、固体13 gが得られた。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.32(1 H、d、J = 9.6 Hz)、7.25(1 H、m)、7.14(2 H、m))、4.13(2 H、m)、3.87-3.65(2 H、m)、3.14(1 H、t、J = 10.3 Hz)、2.86(2 H、m)、2.35(3 H、s)、2.25(2 H、m)、1.78-1.58(2 H、m)、1.23(3 H、t、J = 7.1 Hz)。
ジエチル(1S,2S,3R,4S)-3-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸およびジエチル(1R,2R,3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸のラセミ混合物13 g(ステップF)を、CHIRACEL ADカラムを使用して調製用のキラルHPLCで分離し、ヘキサン/i-PrOH(9/1)で溶出させて、希望の第一の溶出異性体ジエチル(1S,2S,3R,4S)-3-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸6 gが得られた。
ジエチル(1S,2S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-(2-メチルフェニル)シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸(ステップG、64.1 g、192 mmol)をTHF 250 mLに溶かした溶液に、窒素雰囲気下でLiBH4粉末(16.7g、767 mmol、過剰)を0 ℃で徐々に加えた。結果として生じる混合物を75 ℃で12時間加熱した後、室温に冷ました。0 ℃で水30 mLを加えた後、2 N塩酸30 mLを加えて、反応混合物を注意深く急冷した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させて、粗製の表題の化合物43.7 gが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.30-7.13(4 H、m)、3.93-3.68(3 H、m)、3.53(1 H、dd、J1 = 11.2 Hz、J2 = 2.3 Hz)、3.27(1 H、dd、J1 = 11.2 Hz、J2 = 5.1 Hz)、2.85(1 H、t、J = 10.5 Hz)、2.39(3 H、s)、2.19(1 H、m)、1.86(3 H、bs)、1.67(2 H、m)、1.55(1 H、m)、1.45(1 H、m)。
(1S,2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)-2-(2-メチルフェニル)シクロヘキサノール (ステップH、43.7 g、175 mmol)を塩化メチレン100 mLおよびアセトニトリル100 mLに溶かした溶液に、塩化プロパンスルホニル(44.9 mL、402 mmol)および2,6-ルチジン(61.0 mL、524 mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、LC-MSで監視した(ビス-スルホン酸塩についてM++23 = 485、およびモノスルホン酸塩についてM++23 = 379)。LC-MSでいくらかのモノ-スルホン酸塩が示された。0.5当量のn-塩化プロパンスルホニル(9.8 mL、88 mmol)および0.6当量の2,6-ルチジン(12.2 mL、104.8 mmol)を加えた。結果として生じる混合物を17時間攪拌した。反応物を2 N HCl水溶液で急冷し、エーテルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をエーテルで抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥した薬剤を濾過により除去し、濾液を濃縮して油が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。M++23:485.34。
圧力管内に粗製の[(1S,2R,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-(2-メチフェニル)シクロヘキサン-1,2-ジイル]ジ(メチレン)ジプロパンスルホン酸塩(ステップI、85 g、184 mmolをエタノール〜120 mLおよびベンジルアミン(70.2 mL、643 mmol)に溶かした溶液を入れた。圧力管を塞ぎ、油浴内で140 ℃で3時間加熱した。管を室温まで冷まし、開封した。LC-MSにより、反応が完了したことが示された。結果として生じる混合物をメタノール180 mLおよび5 N NaOH水溶液100 mLで希釈した。エタノール、一部の水およびベンジルアミンを真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機質層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。混合した有機物を濃縮し、残留した油をカラムクロマトグラフィー(1:9のメタノール:酢酸エチル)で精製した。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.35-7.10(9 H、m)、3.81-3.62(3 H、m)、2.94(1 H、t、J = 8.1 Hz)、2.83(1 H、t、J = 10.0 Hz)、2.52(2 H、m)、2.40(1 H、t、J = 10.0 Hz)、2.36(3 H、s)、2.20(1 H、m)、2.02-1.85(3 H、m)、1.60(1 H、m)、1.36(1 H、m)。M+ + 1:322.19。
(3aR,4R,5S,7aS)-2-ベンジル-5-ヒドロキシ-4-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール(ステップJ、43.5 g)をEtOH 150 mLに溶かした溶液に、Pd(OH)2-C(14.25 g、20.3 mmol、20重量%)を加えた。反応混合物を50 PSI、室温で、16時間にわたり水素化した。触媒を濾過し、濾液の溶剤を真空下で蒸発させて、表題の化合物(31.0 g)が得られ、これを精製することなく次のステップで直接使用した。M+ + 1:232.30。ヒドロイソインドリン(31 g、134 mmol)を塩化メチレン(300 mL)に溶解し、溶液をジ(t-ブチル)重炭酸塩(43.9 g、201 mmol)とともに室温で一晩攪拌した。溶剤を除去し、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1のヘキサン:酢酸エチル)で精製して、希望の化合物34.0 gが得られた。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.32-7.11(4 H、m)、3.90-3.73(1 H、m)、3.68、3.60(1 H、2つの多重項)、3.25、3.15(1 H、2つの多重項)、2.96、2.72(4 H、2つの多重項)、2.41、2.37(3 H、2つの一重項)、2.26(1 H、m)、2.11-1.80(3 H、m)、1.62(1 H、m)、1.62(3 H、s)、1.45、1.42(6 H、2つの一重項)。M++1-57+1:276.11。
Dアジ化ナトリウム(3.19 g、44.6 mmol)を水15 mLに溶かした溶液を250 mL三角フラスコに入れ、90%エタノール水溶液40 mLで希釈した。この溶液に、暖かい(45 ℃)4-塩化メタンスルホニル(8.5 g、44.6 mL)をエタノール40 mLに溶かした溶液を攪拌しながら加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌した後、溶剤のほとんどを真空下35 ℃で除去した。残留物を酢酸エチルおよび水で溶解し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を除去した(8.0 g)。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.86(2 H、d、J = 8.2 Hz)、7.41(2 H、d、J = 8.3 Hz)、2.46(3 H、s)。
3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(24.65 g、91 mmol)をジクロロメタン(150 mL)に溶かした溶液に、200プルーフのエタノール(10.63 mL、181 mmol)、EDC(34.7 g、181 mmol)および4-(N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、14.39 g、118 mmol)を室温で加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、2 N HClおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空下で除去し、表題の化合物26 g(96%)が得られた。
エチル3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸塩(ステップM、26.0 g、87 mmol)および4-メチルベンゼンスルホニルアジド(ステップL、18.0 g、91 mmol)を無水アセトニトリル(150 mL)に溶かした溶液に、DBU(14.3 mL、95 mmol)を-10 ℃で15分間攪拌しながら滴下して加えた。混合物を-10 ℃でさらに0.5時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物をエーテルと水に分離した。有機層をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Mg2SO4上で乾燥させ、溶剤を除去した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(9:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出)、黄色の固体が得られた。1H-NMR(CDCl3): δ: 8.0(2 H、s)、7.68(1 H、s)、4.41(2 H、d、J = 7.1 Hz)、1.40(3 H、t、J = 7.1 Hz)。
ステップKのアルコール中間体(34 g、105 mmol)をベンゼン(150 mL)に溶かした溶液に、85 ℃、酢酸ロジウム(0.1当量、2.32 g、10.26 mmol)の存在下で、ジアゾエステル(ステップNの中間体、45.7 g、123 mmol)をベンゼン(80 mL)に溶かした溶液を、注射器ポンプにより8時間にわたり徐々に加えた。反応が完了した後、溶剤を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(4:1のヘキサン:酢酸エチル)で精製し、2つの成分から成る生成物の混合物(45 g)が得られた。M++1-57+1:574.20。
tert-ブチル(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1-(エトキシカルボニル)メトキシ}-4-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボン酸塩および tert-ブチル(3aS,4S,5R,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1-(エトキシカルボニル)}メトキシ-4-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボン酸塩(ステップOの中間体)2.2 g(3.57 mmol)をTHF 50 mLに溶かした溶液に、窒素雰囲気下でLiBH4粉末(0.16 g、7.15 mmol)を0 ℃で加えた。結果として生じる混合物を75 ℃で3時間加熱した後、室温に冷ました。反応混合物を0 ℃の水30 mLおよびKHSO4飽和水溶液30 mLを加えて急冷した後、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで分離し(2:1 ヘキサン:EtOAcの後、1:1のヘキサン:EtOAcで溶出)、表題の化合物が得られた。TLCで極性の高い方の異性体を(1S)異性体(1.1 g)に割り当てた。M++1-57+1:532.36。TLCで極性の低い方の成分は、(1R)構造として割り当てた。
実施例1の極性の高い方の異性体(1S)異性体(tert-ブチル(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩、2.0 g、3.4 mmol)を、4 N HClをジオキサンに加えたものの中で1時間攪拌した。揮発物を除去し、残留物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機質層を2 N NaOH、ブラインで連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を除去し、表題のアミン化合物1.65 gが得られた。M++1:488.22。
(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-ビス(トリ-フルオロメチル)フェニル]エトキシ}-4-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール(1.65 g、3.38 mmol、実施例2)をメタノール10 mLに溶かした溶液に、酢酸1 mLを加えた。揮発物を真空下で除去し、残留物を2-プロパノール50 mLに溶かした。溶液をシクロペンタジオン(1.33 g、13.54 mmol)とともに80 ℃で夜通し加熱した。溶剤を除去し、残留物を酢酸エチル中に取り込んだ。溶液を2 Nナトリウム水酸化物水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(9:1の酢酸エチル:メタノール)、表題の化合物1.2 gが得られた。1H-NMR(CDCl3): δ: 7.69(1 H、s)、7.16(2 H、s)、7.08-6.90(4 H、m)、4.87、4.68(1 H、2つの一重項)、4.42(1 H、m)、3.70、3.57-3.47(3 H、m)、3.17(0.65 H、m)、3.08(0.35 H、t、J = 10.1Hz)、2.98(2 H、m)、2.90(0.65 H、t、J = 10.1 Hz)、2.77(0.35 H、t、J = 10.1 Hz)、2.59-2.48(2 H、m)、2.42-2.33(3 H、m)、2.30(3 H、s)、2.17(1 H、m)、2.00(2 H、m)、1.65(1 H、m)、1.40(1 H、m)。M++1:568.23。
実施例3の化合物(0.02 g、0.035 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、0 ℃に冷却した。NaH固体(12.8 mg、0.07 mmol)を追加し、反応混合物を0 ℃で5分間攪拌した。数滴のヨードメタン(過剰)を混合物に追加した。さらに0 ℃で10分間攪拌した後、水(1 mL)を加え、水/DMFを真空内で除去した。残留物を酢酸エチル中に取り込んだ。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮した。粗製材料を調製用のTLCで精製し(酢酸エチル中10%メタノール)、表題の化合物が得られた。M++1:582.47。
実施例1の(1S)異性体(tert-ブチル(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩、8.61 g、14.65 mmol)をピリジン50 mLに溶かした溶液に、塩化ベンゾイル(3.40 mL、29.3 mmol)を加えた。混合物を50 ℃で16時間攪拌した。揮発物を真空内で除去した。残留物を酢酸エチル200 mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc/ヘキサン、15%〜30%で2900 mLの後、30%〜50%で1250 mL)、表題の化合物10.38g(102%収量)が得られた。M++1:588.1。
ステップAの中間体(8.6 g、12.43 mmol)を、4 N HClをジオキサン(200 mL)に溶かしたものに0 ℃で加えた。次に溶液を室温で1時間攪拌した。揮発物を真空内で除去した。残留物をエーテル750 mLに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液、ブラインおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空内で濃縮し、泡状の固体(8.12 g粗製)が得られた。M++1:592.49。
ステップBの中間体(7.35 g、12.43 mmol)を塩化メチレン150 mLに溶かした溶液に、N-(クロロロアセト)イソシアン酸塩を0 ℃で加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。混合有機質層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で溶剤を除去した。灰色がかった白色の固体を、次のステップで直接使用した。M++1 = 711.1。
ステップCの中間体(8.84 g、12.43 mmol)をTHF(600 mL)およびDBU(3.75 mL、24.86 mmol)に溶かした溶液を50 ℃で2.5時間加熱した。揮発物を除去し、粗製材料をカラムクロマトグラフィーで精製し[(6%メタノール/EtOAc)/EtOAC、0%〜66%で2900 mLの後、66%〜80%で1250 mL]、表題の化合物が得られた。M++1:613.60。
ステップDのベンゾアート(4.0 g、5.93 mmol)をメタノール200 mLに溶かした溶液に、2 M水酸化ナトリウム6.0 mLを加えた。反応混合物を周囲温度で1時間保持し、エーテル1200 mLで希釈した。有機層を1 M水酸化ナトリウム(400 mL)で洗浄した。次に有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体が得られた。粗製材料をフラッシュ クロマトグラフィーで精製し(0〜5%、5〜7%、7%の順での酢酸エチル中メタノール)。M++1:571.2。
実施例1の(1S)異性体((tert-ブチル(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシエトキシ}-4-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸塩、1.3 g、2.2 mmol)を塩化メチレン(45 mL)に溶かした溶液に、塩化アセチル(0.26 mL、3.32 mmol)、TEA(0.93 mL、6.64 mmol)および触媒量の4-(N,N-ジメチル)ピリジン(DMAP、0.02 g)を0 ℃で加えた。混合物を同一温度で1時間攪拌した。TLCにより、出発物質が消滅したことが示された。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、KHSO4水溶液、ブライン、NaHCO3水溶液で洗浄し、Mg2SO4上で乾燥させ、溶剤を除去した。粗製材料を調製用のTLC(1.1 g)で精製した、M++1 -57 +1:574.00。
4 N HCl 15 mL中の上記の化合物(ステップA、1.1 g、mmol)をジオキサン中で1時間攪拌した。揮発物を真空下で40 ℃の水槽内で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を除去し、0.85 gが得られた。化合物を冷凍庫内に保管した。M++1:532.02。
上記の化合物(ステップB、0.13 g、0.25 mmol)を塩化メチレン25 mLに溶かした溶液に、N,N-ジメチル クロロホルミド(0.03 mL、0.33 mmol)、トリエチルアミン(0.055 mL、0.040 mmol)および触媒量のDMAPを室温で加えた。混合物を同一温度で1時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を2 N NaOH 10 mLとともに、メタノール40 mL中で、50 ℃で1時間加熱した。メタノールを真空下で除去した。残留物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を除去した。残留物を調製用のTLCで精製した(95:5のEtOAc:メタノール)、0.07 mg。M++1:559.04。
実施例2の化合物をCH2Cl2に溶かした溶液に、イソ酪酸塩化物、トリエチルアミンおよび触媒量のDMAPを追加した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を2 N NaOH 10 mLとともに、メタノール40 mL中で、50 ℃で1時間加熱した。メタノールを真空下で除去した。残留物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を除去した。残留物を調製用のTLCで精製した(80:20のEtOAc:ヘキサン)、0.07 mg。M++1:558.16。
Claims (23)
- 化学式Iの化合物:
R1は、
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(3)置換されていないまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンテノン、
(4)-(CO)-C1-6アルキル、
(5)-(CO)-NH2、
(6)-(CO)-NHC1-6アルキル、
(7)-(CO)-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、
(8)-(CO)-O-C1-6アルキル、
(9)-(CO)-C3-6シクロアルキル、および
(10)
Xは、
(1)水素、および
(2)フッ素、
で構成される基から独立的に選択され、
Yは、
(1)水素、および
(2)メチル、
で構成される基から独立的に選択され、
Zは、
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(3)-(CO)-C1-6アルキル、
(4)-(CO)-アリール、
(5)-(CO)O-C1-6アルキル、
(6)-(CO)-NH2、
(7)-(CO)-NHC1-6アルキル、および
(8)-(CO)-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、
で構成される基から独立的に選択され、
R1の選択肢(4)、(7)および(8)のアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで任意に置換される。)。 - Zが
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-3アルキル、
(3)-(CO)-フェニル、および
(4)-(CO)O-メチル
で構成される基から選択される請求項1の化合物。 - Xが水素である請求項1の化合物。
- Xがフッ素である請求項1の化合物。
- Yがメチルである請求項1の化合物。
- Yがメチルである請求項1の化合物。
- Zが水素である請求項1の化合物。
- Zがメチルである請求項1の化合物。
- 式IaまたはIbの請求項1の化合物:
R1は
(1)水素、
(2)シクロペンタ-2-エン-1-オン、
(3)1,2-オキサゾール-4(5H)-オン、
(4)2,2-ジメチルプロパノイル、
(5)メチルプロパノイル、
(6)CH3NH-(CO)-、
(7)(CH3)2-N-(CO)-、および
(8)
Xは、
(1)水素、および
(2)フッ素、
で構成される基から独立的に選択され、
Yは、
(1)水素、および
(2)メチル、
で構成される基から独立的に選択され、
Zは、
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(3)-(CO)-C1-6アルキル、
(4)-(CO)-アリール、
(5)-(CO)O-C1-6アルキル、
(6)-(CO)-NH2、
(6)-(CO)-NHC1-6アルキル、および
(7)-(CO)-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)。
で構成される基から独立的に選択される。)。 - Zが
(1)水素、
(2)置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されているC1-3アルキル、
(3)-(CO)-フェニル、および
(4)-(CO)O-メチル
で構成される基から選択される請求項14の化合物。 - Zが水素およびメチルから選択される請求項14の化合物。
- 不活性の担体および請求項1の化合物から成る薬剤組成物。
- 疼痛または炎症、偏頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、鬱病、不安神経症または尿失禁、およびLUTSの治療方法であって、該治療を必要とする患者への治療上有効な量の請求項1の化合物の投与から成る方法。
- 尿失禁またはLUTSの治療のための請求項19に記載の方法。
- サブスタンスPの効果をその受容体部位で拮抗するか、またはニューロキニン-1受容体の遮断を必要とする患者において、サブスタンスPの効果をその受容体部位で拮抗するか、またはニューロキニン-1受容体の遮断のため方法であって、前記の患者への治療上有効な量の請求項1の化合物の投与から成る方法。
- 過剰なタキキニンに関連する生理学的障害を治療するを必要がある患者において過剰なタキキニンに関連する生理学的障害を治療する方法であって、前記の患者への治療上有効な量の請求項1の化合物の投与から成る方法。
- 哺乳動物において、サブスタンスPの効果をその受容体部位で拮抗するか、またはニューロキニン-1受容体を遮断するために、薬剤の製造への請求項1に記載の化合物の使用であって、本発明の化合物またはその医薬品として容認できる塩を薬学的担体または希釈剤と組み合わせることから成る使用。
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