JP2013067665A - 骨形成タンパク質の濃縮されたタンパク質製剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、高度に濃縮された、すなわち、当技術分野で知られているものより少なくとも約2倍から約5倍、好ましくは約3倍濃縮された、タンパク質のこれまでに記載されていない水性製剤を容易に実現する方法および試薬を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、生理的条件(例えば、生理的pHおよびイオン強度)で一般に不溶性であるタンパク質の、高度に濃縮された水性製剤の、これまでに記載されていない製剤に関する。より具体的には、本発明は、骨形成タンパク質の高度に濃縮されたタンパク質製剤およびその治療用途に関する。
タンパク質ベースの治療剤は、様々な障害、損傷および疾患に非常に有効であることが証明されている。タンパク質ベースの治療剤に関連する性能についての課題は別として、タンパク質プロセシングについての考慮事項、例えば、2〜3例を挙げると、製造の容易さおよびコスト、安定性および有効期間、ならびに投与方法、投与量および有効な投与形態などを含めて、多数の他の種類の課題が、そのような治療剤の開発の間に生じる。
本発明は、高度に濃縮された、すなわち、当技術分野で知られているものより少なくとも約2倍から約5倍、好ましくは約3倍濃縮された、タンパク質のこれまでに記載されていない水性製剤は、本明細書に開示される方法および試薬を使用して容易に実現することができるという発見に基づく。簡単に言えば、少なくとも約4mg/mlのタンパク質水溶液は、イオン強度、pHおよび緩衝系の特定の組合せを使用して実現することができ、この特定の可溶化条件の溶解度マトリックスにより、高い回収率でそのようなタンパク質製剤が、非常に効率的に製造される。特に重要なことに、本発明の高度に濃縮されたタンパク質製剤により、臨床医が有効用量のタンパク質を最小投与容量で、局所的または全身的に投与することが可能になり、それによって、生理的に制約された部位、例えば、関節内(intrajoint)または椎間板内(intra−intervertebral disc)部位への投与が可能になる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
水性担体と、
少なくとも約10mg/mlの濃度で該担体中に可溶化した骨形成タンパク質と
を含む、骨形成タンパク質の製剤。
(項目2)
前記タンパク質濃度が約20mg/ml超である、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目3)
前記水性担体が、少なくとも約10mMのイオン強度を有する、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目4)
前記水性担体が、約100mM以下のイオン強度を有する、項目3に記載のタンパク質製剤。
(項目5)
前記水性担体が、約50mM以下のイオン強度を有する、項目3に記載のタンパク質製剤。
(項目6)
前記水性担体が、約20mM以下のイオン強度を有する、項目3に記載のタンパク質製剤。
(項目7)
前記水性担体が、約10mM以下のイオン強度を有する、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目8)
前記水性担体が、少なくとも約2のpHを有する、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目9)
前記水性担体が、約5以下のpHを有する、項目4に記載のタンパク質製剤。
(項目10)
前記水性担体が、約3のpHを有する、項目8に記載のタンパク質製剤。
(項目11)
前記タンパク質濃度が約20〜60mg/mlであり、前記イオン強度が約0〜50mMであり、前記pHが約2.5〜4である、項目4または9に記載のタンパク質製剤。
(項目12)
前記タンパク質が、20mg/ml超の濃度のBMP−7であり、前記イオン強度が約10mMであり、前記pHが約3.5である、項目11に記載のタンパク質製剤。
(項目13)
前記製剤が、約4℃から約25℃の温度で可溶化している、項目11に記載のタンパク質製剤。
(項目14)
安定化賦形剤をさらに含む、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目15)
前記安定化賦形剤が、糖、ポリオール、界面活性剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目13に記載のタンパク質製剤。
(項目16)
前記水性担体が、リン酸カリウム、プロピオン酸、乳酸、トリフロロ酢酸および酢酸からなる群から選択される単一酸性基型、またはグルタミン酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウムからなる群から選択される二酸性基型の緩衝液を含む、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目17)
前記製剤が、凍結乾燥された凍結乾燥物または再構成された凍結乾燥物である、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目18)
前記タンパク質がシステインノットタンパク質である、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目19)
前記タンパク質が、タンパク質のTGF−βスーパーファミリーのメンバーではない、項目18に記載のタンパク質製剤。
(項目20)
前記タンパク質が単量体または二量体である、項目18に記載のタンパク質製剤。
(項目21)
前記タンパク質の分子量が25〜50kdである、項目18に記載のタンパク質製剤。
(項目22)
前記タンパク質が、約5〜10の範囲のpIを有する塩基性タンパク質である、項目18に記載のタンパク質製剤。
(項目23)
前記タンパク質が、PDGF、VEGFおよびNGFからなるシステインノットタンパク質の群から選択される、項目18に記載のタンパク質製剤。
(項目24)
前記タンパク質が、TGF−βスーパーファミリーのメンバーである、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目25)
前記タンパク質が、タンパク質のTGF−βスーパーファミリーのBMPサブファミリーのメンバーである、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目26)
前記タンパク質が、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、GDF−5、GDF−6、GDF−7、および前述の任意の1つの配列変異体からなる群から選択される、項目25に記載のタンパク質製剤。
(項目27)
前記タンパク質が、GDF−5、GDF−6およびGDF−7からなる群から選択される、項目25に記載のタンパク質製剤。
(項目28)
前記タンパク質が、BMP−7からなる群から選択される、項目25に記載のタンパク質製剤。
(項目29)
前記タンパク質が、保存C−末端システインリッチドメイン内に、BMPサブファミリーのメンバーと少なくとも約50%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質である、項目1に記載のタンパク質製剤。
(項目30)
骨格組織の障害、損傷または疾患の治療方法であって、
該治療を必要とする対象に、項目1に記載のタンパク質製剤を投与するステップであって、該タンパク質製剤は、前記骨格組織の障害、損傷または疾患を治療するのに有効な用量であるステップを含む方法。
(項目31)
前記骨格組織が、石灰化した骨格組織または石灰化していない骨格組織である、項目16に記載の方法。
(項目32)
前記タンパク質製剤が、代謝性骨疾患、骨関節炎、骨軟骨疾患、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨折、パジェット病、歯周病、および象牙質形成からなる群から選択される、骨格組織の障害、損傷または疾患を治療するのに有効な量である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記タンパク質製剤が、骨関節炎、骨軟骨疾患または欠損、軟骨疾患または欠損、関節リウマチ、外傷誘発性および炎症誘発性軟骨変性、年齢関連性軟骨変性、関節軟骨の損傷および疾患、全層軟骨欠損、表層性軟骨欠損、全身性エリテマトーデスの後遺症、強皮症の後遺症、歯周組織再生、椎間板のヘルニア形成および破壊、椎間板の変性疾患、骨軟骨症、ならびに靭帯、腱、滑液包、滑膜および半月板組織の損傷および疾患からなる群から選択される、石灰化していない骨格組織の障害、損傷または疾患を治療するのに有効な量である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記タンパク質製剤が、外傷誘発性および炎症誘発性軟骨変性、関節軟骨の損傷、全層軟骨欠損、表層性軟骨欠損、椎間板のヘルニア形成および破壊、損傷による椎間板の変性、ならびに靭帯、腱、滑液包、滑膜および半月板組織の損傷からなる群から選択される組織損傷を寛解させるのに有効な量である、項目30に記載の方法。
(項目35)
前記疾患が骨関節炎である、項目30に記載の方法。
(項目36)
前記有効用量が、膝、腰または関節の滑膜腔に投与される、項目30に記載の方法。
(項目37)
前記疾患が変性椎間板疾患である、項目30に記載の方法。
(項目38)
前記有効用量が、椎間板内腔、髄核または線維輪に投与される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記投与ステップが局所的または全身的である、項目30に記載の方法。
(項目40)
前記有効用量が、約100マイクロリットルから3ml中、約1mgから30mgである、項目30に記載の方法。
(項目41)
投与前に、前記タンパク質製剤を、適当なマトリックス材料と混合するステップをさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目42)
前記タンパク質が、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、GDF−5、GDF−6、GDF−7、および前述の任意の1つの配列変異体からなる群から選択される、項目30に記載の方法。
(項目43)
前記タンパク質がBMP−7である、項目30に記載の方法。
(項目44)
前記投与ステップが、手術前または手術後に実施される、項目30に記載の方法。
(項目45)
前記投与ステップが1回より多く実施される、項目30に記載の方法。
(項目46)
非骨格組織の治療方法であって、該方法は、該治療を必要とする対象に項目1に記載のタンパク質製剤を投与するステップを含み、ここで該タンパク質製剤が、該非骨格組織の障害、損傷または疾患を治療するのに有効な用量である、方法。
(項目47)
肝疾患、肝臓切除、肝切除、腎疾患、慢性腎不全、中枢神経系虚血または外傷、ニューロパチー、運動ニューロン損傷、樹状細胞欠損および異常、パーキンソン病、眼疾患、眼球瘢痕、網膜瘢痕、および消化管の潰瘍性疾患、線維症、線維性障害、強皮症、および肺線維症からなる群から選択される、非骨格組織の障害、損傷または疾患を治療するのに有効な量である、項目46に記載の方法。
(項目48)
凍結乾燥骨形成タンパク質と再構成希釈剤を含むキットであって、該タンパク質と該希釈剤は、別々の容器中にあり、希釈剤の量は、少なくとも約10mg/mlの濃度の可溶化タンパク質の製剤のために十分であるキット。
(項目49)
マトリックスをさらに含む、項目48に記載のキット。
(項目50)
前記可溶化タンパク質をコーティングするのに適した移植可能なデバイスをさらに含む、項目48に記載のキット。
(項目51)
濃縮形態の凍結乾燥組換え骨形成タンパク質を製造するための方法であって、
(1)組換え骨形成タンパク質の処理溶液を提供するステップであって、該処理溶液中のタンパク質の体積当たりの重量は、凍結乾燥のために指定された体積当たりの重量未満であるステップと、
(2)該処理溶液中のタンパク質の体積当たりの重量を調節することによって、凍結乾燥溶液を作製するステップであって、該凍結乾燥溶液中のタンパク質の体積当たりの重量は、該処理溶液のそれより大きいステップと、
(3)凍結乾燥に適したバイアルに、指定された体積の該凍結乾燥溶液を充填するステップと、
(4)該凍結乾燥溶液を凍結乾燥することによって、濃縮形態の凍結乾燥組換え骨形成タンパク質を製造するステップと
を含む方法。
(項目52)
再構成希釈剤中で前記凍結乾燥組換え骨形成タンパク質を再構成するステップであって、希釈剤の体積は、ステップ3における体積と同じであるステップをさらに含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
再構成希釈剤中で前記凍結乾燥組換え骨形成タンパク質を再構成するステップであって、希釈剤の体積は、ステップ3における体積未満であるステップをさらに含む、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記濃縮形態が処理後に実現され、少なくとも10mg/mlの濃度で可溶化した骨形成タンパク質を含む、項目51に記載の方法。
(項目55)
項目51に記載の濃縮形態の組換え骨形成タンパク質。
(項目56)
凍結乾燥骨形成タンパク質と再構成希釈剤とを含む障害、損傷または疾患を治療するためのキットであって、該タンパク質と該希釈剤は、別々の容器中にあり、さらに該キットはそれぞれある量の希釈剤を含む複数の別々の容器を含み、その結果、該希釈剤の量は、障害、損傷または疾患の治療において使用するための、少なくとも約2mg/mlから約60mg/mlの濃度の範囲の可溶化タンパク質製剤を調製するのに十分であるキット。
(項目57)
前記可溶化タンパク質製剤の濃度と体積は、前記障害、損傷または疾患を治療するためにカスタマイズされている、項目56に記載のキット。
(項目58)
濃縮形態の骨形成タンパク質を調製するための方法であって、
(1)骨形成タンパク質の処理溶液を提供するステップであって、該処理溶液中のタンパク質の体積当たりの重量は、凍結乾燥のために指定された体積当たりの重量と同じであるステップと、
(2)凍結乾燥に適したバイアルに、指定された体積の該処理溶液を充填し、それによって凍結乾燥溶液を作製するステップと、
(3)該凍結乾燥溶液を凍結乾燥するステップと、
(4)凍結乾燥した凍結乾燥溶液を、指定された体積の再構成希釈剤と一緒に包装するステップであって、該希釈剤の体積は、ステップ3の指定された充填体積未満であるステップと
を含む方法。
(項目59)
前記処理溶液中のタンパク質の体積当たりの重量を調節することによって、調節された凍結乾燥溶液を作製するステップであって、該調節された凍結乾燥溶液中のタンパク質の体積当たりの重量は、該処理溶液のそれより大きいステップをさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
凍結乾燥した、または他の再構成可能な非液体形態での濃縮形態のタンパク質を調製するための方法であって、
(1)タンパク質の処理溶液を提供するステップであって、該処理溶液中のタンパク質の体積当たりの重量は、凍結乾燥または他の再構成可能な非液体形態のために指定された体積当たりの重量と同じであるステップと、
(2)指定された体積の該処理溶液を入れるための凍結乾燥(または他の形態)に適したバイアルを提供し、それによって凍結乾燥(または他の形態)溶液を作製するステップと
を含み、
該処理溶液および該凍結乾燥(または他の形態)溶液のそれぞれにおける、タンパク質の体積当たりの重量は、少なくとも2mg/mlである方法。
(項目61)
凍結乾燥形態の凍結乾燥溶液、または再構成可能な形態の他の非液体形態を提供するステップ
をさらに含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
凍結乾燥形態を再水和するか、もしくは他の再構成可能な非液体形態を再構成するための、指定された体積の希釈剤を提供するステップであって、該希釈剤の体積は、少なくとも2mg/mlを有する水性タンパク質製剤の調製を可能にするのに十分であるステップをさらに含むか、または、凍結乾燥形態を再水和するか、もしくは他の再構成可能な非液体形態を再構成することによって、少なくとも2mg/mlを有する水性タンパク質製剤を作製するための指示書を提供するステップをさらに含む、項目60または61に記載の方法。
(1)骨形成タンパク質の処理溶液を提供するステップであって、前記処理溶液中のタンパク質の体積当たりの重量は、凍結乾燥のために指定された体積当たりの重量と同じであるステップと、
(2)凍結乾燥に適したバイアルに、指定された体積の前記処理溶液を充填し、それによって凍結乾燥溶液を作製するステップと、
(3)前記凍結乾燥溶液を凍結乾燥するステップと、
(4)凍結乾燥した凍結乾燥溶液を、指定された体積の再構成希釈剤と一緒に包装するステップであって、前記希釈剤の体積は、ステップ3の指定された充填体積未満であるステップと
を含む方法を提供する。
(1)タンパク質の処理溶液を提供するステップであって、前記処理溶液のタンパク質の体積当たりの重量は、凍結乾燥または他の再構成可能な非液体形態のために指定された体積当たりの重量と同じであるステップと、
(2)指定された体積の前記処理溶液を入れるための凍結乾燥(または他の形態)に適したバイアルを提供し、それによって凍結乾燥(または他の形態)溶液を作製するステップと
を含み、
処理溶液および凍結乾燥(または他の形態)溶液のそれぞれにおける、タンパク質の体積当たりの重量は、少なくとも2mg/mlである方法を提供する。
本発明は、高度に濃縮された、すなわち、当技術分野で知られているものより少なくとも約2倍から約5倍、好ましくは約3倍濃縮された、タンパク質のこれまでに記載されていない水性製剤は、本明細書に開示されている方法および材料を使用して容易に実現することができるという発見に基づく。簡単に言えば、少なくとも約4mg/mlのタンパク質水溶液は、イオン強度、pHおよび緩衝系の特定の組合せを使用して実現することができ、この特定の可溶化条件の溶解度マトリックスにより、高い回収率でそのようなタンパク質製剤が、非常に効率的に製造される。特に重要なことに、本発明の高度に濃縮されたタンパク質製剤により、臨床医が有効用量のタンパク質を最小投与容量で、局所的または全身的に投与することが可能になり、それによって、生理的に制約された部位、例えば、関節内または椎間板内部位への投与が可能になる。
本発明のある特定の好適な実施形態では、タンパク質濃度は、約10mg/mlから約60mg/mlの範囲である。ある特定の他の好適な実施形態では、タンパク質濃度は、少なくとも約4mg/mlであるが、約100mg/ml以下である。特に好適な範囲は、約20から約40mg/mlである。より好適な範囲は、約10から約30mg/mlである。最も好適な範囲は、約5から約30mg/mlである。現在最も好適な実施形態では、濃度は、少なくとも約10mg/mlである。最も好適な濃度は、約15mg/mlである。現在、さらにより好適な実施形態では、濃度は約20mg/mlである。別の好適な実施形態では、濃度は約20mg/ml超である。さらに別の好適な実施形態では、濃度は約25mg/ml超である。BMP−7の場合では、最も好適な濃度範囲は、約10から約40mg/mlであり、最も好適な濃度は約20mg/mlである。室温(約25℃)で維持された場合、いずれの前述の本発明のタンパク質製剤中にも、タンパク質沈殿物がまったく観察されないことが好ましい。さらに、本明細書に示される教示に従って調製および製剤化される場合、前述のタンパク質製剤は、可溶化形態ならびに凍結乾燥形態で安定である。
本発明では、有用で好適なタンパク質は、1つまたは複数の以下の特徴を有することが企図されている。タンパク質は、単量体または二量体である。タンパク質は塩基性である。タンパク質は、約5から約10、好ましくは約6から約9または約5から約7または約7.5から約9のpIを示す。タンパク質の分子量は、約25kdから約50kdである。タンパク質は疎水性である。タンパク質は、特に約4mg/mlを超える濃度で、生理的条件下で不溶性である。本発明は、システインノットタンパク質として知られる1つの種類の好適なタンパク質を企図する。(McDonaldら、A Structural Superfamily of Growth Factors Containing a Cystine Knot Motif、Cell 73巻:421〜424頁(1993年)を参照されたい)。本発明は、タンパク質のTGF−βスーパーファミリーとして知られる、別のより好適な種類のタンパク質を企図する。さらに、本発明は、骨形成タンパク質(BMP)として知られる、別の最も好適な種類のタンパク質をさらに企図する。
本発明の方法により、製造中のタンパク質プロセシングの容易さが増大すると同時に、製造過程の生成物損失が低減し、本発明の高品質な、最終の所望の高濃度タンパク質製剤が得られる。そのような製剤は、科学者および工程技師によってごく普通に使用される、当技術分野で認められている方法と比較した場合、より高い回収率、凝集の低減を明白に示し、充填レベルの正確さの改善を可能にする。
(1)骨形成タンパク質の処理溶液を提供するステップであって、前記処理溶液中のタンパク質の体積当たりの重量は、凍結乾燥のために指定された体積当たりの重量と同じであるステップと、
(2)凍結乾燥に適したバイアルに、指定された体積の前記処理溶液を充填し、それによって凍結乾燥溶液を作製するステップと、
(3)前記凍結乾燥溶液を凍結乾燥するステップと、
(4)凍結乾燥した凍結乾燥溶液を、指定された体積の再構成希釈剤と一緒に包装するステップであって、前記希釈剤の体積は、ステップ3の指定された充填体積より小さいステップと
を含む方法を提供する。
(1)タンパク質の処理溶液を提供するステップであって、前記処理溶液中のタンパク質の体積当たりの重量は、凍結乾燥または他の再構成可能な非液体形態のために指定された体積当たりの重量と同じであるステップと、
(2)指定された体積の前記処理溶液を入れるための凍結乾燥(または他の形態)に適したバイアルを提供し、それによって凍結乾燥(または他の形態)溶液を作製するステップと
を含み、
処理溶液および凍結乾燥(または他の形態)溶液のそれぞれにおける、タンパク質の体積当たりの重量は、少なくとも2mg/mlである方法を提供する。
本発明は、骨格組織または非骨格組織の障害、損傷、または疾患を治療するのに有用なキットも提供する。このキットは、疾患、特に骨関節炎および骨軟骨疾患によって影響された関節を治療するのに、および損傷または疾患によって影響された椎間板を治療するのに特に有用である。好適な実施形態では、本発明のキットは、1つまたは複数のタンパク質製剤、および1つまたは複数の再構成希釈剤を含む。場合により、本発明のキットは、1つまたは複数の追加の生物学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。特に好適な実施形態では、タンパク質はBMPである。さらにより特に好適な実施形態では、タンパク質はBMP−7である。本発明のキットは、損傷もしくは疾患の部位での局所的移植用のタンパク質と混合するためのマトリックス、または移植前にタンパク質をコーティングするのに適した移植可能な医療用デバイスも含むことができる。さらなる態様では、本発明は、障害、損傷または疾患(それだけに限らないが、本明細書の他で記載される障害、損傷および/または疾患など)を治療するためのキットも提供し、これは、凍結乾燥タンパク質、好ましくは骨形成タンパク質と再構成希釈剤を含む。好適な実施形態では、タンパク質と希釈剤は、別々の容器中にあり、さらにキットは、それぞれ一量の希釈剤を含む複数の別々の容器を含み、その結果、キット中の希釈剤の量は、障害、損傷または疾患の治療において使用するための、少なくとも約2mg/mlから約60mg/mlの濃度の範囲の可溶化タンパク質製剤を調製するのに十分である。さらなる実施形態では、可溶化タンパク質製剤の濃度と体積は、特定の標的障害、損傷または疾患を治療するためにカスタマイズされている。
骨格障害の場合では、いくつかの要因が、外傷および炎症疾患を含めた、哺乳動物における軟骨変性の原因、または一因となる場合がある。炎症反応作用から生じる細胞の損傷は、関節の疾患(例えば、関節リウマチ(RA)および骨関節炎(OA))における、軟骨機能の低下または軟骨機能の喪失の原因として関係づけられている。さらに、全身性エリテマトーデス(SLE)および強皮症などの自己免疫疾患も、結合組織の劣化を特徴とする場合もある。骨関節炎(OA)などの一部の軟骨変性疾患の場合、関節軟骨の正常な老化を病的なOA過程に変える機構は、現在未知である。前述の疾患のそれぞれは、本発明の物質および方法を用いて有効に治療することができる。
本発明は、本発明のタンパク質製剤と同時投与することができる「生理活性補助薬剤」も企図し、これには、それだけに限らないが、同化剤、抗喘息薬、例えば、アンチプロテインクテリアル(antiproteincterial)および抗菌剤を含めた抗感染薬、抗炎症剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍薬、抗骨吸収剤、抗肥満剤、解熱剤および鎮痛剤、鎮痙剤、抗血栓剤、抗ヒスタミン剤、生物学的製剤、気管支拡張剤、細胞毒性薬、診断剤、エリスロポエチン剤(erythropoietic agent)、免疫調節剤、ミネラルサプリメント、末梢血管拡張剤、刺激薬、組織成長剤、ビタミン、または抗原物質が挙げられる。
骨関節炎
A.骨関節炎の予防のためのヒツジモデル
ヒツジは、骨関節炎のモデルとして使用することができるが、これは、1つの損傷衝撃後に、これらの動物において進行性骨関節炎が発生することが示されているためである。すべてのヒツジに、一般的な麻酔を投与し、無菌法を使用して、3cmの関節切開により、両大腿脛骨関節に到達することを可能にする。バネを装填した機械的デバイスを使用することによって、中央大腿顆の体重負荷領域に両側の衝撃損傷を作り出す(30Mpa、直径6mm×2)。これらの切開部を通常に閉鎖した後、ヒツジのそれぞれの膝に、BMP、好ましくはBMP−7の濃縮タンパク質製剤を関節内注射する。ヒツジを、手術をして12週間後に屠殺し、関節組織の詳細な評価(パラ生体(paravital)染色、TUNEL染色、組織検査、軟骨、硫酸化GAG分析、生体力学の圧痕試験)を行う。組織切片を調製し、軟骨の生理機能を評価する。硫酸化グリコサミノグリカン濃度を、軟骨の生理機能および健康の徴候として測定する。対照群は、原線維性および表面の侵食を示し、BMP処置群は、損傷の徴候をほとんど示さないか、まったく示さないことが予期される。BMP処置した関節は、対照より健康で光沢のあるように見え、骨関節炎病変部の再生および修復を示すことが期待される。
ハートレイ系モルモット(自然発症)およびウサギACL−切除(誘発)骨関節炎モデルを利用する。年齢3、6、または9カ月の14匹のモルモットの右膝に、BMPの濃縮溶液を、3週間間隔で12週間の期間注射する。左膝は、未処置の対照として役割を果たす。10羽のニュージーランド白ウサギにおいて、左のACLを切除し、12週間の評価期間の間に3週間間隔で、BMPまたは対照溶液を関節中に注射する。すべての動物において、右膝は、ACLを切除されていない未処置の対照として役割を果たす。両モデルにおけるすべての動物は、改良Mankinスケール(modified Mankin scale)を使用して、関節炎の変化の肉眼像および組織学的証拠を評価することによって、変性の重症度を等級分けする。BMP−7処置は、早期で、モルモットにおける変性を予防するのに大きな効果を有することが予期される。ウサギACL切除モデルでは、BMP処置は、12週間の評価期間で、処置した部位中の変性の重症度においてわずかな改善を示すことが予期される。これらの結果は、BMP、好ましくはBMP−7は、早期の関節炎変化を予防または減速させることにおいていくらかの有益な効果を有することを示す。
変性椎間板疾患
A.椎間板修復および再生のヒツジモデル
ヒツジにおいて制御された外側環状欠損(outer annular defect)を実験的に誘発することにより、ヒトにおける椎間板変性の発展を病理学的および生化学的に詳細に再現する一連の事象を開始する。組成変化には、病変部位の細胞によって合成されるコラーゲンの量および種類の変化(Kaapaら、1994年a、b、1995年、Kaapa E.ら、(1995年)Collagen synthesis and types I,III,IV,and VI collagens in an animal model of disc degeneration、Spine 20巻、59〜67頁;Kaapa Eら、(1994年)Collagens in the injured porcine intervertebral disc、J.Orthop.Res.12巻、93〜102頁;およびKaapa Eら、(1994年)Proteoglycan chemistry in experimentally injured porcine intervertebral disk、J.Spin.Dis.7巻、296〜306頁)、損傷した椎間板における、大きな高浮遊密度アグレカン型プロテオグリカンの減少および小さなDS置換プロテオグリカンである、デコリンおよびビグリカンのレベルの上昇(Melrose J.ら、(1992年)A longitudinal study of the matrix changes induced in the intervertebral disc by surgical damage to the annulus fibrosus、J Orthop Res 10巻:665〜676頁;Melrose J.ら、(1997年)Topographical variation in the catabolism of aggrecan in an ovine annular lesion model of experimental disc degeneration、J Spinal Disord 10巻:55〜67頁;およびMelrose J.ら、(1997年)Elevated synthesis of biglycan and decorin in an ovine annular lesion model of experimental disc degeneration、Eur Spine J 6巻:376〜84頁)が含まれる。椎間板変性の結果としての、軟骨終板(CEP)への血管供給の変化(Moore R Jら、(1992年)Changes in endplate vascularity after an outer anulus tear in the sheep、Spine 17巻:874〜878頁)および実験的な環状欠損に隣接する椎骨のリモデリング(Moore R Jら、(1996年)Remodeling of vertebral bone after outer anular injury in sheep、Spine 21巻:936〜940頁)、「修復された」病変部に影響された椎間板の生体力学的応答能の変化(Latham J Mら、(1994年)Mechanical consequences of annular tears and subsequent intervertebral disc degeneration、J Clin Biomech 9巻:211〜9頁)、および脊椎椎間関節の骨関節炎変化(Moore R Jら、(1999年)Osteoarthrosis of the facet joints resulting from anular rim lesions in sheep lumbar discs、Spine 24巻:519〜525頁)も注目した。
ヒツジを手術前に24時間絶食させ、1gのチオペントンの静脈内注射を用いて麻酔を誘導する。側面単純X線フィルムを採用することによって、正常な腰椎解剖学的構造を確認する。全身麻酔は、気管内挿管後に2.5%のハロタンによって維持し、パルス酸素測定および終末換気CO2測定によってモニターする。肋骨から腸骨稜の左側腹部を滅菌手術のために準備する。ヒツジに、1200mgのペニシリンの筋肉内注射を投与する。脊椎の横突起のすぐ前方の左側で皮膚を切開し、前筋スプリッティング(anterior muscle−splitting)法を使用して、鈍的切開によって腰椎を露出する。血管および神経の解剖を注意して行い、出血は、必要に応じて直圧または電気メスによって制御する。合計12匹の2歳のヒツジに、#11メスの刃を使用して、頭側終板に平行で隣接する左前外側の線維輪を通じて切開することにより、測定すると長さ4mm×深さ5mmになる病変を作り出すことによって、ヒツジのL1−L2、L3−L4およびL5−L6椎間板に、制御された環状病変を与える。介在する腰椎椎間板(L2−L3、L4−L5)は切開しない。切開した椎間板に、3つの療法、すなわち(I)処置なし、(II)ラクトース溶液または(III)BMP−7含有ラクトースの1つを投与する。すべてのヒツジにおいて、L3−L4椎間板の環状病変には、処置をまったく行わない。4匹のヒツジにおいて、L1−L2椎間板をラクトース溶液のみで処置し、L5−L6椎間板をラクトースとBMP−7で処置する。残りの4匹のヒツジでは、L1−L2とL5−L6の椎間板の処置を逆にすることによって、脊椎のレベルに関連する、任意の潜在的な結果の偏りも回避する。引き続く機械的検査におけるFSUの十分な足場を可能にするために、処置した椎間板の間に手術していない椎間板が残っていなければならない(以下を参照されたい)。針金縫合を使用することによって、X線および形態学的同定の両方で後に同定する目的のために、頭側の手術したレベルを識別する。3匹の追加の手術していない動物も、生体力学研究のための対照として使用する。
非骨格組織の修復
非骨格組織の障害、損傷、または疾患を有する患者に本発明のタンパク質製剤を投与すると、そのような障害、損傷、または疾患が寛解および/または修復することが予期される。本明細書の他で説明されるように、ある特定の好適な形態形成タンパク質を含有するタンパク質製剤は、それだけに限らないが、腎臓および肝臓などの軟部組織の修復に有用となり、2〜3例を挙げると眼(opthamologic)および神経の欠損の治療に有用となる。全身経路または局所投与による投与により、未処置の対象と比べて改善がもたらされることが予期される。
損傷後の予防投与
ある特定の障害、損傷または疾患は、外科的介入の前の本発明のタンパク質製剤を用いた治療から利益を得ることが予期される。予防投与は、手術後の治癒の可能性を促進し、正常または正常に近い生理機能の回復を促進することが予期される。例えば、DDDに罹患している患者の場合では、手術前の、BMP、好ましくはBMP−7の濃縮製剤を用いた治療は有益となることが予期される。ある特定の患者では、複数の前外科的な治療が有益となる。手術前に治療された患者は、手術と同時に治療を受ける。ある特定の他の患者は、手術後の複数の治療から利益を得る。前述の状況のそれぞれにおいて、治療された患者は、未治療の患者より良好な椎間板の健康を示すことが予期される。
ある特定の好適な水性担体中のある特定の高濃度(20から40mg/mL)のBMP−7の調製
以下の例示的な方法により、製造の間のタンパク質プロセシングの容易さが増大すると同時に、製造過程の生成物損失が低減し、最終の所望の高濃度の本発明のタンパク質製剤を得る。
0.75mLの再構成後の体積を有する5%のトレハロース中の30mg/mLのBMP−7
バルクのBMP−7を、50mMの酢酸(pH=3.0)中2mg/mLの出発材料として得た。接線流濾過(またはクロスフロー濾過)は、タンパク質濃度および緩衝液の交換のために実施した。緩衝液交換は、10mMの乳酸緩衝液(pH=3.0)に対して実施し、10X(すなわち、約10倍)のダイフィルトレーションボリューム交換(difiltration volume exchange)を実施することによって、99.9%超の緩衝液交換効率を実現した。トレハロース(2.5% w/v)を、ダイアフィルトレーション中、またはダイアフィルトレーション後に添加することができる。この実施例では、トレハロースは、限外濾過およびダイアフィルトレーション(UF/DF)後に添加した。タンパク質濃度は、10mMの乳酸緩衝液+2.5% w/vのトレハロース中で15mg/mLに調節した。その後、1.5mLの溶液をそれぞれの3mLのバイアル中に充填し、凍結乾燥した。凍結乾燥(lyophilization)(つまり凍結乾燥(freeze−drying))後に、薬剤的にエレガントなケーキをタンパク質製剤として得、これを、0.75mgの注射用蒸留水(WFI)で再構成した。これにより、5%のトレハロース中30mg/mLのBMP−7の溶液を得た。得られた生成物は、意図された臨床用途に適した望ましい生成物品質特性、例えば、それだけに限らないが、許容限界内の凝集および酸化のレベルなどを有していた。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化することができる。したがって、本実施形態は、例示的であって限定的ではないとみなされるべきであり、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示されている本発明の範囲であり、したがって、特許請求の範囲の意味および等価の範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されることが意図されている。
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