JP2013051975A - Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound - Google Patents
Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013051975A JP2013051975A JP2012277526A JP2012277526A JP2013051975A JP 2013051975 A JP2013051975 A JP 2013051975A JP 2012277526 A JP2012277526 A JP 2012277526A JP 2012277526 A JP2012277526 A JP 2012277526A JP 2013051975 A JP2013051975 A JP 2013051975A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ester
- acid
- optically active
- benzylaminoglutaric
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *CC(CC(O*)=O)N* Chemical compound *CC(CC(O*)=O)N* 0.000 description 2
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、医薬・農薬の原体又は中間体、例えば３−ラクタム系抗生物質の合成原料として有用な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法に関する。本発明によって合成される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物、特に、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルは、例えば、メタノールに溶解させ、パラジウム炭素存在下で水素に接触させる公知の接触還元法を用いることによって３−アミノグルタル酸モノメチルエステルに誘導出来、更に公知の方法に従って、医薬品として有用な３−ラクタム系抗生物質の基本骨格をなす光学活性４−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−アゼチジンに誘導出来る（例えば、非特許文献１参照）。 The present invention relates to an optically active (R or S) -3-aminoglutarate monoester useful as a raw material for synthesis of a pharmaceutical or agrochemical active ingredient or intermediate, for example, a 3-lactam antibiotic, from a 3-aminoglutarate diester compound. The present invention relates to a method for producing an ester compound. The optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoester compound synthesized according to the present invention, in particular, the optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester is dissolved in methanol, for example, by adding palladium carbon Optical activity which can be derived into 3-aminoglutaric acid monomethyl ester by using a known catalytic reduction method in which it is brought into contact with hydrogen in the presence, and further forms a basic skeleton of a 3-lactam antibiotic useful as a pharmaceutical according to a known method It can be derived into 4-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-azetidine (see, for example, Non-Patent Document 1).
従来、加水分解酵素を用いて光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解することにより、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法としては、例えば、下記に記載の方法が知られている。 Conventionally, by selectively hydrolyzing only one ester group of an optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid diester compound using a hydrolase, optically active (R or S) -3-amino As a method for producing a glutaric acid monoester compound, for example, the following methods are known.
（１）３−置換アミノグルタル酸ジエステル化合物、特に３−ベンジルオキシカルボニルグルタル酸ジアルキルエステル、又はｓ−ブトキシカルボニルグルタル酸ジアルキルエステルの片方のエステル基のみを選択的に加水分解する能力を有する微生物の培養液、菌体、又は菌体処理物を作用させ、次いで、アミノ保護基を常法によって脱保護することによって光学活性（Ｓ）−３−アミノグルタル酸モノアルキルエステルを得る方法が記載されている（例えば、特許文献１参照）。 (1) A microorganism having an ability to selectively hydrolyze only one ester group of 3-substituted aminoglutaric acid diester compound, particularly 3-benzyloxycarbonylglutaric acid dialkyl ester or s-butoxycarbonylglutaric acid dialkyl ester Described is a method of obtaining optically active (S) -3-aminoglutaric acid monoalkyl ester by reacting a culture solution, bacterial cells, or treated bacterial cells, and then deprotecting the amino protecting group by a conventional method. (For example, refer to Patent Document 1).
（２）３−アミノグルタル酸ジアルキルエステル化合物を、固定化されたカルボン酸エステル加水分解酵素、特に哺乳動物の肝臓を起源とするエステラーゼを固定化した酵素を用いて光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノアルキルエステル化合物を得る方法が記載されている（例えば、特許文献２参照）。 (2) 3-aminoglutarate dialkyl ester compound is optically active (R or S)-using an immobilized carboxylate hydrolase, in particular, an enzyme in which an esterase originating from a mammalian liver is immobilized. A method for obtaining a 3-aminoglutaric acid monoalkyl ester compound is described (for example, see Patent Document 2).
（３）加水分解酵素として豚肝臓を起源とするエステラーゼを用いてアミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解することにより、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る方法が記載されている（例えば、非特許文献２参照）。 (3) Optically active (R or S) -3-aminoglutar by selectively hydrolyzing only one ester group of the aminoglutarate diester compound using esterase derived from pig liver as a hydrolase A method for obtaining an acid monoester compound is described (for example, see Non-Patent Document 2).
しかしながら、上記いずれの方法においても、使用酵素量、反応時間、生成物の光学純度にまだ改良の余地が残されており、更に効率的な手法、即ち容易に入手可能な酵素を用いて、より少ない触媒量で、短い反応時間で、収率良く、光学的に純粋な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る手法が望まれていた。 However, in any of the above methods, there is still room for improvement in the amount of enzyme used, the reaction time, and the optical purity of the product, and more efficient methods, that is, using easily available enzymes, There has been a demand for a method of obtaining an optically pure optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoester compound with a small amount of catalyst, a short reaction time, and a good yield.
本発明の課題は、入手容易な加水分解酵素を用いて、基質に対し少ない酵素量で、反応時間が短く、簡便な操作法によって、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、高収率、高選択的に光学的に純粋な３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る、工業的に好適な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法を提供するものである。 An object of the present invention is to provide a high yield and high selection from a 3-aminoglutaric acid diester compound by a simple operation method using a readily available hydrolase, with a small amount of enzyme relative to the substrate, and a short reaction time. An optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoester compound production method for obtaining an optically pure 3-aminoglutaric acid monoester compound is provided.
本発明の課題は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、一般式（Ｉ） The subject of the present invention is a general formula (I) in the presence of a lipase originating from Candida antarctica.
（式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基、Ｒ２は、水素原子又は離脱可能なアミノ保護基を示す。）
で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
(In the formula, R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an aralkyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or a removable amino protecting group.)
Wherein only one ester group of the 3-aminoglutaric acid diester compound represented by formula (II) is selectively hydrolyzed.
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法によって解決される。
(In the formula, R 1 and R 2 are as defined above.)
It is solved by the manufacturing method of the optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoester compound shown by these.
本発明の酵素的加水分解反応では、例えば、下記の反応式（１） In the enzymatic hydrolysis reaction of the present invention, for example, the following reaction formula (1)
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
によって示されるように、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、前記の一般式（Ｉ）で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物（以下、化合物（Ｉ）と称することもある。）の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることによって、一般式（ＩＩ）で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある。）を得ることが出来る。
(In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.)
As shown by the above, in the presence of a lipase originating from Candida antarctica, one of the 3-aminoglutaric acid diester compounds represented by the above general formula (I) (hereinafter sometimes referred to as compound (I)). The optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoester compound represented by the general formula (II) (hereinafter also referred to as the compound (II) may be obtained by selectively hydrolyzing only the ester group. There is.)
化合物（Ｉ）のＲ１は、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示す。 R 1 of compound (I) represents an alkyl group, an alkenyl group or an aralkyl group.
前記Ｒ１のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基のようなアルキル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 The alkyl group of R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group Alkyl groups such as octyl group, nonyl group and decyl group are preferable, and methyl group and ethyl group are preferable. These groups include various isomers.
前記Ｒ１のアルケニル基とは、直鎖状、分岐状又は環状の炭素数２〜１０のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 The alkenyl group of R 1 is a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as vinyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl. Group, nonenyl group and decenyl group. These groups include various isomers.
前記Ｒ１のアラルキル基とは、「置換基を有していないアラルキル基」又は「置換基を有するアラルキル基」である。 The aralkyl group for R 1 is “aralkyl group having no substituent” or “aralkyl group having a substituent”.
「置換基を有していないアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 Examples of the “aralkyl group having no substituent” include a benzyl group and a phenethyl group. These groups include various isomers.
「置換基を有するアラルキル基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基等の炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；フェニルオキシル基等の炭素数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；メトキシメトキシル基等の炭素数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のＲ１で定義した炭素数１〜１０のアルキル基で置換されているアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基；ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基が挙げられる。 Examples of the substituent of the “aralkyl group having a substituent” include, for example, hydroxyl group; nitro group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom; methoxyl group, ethoxyl group, propoxyl group, butoxyl group , A pentyloxyl group, a hexyloxyl group, a heptyloxyl group, an octyloxyl group, a nonyloxyl group, a decyloxyl group or the like linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (note that these groups are various isomers) Aralkyloxyl group having 7 to 10 carbon atoms such as benzyloxyl group and phenethyloxyl group (these groups include various isomers); aryloxyl having 6 to 10 carbon atoms such as phenyloxyl group Groups (in addition, these groups include various isomers); C 2-10 such as methoxymethoxyl group Alkoxyalkoxyl group (Incidentally, these groups contain various kinds of isomers); methylamino group, ethylamino group, alkyl substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined for R 1, such as a dimethylamino group Amino groups (these groups include various isomers); formylamino groups, acetylamino groups; and acylamino groups such as benzoylamino groups.
化合物（Ｉ）のＲ２は水素原子、又は水素添加分解や温和な加水分解により離脱可能なアミノ保護基を示す。 R 2 of compound (I) represents a hydrogen atom or an amino protecting group that can be removed by hydrogenolysis or mild hydrolysis.
前記Ｒ２の離脱可能なアミノ保護基としては、例えば、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−ブロモベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリルカルボニル基が挙げられるが、好ましくは、好ましくはベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、更に好ましくはベンジル基である。 Examples of the amino protecting group capable of leaving R 2 include a benzyl group, 2-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, 2-chlorobenzyl group, 3-chlorobenzyl group, 4- Chlorobenzyl group, 2-bromobenzyl group, 3-bromobenzyl group, 4-bromobenzyl group, 2-fluorobenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, 2-nitrobenzyl group, 3-nitrobenzyl Group, 4-nitrobenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group and the like aralkyl groups; benzyloxycarbonyl group, 2-nitrobenzyloxycarbonyl group, 3-nitro Benzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-bromobenzyl Aralkyloxycarbonyl groups such as oxycarbonyl group, 3-bromobenzyloxycarbonyl group, 4-bromobenzyloxycarbonyl group, 2-methoxybenzyloxycarbonyl group, 3-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group; Examples include alkyloxycarbonyl groups such as t-butyloxycarbonyl group and t-amyloxycarbonyl group; allyloxycarbonyl groups; and trialkylsilylcarbonyl groups such as trimethylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group. Is a benzyl group, 2-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group, benzyloxycarbonyl group, more preferably benzyl group.
本発明の不斉加水分解反応において使用される化合物（Ｉ）は、例えば、３−ベンジルアミノグルタル酸ジエステルは、１，３−アセトンジカルボン酸エステル類とベンジルアミン類から得られるエナミン類を還元することによって容易に製造することが出来る。又、例えば、３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエステルは、１，３−アセトンジカルボン酸エステル類から還元アミノ化によって得られる３−アミノグルタル酸ジエステルと、ベンジルオキシカルボニルクロライドから容易に製造することができる。 Compound (I) used in the asymmetric hydrolysis reaction of the present invention is, for example, that 3-benzylaminoglutaric acid diester reduces enamines obtained from 1,3-acetone dicarboxylic acid esters and benzylamines. Can be easily manufactured. For example, 3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid diester can be easily produced from 3-aminoglutaric acid diester obtained by reductive amination from 1,3-acetone dicarboxylic acid esters and benzyloxycarbonyl chloride. it can.
前記のＲ１、Ｒ２を有する化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、
３−アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジプロピルメチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジイソブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジペンチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジヘキシルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジヘプチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジオクチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジノニルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジデシルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジイソプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジｓ−ブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジｔ−ブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジクロロメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−ニトロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−トリフロメチルベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−クロロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−ブロモベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−フルオロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−メトキシベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジビニルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジアリルエステル、
３−（２−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジエチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
更に好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
特に好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
である。
Specific examples of the compound (I) having R 1 and R 2 include, for example,
3-aminoglutaric acid dimethyl ester,
3-aminoglutaric acid diethyl ester,
3-aminoglutaric acid dipropyl methyl ester,
3-aminoglutaric acid dibutyl ester,
3-aminoglutaric acid diisobutyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dipropyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dibutyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dipentyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dihexyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid diheptyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dioctyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dinonyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid didecyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid diisopropyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid di-s-butyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid di-t-butyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dichloromethyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dibenzyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid di-4-nitrobenzyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid di-4-trifluoromethylbenzyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid di-4-chlorobenzyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid di-4-bromobenzyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid di-4-fluorobenzyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid di-4-methoxybenzyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid divinyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid diallyl ester,
3- (2-methylbenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (3-methylbenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (4-methylbenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (2-methoxybenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (3-methoxybenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (4-methoxybenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (2-chlorobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (3-chlorobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (4-chlorobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (2-bromobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (3-bromobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (4-bromobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (2-fluorobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (3-fluorobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (4-fluorobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (2-nitrobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (3-nitrobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (4-nitrobenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (2-methoxybenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (3-methoxybenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3- (4-methoxybenzyl) aminoglutaric acid dimethyl ester,
3-diphenylmethylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-diphenylmethylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-t-butyloxycarbonylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-t-butyloxycarbonylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-triphenylmethylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-triphenylmethylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-t-butyldimethylsilylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-t-butyldimethylsilylaminoglutaric acid diethyl ester and the like can be mentioned,
3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dipropyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid dibutyl ester,
3-diphenylmethylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-diphenylmethylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-t-butyloxycarbonylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-t-butyloxycarbonylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-triphenylmethylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-triphenylmethylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-t-butyldimethylsilylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-t-butyldimethylsilylaminoglutaric acid diethyl ester,
More preferably,
3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-diphenylmethylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-diphenylmethylaminoglutaric acid diethyl ester,
3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid diethyl ester,
Particularly preferably,
3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester,
3-benzylaminoglutaric acid diethyl ester,
It is.
本発明の不斉加水分解反応で使用される加水分解酵素としては、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼが使用される。この加水分解酵素は非固定化酵素、あるいは固定化酵素として市販品をそのまま用いることが出来る。 As the hydrolase used in the asymmetric hydrolysis reaction of the present invention, a lipase originating from Candida antarctica is used. This hydrolase can be used as it is as a non-immobilized enzyme or a commercially available immobilized enzyme.
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。 The amount of the hydrolase used is preferably 0.1 to 1000 mg, more preferably 1 to 200 mg, with respect to 1 g of compound (I).
本発明の加水分解反応は、水溶媒中、緩衝液溶媒中、水と有機溶媒との二相系溶媒中、又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行われる。前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用され、前記緩衝液としては、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が使用されるが、反応系内を加水分解酵素の至適ｐＨに保つ必要があるため（加水分解酵素の失活を防ぐために）、好ましくは緩衝液が使用される。 The hydrolysis reaction of the present invention is performed in a water solvent, a buffer solvent, a two-phase solvent of water and an organic solvent, or a two-phase solvent of a buffer and an organic solvent. As the water, purified water such as ion exchange water or distilled water is preferably used, and as the buffer solution, an aqueous solution of an inorganic acid salt such as an aqueous solution of sodium phosphate or an aqueous solution of potassium phosphate; an aqueous solution of sodium acetate, An aqueous solution of an organic acid salt such as an aqueous sodium citrate solution is used, but it is necessary to keep the reaction system at the optimum pH of the hydrolase (in order to prevent deactivation of the hydrolase). Is used.
前記有機溶媒としては水に対する溶解度が低い溶媒が使用出来、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはシクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、更に好ましくはシクロヘキサン、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルが使用される。 As the organic solvent, a solvent having low solubility in water can be used, for example, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, Examples include ethers such as dioxane, preferably cyclohexane, toluene, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, more preferably cyclohexane, toluene, t-butyl methyl ether.
前記緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２ｍｏｌ／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｏｌ／Ｌであり、反応液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは６〜８である。 The concentration of the buffer is preferably 0.01-2 mol / L, more preferably 0.05-0.5 mol / L, and the pH of the reaction solution is preferably 4-9, more preferably 6-8. It is.
前記水と有機溶媒との二相系溶媒又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。 The use amount of the two-phase solvent of water and organic solvent or the two-phase solvent of buffer and organic solvent is preferably 2 to 200 mL, more preferably 5 to 80 mL, relative to 1 g of compound (I). is there.
水と有機溶媒との二相系溶媒中又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中における有機溶媒の使用量は、水１ｍＬに対して、好ましくは０．１〜１０ｍＬ、更に好ましくは０．５〜５ｍＬである。 The amount of the organic solvent used in the two-phase solvent of water and the organic solvent or in the two-phase solvent of the buffer solution and the organic solvent is preferably 0.1 to 10 mL, more preferably 0 with respect to 1 mL of water. .5-5 mL.
本発明の加水分解反応は、例えば、化合物（Ｉ）、加水分解酵素、及び水溶媒、緩衝液溶媒、水と有機溶媒との二相系溶媒、又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒を混合して、反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。 The hydrolysis reaction of the present invention includes, for example, compound (I), hydrolase, water solvent, buffer solvent, two-phase solvent of water and organic solvent, or two-phase solvent of buffer and organic solvent. Are mixed and reacted. The reaction temperature at that time is preferably 0 to 80 ° C., more preferably 10 to 50 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
本発明の不斉加水分解反応によって得られた化合物（ＩＩ）は、例えば、反応終了後の反応液を濾過し、有機溶媒によって化合物（ＩＩ）を反応液から抽出し、抽出液を濃縮することで単離することが出来る。これらは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法により、更に精製することも出来る。 Compound (II) obtained by the asymmetric hydrolysis reaction of the present invention is obtained by, for example, filtering the reaction solution after completion of the reaction, extracting compound (II) from the reaction solution with an organic solvent, and concentrating the extract. Can be isolated. These can be further purified by general methods such as crystallization, recrystallization, distillation, column chromatography and the like.
本発明の加水分解反応によって得られる化合物（ＩＩ）の具体例としては、例えば、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノプロピルメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノペンチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノヘキシルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノヘプチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノオクチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノノニルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノデシルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノソプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノｓ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノｔ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノクロロメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−ニトロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−フルオロメチルベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−クロロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−ブロモベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−フルオロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−メトキシベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノビニルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノアリルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノエチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
更に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
特に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
である。
Specific examples of the compound (II) obtained by the hydrolysis reaction of the present invention include, for example,
Optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monopropyl methyl ester,
Optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monobutyl ester,
Optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monosobutyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monopropyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monobutyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monopentyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monohexyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monoheptyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monooctyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monononyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monodecyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monosopropyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid mono-s-butyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid mono-t-butyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monochloromethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monobenzyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid mono-4-nitrobenzyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid mono-4-fluoromethylbenzyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid mono 4-chlorobenzyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid mono-4-bromobenzyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid mono-4-fluorobenzyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid mono-4-methoxybenzyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monovinyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monoallyl ester,
Optically active (R or S) -3- (2-methylbenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (3-methylbenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (4-methylbenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (2-methoxybenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (3-methoxybenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (4-methoxybenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (2-chlorobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (3-chlorobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (4-chlorobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (2-bromobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (3-bromobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (4-bromobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (2-fluorobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (3-fluorobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (4-fluorobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (2-nitrobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (3-nitrobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (4-nitrobenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (2-methoxybenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (3-methoxybenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3- (4-methoxybenzyl) aminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-diphenylmethylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-diphenylmethylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-t-butyloxycarbonylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-t-butyloxycarbonylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-triphenylmethylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-triphenylmethylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-tert-butyldimethylsilylaminoglutaric acid monomethyl ester,
And optically active (R or S) -3-t-butyldimethylsilylaminoglutaric acid monoethyl ester, etc.
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monopropyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monobutyl ester,
Optically active (R or S) -3-diphenylmethylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-diphenylmethylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-t-butyloxycarbonylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-t-butyloxycarbonylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-triphenylmethylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-triphenylmethylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-tert-butyldimethylsilylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-tert-butyldimethylsilylaminoglutaric acid monoethyl ester,
More preferably,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-diphenylmethylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-diphenylmethylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid monoethyl ester,
Particularly preferably,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester,
Optically active (R or S) -3-benzylaminoglutaric acid monoethyl ester,
It is.
本発明の加水分解によって得られる化合物（ＩＩ）（Ｒ２が水素原子の場合を除く）は、公知の水素化分解反応により、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステルに変換することが出来る。 Compound (II) obtained by the hydrolysis of the present invention (except when R 2 is a hydrogen atom) is converted to optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoester by a known hydrogenolysis reaction. I can do it.
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
参考例１（３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステルの合成）
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルエステル４．０４ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍＬに溶解し、室温にて活性化モレキュラーシーブ４Ａ８００ｍｇ及びベンジルアミン２．４９ｇ（２３．２ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら同温度で２時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を濾過、減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／３（容量比））で精製し、３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル５．４３ｇを得た（１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８９％）。
Reference Example 1 (Synthesis of 3-benzylamino-2-pentenedioic acid dimethyl ester)
Dissolve 4.03 g (23.2 mmol) of 1,3-acetonedicarboxylic acid dimethyl ester in 30 mL of toluene, add 800 mg of activated molecular sieve 4A and 2.49 g (23.2 mol) of benzylamine at room temperature, and add the same while stirring. The reaction was carried out at temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. The obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200 (trade name), n-hexane / ethyl acetate = 5/3 (volume ratio)), and dimethyl 3-benzylamino-2-pentenedioate Obtained 5.43 g of ester (isolated yield based on 1,3-acetonedicarboxylic acid dimethyl ester = 89%).
３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステルの物性値は以下の通りであった。（Ｅ体とＺ体の異性体混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ，３Ｈ、ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．２１（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６１（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６４（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６６（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．９５（ｓ，２Ｈ，ｍｉｎｏＲ ｉｓｏｍｅｒ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈ，２Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４．６１（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４，７８（１Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、５．１９（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、７．２５−７．３７（ｍ，１０Ｈ，ｂｏｔｈ ｉｓｏｍｅｒ）、８．９１（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２６４（ＭＨ＋）
The physical property values of 3-benzylamino-2-pentenedioic acid dimethyl ester were as follows. (E-isomer mixture and Z-isomer mixture)
1 H-NMR (δ (ppm), CDCl 3 ): 3.21 (s, 3H, major isomer), 3.21 (s, 3H, minor isomer), 3.61 (s, 3H, minor isomer), 3.64 (s, 3H, major isomer), 3.66 (s, 3H, major isomer), 3.95 (s, 2H, minorR isomer), 4.22 (d, J = 4.89H, 2H, minor isomer), 4.44 (d, J = 6.35 Hz, 2H, major isomer), 4.61 (s, 1H, major isomer), 4,78 (1H, minor isomer), 5.19 (s, 1H, minor isomer), 7.25-7.37 (m, 10H, both isomer), 8.91 (s, 1H, m jor isomer)
MS (EI) m / z: 263 (M <+> )
MS (CI, i-C 4 H 10) m / z: 264 (MH +)
参考例２（３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステルの合成）
３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル２．３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬに溶解し、室温にてシアノトリホドロホウ酸ナトリウム５７０ｍｇ（９．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら同温度で１時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍＬを加えた後、生成物を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／５（容量比））で精製し、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル２．１７ｇを得た（３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９０％）。
Reference Example 2 (Synthesis of 3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester)
Dissolve 2.39 g (9.1 mmol) of 3-benzylamino-2-pentenedioic acid dimethyl ester in 10 mL of acetic acid, add 570 mg (9.1 mmol) of sodium cyanotriboroborate at room temperature, and stir at the same temperature. For 1 hour. After completion of the reaction, 60 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting reaction mixture, and the product was extracted with 30 mL of ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. The resulting oily substance was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200 (trade name), n-hexane / ethyl acetate = 3/5 (volume ratio)) to give 2.17 g of 3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester. (Isolated yield based on 3-benzylamino-2-pentenedioic acid dimethyl ester = 90%).
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．５８（ｄ，Ｊ＝６．３５，４Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３８．６、５１．０、５１．２、５１．６、１２７．０、１２８．１、１２８．４、１４０．０、１７２．２
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２６６（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６３．３７％；Ｈ，７．２３％；Ｎ，５．２８％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９６％；Ｈ，７．４２％；Ｎ，５．２６％
The physical property values of 3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester were as follows.
1 H-NMR (δ (ppm), CDCl 3 ): 2.58 (d, J = 6.35, 4H), 3.41 to 3.49 (m, 1H), 3.67 (s, 3H) 3.80 (s, 2H), 7.22-7.32 (m, 5H).
13 C-NMR (δ (ppm), CDCl 3 ): 38.6, 51.0, 51.2, 51.6, 127.0, 128.1, 128.4, 140.0, 172.2
MS (CI, i-C 4 H 10) m / z: 266 (MH +)
Elemental analysis; Calcd: C, 63.37%; H, 7.23%; N, 5.28%
Found: C, 62.96%; H, 7.42%; N, 5.26%
実施例１（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ｐＨ８の０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１．００ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。この混合物に、同温度にてＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２（商品名））２ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で１時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液をクロロホルム３０ｍＬで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル８５４ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９０％）。 Example 1 (Synthesis of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester) To 10 mL of 0.1 mol / L sodium phosphate aqueous solution at pH 8, 1.00 g (3.8 mmol) of 3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester was added. ) Was added and kept at 30 ° C. To this mixture, 2 mg of Candida antarctica-derived lipase (CAL; manufactured by Roche, ChiRazyme L-2 (trade name)) was added at the same temperature, and the mixture was reacted at 30 ° C. for 1 hour with stirring. After completion of the reaction, the mixture was filtered through Celite (No. 545), the filtrate was extracted with 30 mL of chloroform, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain white crystals. The resulting white crystals were purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200 (trade name), chloroform / methanol = 4/1 (volume ratio)), and optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester. 854 mg was obtained (isolated yield based on optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester = 90%).
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。 When optical purity of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester was measured by using high performance liquid chromatography using an optically active column, it was greater than 99% ee.
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
Analytical conditions for high performance liquid chromatography;
Column: Chiral CD-Ph (0.46 cmΦ × 25 cm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Solvent: acetonitrile / pH 3.5 potassium phosphate buffer (= 1/9 (volume ratio))
Flow rate: 0.5 mL / min
Wavelength: 220 nm
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．３９−２．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３６．０、３６．１、４９．２、５０．７、５２．１、１２８．５、１２８．９、１２９．０、１３４．７、１７１．２、１７３．６。
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２５２（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６２．１３％；Ｈ，６．８３％；Ｎ，５．５７％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．３９％；Ｈ，６．７２％；Ｎ，５．５１％
The physical property values of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester were as follows.
1 H-NMR (δ (ppm), CDCl 3 ): 2.39-2.78 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3 .96 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H).
13 C-NMR (δ (ppm), CDCl 3 ): 36.0, 36.1, 49.2, 50.7, 52.1, 128.5, 128.9, 129.0, 134.7, 171.2, 173.6.
MS (CI, i-C 4 H 10) m / z: 252 (MH +)
Elemental analysis; Calcd: C, 62.13%; H, 6.83%; N, 5.57%
Found: C, 61.39%; H, 6.72%; N, 5.51%
なお、光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの絶対配置の決定は次ぎのようにして行った。メタノール４ｍＬに、実施例１によって単離した光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル５４５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／炭素粉末５７．７ｍｇを加え、水素気流下（常圧）、攪拌しながら１時間反応させた。得られた反応混合物を濾過し、減圧濃縮した後にメタノール酢酸エチル混合溶媒で決勝を析出させた後に濾過して、光学活性３−アミノグルタル酸モノメチルエステル２８４ｍｇを得た（光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル基準の収率５５％）。得られた光学活性３−アミノグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度（[α]２５ Ｄ −４．７９°（Ｃ ２．５７，Ｈ２Ｏ））とＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３,２４０５（１９８１）に記載されている（Ｓ）−３−アミノグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度の符号（文献値[α]２５ Ｄ −５．５２°（Ｃ ３．２６，Ｈ２Ｏ））とを比較し絶対配置を決定した。 The absolute configuration of optically active 3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester was determined as follows. To 4 mL of methanol were added 545 mg (2.1 mmol) of optically active 3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester isolated in Example 1 and 57.7 mg of 20% Pd / carbon powder, and the mixture was stirred under a hydrogen stream (normal pressure). The reaction was continued for 1 hour. The obtained reaction mixture was filtered, concentrated under reduced pressure, and then precipitated with a methanol / ethyl acetate mixed solvent, followed by filtration to obtain 284 mg of optically active 3-aminoglutaric acid monomethyl ester (optically active 3-benzylaminoglutaric acid). (Yield 55% based on acid monomethyl ester). Specific optical rotation ([α] 25 D −4.79 ° (C 2.57, H 2 O)) of the obtained optically active 3-aminoglutaric acid monomethyl ester Am. Chem. Soc. , 103 , 2405 (1981), sign of specific rotation of (S) -3-aminoglutaric acid monomethyl ester (document value [α] 25 D -5.52 ° (C 3.26, H 2 O)) and the absolute configuration was determined.
実施例２（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ｐＨ８の０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液２ｍＬに、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で３０分間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの８３．３ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８８％）。 Example 2 (Synthesis of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester) To 2 mL of a 0.1 mol / L aqueous sodium phosphate solution at pH 8, 100 mg (0.38 mmol) of 3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester was added. In addition, the temperature was kept at 30 ° C. Candida antarctica-derived lipase (CAL; manufactured by Roche, Chirazyme L-2, cf, C2 (trade name)) was added to this mixture at the same temperature, and the mixture was reacted at 30 ° C. for 30 minutes with stirring. After completion of the reaction, the mixture was filtered through Celite (No. 545), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain white crystals. The resulting white crystals were purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200 (trade name), chloroform / methanol = 4/1 (volume ratio)), and optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester. Of 83.3 mg (isolated yield based on optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester = 88%).
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。 When optical purity of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester was measured by using high performance liquid chromatography using an optically active column, it was greater than 99% ee.
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
Analytical conditions for high performance liquid chromatography;
Column: Chiral CD-Ph (0.46 cmΦ × 25 cm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Solvent: acetonitrile / pH 3.5 potassium phosphate buffer (= 1/9 (volume ratio))
Flow rate: 0.5 mL / min
Wavelength: 220 nm
実施例３（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍＬに溶解させた後、水１ｍＬを加えて３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製，ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で１２時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル８０．５ ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８５％）。 Example 3 (Synthesis of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester) After dissolving 100 mg (0.38 mmol) of 3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester in 1 mL of toluene, 1 mL of water was added to add 30 mL. Kept at ℃. To this mixture, 10 mg of lipase derived from Candida antarctica (CAL; manufactured by Roche, ChiRazyme L-2, cf, C2 (trade name)) was added at the same temperature, and the mixture was reacted at 30 ° C. for 12 hours with stirring. After completion of the reaction, the mixture was filtered through Celite (No. 545), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. The obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200 (trade name), chloroform / methanol = 4/1 (volume ratio)), and optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester. 80.5 mg was obtained (isolated yield based on optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester = 85%).
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。 When optical purity of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester was measured by using high performance liquid chromatography using an optically active column, it was greater than 99% ee.
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
Analytical conditions for high performance liquid chromatography;
Column: Chiral CD-Ph (0.46 cmΦ × 25 cm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Solvent: acetonitrile / pH 3.5 potassium phosphate buffer (= 1/9 (volume ratio))
Flow rate: 0.5 mL / min
Wavelength: 220 nm
実施例４（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１．００ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン５ ｍＬに溶解させた後、水５ｍＬを加えて３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製，ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１００ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で３時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの８９３ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９４％）。 Example 4 (Synthesis of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester) After 1.00 g (3.8 mmol) of 3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester was dissolved in 5 mL of cyclohexane, 5 mL of water was added. In addition, the temperature was kept at 30 ° C. Candida antarctica-derived lipase (CAL; manufactured by Roche, ChiRazyme L-2, cf, C2 (trade name)) was added to this mixture at the same temperature, and the mixture was reacted at 30 ° C. for 3 hours with stirring. After completion of the reaction, the mixture was filtered through Celite (No. 545), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain white crystals. The resulting white crystals were purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200 (trade name), chloroform / methanol = 4/1 (volume ratio)), and optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester. Was obtained (isolated yield based on optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid dimethyl ester = 94%).
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。 When optical purity of optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester was measured by using high performance liquid chromatography using an optically active column, it was greater than 99% ee.
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
Analytical conditions for high performance liquid chromatography;
Column: Chiral CD-Ph (0.46 cmΦ × 25 cm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Solvent: acetonitrile / pH 3.5 potassium phosphate buffer (= 1/9 (volume ratio))
Flow rate: 0.5 mL / min
Wavelength: 220 nm
本発明は、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、医薬・農薬の原体又は中間体、例えば３−ラクタム系抗生物質の合成原料として有用な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法に関する。本発明によって合成される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物、特に、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルは、例えば、メタノールに溶解させ、パラジウム炭素存在下で水素に接触させる公知の接触還元法を用いることによって３−アミノグルタル酸モノメチルエステルに誘導出来、更に公知の方法に従って、医薬品として有用な３−ラクタム系抗生物質の基本骨格をなす光学活性４−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−アゼチジンに誘導出来る。 The present invention relates to an optically active (R or S) -3-aminoglutarate monoester useful as a raw material for synthesis of a pharmaceutical or agrochemical active ingredient or intermediate, for example, a 3-lactam antibiotic, from a 3-aminoglutarate diester compound. The present invention relates to a method for producing an ester compound. The optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoester compound synthesized according to the present invention, in particular, the optically active (S) -3-benzylaminoglutaric acid monomethyl ester is dissolved in methanol, for example, by adding palladium carbon Optical activity which can be derived into 3-aminoglutaric acid monomethyl ester by using a known catalytic reduction method in which it is brought into contact with hydrogen in the presence, and further forms a basic skeleton of a 3-lactam antibiotic useful as a pharmaceutical according to a known method Can be derivatized to 4-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-azetidine.
Claims (5)
で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（II）
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法。 In the presence of a lipase originating from Candida antarctica, the general formula (I)
Wherein only one ester group of the 3-aminoglutaric acid diester compound represented by formula (II) is selectively hydrolyzed.
The manufacturing method of the optically active (R or S) -3-aminoglutaric acid monoester compound shown by these.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012277526A JP2013051975A (en) | 2012-12-20 | 2012-12-20 | Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012277526A JP2013051975A (en) | 2012-12-20 | 2012-12-20 | Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010125757A Division JP2010183917A (en) | 2010-06-01 | 2010-06-01 | Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013051975A true JP2013051975A (en) | 2013-03-21 |
Family
ID=48129541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012277526A Withdrawn JP2013051975A (en) | 2012-12-20 | 2012-12-20 | Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2013051975A (en) |
-
2012
- 2012-12-20 JP JP2012277526A patent/JP2013051975A/en not_active Withdrawn
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2294207B1 (en) | Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester | |
| EP2537825B1 (en) | Method for producing 1-amino-1-alkoxycarbonyl-2-vinylcyclopropane | |
| EA010305B1 (en) | Stereoselective bioconversion of aliphatic dinitriles into cyano carboxylic acids | |
| JP7280984B2 (en) | Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion to brivaracetam | |
| JP2006075032A (en) | Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound | |
| JP4496777B2 (en) | 3-substituted oxyglutaric acid diester compounds, optically active 3-substituted oxyglutaric acid monoester compounds and methods for producing them | |
| JP2013051975A (en) | Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound | |
| JP2010183917A (en) | Method for producing optically active (r or s)-3-aminoglutaric acid monoester compound | |
| WO2012176715A1 (en) | 1-amino-2-vinyl cyclopropane carboxylic acid amide, salt of same, and method for producing same | |
| JP4319847B2 (en) | Process for producing (1S, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative | |
| JP4461642B2 (en) | Process for producing optically active trans-2-oxo-4-oxazolidinecarboxylic acid and esters | |
| JP5329973B2 (en) | From racemic 4- (1-aminoethyl) benzoic acid methyl ester to (R)-and (S) -4- (1-ammoniumethyl) by enantioselective acylation using a lipase catalyst followed by precipitation with sulfuric acid. Method for preparing benzoic acid methyl ester sulfate | |
| WO2003085120A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING EITHER OPTICALLY ACTIVE N-SUBSTITUTED ß-AMINO ACID AND OPTICALLY ACTIVE N-SUBSTITUTED ß-AMINO ACID ESTER OR OPTICALLY ACTIVE N-SUBSTITUTED 2-HOMOPIPECOLIC ACID AND OPTICALLY ACTIVE N-SUBSTITUTED 2-HOMOPIPECOLIC ACID ESTER | |
| JPWO2009099140A1 (en) | Process for producing optically active indoline-2-carboxylic acids or derivatives thereof | |
| DE112008000311T5 (en) | A method of collecting an L-biphenylalanine compound salt and a method of collecting a biphenylalanine ester compound using the same | |
| US6664412B2 (en) | Method for producing lysine derivative | |
| JP5092466B2 (en) | A method for producing optically active pipecolic acid or a derivative thereof. | |
| JP5092465B2 (en) | Stereoselective esterification of pipecolic acid | |
| EP1290208A1 (en) | Method for optically resolving a racemic alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid using enzyme | |
| JP4257975B2 (en) | Process for producing optically active aminoindanols and aminotetralinols | |
| WO2010004577A1 (en) | Preparation of enantiomerically enriched gamma-nitro acid and pregabalin | |
| JPH0625093A (en) | Dl-threo-2-@(3754/24)3,4-di-lower alkyloxy-alpha-hydroxybenzyl) isovaleric acid alkyl ester and its production | |
| JPH11313695A (en) | Production of optically active 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylproptonic acid | |
| JPWO2008072764A1 (en) | Process for producing optically active (R or S) -piperidine-3-carboxylic acid compound and optically active (S or R) -piperidine-3-carboxylic acid alkyl ester compound | |
| CH699014B1 (en) | Method for recovery of salt of L-biphenyl alanine compound, involves preparing L-biphenyl alanine compound, separating aqueous layer and organic layer, and adding inorganic salt and organic solvent to aqueous layer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130110 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130111 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130731 |