JP2013023476A - Method for producing 5-fluoro-1h-pyrazole-4-carboxylic acids - Google Patents

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Satoru Yamakawa
哲 山川
Takenori Otsuka
雄紀 大塚
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Sagami Chemical Research Institute
Tosoh F Tech Inc
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Sagami Chemical Research Institute
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a simple and highly-efficient method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids which are useful as a medical/agricultural agent or a synthetic intermediate thereof.SOLUTION: In this method, 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids represented by general formula (3) (in the formula, Rrepresents a 1-6C alkyl group or the like. Rrepresents a 1-4C alkyl group or the like. Rrepresents a phenyl group or the like. X represents an oxygen atom, an imino group or the like.) are produced by reacting α-trifluoromethyl-β-keto-carboxylic acid with hydrazines, according to circumstances, in the presence of a base.

Description

本発明は、5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類の製造方法に関するものである。   The present invention relates to a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids.

5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類は、医農薬およびその合成中間体として重要な化合物である。例えば、5−フルオロ−N−(2−イソプロピルフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドやN−(2−ビフェニリル)−5−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドは、殺菌剤として有用である(特許文献1および2)。   5-Fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids are important compounds as medical pesticides and synthetic intermediates thereof. For example, 5-fluoro-N- (2-isopropylphenyl) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide or N- (2-biphenylyl) -5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole -4-carboxamide is useful as a fungicide (Patent Documents 1 and 2).

従来の5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類の製造では、5−クロロ−1H−ピラゾール類が原料として用いられている。例えば、5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド類の製造方法として、5−クロロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド類の5位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化する方法が開示されている(特許文献3)。また、5−クロロ−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド類や5−クロロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸クロリド類の5位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化し、次いで5位のホルミル基またはクロロホルミル基をN−アリールカルバモイル基に変換する方法も開示されている(特許文献4および5)。
一方、5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類を、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類とヒドラジン類を反応させて製造する方法は、これまでに報告がない。
In the conventional production of 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids, 5-chloro-1H-pyrazoles are used as a raw material. For example, as a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxamides, a method is disclosed in which chlorine at the 5-position of 5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamides is fluorinated with potassium fluoride. (Patent Document 3). Further, the 5-position chlorine of 5-chloro-1H-pyrazole-4-carbaldehydes and 5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid chlorides is fluorinated with potassium fluoride, and then the 5-formyl group or A method for converting a chloroformyl group into an N-arylcarbamoyl group is also disclosed (Patent Documents 4 and 5).
On the other hand, there has been no report on a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids by reacting α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids with hydrazines.

特表2005−501044.Special table 2005-501044. 特表2009−535379.Special table 2009-535379. WO86/02641.WO86 / 02641. WO93/11117.WO93 / 11117. 特開平9−176126.JP-A-9-176126. 特開2008−280250.JP2008-280250A.

特許文献3から5に記載の5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類の製造法は、5位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化する際に、150℃以上での加熱が必要である。さらにこのフッ素化工程は、基質によっては、反応の完結に10時間程度の時間を要し、また収率は20〜30%に留まっている。
本発明は、5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類を、従来の方法より温和な条件下で、高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
The production methods of 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids described in Patent Documents 3 to 5 require heating at 150 ° C. or higher when fluorinating 5-position chlorine with potassium fluoride. . Furthermore, depending on the substrate, this fluorination step requires about 10 hours to complete the reaction, and the yield is only 20-30%.
An object of the present invention is to provide a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids in a high yield under milder conditions than conventional methods.

先の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類とヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることにより、5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、一般式(1)   As a result of intensive studies to solve the above problems, α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acid and hydrazine may be reacted in the presence of a base in some cases to give 5-fluoro-1H-pyrazole- The inventors have found that 4-carboxylic acids can be produced, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the general formula (1)

Figure 2013023476
(式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Xは、酸素原子またはイミノ基を表す。Xが酸素原子のとき、Rは、炭素数1〜4のアルキル基を表す。Xがイミノ基のとき、Rは、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、これらは、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のフルオロアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、もしくは炭素数1〜3のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式(2)
Figure 2013023476
(In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group. X represents an oxygen atom or an imino group. When X is an oxygen atom, R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X is an imino group, R 2 represents a phenyl group or a biphenylyl group, which are halogenated An atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a fluoroalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms). Α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids represented by the general formula (2)

Figure 2013023476
(式中、Rは、水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。)で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式(3)
Figure 2013023476
(In the formula, R 3 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. The hydrazines represented by the general formula (3), optionally in the presence of a base.

Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表される5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類の製造方法に関するものである。また本発明は、一般式(1)
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above), and relates to a process for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids. The present invention also provides a general formula (1)

Figure 2013023476
(式中、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式(2)
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 and X represent the same contents as described above) and α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids represented by the general formula (2)

Figure 2013023476
(式中、Rは、前記と同じ内容を表す。)で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させて一般式(4)
Figure 2013023476
(Wherein R 3 represents the same content as described above), and the hydrazines represented by the general formula (4) are optionally reacted in the presence of a base.

Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類を得、次いで、場合によっては塩基の存在下に環化させることを特徴とする一般式(3)
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above), α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids represented by General formula (3) characterized by cyclization in the presence

Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表される5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類の製造方法に関するものである。また本発明は、一般式(4)
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above), and relates to a process for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids. The present invention also provides a general formula (4)

Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類に関するものである。さらに本発明は、一般式(1)
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above), α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids. Furthermore, the present invention relates to a general formula (1)

Figure 2013023476
(式中、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式(2)
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 and X represent the same contents as described above) and α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids represented by the general formula (2)

Figure 2013023476
(式中、Rは、前記と同じ内容を表す。)で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式(4)
Figure 2013023476
(Wherein R 3 represents the same content as described above), and the hydrazines represented by the general formula (4) are optionally reacted in the presence of a base.

Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類の製造方法に関するものである。
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above).

本発明の製造方法を用いることにより、医農薬およびその合成中間体として有用な5−フルオロピラゾール−4−カルボン酸類を簡便でかつ効率良く製造することができる。   By using the production method of the present invention, 5-fluoropyrazole-4-carboxylic acids that are useful as medical pesticides and synthetic intermediates thereof can be produced simply and efficiently.

以下に本発明をさらに詳細に説明する。まず、本発明の原料であるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類(1)のR、RおよびXと、ヒドラジン類(2)のRについて説明する。 The present invention is described in further detail below. First, R 1 , R 2 and X of α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids (1), which are raw materials of the present invention, and R 3 of hydrazines (2) will be described.

で表される炭素数1〜6のアルキル基は、直鎖状または分岐状いずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が例示できる。
で表されるハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基としては、具体的には、フェニル基、4−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、2−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、2−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、2−ブロモフェニル基、4−ヨードフェニル基、3−ヨードフェニル基、2−ヨードフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、3,4−ジメチルフェニル基、3,5−ジメチルフェニル基、メシチル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル基、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル基、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニル基、3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニル基、4−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェニル基、4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェニル基、3−ブロモ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ブロモ−5−トリフルオロメチルフェニル基、2−ブロモ−6−トリフルオロメチルフェニル基、4−ヨード−2−トリフルオロメチルフェニル基、4−ヨード−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−ヨード−2−トリフルオロメチルフェニル基、3−ヨード−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ヨード−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−ヨード−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ヨード−5−トリフルオロメチルフェニル基、2−ヨード−6−トリフルオロメチルフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニル基、2,4,6−トリクロロフェニル基、2,6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル基等が例示できる。
The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 1 may be either linear or branched, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec Examples include -butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
Specific examples of the phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group represented by R 1 include a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, 2- Fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 2-bromophenyl group, 4-iodophenyl group, 3-iodophenyl group, 2 -Iodophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, mesityl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-tril Fluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl Group, 4-fluoro-2-trifluoromethylphenyl group, 4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl group, 3-fluoro-2-trifluoromethylphenyl group, 3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl group, 4- Chloro-3-trifluoromethylphenyl group, 3-chloro-2-trifluoromethylphenyl group, 3-chloro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-3-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro- 4-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-5-trifluoromethylphenyl group, 2 Chloro-6-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-2-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-3-trifluoromethylphenyl group, 3-bromo-2-trifluoromethylphenyl group, 3-bromo- 4-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-3-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-5-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-6- Trifluoromethylphenyl group, 4-iodo-2-trifluoromethylphenyl group, 4-iodo-3-trifluoromethylphenyl group, 3-iodo-2-trifluoromethylphenyl group, 3-iodo-4-trifluoro Methylphenyl group, 2-iodo-3-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-4-trifluoro Romethylphenyl group, 2-iodo-5-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-6-trifluoromethylphenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group, 2,4,6-trifluorophenyl group 2,4,6-trichlorophenyl group, 2,6-difluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl group and the like.

で表される炭素数1〜4のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が例示できる。
で表されるフェニル基およびビフェニリル基は、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のフルオロアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、もしくは炭素数1〜3のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよく、具体的には、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2−ヨードフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、2−プロピルフェニル基、3−プロピルフェニル基、4−プロピルフェニル基、2−イソプロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、2−ブチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、2−イソブチルフェニル基、3−イソブチルフェニル基、4−イソブチルフェニル基、2−sec−ブチルフェニル基、3−sec−ブチルフェニル基、4−sec−ブチルフェニル基、2−tert−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、2−ペンチルフェニル基、3−ペンチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、2−ネオペンチルフェニル基、3−ネオペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、2−ヘキシルフェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−ヘキシルフェニル基、2−(4−メチルペンタン−2−イル)フェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、2−(ジフルオロメチル)フェニル基、3−(ジフルオロメチル)フェニル基、4−(ジフルオロメチル)フェニル基、2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル)フェニル基、3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル)フェニル基、4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル)フェニル基、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、2−(ジフルオロメトキシ)フェニル基、3−(ジフルオロメトキシ)フェニル基、4−(ジフルオロメトキシ)フェニル基、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル基、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル基、2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロポキシ)フェニル基、3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロポキシ)フェニル基、4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロポキシ)フェニル基、2,6−ジブロモ−4−トリフルオロメトキシ基、2−ビフェニリル基、3−ビフェニリル基、4−ビフェニリル基、(3’,4’−ジクロロ−5−フルオロ)ビフェニル−2−イル基、(3’,4’,5’−トリフルオロ)ビフェニル−2−イル基、4’−メチルビフェニル−2−イル基、4’−メトキシビフェニル−2−イル基、(4’−トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル基、(4’−トリフルオロメトキシ)ビフェニル−2−イル基等が例示できる。
The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 2 may be either linear or branched, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, A sec-butyl group and a tert-butyl group can be exemplified.
The phenyl group and biphenylyl group represented by R 2 are a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms. And specifically, a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4- Chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-iodophenyl group, 3-iodophenyl group, 4-iodophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p -Tolyl group, 2-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2-propylphenyl group, 3-propylphenyl group, 4-propylphenyl group, 2-isopropylphenyl group, 3-isopropylphenyl group, 4-isopropylphenyl group, 2-butylphenyl group, 3-butylphenyl group, 4-butylphenyl group, 2-isobutylphenyl group, 3- Isobutylphenyl group, 4-isobutylphenyl group, 2-sec-butylphenyl group, 3-sec-butylphenyl group, 4-sec-butylphenyl group, 2-tert-butylphenyl group, 3-tert-butylphenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 2-pentylphenyl group, 3-pentylphenyl group, 4-pentylphenyl group, 2-neopentylphenyl group, 3-neopentylphenyl group, 4-neopentylphenyl group, 2-hexyl Phenyl group, 3-hexylphenyl group, 4-hexylphenyl group, -(4-methylpentan-2-yl) phenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 3- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 2- (difluoromethyl) Phenyl group, 3- (difluoromethyl) phenyl group, 4- (difluoromethyl) phenyl group, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethyl) Phenyl group, 4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl group, 2- (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl) phenyl group, 3- (1,1,1, 3,3,3-hexafluoroisopropyl) phenyl group, 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl) phenyl group, 2- (trifluoromethoxy) phenyl 3- (trifluoromethoxy) phenyl group, 4- (trifluoromethoxy) phenyl group, 2- (difluoromethoxy) phenyl group, 3- (difluoromethoxy) phenyl group, 4- (difluoromethoxy) phenyl group, 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl group, 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl group, 2- (1 , 1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxy) phenyl group, 3- (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxy) phenyl group, 4- (1,1,1 , 3,3,3-hexafluoroisopropoxy) phenyl group, 2,6-dibromo-4-trifluoromethoxy group, 2-biphenylyl group, 3-biphenylyl group, 4-biphenyl Ryl group, (3 ′, 4′-dichloro-5-fluoro) biphenyl-2-yl group, (3 ′, 4 ′, 5′-trifluoro) biphenyl-2-yl group, 4′-methylbiphenyl-2 Examples include -yl group, 4'-methoxybiphenyl-2-yl group, (4'-trifluoromethyl) biphenyl-2-yl group, (4'-trifluoromethoxy) biphenyl-2-yl group, and the like.

で表される水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、シクロオクチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、4−ヒドロキシブチル基、5−ヒドロキシペンチル基、6−ヒドロキシヘキシル基等が例示できる。
で表されるハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基としては、具体的には、フェニル基、4−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、2−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、2−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、2−ブロモフェニル基、4−ヨードフェニル基、3−ヨードフェニル基、2−ヨードフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、3,4−ジメチルフェニル基、3,5−ジメチルフェニル基、メシチル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、2−メトキシフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,3−ジメトキシフェニル基、2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル基、4−フルオロ−2−メトキシフェニル基、4−フルオロ−3−メトキシフェニル基、3−フルオロ−2−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、2−フルオロ−3−メトキシフェニル基、2−フルオロ−4−メトキシフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基、2−フルオロ−6−メトキシフェニル基、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル基、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル基、4−クロロ−2−メトキシフェニル基、4−クロロ−3−メトキシルフェニル基、3−クロロ−2−メトキシフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、2−クロロ−3−メトキシフェニル基、2−クロロ−4−メトキシフェニル基、2−クロロ−5−メトキシフェニル基、2−クロロ−6−メトキシフェニル基、4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニル基、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニル基、3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニル基、4−ブロモ−2−メトキシフェニル基、4−ブロモ−3−メトキシフェニル基、3−ブロモ−2−メトキシフェニル基、3−ブロモ−4−メトキシフェニル基、2−ブロモ−3−メトキシフェニル基、2−ブロモ−4−メトキシフェニル基、2−ブロモ−5−メトキシフェニル基、2−ブロモ−6−メトキシフェニル基、4−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェニル基、4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェニル基、3−ブロモ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ブロモ−5−トリフルオロメチルフェニル基、2−ブロモ−6−トリフルオロメチルフェニル基、4−ヨード−2−メトキシフェニル基、4−ヨード−3−メトキシフェニル基、3−ヨード−2−メトキシフェニル基、3−ヨード−4−メトキシフェニル基、2−ヨード−3−メトキシフェニル基、2−ヨード−4−メトキシフェニル基、2−ヨード−5−メトキシフェニル基、2−ヨード−6−メトキシフェニル基、4−ヨード−2−トリフルオロメチルフェニル基、4−ヨード−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−ヨード−2−トリフルオロメチルフェニル基、3−ヨード−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ヨード−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−ヨード−4−トリフルオロメチルフェニル基、2−ヨード−5−トリフルオロメチルフェニル基、2−ヨード−6−トリフルオロメチルフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニル基、2,4,6−トリクロロフェニル基、2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル基、2,6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル基、2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル基等が例示できる。
The alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group represented by R 3 may be linear, branched or cyclic, and specifically includes a methyl group, an ethyl group and a propyl group. , Isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, cyclohexyl group, octyl group, cyclooctyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4- Examples thereof include a hydroxybutyl group, a 5-hydroxypentyl group, and a 6-hydroxyhexyl group.
Specific examples of the phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group represented by R 3 include a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, and a 3-fluorophenyl group. 2-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 2-bromophenyl group, 4-iodophenyl group, 3-iodophenyl Group, 2-iodophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, mesityl group, 4-methoxyphenyl group, 3- Methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4- Trifluoromethylphenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,3-dimethoxyphenyl group, 2,3-difluoro-4-methoxyphenyl group, 4-fluoro-2-methoxyphenyl group 4-fluoro-3-methoxyphenyl group, 3-fluoro-2-methoxyphenyl group, 3-fluoro-4-methoxyphenyl group, 2-fluoro-3-methoxyphenyl group, 2-fluoro-4-methoxyphenyl group 2-fluoro-5-methoxyphenyl group, 2-fluoro-6-methoxyphenyl group, 4-fluoro-2-trifluoromethylphenyl group, 4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl group, 3-fluoro-2 -Trifluoromethylphenyl group, 3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-fur B-3-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl group, 4-chloro- 2-methoxyphenyl group, 4-chloro-3-methoxylphenyl group, 3-chloro-2-methoxyphenyl group, 3-chloro-4-methoxyphenyl group, 2-chloro-3-methoxyphenyl group, 2-chloro- 4-methoxyphenyl group, 2-chloro-5-methoxyphenyl group, 2-chloro-6-methoxyphenyl group, 4-chloro-2-trifluoromethylphenyl group, 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl group, 3-chloro-2-trifluoromethylphenyl group, 3-chloro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro -3-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-6-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-2 -Methoxyphenyl group, 4-bromo-3-methoxyphenyl group, 3-bromo-2-methoxyphenyl group, 3-bromo-4-methoxyphenyl group, 2-bromo-3-methoxyphenyl group, 2-bromo-4 -Methoxyphenyl group, 2-bromo-5-methoxyphenyl group, 2-bromo-6-methoxyphenyl group, 4-bromo-2-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-3-trifluoromethylphenyl group, 3 -Bromo-2-trifluoromethylphenyl group, 3-bromo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-3-tri Fluoromethylphenyl group, 2-bromo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-5-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-6-trifluoromethylphenyl group, 4-iodo-2-methoxyphenyl group 4-iodo-3-methoxyphenyl group, 3-iodo-2-methoxyphenyl group, 3-iodo-4-methoxyphenyl group, 2-iodo-3-methoxyphenyl group, 2-iodo-4-methoxyphenyl group 2-iodo-5-methoxyphenyl group, 2-iodo-6-methoxyphenyl group, 4-iodo-2-trifluoromethylphenyl group, 4-iodo-3-trifluoromethylphenyl group, 3-iodo-2 -Trifluoromethylphenyl group, 3-iodo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-3-trifluorome Ruphenyl group, 2-iodo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-5-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-6-trifluoromethylphenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group, 2,4,6-trifluorophenyl group, 2,4,6-trichlorophenyl group, 2,6-difluoro-4-methoxyphenyl group, 2,6-difluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2,6 Examples include -dichloro-4-methoxyphenyl group and 2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl group.

次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の製造方法は、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類(1)とヒドラジン類(2)から5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類(3)を製造する方法(製造法1)およびα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類(1)とヒドラジン類(2)からα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類(4)を得、次いでこれを環化して5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類(3)を製造する方法(製造法2)の2種類がある。製造法1および2に共通の原料であるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類(1)の製造方法に特に限定はないが、例えば特許文献6に記載のβ−ケトカルボン酸類とヨウ化トリフルオロメチルを鉄(II)化合物、過酸化水素、ジメチルスルホキシドおよび場合によっては酸の存在下で反応することにより製造することができる。   Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated. The production method of the present invention is a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids (3) from α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids (1) and hydrazines (2) (Production Method 1). ) And α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids (1) and hydrazines (2) to give α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids (4) which is then cyclized to give 5-fluoro- There are two types of methods (Production Method 2) for producing 1H-pyrazole-4-carboxylic acids (3). The production method of α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acid (1), which is a raw material common to production methods 1 and 2, is not particularly limited. For example, β-ketocarboxylic acid and trifluoroiodide described in Patent Document 6 Methyl can be prepared by reacting in the presence of an iron (II) compound, hydrogen peroxide, dimethyl sulfoxide and optionally an acid.

はじめに製造法1について説明する。製造法1を下式に示す。
製造法1
First, production method 1 will be described. Production method 1 is shown in the following formula.
Manufacturing method 1

Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)
製造法1は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N−メチル−2−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、tert−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール等のアルコール類、N,N,N’,N’−テトラメチル尿素、N,N’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。
Figure 2013023476
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above.)
Production method 1 can be performed using a solvent. Specific examples of solvents that can be used include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, amides such as N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N-methyl-2-pyridone, tetrahydrofuran, Ethers such as diethyl ether and 1,4-dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, 2,2,2 Examples include alcohols such as trifluoroethanol, ureas such as N, N, N ′, N′-tetramethylurea and N, N′-dimethylpropyleneurea, and water. Moreover, you may use combining these suitably. From the viewpoint of good yield, sulfoxides, amides and alcohols are preferable. Among them, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and ethanol are preferable, and ethanol is more preferable. There is no limit to the amount of solvent used.

ヒドラジン類(2)の使用量に制限は無く、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類(1)に対して1当量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。また、ヒドラジン類(2)は、必要に応じて塩酸塩等の塩を用いても良い。
製造法1は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.0]オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。
There is no restriction | limiting in the usage-amount of hydrazine (2), A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to (alpha) -trifluoromethyl-beta-ketocarboxylic acid (1). Moreover, you may use salts, such as hydrochloride, as hydrazine (2) as needed.
If the production method 1 is carried out in the presence of a base, the yield may be improved. Specific examples of the base that can be used include triethylamine, tributylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,4-diazabicyclo [2.2.0]. Organic bases such as octane, hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and sodium methoxide, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, potassium phosphate and sodium phosphate Phosphate can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. From the viewpoint of good yield, an organic base or carbonate is preferable, and triethylamine or potassium carbonate is more preferable. There is no limit to the amount of base used.

反応を密閉系で行う場合、大気圧(0.1MPa)から1.0MPaの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。
反応温度は0℃から120℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で20℃から100℃が好ましい。
When the reaction is performed in a closed system, the reaction can be performed at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. The atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but proceeds sufficiently even in air.
The reaction temperature can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 120 ° C. 20 ° C to 100 ° C is preferable in terms of good yield.

反応後の溶液から、5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類(3)を単離する方法として、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法を用いることができる。   As a method for isolating 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3) from the solution after the reaction, solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization Alternatively, a general-purpose method such as sublimation can be used.

次に、製造法2について説明する。下式に示す製造法2は、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類(1)とヒドラジン類(2)からα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類(4)を中間体として得る工程(工程1)と、α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類(3)を環化して5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類(3)を得る工程(工程2)から成る。
製造法2
Next, production method 2 will be described. Production method 2 shown in the following formula is a step of obtaining α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acid (4) as an intermediate from α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acid (1) and hydrazine (2). (Step 1) and a step (Step 2) in which α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acid (3) is cyclized to give 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3).
Manufacturing method 2

Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)
工程1は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N−メチル−2−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、tert−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール等のアルコール類、N,N,N’,N’−テトラメチル尿素、N,N’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。
Figure 2013023476
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above.)
Step 1 can be performed using a solvent. Specific examples of solvents that can be used include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, amides such as N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N-methyl-2-pyridone, tetrahydrofuran, Ethers such as diethyl ether and 1,4-dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, 2,2,2 Examples include alcohols such as trifluoroethanol, ureas such as N, N, N ′, N′-tetramethylurea and N, N′-dimethylpropyleneurea, and water. Moreover, you may use combining these suitably. From the viewpoint of good yield, sulfoxides, amides and alcohols are preferable. Among them, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and ethanol are preferable, and ethanol is more preferable. There is no limit to the amount of solvent used.

ヒドラジン類(2)の使用量に制限は無く、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類(1)に対して1当量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。また、ヒドラジン類(2)は、必要に応じて塩酸塩等の塩を用いても良い。
工程1は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.0]オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。
There is no restriction | limiting in the usage-amount of hydrazine (2), A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to (alpha) -trifluoromethyl-beta-ketocarboxylic acid (1). Moreover, you may use salts, such as hydrochloride, as hydrazine (2) as needed.
The yield may be improved by performing Step 1 in the presence of a base. Specific examples of the base that can be used include triethylamine, tributylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,4-diazabicyclo [2.2.0]. Organic bases such as octane, hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and sodium methoxide, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, potassium phosphate and sodium phosphate Phosphate can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. From the viewpoint of good yield, an organic base or carbonate is preferable, and triethylamine or potassium carbonate is more preferable. There is no limit to the amount of base used.

反応を密閉系で行う場合、大気圧(0.1MPa)から1.0MPaの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。
反応温度は0℃から120℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で20℃から100℃が好ましい。
反応後の溶液から、α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類(4)を単離する方法として、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法を用いることができる。
When the reaction is performed in a closed system, the reaction can be performed at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. The atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but proceeds sufficiently even in air.
The reaction temperature can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 120 ° C. 20 ° C to 100 ° C is preferable in terms of good yield.
As a method for isolating α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids (4) from the solution after the reaction, solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization Alternatively, a general-purpose method such as sublimation can be used.

α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類(4)は、単離後に次の工程2に供してもよいが、単離せずに工程2を行うこともでき、利便性の点で好ましい。
次に工程2について説明する。
The α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids (4) may be subjected to the next step 2 after isolation, but can be performed without isolation, which is preferable in terms of convenience.
Next, step 2 will be described.

工程2は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N−メチル−2−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、tert−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール等のアルコール類、N,N,N’,N’−テトラメチル尿素、N,N’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類(4)を単離せずに工程2を行う場合は、工程1で用いた溶媒をそのまま用いても差し支えない。溶媒の使用量に制限はない。   Step 2 can be performed using a solvent. Specific examples of solvents that can be used include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, amides such as N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N-methyl-2-pyridone, tetrahydrofuran, Ethers such as diethyl ether and 1,4-dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, 2,2,2 Examples include alcohols such as trifluoroethanol, ureas such as N, N, N ′, N′-tetramethylurea and N, N′-dimethylpropyleneurea, and water. Moreover, you may use combining these suitably. From the viewpoint of good yield, sulfoxides, amides and alcohols are preferable. Among them, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and ethanol are preferable, and ethanol is more preferable. There is no limit to the amount of solvent used. When performing step 2 without isolating the α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acid (4), the solvent used in step 1 may be used as it is. There is no limit to the amount of solvent used.

工程2は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.0]オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。   The yield may be improved by performing Step 2 in the presence of a base. Specific examples of the base that can be used include triethylamine, tributylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,4-diazabicyclo [2.2.0]. Organic bases such as octane, hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and sodium methoxide, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, potassium phosphate and sodium phosphate Phosphate can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. From the viewpoint of good yield, an organic base or carbonate is preferable, and triethylamine or potassium carbonate is more preferable. There is no limit to the amount of base used.

反応を密閉系で行う場合、大気圧(0.1MPa)から1.0MPaの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。
反応温度は0℃から120℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で20℃から100℃が好ましい。
When the reaction is performed in a closed system, the reaction can be performed at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. The atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but proceeds sufficiently even in air.
The reaction temperature can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 120 ° C. 20 ° C to 100 ° C is preferable in terms of good yield.

反応後の溶液から、5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類(3)を単離する方法として、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法を用いることができる。
As a method for isolating 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3) from the solution after the reaction, solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization Alternatively, a general-purpose method such as sublimation can be used.

次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these.
Example 1

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(73mg、収率78%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.25(3H,s),3.63(3H,d,JHF=1.5Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−123.1.
(参考例1)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid ethyl 5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (73 mg, Yield 78%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 3.63 (3H, d, J HF = 1.5 Hz) ), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.1.
(Reference Example 1)

Figure 2013023476
実施例1で得た5−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル372mg(2.00mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、12mol/Lの塩酸1mL、酢酸1mLを加えた。100℃で8時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を得た(240mg、収率76%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.24(3H,s),3.62(3H,d,JHF=1.2Hz),12.51(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−123.8.
(実施例2)
Figure 2013023476
372 mg (2.00 mmol) of ethyl 5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 1 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 1 mL of 12 mol / L hydrochloric acid and 1 mL of acetic acid. Was added. After stirring at 100 ° C. for 8 hours, the mixture was cooled to room temperature. The resulting solution was purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (240 mg, yield 76%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.24 (3H, s), 3.62 (3H, d, J HF = 1.2 Hz), 12.51 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.8.
(Example 2)

Figure 2013023476
3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル130mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(109mg、収率88%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.18(3H,t,J=7.1Hz),3.77(3H,d,JHF=1.4Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),7.36−7.44(3H,m),7.58−7.66(2H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−121.5.
(実施例3)
Figure 2013023476
130 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-3-phenyl-2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine were added. . After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 5-fluoro-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate as a colorless solid ( 109 mg, 88% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, d, J HF = 1.4 Hz), 4.17 (2H, q , J = 7.1 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.58-7.66 (2H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-121.5.
(Example 3)

Figure 2013023476
3−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル295mg(1.00mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール5.0mL、メチルヒドラジン79μL(1.50mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(209mg、収率74%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.19(3H,t,J=7.1Hz),3.77(3H,d,JHF=1.4Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),7.47(2H,d,J=8.6Hz),7.67(2H,d,J=8.6Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−121.0.
(実施例4)
Figure 2013023476
295 mg (1.00 mmol) of ethyl 3- (4-chlorophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 5.0 mL of ethanol, 79 μL (1.50 mmol) of methyl hydrazine ) Was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give 3- (4-chlorophenyl) -5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid as a pale yellow solid. Ethyl was obtained (209 mg, 74% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, d, J HF = 1.4 Hz), 4.18 (2H, q , J = 7.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-121.0.
Example 4

Figure 2013023476
3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル130mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン98μL(1.00mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(109mg、収率70%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.21(3H,t,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),7.40−7.79(10H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−118.6.
(実施例5)
Figure 2013023476
130 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-3-phenyl-2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 98 μL (1.00 mmol) of phenylhydrazine were added. . After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid ethyl 5-fluoro-1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (109 mg, Yield 70%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.40-7.79 ( 10H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-118.6.
(Example 5)

Figure 2013023476
3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル260mg(1.00mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mLを加え、さらに(4−クロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩358mg(2.00mmol)、トリエチルアミン277μL(2.00mmol)、エタノール3.0mLの混合溶液を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、橙色固体の1−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(199mg、収率58%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.21(3H,t,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),7.41−7.49(3H,m),7.62−7.82(6H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−117.8.
(実施例6)
Figure 2013023476
Weigh out 260 mg (1.00 mmol) of ethyl 3-oxo-3-phenyl-2- (trifluoromethyl) propanoate into a reaction vessel purged with argon, add 2.0 mL of ethanol, and then add (4-chlorophenyl) hydrazine hydrochloride. A mixed solution of 358 mg (2.00 mmol), 277 μL (2.00 mmol) of triethylamine, and 3.0 mL of ethanol was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain an orange solid ethyl 1- (4-chlorophenyl) -5-fluoro-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (199 mg, 58% yield) was obtained.
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.41-7.49 ( 3H, m), 7.62-7.82 (6H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-117.8.
(Example 6)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン49μL(0.50mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン104μL(0.75mmol)を加え、さらに80℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(53mg、収率43%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.38(3H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),7.41−7.49(1H,m),7.50−7.59(2H,m),7.60−7.68(2H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−119.8.
(実施例7)
トリエチルアミン104μL(0.75mmol)を炭酸カリウム138mg(1.00mmol)に替えた以外は全て実施例6と同じ反応操作を行った。内部標準物質として2,2,2−トリフルオロエタノールを用い、19F−NMRにより5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの生成を確認した(NMR収率38%)。
(実施例8)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 49 μL (0.50 mmol) of phenylhydrazine were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. After adding 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine and further stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate as a colorless solid ( 53 mg, 43% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 7.41-7.49 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.60-7.68 (2H, m).
19 F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-119.8.
(Example 7)
The same reaction operation as in Example 6 was performed except that 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine was replaced with 138 mg (1.00 mmol) of potassium carbonate. Using 2,2,2-trifluoroethanol as an internal standard substance, 19 F-NMR confirmed the formation of ethyl 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (NMR yield). (Rate 38%).
(Example 8)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール1.0mLを加えた。さらに(2−クロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩134mg(0.75mmol)、トリエチルアミン104μL(0.75mmol)、エタノール2.0mLの混合溶液を加え、室温で2時間撹拌した。トリエチルアミン104μL(0.75mmol)を加え、さらに80℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の1−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(82mg、収率58%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.38(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),7.52−7.77(4H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−119.2.
(実施例9)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 1.0 mL of ethanol was added. Further, a mixed solution of 134 mg (0.75 mmol) of (2-chlorophenyl) hydrazine hydrochloride, 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine and 2.0 mL of ethanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine and further stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give 1- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid as a pale yellow solid Ethyl was obtained (82 mg, 58% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz) 7.52-7.77 (4H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-119.2.
Example 9

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール1.0mLを加え、さらに(m−トリル)ヒドラジン塩酸塩79mg(0.50mmol)、トリエチルアミン69μL(0.50mmol)、エタノール2.0mLの混合溶液を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン104μL(0.75mmol)を加え、さらに80℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−3−メチル−1−(m−トリル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(58mg、収率44%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.37(3H,s),2.37(3H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),7.22−7.31(1H,m),7.38−7.49(3H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−119.7.
(実施例10)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 1.0 mL of ethanol, and further 79 mg of (m-tolyl) hydrazine hydrochloride (0. 50 mmol), 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. After adding 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine and further stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow solid of 5-fluoro-3-methyl-1- (m-tolyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Ethyl was obtained (58 mg, 44% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.25 (2H , Q, J = 7.1 Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.38-7.49 (3H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-119.7.
(Example 10)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール1.0mLを加え、さらに(4−メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩87mg(0.50mmol)、トリエチルアミン69μL(0.50mmol)、エタノール2.0mLの混合溶液を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン69μL(0.50mmol)を加え、さらに80℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(46mg、収率33%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.36(3H,s),3.80(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),7.08(2H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,d,J=9.0Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−120.7.
(実施例11)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 1.0 mL of ethanol, and further 87 mg of (4-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride (0 .50 mmol), 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Triethylamine 69 microliters (0.50 mmol) was added, and also it stirred at 80 degreeC for 1 hour, Then, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give a light yellow solid of 5-fluoro-1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. Ethyl acid was obtained (46 mg, 33% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.24 (2H , Q, J = 7.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-120.7.
(Example 11)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド85mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(59mg、収率75%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.23(3H,s),3.61(3H,d,JHF=1.2Hz),6.89(1H,brs),7.12(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−127.4.
(実施例12)
Figure 2013023476
3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 85 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and methylhydrazine 40 μL (0.75 mmol) were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (59 mg, 75% yield). ).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ2.23 (3H, s), 3.61 (3H, d, J HF = 1.2 Hz), 6.89 (1H, brs), 7.12 ( 1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-127.4.
(Example 12)

Figure 2013023476
N−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド140mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のN−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(108mg、収率81%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.32(3H,s),3.68(3H,d,JHF=1.2Hz),7.16−7.24(1H,m),7.31−7.39(1H,m),7.49−7.55(1H,m),7.88−7.94(1H,m),8.96(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−125.7.
(実施例13)
Figure 2013023476
N- (2-Chlorophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 140 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine were added. added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give colorless solid N- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide. (108 mg, 81% yield) was obtained.
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.32 (3H, s), 3.68 (3H, d, J HF = 1.2 Hz), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.96 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-125.7.
(Example 13)

Figure 2013023476
N−(2−ブロモフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド162mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のN−(2−ブロモフェニル)−5−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(133mg、収率85%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.33(3H,s),3.68(3H,d,JHF=1.2Hz),7.10−7.18(1H,m),7.35−7.43(1H,m),7.65−7.71(1H,m),7.84−7.90(1H,m),8.89(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−125.5.
(実施例14)
Figure 2013023476
N- (2-bromophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 162 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL, methylhydrazine 40 μL (0.75 mmol). Was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give colorless solid N- (2-bromophenyl) -5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4- Carboxamide was obtained (133 mg, 85% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.33 (3H, s), 3.68 (3H, d, J HF = 1.2 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.89 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-125.5.
(Example 14)

Figure 2013023476
N−(2−イソプロピルフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド144mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−N−(2−イソプロピルフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(89mg、収率65%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.28(3H,s),3.16(1H,septet,J=6.9Hz),3.66(3H,d,JHF=1.1Hz),7.13−7.26(2H,m),7.30−7.36(2H,m),9.02(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−127.0.
(実施例15)
Figure 2013023476
N- (2-Isopropylphenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 144 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL, methylhydrazine 40 μL (0.75 mmol). Was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give colorless solid 5-fluoro-N- (2-isopropylphenyl) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4- Carboxamide was obtained (89 mg, 65% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.15 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.28 (3H, s), 3.16 (1H, septet, J = 6.9 Hz) 3.66 (3H, d, J HF = 1.1 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 9.02 (1H, brs) ).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-127.0.
(Example 15)

Figure 2013023476
N−(2−ビフェニリル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド161mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール6.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のN−(2−ビフェニリル)−5−フルオロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(122mg、収率79%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.12(3H,s),3.58(3H,d,JHF=1.2Hz),7.24−7.48(8H,m),7.75−7.81(1H,m),8.63(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−127.1.
(実施例16)
Figure 2013023476
Weighed 161 mg (0.50 mmol) of N- (2-biphenylyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide into a reaction vessel purged with argon, and added 6.0 mL of ethanol and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine. added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give colorless solid N- (2-biphenylyl) -5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide. (122 mg, 79% yield) was obtained.
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.12 (3H, s), 3.58 (3H, d, J HF = 1.2 Hz), 7.24-7.48 (8H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.63 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-127.1.
(Example 16)

Figure 2013023476
3−オキソ−N,3−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパンアミド154mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、ジメチルスルホキシド1.0mL、メチルヒドラジン53μL(1.00mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−1−メチル−N,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(109mg、収率74%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ3.81(3H,d,JHF=1.0Hz),7.04−7.12(1H,m),7.28−7.45(5H,m),7.58−7.74(4H,m),10.29(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−128.2.
(実施例17)
Figure 2013023476
154 mg (0.50 mmol) of 3-oxo-N, 3-diphenyl-2- (trifluoromethyl) propanamide was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 2.0 mL of ethanol, 1.0 mL of dimethyl sulfoxide, 53 μL of methyl hydrazine ( 1.00 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-1-methyl-N, 3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide ( 109 mg, yield 74%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 3.81 (3H, d, J HF = 1.0 Hz), 7.04-7.12 (1H, m), 7.28-7.45 (5H M), 7.58-7.74 (4H, m), 10.29 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-128.2.
(Example 17)

Figure 2013023476
3−オキソ−N,3−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパンアミド154mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、ジメチルスルホキシド1.0mL、フェニルヒドラジン147μL(1.50mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−N,1,3−トリフェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(104mg、収率58%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ7.06−7.16(1H,m),7.30−7.55(6H,m),7.57−7.68(4H,m),7.72−7.84(4H,m),10.50(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−124.8.
(実施例18)
Figure 2013023476
154 mg (0.50 mmol) of 3-oxo-N, 3-diphenyl-2- (trifluoromethyl) propanamide was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 2.0 mL, dimethyl sulfoxide 1.0 mL, phenylhydrazine 147 μL ( 1.50 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain a pale yellow solid of 5-fluoro-N, 1,3-triphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide ( 104 mg, yield 58%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.30-7.55 (6H, m), 7.57-7.68 (4H, m) , 7.72-7.84 (4H, m), 10.50 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-124.8.
(Example 18)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド85mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン49μL(0.50mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、トリエチルアミン312μL(2.25mmol)を加えた。さらに80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(62mg、収率57%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.35(3H,s),7.16(1H,brs),7.36(1H,brs),7.37−7.46(1H,m),7.48−7.64(4H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−123.9.
(実施例19)
Figure 2013023476
3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 85 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and phenylhydrazine 49 μL (0.50 mmol) were added. After stirring for 2 hours at room temperature, 312 μL (2.25 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (62 mg, Yield 57%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.35 (3H, s), 7.16 (1 H, brs), 7.36 (1 H, brs), 7.37-7.46 (1 H, m ), 7.48-7.64 (4H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.9.
(Example 19)

Figure 2013023476
N−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド140mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン74μL(0.75mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、トリエチルアミン208μL(1.50mmol)を加えた。さらに80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のN−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(132mg、収率80%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.43(3H,s),7.18−7.27(1H,m),7.33−7.70(7H,m),7.90−7.96(1H,m),9.27(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−122.3.
(実施例20)
Figure 2013023476
N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 140 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and phenylhydrazine 74 μL (0.75 mmol) were added. added. After stirring at room temperature for 2 hours, 208 μL (1.50 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-Carboxamide was obtained (132 mg, 80% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.43 (3H, s), 7.18-7.27 (1H, m), 7.33-7.70 (7H, m), 7.90 -7.96 (1H, m), 9.27 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-122.3.
(Example 20)

Figure 2013023476
N−(2−イソプロピルフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド144mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン74μL(0.75mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、トリエチルアミン208μL(1.50mmol)を加えた。さらに80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−N−(2−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(128mg、収率76%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.17(6H,d,J=6.8Hz),2.40(3H,s),3.21(1H,septet,J=6.8Hz),7.18−7.69(9H,m),9.32(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−123.7.
(実施例21)
Figure 2013023476
N- (2-Isopropylphenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 144 mg (0.50 mmol) was weighed in a reaction vessel purged with argon, ethanol 3.0 mL, phenylhydrazine 74 μL (0.75 mmol). Was added. After stirring at room temperature for 2 hours, 208 μL (1.50 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give 5-fluoro-N- (2-isopropylphenyl) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole as a pale yellow solid. -4-carboxamide was obtained (128 mg, 76% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 3.21 (1H, septet, J = 6.8 Hz) , 7.18-7.69 (9H, m), 9.32 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.7.
(Example 21)

Figure 2013023476
N−(2−ビフェニリル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド161mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール6.0mL、フェニルヒドラジン74μL(0.75mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、トリエチルアミン208μL(1.50mmol)を加えた。さらに80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のN−(2−ビフェニリル)−5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(126mg、収率68%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.23(3H,s),7.27−7.60(13H,m),7.69−7.77(1H,m),9.04(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−123.9.
(実施例22)
Figure 2013023476
Weighed 161 mg (0.50 mmol) of N- (2-biphenylyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide in a reaction vessel purged with argon, and added 6.0 mL of ethanol and 74 μL (0.75 mmol) of phenylhydrazine. added. After stirring at room temperature for 2 hours, 208 μL (1.50 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (2-biphenylyl) -5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-Carboxamide was obtained (126 mg, 68% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ2.23 (3H, s), 7.27-7.60 (13H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 9.04 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.9.
(Example 22)

Figure 2013023476
3−オキソ−N−(p−トリル)−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド65mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、(3−トリフルオロメチルフェニル)ヒドラジン49μL(0.375mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、トリエチルアミン156μL(1.125mmol)を加えた。さらに80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−3−メチル−N−(p−トリル)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(59mg、収率70%)。
H−NMR(重クロロホルム,400MHz):δ2.34(3H,s),2.59(3H,s),7.12−7.21(2H,m),7.37−7.50(3H,m),7.61−7.68(2H,m),7.81−8.00(2H,m).
19F−NMR(重クロロホルム,376MHz):δ−63.1(3F),−123.8(1F).
(実施例23)
Figure 2013023476
3-Oxo-N- (p-tolyl) -2- (trifluoromethyl) butanamide 65 mg (0.25 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, ethanol 2.0 mL, (3-trifluoromethylphenyl) hydrazine 49 μL (0.375 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, 156 μL (1.125 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give 5-fluoro-3-methyl-N- (p-tolyl) -1- (3-trifluoromethyl) as a pale yellow solid. Phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained (59 mg, 70% yield).
1 H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 2.34 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.37-7.50 ( 3H, m), 7.61-7.68 (2H, m), 7.81-8.00 (2H, m).
19 F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-63.1 (3F), -123.8 (1F).
(Example 23)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド85mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール1.0mLを加え、さらに(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩135mg(0.75mmol)、トリエチルアミン104μL(0.75mmol)、エタノール2.0mLの混合溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、トリエチルアミン312μL(2.25mmol)を加えた。さらに80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色固体の5−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(60mg、収率47%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.34(3H,s),7.05−7.45(3H,m),7.56−7.79(2H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−107.0(1F,d,J=8.2Hz),−118.7(1F,dd,J=8.2,15.9),−124.1(1F,d,J=15.9Hz).
(実施例24)
Figure 2013023476
85 mg (0.50 mmol) of 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide was weighed into a reaction vessel purged with argon, 1.0 mL of ethanol was added, and 135 mg of (2,4-difluorophenyl) hydrazine hydrochloride (0 .75 mmol), 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring for 2 hours at room temperature, 312 μL (2.25 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried and concentrated, and the obtained solid was washed with diethyl ether to give a pale yellow solid of 5-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4. -Carboxamide was obtained (60 mg, 47% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.34 (3H, s), 7.05-7.45 (3H, m), 7.56-7.79 (2H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-107.0 (1F, d, J = 8.2 Hz), -118.7 (1F, dd, J = 8.2, 15.9), − 124.1 (1F, d, J = 15.9 Hz).
(Example 24)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、イソプロピルヒドラジン56mg(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(44mg、収率41%)。
H−NMR(重クロロホルム,400MHz):δ1.34(3H,t,J=7.1Hz),δ1.47(6H,d,J=6.7Hz),2.40(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.47(1H,septet,J=6.7Hz).
19F−NMR(重クロロホルム,376MHz):δ−123.4.
(実施例25)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 56 mg (0.75 mmol) of isopropylhydrazine were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid ethyl 5-fluoro-1-isopropyl-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate. (44 mg, 41% yield).
1 H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), δ 1.47 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.40 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (1H, seppet, J = 6.7 Hz).
19 F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-123.4.
(Example 25)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル198mg(1.0mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール5.0mL、(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジン102μL(1.5mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(125mg、収率58%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.27(3H,s),3.65(2H,q,J=5.3Hz),3.98(2H,t,J=5.3Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.94(1H,t,J=5.3Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−123.1.
(実施例26)
Figure 2013023476
Weigh out 198 mg (1.0 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate in a reaction vessel purged with argon, and add 5.0 mL of ethanol and 102 μL (1.5 mmol) of (2-hydroxyethyl) hydrazine. It was. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain a pale yellow solid of 5-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. Ethyl acid was obtained (125 mg, 58% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.3 Hz) 3.98 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.94 (1H, t, J = 5.3 Hz).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.1.
(Example 26)

Figure 2013023476
4−メチル−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ペンタン酸エチル113mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン74μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色固体の5−フルオロ−3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(79mg、収率57%)。
H−NMR(重クロロホルム,400MHz):δ1.33(6H,d,J=6.9Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),3.52(1H,septet,J=6.9Hz),4.34(2H,q,J=7.1Hz),7.32−7.40(1H,m),7.43−7.53(2H,m),7.60−7.68(2H,m)
19F−NMR(重クロロホルム,376MHz):δ−119.4.
(実施例27)
Figure 2013023476
113 mg (0.50 mmol) of ethyl 4-methyl-3-oxo-2- (trifluoromethyl) pentanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 74 μL (0.75 mmol) of phenylhydrazine were added. . After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain a yellow solid ethyl 5-fluoro-3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ( 79 mg, 57% yield).
1 H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32-7.40 (1 H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.60. -7.68 (2H, m)
19 F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-119.4.
(Example 27)

Figure 2013023476
3−オキソ−3−(p−トリル)−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル137mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の5−フルオロ−1−メチル−3−(p−トリル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(79mg、収率60%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,s),3.75(3H,d,JHF=1.5Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),7.20(2H,d,J=8.1Hz),7.53(2H,d,J=8.1Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−121.5.
(実施例28)
Figure 2013023476
137 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-3- (p-tolyl) -2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 3.0 mL of ethanol, and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine. ) Was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid ethyl 5-fluoro-1-methyl-3- (p-tolyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate. Obtained (79 mg, 60% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.75 (3H, d, J HF = 1.5 Hz) ), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-121.5.
(Example 28)

Figure 2013023476
3−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル170mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、メチルヒドラジン40μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の3−(4−ブロモフェニル)−5−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(124mg、収率76%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.20(3H,t,J=7.1Hz),3.78(3H,d,JHF=1.4Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),7.33−7.42(1H,m),7.57−7.69(2H,m),7.82−7.87(1H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−121.0.
(実施例29)
Figure 2013023476
170 mg (0.50 mmol) of ethyl 3- (4-bromophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 40 μL of methylhydrazine (0. 75 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid ethyl 3- (4-bromophenyl) -5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (124 mg, 76% yield) was obtained.
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.78 (3H, d, J HF = 1.4 Hz), 4.18 (2H, q , J = 7.1 Hz), 7.33-7.42 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-121.0.
(Example 29)

Figure 2013023476
3−(3−ブロモ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル102mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、メチルヒドラジン20μL(0.375mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の3−(3−ブロモ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(46mg、収率47%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.21(3H,t,J=7.1Hz),3.81(3H,d,JHF=1.4Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),7.84−7.94(2H,m),8.15−8.20(1H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−61.5(3F),−121.5(1F).
(実施例30)
Figure 2013023476
Weigh out 102 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (3-bromo-4-trifluoromethylphenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) propanoate into a reaction vessel purged with argon, and add 2.0 mL of ethanol, 20 μL (0.375 mmol) of methyl hydrazine was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give colorless solid 3- (3-bromo-4-trifluoromethylphenyl) -5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazole Ethyl-4-carboxylate was obtained (46 mg, 47% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, d, J HF = 1.4 Hz), 4.20 (2H, q , J = 7.1 Hz), 7.84-7.94 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-61.5 (3F), -121.5 (1F).
(Example 30)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル198mg(1.00mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール5.0mL、フェニルヒドラジン197μL(2.00mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチルを得た(199mg、収率69%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.98(3H,s),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.66(1H,q,JHF=9.0Hz),6.71−6.79(1H,m),7.03−7.09(2H,m),7.14−7.21(2H,m),9.25(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−65.0(d,JFH=9.0Hz).
(実施例31)
Figure 2013023476
Ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate (198 mg, 1.00 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol (5.0 mL) and phenylhydrazine (197 μL, 2.00 mmol) were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain yellow oily ethyl 3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate (199 mg, yield 69). %).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.98 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz) 4.66 (1H, q, J HF = 9.0 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 9.25 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-65.0 (d, J FH = 9.0 Hz).
(Example 31)

Figure 2013023476
実施例30で得た3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル144mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、トリエチルアミン104μL(0.75mmol)を加えた。80℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(77mg、収率62%)。
(実施例32)
Figure 2013023476
144 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate obtained in Example 30 was weighed into a reaction vessel purged with argon, 3.0 mL of ethanol, 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine. Was added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate as a colorless solid ( 77 mg, 62% yield).
(Example 32)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール1.0mLを加え、さらに(2−クロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩134mg(0.75mmol)、トリエチルアミン104μL(0.75mmol)、エタノール2.0mLの混合溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色油状の3−(2−クロロフェニル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチルを得た(121mg、収率75%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.20(3H,t,J=7.1Hz),2.07(3H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),4.80(1H,q,JHF=8.9Hz),6.82−6.90(1H,m),7.20−7.29(1H,m),7.33−7.40(2H,m),8.29(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−64.8(d,JFH=8.9Hz).
(実施例33)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 1.0 mL of ethanol, and further 134 mg (0.2 mg of .2-chlorophenyl) hydrazine hydrochloride. 75 mmol), 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow oily ethyl 3- (2-chlorophenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate (121 mg). Yield 75%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz) 4.80 (1H, q, J HF = 8.9 Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.29 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.8 (d, J FH = 8.9 Hz).
(Example 33)

Figure 2013023476
実施例32で得た3−(2−クロロフェニル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル81mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、トリエチルアミン69μL(0.50mmol)を加えた。80℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の1−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(49mg、収率69%)。
(実施例34)
Figure 2013023476
81 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (2-chlorophenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate obtained in Example 32 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 2.0 mL of ethanol, 69 μL of triethylamine (0 .50 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give 1- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid as a pale yellow solid Ethyl was obtained (49 mg, 69% yield).
(Example 34)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)オキソブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール1.0mLを加え、さらに(m−トリル)ヒドラジン塩酸塩79mg(0.50mmol)、トリエチルアミン69μL(0.50mmol)、エタノール2.0mLの混合溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の3−(m−トリル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチルを得た(90mg、収率60%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.96(3H,s),2.22(3H,s),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.64(1H,q,JHF=9.0Hz),6.53−6.61(1H,m),6.81−6.93(2H,m),7.01−7.10(1H,m),9.18(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−65.0(d,JFH=9.0Hz).
(実施例35)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) oxobutanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 1.0 mL of ethanol was added, and 79 mg (0. 0 of (m-tolyl) hydrazine hydrochloride was added. 50 mmol), 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 3- (m-tolyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate as a yellow oil (90 mg, Yield 60%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (3H, s), 2.22 (3H, s), 4.20 (2H , Q, J = 7.1 Hz), 4.64 (1H, q, J HF = 9.0 Hz), 6.53-6.61 (1H, m), 6.81-6.93 (2H, m ), 7.01-7.10 (1H, m), 9.18 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-65.0 (d, J FH = 9.0 Hz).
(Example 35)

Figure 2013023476
実施例34で得た3−(m−トリル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル76mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、ジメチルスルホキシド2.0mL、トリエチルアミン69μL(0.50mmol)を加えた。80℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−3−メチル−1−(m−トリル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(47mg、収率72%)。
(実施例36)
Figure 2013023476
76 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (m-tolyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate obtained in Example 34 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 2.0 mL of dimethyl sulfoxide and 69 μL of triethylamine ( 0.50 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow solid of 5-fluoro-3-methyl-1- (m-tolyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Ethyl was obtained (47 mg, 72% yield).
(Example 36)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル99mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール1.0mLを加え、さらに(4−メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩87mg(0.50mmol)、トリエチルアミン69μL(0.50mmol)、エタノール2.0mLの混合溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の3−(4−メトキシフェニル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチルを得た(60mg、収率38%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.95(3H,s),3.67(3H,s),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.62(1H,q,JHF=9.0Hz),6.80(2H,d,JHF=9.0Hz),7.00(2H,d,J=9.0Hz),9.03(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−65.1(d,JFH=9.0Hz).
(実施例37)
Figure 2013023476
99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 1.0 mL of ethanol, and further 87 mg of (4-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride (0 .50 mmol), 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 3- (4-methoxyphenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate as a yellow oil (60 mg). , Yield 38%).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.95 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.19 (2H , Q, J = 7.1 Hz), 4.62 (1H, q, J HF = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J HF = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-65.1 (d, J FH = 9.0 Hz).
(Example 37)

Figure 2013023476
実施例36で得た3−(4−メトキシフェニル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル80mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、N,N−ジメチルホルムアミド2.0mL、トリエチルアミン69μL(0.50mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(15mg、収率22%)。
(実施例38)
Figure 2013023476
80 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (4-methoxyphenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate obtained in Example 36 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and N, N-dimethylformamide2. 0 mL, 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine was added. After stirring at room temperature for 1 hour, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give a light yellow solid of 5-fluoro-1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. Ethyl acid was obtained (15 mg, 22% yield).
(Example 38)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド85mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン49μL(0.50mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミドを得た(97mg、収率75%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.99(3H,s),4.18(1H,q,JHF=9.5Hz),6.70−6.78(1H,m),7.06−7.13(2H,m),7.14−7.23(2H,m),7.42(1H,brs),7.76(1H,brs),9.13(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−64.6(d,JFH=9.5Hz).
(実施例39)
Figure 2013023476
3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 85 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and phenylhydrazine 49 μL (0.50 mmol) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid 3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide (97 mg, 75% yield). .
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.99 (3H, s), 4.18 (1 H, q, J HF = 9.5 Hz), 6.70-6.78 (1 H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 7.42 (1H, brs), 7.76 (1H, brs), 9.13 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.6 (d, J FH = 9.5 Hz).
(Example 39)

Figure 2013023476
実施例38で得た3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド65mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、トリエチルアミン156μL(1.125mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(39mg、収率71%)。
(実施例40)
Figure 2013023476
65 mg (0.25 mmol) of 3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide obtained in Example 38 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 2.0 mL of ethanol and 156 μL (1.125 mmol) of triethylamine were added. It was. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (39 mg, Yield 71%).
(Example 40)

トリエチルアミン156μL(1.125mmol)に替えて炭酸カリウム69mg(0.50mmol)を用い、室温で2時間撹拌した以外は、全て実施例39と同じ反応操作を行った。内部標準物質として2,2,2−トリフルオロエタノールを用い、19F−NMRにより5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの生成を確認した(NMR収率51%)。
(実施例41)
The same reaction operation as in Example 39 was performed except that 156 μL (1.125 mmol) of triethylamine was used and 69 mg (0.50 mmol) of potassium carbonate was used and stirred at room temperature for 2 hours. Using 2,2,2-trifluoroethanol as an internal standard substance, 19 F-NMR confirmed the formation of 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (NMR yield 51 %).
(Example 41)

Figure 2013023476
N−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド140mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン74μL(0.75mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状のN−(2−クロロフェニル)−3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミドを得た(118mg、収率64%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.06(3H,s),4.67(1H,q,JHF=9.1Hz),6.71−6.79(1H,m),7.08−7.28(5H,m),7.31−7.39(1H,m),7.47−7.54(1H,m),7.61−7.68(1H,m),9.27(1H,brs),10.07(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−64.4(d,JFH=9.1Hz).
(実施例42)
Figure 2013023476
N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 140 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and phenylhydrazine 74 μL (0.75 mmol) were added. added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain yellow oily N- (2-chlorophenyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide. (118 mg, 64% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.06 (3H, s), 4.67 (1H, q, J HF = 9.1 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 7.08-7.28 (5H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m) ), 9.27 (1H, brs), 10.07 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.4 (d, J FH = 9.1 Hz).
(Example 42)

Figure 2013023476
実施例41で得たN−(2−クロロフェニル)−3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド92mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、トリエチルアミン104μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のN−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(30mg、収率36%)。
(実施例43)
Figure 2013023476
N- (2-chlorophenyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide 92 mg (0.25 mmol) obtained in Example 41 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 2.0 mL, triethylamine 104 μL (0.75 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-Carboxamide was obtained (30 mg, 36% yield).
(Example 43)

Figure 2013023476
N−(2−イソプロピルフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド144mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、フェニルヒドラジン74μL(0.75mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状のN−(2−イソプロピルフェニル)−3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミドを得た(75mg、収率40%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.08(3H,d,J=6.6Hz),1.09(3H,d,J=6.6Hz),2.06(3H,s),3.10(1H,septet,J=6.6Hz),4.54(1H,q,JHF=9.1Hz),6.73−6.78(1H,m),7.11−7.15(2H,m),7.15−7.25(5H,m),7.30−7.34(1H,m),9.26(1H,brs),9.88(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−64.4(d,JFH=9.1Hz).
(実施例44)
Figure 2013023476
N- (2-Isopropylphenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 144 mg (0.50 mmol) was weighed in a reaction vessel purged with argon, ethanol 3.0 mL, phenylhydrazine 74 μL (0.75 mmol). Was added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain yellow oily N- (2-isopropylphenyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide. (75 mg, 40% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.06 (3H, s) 3.10 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.54 (1H, q, J HF = 9.1 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 7.11-7 .15 (2H, m), 7.15-7.25 (5H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 9.26 (1H, brs), 9.88 (1H, brs) ).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.4 (d, J FH = 9.1 Hz).
(Example 44)

Figure 2013023476
実施例43で得たN−(2−イソプロピルフェニル)−3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド94mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、ジメチルスルホキシド2.0mL、トリエチルアミン104μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−N−(2−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(19mg、収率22%)。
(実施例45)
Figure 2013023476
N- (2-isopropylphenyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide 94 mg (0.25 mmol) obtained in Example 43 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and dimethyl sulfoxide 2.0 mL. , 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give 5-fluoro-N- (2-isopropylphenyl) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole as a pale yellow solid. -4-carboxamide was obtained (19 mg, 22% yield).
(Example 45)

Figure 2013023476
N−(2−ビフェニリル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド161mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール6.0mL、フェニルヒドラジン74μL(0.75mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のN−(2−ビフェニリル)−3−フェニルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミドを得た(147mg、収率71%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ1.90(3H,s),4.36(1H,q,JHF=9.2Hz),6.71−6.79(1H,m),7.07−7.51(13H,m),9.21(1H,brs),9.78(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−64.4(d,JFH=9.2Hz).
(実施例46)
Figure 2013023476
Weighed 161 mg (0.50 mmol) of N- (2-biphenylyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide in a reaction vessel purged with argon, and added 6.0 mL of ethanol and 74 μL (0.75 mmol) of phenylhydrazine. added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain N- (2-biphenylyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide as a pale yellow solid. (147 mg, 71% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.90 (3H, s), 4.36 (1 H, q, J HF = 9.2 Hz), 6.71-6.79 (1 H, m), 7.07-7.51 (13H, m), 9.21 (1H, brs), 9.78 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.4 (d, J FH = 9.2 Hz).
(Example 46)

Figure 2013023476
実施例45で得たN−(2−ビフェニリル)−3−フェニルヒドラゾノ−2−トリフルオロメチルブタンアミド103mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール4.0mL、トリエチルアミン104μL(0.75mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のN−(2−ビフェニリル)−5−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(57mg、収率61%)。
(実施例47)
Figure 2013023476
103 mg (0.25 mmol) of N- (2-biphenylyl) -3-phenylhydrazono-2-trifluoromethylbutanamide obtained in Example 45 was weighed into a reaction vessel purged with argon, 4.0 mL of ethanol, 104 μL of triethylamine. (0.75 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (2-biphenylyl) -5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-Carboxamide was obtained (57 mg, 61% yield).
(Example 47)

Figure 2013023476
3−オキソ−N−(p−トリル)−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド130mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール3.0mL、(3−トリフルオロメチルフェニル)ヒドラジン98μL(0.75mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のN−(p−トリル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミドを得た(161mg、収率77%)。
H−NMR(重クロロホルム,400MHz):δ2.12(3H,s),2.31(3H,s),4.13(1H,q,JHF=8.7Hz),7.08−7.24(4H,m),7.32−7.50(5H,m),8.17(1H,brs).
19F−NMR(重クロロホルム,376MHz):δ−63.1(3F),−65.7(3F,d,JFH=8.7Hz).
(実施例48)
Figure 2013023476
3-oxo-N- (p-tolyl) -2- (trifluoromethyl) butanamide 130 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL, (3-trifluoromethylphenyl) hydrazine 98 μL (0.75 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (p-tolyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) hydrazono-2- (tri Fluoromethyl) butanamide was obtained (161 mg, 77% yield).
1 H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 2.12 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.13 (1H, q, J HF = 8.7 Hz), 7.08-7 .24 (4H, m), 7.32-7.50 (5H, m), 8.17 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-63.1 (3F), -65.7 (3F, d, J FH = 8.7 Hz).
(Example 48)

Figure 2013023476
実施例47で得たN−(p−トリル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ヒドラゾノ−2−トリフルオロメチルブタンアミド104mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、トリエチルアミン156μL(1.125mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の5−フルオロ−3−メチル−N−(p−トリル)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(65mg、収率77%)。
(実施例49)
Figure 2013023476
N- (p-tolyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) hydrazono-2-trifluoromethylbutanamide 104 mg (0.25 mmol) obtained in Example 47 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol was added. 2.0 mL, 156 μL (1.125 mmol) of triethylamine was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give 5-fluoro-3-methyl-N- (p-tolyl) -1- (3-trifluoromethyl) as a pale yellow solid. Phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained (65 mg, 77% yield).
(Example 49)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド85mg(0.50mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール1.0mLを加え、さらに(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩135mg(0.75mmol)、トリエチルアミン104μL(0.75mmol)、エタノール2.0mLの混合溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の3−(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミドを得た(99mg、収率67%)。
H−NMR(重ジメチルスルホキシド,400MHz):δ2.03(3H,s),4.22(1H,q,JHF=9.4Hz),6.93−7.04(1H,m),7.13−7.25(1H,m),7.31−7.51(2H,m),7.78(1H,brs),8.59(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド,376MHz):δ−64.5(3F,d,JFH=9.4Hz),−122.8(1F),−127.9(1F).
(実施例50)
Figure 2013023476
85 mg (0.50 mmol) of 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide was weighed into a reaction vessel purged with argon, 1.0 mL of ethanol was added, and 135 mg of (2,4-difluorophenyl) hydrazine hydrochloride (0 .75 mmol), 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain 3- (2,4-difluorophenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide as a pale yellow solid ( 99 mg, 67% yield).
1 H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.03 (3H, s), 4.22 (1H, q, J HF = 9.4 Hz), 6.93-7.04 (1H, m), 7.13-7.25 (1H, m), 7.31-7.51 (2H, m), 7.78 (1H, brs), 8.59 (1H, brs).
19 F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.5 (3F, d, J FH = 9.4 Hz), -122.8 (1F), -127.9 (1F).
(Example 50)

Figure 2013023476
実施例49で得た3−(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタンアミド74mg(0.25mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mL、トリエチルアミン156μL(1.125mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色固体の5−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(20mg、収率31%)。
(実施例51)
Figure 2013023476
Weighed 74 mg (0.25 mmol) of 3- (2,4-difluorophenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide obtained in Example 49 into a reaction vessel purged with argon, and added 2.0 mL of ethanol and 156 μL of triethylamine ( 1.125 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried and concentrated, and the obtained solid was washed with diethyl ether to give a pale yellow solid of 5-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4. -Carboxamide was obtained (20 mg, 31% yield).
(Example 51)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル159mg(0.80mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール2.0mLを加え、さらにシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩181mg(1.20mmol)、トリエチルアミン166μL(1.20mmol)、エタノール3.0mLの混合溶液を加えた。室温で12時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色油状の1−シクロヘキシル−5−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(91mg、収率45%)。
H−NMR(重クロロホルム、400MHz):δ1.19−1.45(5H,m),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.76−2.01(5H,m),2.39(3H,s),3.96−4.11(1H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz).
19F−NMR(重クロロホルム、376MHz):δ−123.4.
(実施例52)
Figure 2013023476
159 mg (0.80 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 2.0 mL of ethanol, and further 181 mg (1.20 mmol) of cyclohexylhydrazine hydrochloride, triethylamine A mixed solution of 166 μL (1.20 mmol) and ethanol 3.0 mL was added. After stirring at room temperature for 12 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain yellow oily ethyl 1-cyclohexyl-5-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (91 mg, Yield 45%).
1 H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 1.19-1.45 (5H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-2.01 (5H, m ), 2.39 (3H, s), 3.96-4.11 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz).
19 F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-123.4.
(Example 52)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル198mg(1.00mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール5.0mLを加え、さらにイソプロピルヒドラジン74mg(1.00mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状の3−イソプロピルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル(17mg、収率7%)を得た。
H−NMR(重クロロホルム、400MHz):δ1.147(3H,d,J=6.4Hz),1.153(3H,d,J=6.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.48(1H,septet,J=6.4Hz),4.04(1H,q,JHF=8.9Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.70(3H,brs)
19F−NMR(重クロロホルム、376MHz):δ−66.0(d,JFH=8.9Hz).
(実施例53)
Figure 2013023476
198 mg (1.00 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 5.0 mL of ethanol was added, and 74 mg (1.00 mmol) of isopropylhydrazine was further added. After stirring at room temperature for 1 hour, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless oily ethyl 3-isopropylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate (17 mg, yield 7%). .
1 H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 1.147 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.153 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (3 H, s), 3.48 (1 H, septet, J = 6.4 Hz), 4.04 (1 H, q, J HF = 8.9 Hz), 4.24 ( 2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (3H, brs)
19 F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-66.0 (d, J FH = 8.9 Hz).
(Example 53)

Figure 2013023476
3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル159mg(0.80mmol)をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール5.0mLを加え、さらにイソプロピルヒドラジン89mg(1.20mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、内部標準物質として2,2,2−トリフルオロエタノールを用い、19F−NMRにより3−イソプロピルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル(NMR収率22%)と1−イソプロピル−3−メチル−5−フルオロピラゾール−4−カルボン酸エチル(NMR収率47%)の生成を確認した。さらに、室温で11時間撹拌した後、19F−NMRにより3−イソプロピルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチルの消失と、3−イソプロピルヒドラゾノ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル(NMR収率58%)の生成を確認した。
Figure 2013023476
159 mg (0.80 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 5.0 mL of ethanol was added, and 89 mg (1.20 mmol) of isopropylhydrazine was further added. After stirring at room temperature for 1 hour, 2,2,2-trifluoroethanol was used as an internal standard substance, and 19 F-NMR showed ethyl 3-isopropylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate (NMR yield 22). %) And ethyl 1-isopropyl-3-methyl-5-fluoropyrazole-4-carboxylate (NMR yield 47%). Furthermore, after stirring at room temperature for 11 hours, the disappearance of ethyl 3-isopropylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate by 19 F-NMR, and 3-isopropylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoic acid Formation of ethyl (NMR yield 58%) was confirmed.

Claims (4)

一般式(1)
Figure 2013023476
(式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Xは、酸素原子またはイミノ基を表す。Xが酸素原子のとき、Rは、炭素数1〜4のアルキル基を表す。Xがイミノ基のとき、Rは、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のフルオロアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、もしくは炭素数1〜3のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式(2)
Figure 2013023476
(式中、Rは、水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。)で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式(3)
Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表される5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類の製造方法。
General formula (1)
Figure 2013023476
(In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group. X represents an oxygen atom or an imino group. When X is an oxygen atom, R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X is an imino group, R 2 represents a phenyl group or a biphenylyl group, which is a halogen atom, carbon It may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a fluoroalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. α-Trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids and general formula (2)
Figure 2013023476
(In the formula, R 3 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. The hydrazines represented by the general formula (3), optionally in the presence of a base.
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above), a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids.
一般式(1)
Figure 2013023476
(式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Xは、酸素原子またはイミノ基を表す。Xが酸素原子のとき、Rは、炭素数1〜4のアルキル基を表す。Xがイミノ基のとき、Rは、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のフルオロアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、もしくは炭素数1〜3のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式(2)
Figure 2013023476
(式中、Rは、水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。)で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させて一般式(4)
Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類を得、次いで、場合によっては塩基の存在下に環化させることを特徴とする一般式(3)
Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表される5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸類の製造方法。
General formula (1)
Figure 2013023476
(In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group. X represents an oxygen atom or an imino group. When X is an oxygen atom, R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X is an imino group, R 2 represents a phenyl group or a biphenylyl group, which is a halogen atom, carbon It may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a fluoroalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. α-Trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids and general formula (2)
Figure 2013023476
(In the formula, R 3 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. Hydrazines represented by the general formula (4) in the presence of a base in some cases.
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above), α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids represented by General formula (3) characterized by cyclization in the presence
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above), a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids.
一般式(4)
Figure 2013023476
(式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Xは、酸素原子またはイミノ基を表す。Xが酸素原子のとき、Rは、炭素数1〜4のアルキル基を表す。Xがイミノ基のとき、Rは、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のフルオロアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、もしくは炭素数1〜3のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。Rは、水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類。
General formula (4)
Figure 2013023476
(In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group. X represents an oxygen atom or an imino group. When X is an oxygen atom, R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X is an imino group, R 2 represents a phenyl group or a biphenylyl group, which is a halogen atom, carbon number 1-6 alkyl group, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or may .R 3 be substituted by fluoroalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group And a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. α-Trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids.
一般式(1)
Figure 2013023476
(式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Xは、酸素原子またはイミノ基を表す。Xが酸素原子のとき、Rは、炭素数1〜4のアルキル基を表す。Xがイミノ基のとき、Rは、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のフルオロアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、もしくは炭素数1〜3のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式(2)
Figure 2013023476
(式中、Rは、水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。)で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式(4)
Figure 2013023476
(式中、R、R、RおよびXは、前記と同じ内容を表す。)で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類の製造方法。
General formula (1)
Figure 2013023476
(In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group. X represents an oxygen atom or an imino group. When X is an oxygen atom, R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X is an imino group, R 2 represents a phenyl group or a biphenylyl group, which is a halogen atom, carbon It may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a fluoroalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. α-Trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids and general formula (2)
Figure 2013023476
(In the formula, R 3 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. The hydrazines represented by the general formula (4), optionally in the presence of a base.
Figure 2013023476
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X represent the same contents as described above), a method for producing α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids represented by:
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019137995A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Basf Se Novel pyridazine compounds for controlling invertebrate pests

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05230029A (en) * 1992-02-21 1993-09-07 Ube Ind Ltd Fluorine-containing pyrazole compound, its production and pest control agent
JP2002524449A (en) * 1998-09-04 2002-08-06 バイエル アクチェンゲゼルシャフト Pyrazole carboxyanilide fungicide
JP2005501044A (en) * 2001-07-25 2005-01-13 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト Pyrazolylcarboxanilide as a fungicide
JP2005523934A (en) * 2002-04-29 2005-08-11 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト Biophenyl carboxamide
JP2008280250A (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Tosoh Corp alpha,beta-UNSATURATED CARBONYL COMPOUND HAVING PERFLUOROALKYL GROUP AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
JP2009530343A (en) * 2006-03-22 2009-08-27 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Pyrazole as 11β-HSD1
JP2009535379A (en) * 2006-05-03 2009-10-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア Use of arylcarboxylic acid biphenylamides for seed treatment

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05230029A (en) * 1992-02-21 1993-09-07 Ube Ind Ltd Fluorine-containing pyrazole compound, its production and pest control agent
JP2002524449A (en) * 1998-09-04 2002-08-06 バイエル アクチェンゲゼルシャフト Pyrazole carboxyanilide fungicide
JP2005501044A (en) * 2001-07-25 2005-01-13 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト Pyrazolylcarboxanilide as a fungicide
JP2005523934A (en) * 2002-04-29 2005-08-11 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト Biophenyl carboxamide
JP2009530343A (en) * 2006-03-22 2009-08-27 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Pyrazole as 11β-HSD1
JP2009535379A (en) * 2006-05-03 2009-10-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア Use of arylcarboxylic acid biphenylamides for seed treatment
JP2008280250A (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Tosoh Corp alpha,beta-UNSATURATED CARBONYL COMPOUND HAVING PERFLUOROALKYL GROUP AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUKAC,Z. ET AL: "Alkaline polymerization of 6-caprolactam. XXX. Formation of uracils and 2(1H)-pyridones during therm", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 32, no. 10, JPN6015016120, 1967, pages 3537 - 3545, ISSN: 0003059231 *
CHI,K. ET AL: "Synthesis of fluorinated N-arylpyrazoles with perfluoro-2-methyl-2-pentene and arylhydrazines", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 98, no. 1, JPN6015016118, 1999, pages 29 - 36, XP002727520, ISSN: 0003059229, DOI: 10.1016/S0022-1139(99)00079-2 *
FURIN,G.G. ET AL: "Reactions of perfluoro(5-aza-4-nonene) with hydrazine and some its derivatives", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY(TRANSLATION OF ZHURNAL ORGANICHESKOI KHIMII), vol. 37, no. 11, JPN6015016114, 2001, pages 1621 - 1628, XP002734818, ISSN: 0003059228, DOI: 10.1023/A:1013876707892 *
KATRITZKY,A.R. ET AL: "Mechanisms of heterocycle ring formation. Part 5. A carbon-13 nuclear magnetic resonance study of py", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2: PHYSICAL ORGANIC CHEMISTRY, JPN6015016119, 1987, pages 969 - 975, XP002100028, ISSN: 0003059230, DOI: 10.1039/p29870000969 *
SEARLES,A.L. ET AL: "Alkylation and cyclization of benzoylacetanilides", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 80, JPN6015016116, 1958, pages 3656 - 3663, ISSN: 0003059232 *
VOLLE,J. ET AL: "Fluorine-sacrificial cyclizations as an access to 5-fluoropyrazoles", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, JPN6015016112, 2000, pages 823 - 828, ISSN: 0003059227 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019137995A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Basf Se Novel pyridazine compounds for controlling invertebrate pests

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