JP2013023476A

JP2013023476A - Method for producing 5-fluoro-1h-pyrazole-4-carboxylic acids

Info

Publication number: JP2013023476A
Application number: JP2011160470A
Authority: JP
Inventors: Satoru Yamakawa; 哲山川; Takenori Otsuka; 雄紀大塚
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute; Tosoh F Tech Inc
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute; Tosoh F Tech Inc
Priority date: 2011-07-22
Filing date: 2011-07-22
Publication date: 2013-02-04

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a simple and highly-efficient method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids which are useful as a medical/agricultural agent or a synthetic intermediate thereof.SOLUTION: In this method, 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids represented by general formula (3) (in the formula, Rrepresents a 1-6C alkyl group or the like. Rrepresents a 1-4C alkyl group or the like. Rrepresents a phenyl group or the like. X represents an oxygen atom, an imino group or the like.) are produced by reacting α-trifluoromethyl-β-keto-carboxylic acid with hydrazines, according to circumstances, in the presence of a base.

Description

本発明は、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids.

５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類は、医農薬およびその合成中間体として重要な化合物である。例えば、５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドやＮ−（２−ビフェニリル）−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、殺菌剤として有用である（特許文献１および２）。 5-Fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids are important compounds as medical pesticides and synthetic intermediates thereof. For example, 5-fluoro-N- (2-isopropylphenyl) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide or N- (2-biphenylyl) -5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole -4-carboxamide is useful as a fungicide (Patent Documents 1 and 2).

従来の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造では、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール類が原料として用いられている。例えば、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類の製造方法として、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類の５位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化する方法が開示されている（特許文献３）。また、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類や５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド類の５位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化し、次いで５位のホルミル基またはクロロホルミル基をＮ−アリールカルバモイル基に変換する方法も開示されている（特許文献４および５）。
一方、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類を、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類とヒドラジン類を反応させて製造する方法は、これまでに報告がない。 In the conventional production of 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids, 5-chloro-1H-pyrazoles are used as a raw material. For example, as a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxamides, a method is disclosed in which chlorine at the 5-position of 5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamides is fluorinated with potassium fluoride. (Patent Document 3). Further, the 5-position chlorine of 5-chloro-1H-pyrazole-4-carbaldehydes and 5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid chlorides is fluorinated with potassium fluoride, and then the 5-formyl group or A method for converting a chloroformyl group into an N-arylcarbamoyl group is also disclosed (Patent Documents 4 and 5).
On the other hand, there has been no report on a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids by reacting α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids with hydrazines.

特表２００５−５０１０４４．Special table 2005-501044. 特表２００９−５３５３７９．Special table 2009-535379. ＷＯ８６／０２６４１．WO86 / 02641. ＷＯ９３／１１１１７．WO93 / 11117. 特開平９−１７６１２６．JP-A-9-176126. 特開２００８−２８０２５０．JP2008-280250A.

特許文献３から５に記載の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造法は、５位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化する際に、１５０℃以上での加熱が必要である。さらにこのフッ素化工程は、基質によっては、反応の完結に１０時間程度の時間を要し、また収率は２０〜３０％に留まっている。
本発明は、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類を、従来の方法より温和な条件下で、高収率で製造する方法を提供することを目的とする。 The production methods of 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids described in Patent Documents 3 to 5 require heating at 150 ° C. or higher when fluorinating 5-position chlorine with potassium fluoride. . Furthermore, depending on the substrate, this fluorination step requires about 10 hours to complete the reaction, and the yield is only 20-30%.
An object of the present invention is to provide a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids in a high yield under milder conditions than conventional methods.

先の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類とヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることにより、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、一般式（１） As a result of intensive studies to solve the above problems, α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acid and hydrazine may be reacted in the presence of a base in some cases to give 5-fluoro-1H-pyrazole- The inventors have found that 4-carboxylic acids can be produced, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the general formula (1)

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜６のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。Ｘが酸素原子のとき、Ｒ^２は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｘがイミノ基のとき、Ｒ^２は、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、これらは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、もしくは炭素数１〜３のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式（２）

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group. X represents an oxygen atom or an imino group. When X is an oxygen atom, R ² represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X is an imino group, R ² represents a phenyl group or a biphenylyl group, which are halogenated An atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a fluoroalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms). Α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids represented by the general formula (2)

（式中、Ｒ^３は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）

(In the formula, R ³ represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. The hydrazines represented by the general formula (3), optionally in the presence of a base.

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法に関するものである。また本発明は、一般式（１）

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above), and relates to a process for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids. The present invention also provides a general formula (1)

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式（２）

(Wherein R ¹ , R ² and X represent the same contents as described above) and α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids represented by the general formula (2)

（式中、Ｒ^３は、前記と同じ内容を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させて一般式（４）

(Wherein R ³ represents the same content as described above), and the hydrazines represented by the general formula (4) are optionally reacted in the presence of a base.

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類を得、次いで、場合によっては塩基の存在下に環化させることを特徴とする一般式（３）

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above), α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids represented by General formula (3) characterized by cyclization in the presence

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法に関するものである。また本発明は、一般式（４）

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above), and relates to a process for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids. The present invention also provides a general formula (4)

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類に関するものである。さらに本発明は、一般式（１）

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above), α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids. Furthermore, the present invention relates to a general formula (1)

（式中、Ｒ^３は、前記と同じ内容を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類の製造方法に関するものである。

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above).

本発明の製造方法を用いることにより、医農薬およびその合成中間体として有用な５−フルオロピラゾール−４−カルボン酸類を簡便でかつ効率良く製造することができる。 By using the production method of the present invention, 5-fluoropyrazole-4-carboxylic acids that are useful as medical pesticides and synthetic intermediates thereof can be produced simply and efficiently.

以下に本発明をさらに詳細に説明する。まず、本発明の原料であるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）のＲ^１、Ｒ^２およびＸと、ヒドラジン類（２）のＲ^３について説明する。 The present invention is described in further detail below. First, R ¹ , R ² and X of α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids (1), which are raw materials of the present invention, and R ³ of hydrazines (2) will be described.

Ｒ^１で表される炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖状または分岐状いずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が例示できる。
Ｒ^１で表されるハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基としては、具体的には、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、２−ヨードフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、メシチル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ヨード−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−６−トリフルオロメチルフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基等が例示できる。 The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R ¹ may be either linear or branched, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec Examples include -butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
Specific examples of the phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group represented by R ¹ include a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, 2- Fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 2-bromophenyl group, 4-iodophenyl group, 3-iodophenyl group, 2 -Iodophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, mesityl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-tril Fluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl Group, 4-fluoro-2-trifluoromethylphenyl group, 4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl group, 3-fluoro-2-trifluoromethylphenyl group, 3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl group, 4- Chloro-3-trifluoromethylphenyl group, 3-chloro-2-trifluoromethylphenyl group, 3-chloro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-3-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro- 4-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-5-trifluoromethylphenyl group, 2 Chloro-6-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-2-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-3-trifluoromethylphenyl group, 3-bromo-2-trifluoromethylphenyl group, 3-bromo- 4-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-3-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-5-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-6- Trifluoromethylphenyl group, 4-iodo-2-trifluoromethylphenyl group, 4-iodo-3-trifluoromethylphenyl group, 3-iodo-2-trifluoromethylphenyl group, 3-iodo-4-trifluoro Methylphenyl group, 2-iodo-3-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-4-trifluoro Romethylphenyl group, 2-iodo-5-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-6-trifluoromethylphenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group, 2,4,6-trifluorophenyl group 2,4,6-trichlorophenyl group, 2,6-difluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl group and the like.

Ｒ^２で表される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示できる。
Ｒ^２で表されるフェニル基およびビフェニリル基は、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、もしくは炭素数１〜３のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよく、具体的には、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−イソブチルフェニル基、３−イソブチルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−ペンチルフェニル基、３−ペンチルフェニル基、４−ペンチルフェニル基、２−ネオペンチルフェニル基、３−ネオペンチルフェニル基、４−ネオペンチルフェニル基、２−ヘキシルフェニル基、３−ヘキシルフェニル基、４−ヘキシルフェニル基、２−（４−メチルペンタン−２−イル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（ジフルオロメチル）フェニル基、３−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基、２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル）フェニル基、３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル）フェニル基、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ）フェニル基、３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ）フェニル基、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ）フェニル基、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシ基、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基、（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ）ビフェニル−２−イル基、（３’，４’，５’−トリフルオロ）ビフェニル−２−イル基、４’−メチルビフェニル−２−イル基、４’−メトキシビフェニル−２−イル基、（４’−トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル基、（４’−トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル基等が例示できる。 The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ² may be either linear or branched, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, A sec-butyl group and a tert-butyl group can be exemplified.
The phenyl group and biphenylyl group represented by R ² are a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms. And specifically, a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4- Chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-iodophenyl group, 3-iodophenyl group, 4-iodophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p -Tolyl group, 2-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2-propylphenyl group, 3-propylphenyl group, 4-propylphenyl group, 2-isopropylphenyl group, 3-isopropylphenyl group, 4-isopropylphenyl group, 2-butylphenyl group, 3-butylphenyl group, 4-butylphenyl group, 2-isobutylphenyl group, 3- Isobutylphenyl group, 4-isobutylphenyl group, 2-sec-butylphenyl group, 3-sec-butylphenyl group, 4-sec-butylphenyl group, 2-tert-butylphenyl group, 3-tert-butylphenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 2-pentylphenyl group, 3-pentylphenyl group, 4-pentylphenyl group, 2-neopentylphenyl group, 3-neopentylphenyl group, 4-neopentylphenyl group, 2-hexyl Phenyl group, 3-hexylphenyl group, 4-hexylphenyl group, -(4-methylpentan-2-yl) phenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 3- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 2- (difluoromethyl) Phenyl group, 3- (difluoromethyl) phenyl group, 4- (difluoromethyl) phenyl group, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethyl) Phenyl group, 4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl group, 2- (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl) phenyl group, 3- (1,1,1, 3,3,3-hexafluoroisopropyl) phenyl group, 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl) phenyl group, 2- (trifluoromethoxy) phenyl 3- (trifluoromethoxy) phenyl group, 4- (trifluoromethoxy) phenyl group, 2- (difluoromethoxy) phenyl group, 3- (difluoromethoxy) phenyl group, 4- (difluoromethoxy) phenyl group, 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl group, 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl group, 2- (1 , 1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxy) phenyl group, 3- (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxy) phenyl group, 4- (1,1,1 , 3,3,3-hexafluoroisopropoxy) phenyl group, 2,6-dibromo-4-trifluoromethoxy group, 2-biphenylyl group, 3-biphenylyl group, 4-biphenyl Ryl group, (3 ′, 4′-dichloro-5-fluoro) biphenyl-2-yl group, (3 ′, 4 ′, 5′-trifluoro) biphenyl-2-yl group, 4′-methylbiphenyl-2 Examples include -yl group, 4'-methoxybiphenyl-2-yl group, (4'-trifluoromethyl) biphenyl-2-yl group, (4'-trifluoromethoxy) biphenyl-2-yl group, and the like.

Ｒ^３で表される水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、シクロオクチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基等が例示できる。
Ｒ^３で表されるハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基としては、具体的には、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、２−ヨードフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、メシチル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基、４−フルオロ−２−メトキシフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシフェニル基、３−フルオロ−２−メトキシフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−３−メトキシフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、４−クロロ−３−メトキシルフェニル基、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−クロロ−３−メトキシフェニル基、２−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−メトキシフェニル基、２−クロロ−６−メトキシフェニル基、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−２−メトキシフェニル基、４−ブロモ−３−メトキシフェニル基、３−ブロモ−２−メトキシフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシフェニル基、２−ブロモ−３−メトキシフェニル基、２−ブロモ−４−メトキシフェニル基、２−ブロモ−５−メトキシフェニル基、２−ブロモ−６−メトキシフェニル基、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヨード−２−メトキシフェニル基、４−ヨード−３−メトキシフェニル基、３−ヨード−２−メトキシフェニル基、３−ヨード−４−メトキシフェニル基、２−ヨード−３−メトキシフェニル基、２−ヨード−４−メトキシフェニル基、２−ヨード−５−メトキシフェニル基、２−ヨード−６−メトキシフェニル基、４−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ヨード−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−６−トリフルオロメチルフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基等が例示できる。 The alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group represented by R ³ may be linear, branched or cyclic, and specifically includes a methyl group, an ethyl group and a propyl group. , Isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, cyclohexyl group, octyl group, cyclooctyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4- Examples thereof include a hydroxybutyl group, a 5-hydroxypentyl group, and a 6-hydroxyhexyl group.
Specific examples of the phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group represented by R ³ include a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, and a 3-fluorophenyl group. 2-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 2-bromophenyl group, 4-iodophenyl group, 3-iodophenyl Group, 2-iodophenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, mesityl group, 4-methoxyphenyl group, 3- Methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4- Trifluoromethylphenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,3-dimethoxyphenyl group, 2,3-difluoro-4-methoxyphenyl group, 4-fluoro-2-methoxyphenyl group 4-fluoro-3-methoxyphenyl group, 3-fluoro-2-methoxyphenyl group, 3-fluoro-4-methoxyphenyl group, 2-fluoro-3-methoxyphenyl group, 2-fluoro-4-methoxyphenyl group 2-fluoro-5-methoxyphenyl group, 2-fluoro-6-methoxyphenyl group, 4-fluoro-2-trifluoromethylphenyl group, 4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl group, 3-fluoro-2 -Trifluoromethylphenyl group, 3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-fur B-3-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl group, 4-chloro- 2-methoxyphenyl group, 4-chloro-3-methoxylphenyl group, 3-chloro-2-methoxyphenyl group, 3-chloro-4-methoxyphenyl group, 2-chloro-3-methoxyphenyl group, 2-chloro- 4-methoxyphenyl group, 2-chloro-5-methoxyphenyl group, 2-chloro-6-methoxyphenyl group, 4-chloro-2-trifluoromethylphenyl group, 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl group, 3-chloro-2-trifluoromethylphenyl group, 3-chloro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro -3-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-4-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-6-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-2 -Methoxyphenyl group, 4-bromo-3-methoxyphenyl group, 3-bromo-2-methoxyphenyl group, 3-bromo-4-methoxyphenyl group, 2-bromo-3-methoxyphenyl group, 2-bromo-4 -Methoxyphenyl group, 2-bromo-5-methoxyphenyl group, 2-bromo-6-methoxyphenyl group, 4-bromo-2-trifluoromethylphenyl group, 4-bromo-3-trifluoromethylphenyl group, 3 -Bromo-2-trifluoromethylphenyl group, 3-bromo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-3-tri Fluoromethylphenyl group, 2-bromo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-5-trifluoromethylphenyl group, 2-bromo-6-trifluoromethylphenyl group, 4-iodo-2-methoxyphenyl group 4-iodo-3-methoxyphenyl group, 3-iodo-2-methoxyphenyl group, 3-iodo-4-methoxyphenyl group, 2-iodo-3-methoxyphenyl group, 2-iodo-4-methoxyphenyl group 2-iodo-5-methoxyphenyl group, 2-iodo-6-methoxyphenyl group, 4-iodo-2-trifluoromethylphenyl group, 4-iodo-3-trifluoromethylphenyl group, 3-iodo-2 -Trifluoromethylphenyl group, 3-iodo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-3-trifluorome Ruphenyl group, 2-iodo-4-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-5-trifluoromethylphenyl group, 2-iodo-6-trifluoromethylphenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group, 2,4,6-trifluorophenyl group, 2,4,6-trichlorophenyl group, 2,6-difluoro-4-methoxyphenyl group, 2,6-difluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 2,6 Examples include -dichloro-4-methoxyphenyl group and 2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl group.

次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の製造方法は、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）とヒドラジン類（２）から５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を製造する方法（製造法１）およびα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）とヒドラジン類（２）からα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）を得、次いでこれを環化して５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を製造する方法（製造法２）の２種類がある。製造法１および２に共通の原料であるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）の製造方法に特に限定はないが、例えば特許文献６に記載のβ−ケトカルボン酸類とヨウ化トリフルオロメチルを鉄（ＩＩ）化合物、過酸化水素、ジメチルスルホキシドおよび場合によっては酸の存在下で反応することにより製造することができる。 Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated. The production method of the present invention is a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids (3) from α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids (1) and hydrazines (2) (Production Method 1). ) And α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids (1) and hydrazines (2) to give α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids (4) which is then cyclized to give 5-fluoro- There are two types of methods (Production Method 2) for producing 1H-pyrazole-4-carboxylic acids (3). The production method of α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acid (1), which is a raw material common to production methods 1 and 2, is not particularly limited. For example, β-ketocarboxylic acid and trifluoroiodide described in Patent Document 6 Methyl can be prepared by reacting in the presence of an iron (II) compound, hydrogen peroxide, dimethyl sulfoxide and optionally an acid.

はじめに製造法１について説明する。製造法１を下式に示す。
製造法１ First, production method 1 will be described. Production method 1 is shown in the following formula.
Manufacturing method 1

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）
製造法１は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above.)
Production method 1 can be performed using a solvent. Specific examples of solvents that can be used include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, amides such as N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N-methyl-2-pyridone, tetrahydrofuran, Ethers such as diethyl ether and 1,4-dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, 2,2,2 Examples include alcohols such as trifluoroethanol, ureas such as N, N, N ′, N′-tetramethylurea and N, N′-dimethylpropyleneurea, and water. Moreover, you may use combining these suitably. From the viewpoint of good yield, sulfoxides, amides and alcohols are preferable. Among them, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and ethanol are preferable, and ethanol is more preferable. There is no limit to the amount of solvent used.

ヒドラジン類（２）の使用量に制限は無く、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）に対して１当量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。また、ヒドラジン類（２）は、必要に応じて塩酸塩等の塩を用いても良い。
製造法１は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。 There is no restriction | limiting in the usage-amount of hydrazine (2), A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to (alpha) -trifluoromethyl-beta-ketocarboxylic acid (1). Moreover, you may use salts, such as hydrochloride, as hydrazine (2) as needed.
If the production method 1 is carried out in the presence of a base, the yield may be improved. Specific examples of the base that can be used include triethylamine, tributylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,4-diazabicyclo [2.2.0]. Organic bases such as octane, hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and sodium methoxide, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, potassium phosphate and sodium phosphate Phosphate can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. From the viewpoint of good yield, an organic base or carbonate is preferable, and triethylamine or potassium carbonate is more preferable. There is no limit to the amount of base used.

反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。
反応温度は０℃から１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から１００℃が好ましい。 When the reaction is performed in a closed system, the reaction can be performed at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. The atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but proceeds sufficiently even in air.
The reaction temperature can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 120 ° C. 20 ° C to 100 ° C is preferable in terms of good yield.

反応後の溶液から、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を単離する方法として、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法を用いることができる。 As a method for isolating 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3) from the solution after the reaction, solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization Alternatively, a general-purpose method such as sublimation can be used.

次に、製造法２について説明する。下式に示す製造法２は、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）とヒドラジン類（２）からα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）を中間体として得る工程（工程１）と、α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（３）を環化して５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を得る工程（工程２）から成る。
製造法２ Next, production method 2 will be described. Production method 2 shown in the following formula is a step of obtaining α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acid (4) as an intermediate from α-trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acid (1) and hydrazine (2). (Step 1) and a step (Step 2) in which α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acid (3) is cyclized to give 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3).
Manufacturing method 2

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）
工程１は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above.)
Step 1 can be performed using a solvent. Specific examples of solvents that can be used include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, amides such as N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N-methyl-2-pyridone, tetrahydrofuran, Ethers such as diethyl ether and 1,4-dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, 2,2,2 Examples include alcohols such as trifluoroethanol, ureas such as N, N, N ′, N′-tetramethylurea and N, N′-dimethylpropyleneurea, and water. Moreover, you may use combining these suitably. From the viewpoint of good yield, sulfoxides, amides and alcohols are preferable. Among them, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and ethanol are preferable, and ethanol is more preferable. There is no limit to the amount of solvent used.

ヒドラジン類（２）の使用量に制限は無く、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）に対して１当量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。また、ヒドラジン類（２）は、必要に応じて塩酸塩等の塩を用いても良い。
工程１は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。 There is no restriction | limiting in the usage-amount of hydrazine (2), A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to (alpha) -trifluoromethyl-beta-ketocarboxylic acid (1). Moreover, you may use salts, such as hydrochloride, as hydrazine (2) as needed.
The yield may be improved by performing Step 1 in the presence of a base. Specific examples of the base that can be used include triethylamine, tributylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,4-diazabicyclo [2.2.0]. Organic bases such as octane, hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and sodium methoxide, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, potassium phosphate and sodium phosphate Phosphate can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. From the viewpoint of good yield, an organic base or carbonate is preferable, and triethylamine or potassium carbonate is more preferable. There is no limit to the amount of base used.

反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。
反応温度は０℃から１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から１００℃が好ましい。
反応後の溶液から、α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）を単離する方法として、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法を用いることができる。 When the reaction is performed in a closed system, the reaction can be performed at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. The atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but proceeds sufficiently even in air.
The reaction temperature can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 120 ° C. 20 ° C to 100 ° C is preferable in terms of good yield.
As a method for isolating α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids (4) from the solution after the reaction, solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization Alternatively, a general-purpose method such as sublimation can be used.

α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）は、単離後に次の工程２に供してもよいが、単離せずに工程２を行うこともでき、利便性の点で好ましい。
次に工程２について説明する。 The α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids (4) may be subjected to the next step 2 after isolation, but can be performed without isolation, which is preferable in terms of convenience.
Next, step 2 will be described.

工程２は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）を単離せずに工程２を行う場合は、工程１で用いた溶媒をそのまま用いても差し支えない。溶媒の使用量に制限はない。 Step 2 can be performed using a solvent. Specific examples of solvents that can be used include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, amides such as N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N-methyl-2-pyridone, tetrahydrofuran, Ethers such as diethyl ether and 1,4-dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, 2,2,2 Examples include alcohols such as trifluoroethanol, ureas such as N, N, N ′, N′-tetramethylurea and N, N′-dimethylpropyleneurea, and water. Moreover, you may use combining these suitably. From the viewpoint of good yield, sulfoxides, amides and alcohols are preferable. Among them, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and ethanol are preferable, and ethanol is more preferable. There is no limit to the amount of solvent used. When performing step 2 without isolating the α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acid (4), the solvent used in step 1 may be used as it is. There is no limit to the amount of solvent used.

工程２は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。 The yield may be improved by performing Step 2 in the presence of a base. Specific examples of the base that can be used include triethylamine, tributylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,4-diazabicyclo [2.2.0]. Organic bases such as octane, hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and sodium methoxide, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, potassium phosphate and sodium phosphate Phosphate can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. From the viewpoint of good yield, an organic base or carbonate is preferable, and triethylamine or potassium carbonate is more preferable. There is no limit to the amount of base used.

次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１） EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these.
Example 1

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（７３ｍｇ、収率７８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ_HF＝１．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．１．
（参考例１）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid ethyl 5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (73 mg, Yield 78%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 3.63 (3H, d, J _HF = 1.5 Hz) ), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.1.
(Reference Example 1)

実施例１で得た５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３７２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、１２ｍｏｌ／Ｌの塩酸１ｍＬ、酢酸１ｍＬを加えた。１００℃で８時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た（２４０ｍｇ、収率７６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．２４（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ_HF＝１．２Ｈｚ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．８．
（実施例２）

372 mg (2.00 mmol) of ethyl 5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 1 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 1 mL of 12 mol / L hydrochloric acid and 1 mL of acetic acid. Was added. After stirring at 100 ° C. for 8 hours, the mixture was cooled to room temperature. The resulting solution was purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (240 mg, yield 76%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.24 (3H, s), 3.62 (3H, d, J _HF = 1.2 Hz), 12.51 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.8.
(Example 2)

３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１０９ｍｇ、収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ_HF＝１．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３６−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２１．５．
（実施例３）

130 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-3-phenyl-2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine were added. . After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 5-fluoro-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate as a colorless solid ( 109 mg, 88% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, d, J _HF = 1.4 Hz), 4.17 (2H, q , J = 7.1 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.58-7.66 (2H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-121.5.
(Example 3)

３−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル２９５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬ、メチルヒドラジン７９μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の３−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（２０９ｍｇ、収率７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ_HF＝１．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２１．０．
（実施例４）

295 mg (1.00 mmol) of ethyl 3- (4-chlorophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 5.0 mL of ethanol, 79 μL (1.50 mmol) of methyl hydrazine ) Was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give 3- (4-chlorophenyl) -5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid as a pale yellow solid. Ethyl was obtained (209 mg, 74% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, d, J _HF = 1.4 Hz), 4.18 (2H, q , J = 7.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-121.0.
Example 4

３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン９８μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１０９ｍｇ、収率７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４０−７．７９（１０Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１８．６．
（実施例５）

130 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-3-phenyl-2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 98 μL (1.00 mmol) of phenylhydrazine were added. . After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid ethyl 5-fluoro-1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (109 mg, Yield 70%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.40-7.79 ( 10H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-118.6.
(Example 5)

３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル２６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬを加え、さらに（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩３５８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２７７μＬ（２．００ｍｍｏｌ）、エタノール３．０ｍＬの混合溶液を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、橙色固体の１−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１９９ｍｇ、収率５８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．８２（６Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１７．８．
（実施例６）

Weigh out 260 mg (1.00 mmol) of ethyl 3-oxo-3-phenyl-2- (trifluoromethyl) propanoate into a reaction vessel purged with argon, add 2.0 mL of ethanol, and then add (4-chlorophenyl) hydrazine hydrochloride. A mixed solution of 358 mg (2.00 mmol), 277 μL (2.00 mmol) of triethylamine, and 3.0 mL of ethanol was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain an orange solid ethyl 1- (4-chlorophenyl) -5-fluoro-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (199 mg, 58% yield) was obtained.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.41-7.49 ( 3H, m), 7.62-7.82 (6H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-117.8.
(Example 6)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン４９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（５３ｍｇ、収率４３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１９．８．
（実施例７）
トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム１３８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外は全て実施例６と同じ反応操作を行った。内部標準物質として２，２，２−トリフルオロエタノールを用い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの生成を確認した（ＮＭＲ収率３８％）。
（実施例８）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 49 μL (0.50 mmol) of phenylhydrazine were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. After adding 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine and further stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate as a colorless solid ( 53 mg, 43% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 7.41-7.49 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.60-7.68 (2H, m).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-119.8.
(Example 7)
The same reaction operation as in Example 6 was performed except that 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine was replaced with 138 mg (1.00 mmol) of potassium carbonate. Using 2,2,2-trifluoroethanol as an internal standard substance, ¹⁹ F-NMR confirmed the formation of ethyl 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (NMR yield). (Rate 38%).
(Example 8)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加えた。さらに（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１３４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加え、室温で２時間撹拌した。トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の１−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（８２ｍｇ、収率５８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２−７．７７（４Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１９．２．
（実施例９）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 1.0 mL of ethanol was added. Further, a mixed solution of 134 mg (0.75 mmol) of (2-chlorophenyl) hydrazine hydrochloride, 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine and 2.0 mL of ethanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine and further stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give 1- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid as a pale yellow solid Ethyl was obtained (82 mg, 58% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz) 7.52-7.77 (4H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-119.2.
Example 9

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（ｍ−トリル）ヒドラジン塩酸塩７９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（５８ｍｇ、収率４４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２２−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（３Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１９．７．
（実施例１０）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 1.0 mL of ethanol, and further 79 mg of (m-tolyl) hydrazine hydrochloride (0. 50 mmol), 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. After adding 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine and further stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow solid of 5-fluoro-3-methyl-1- (m-tolyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Ethyl was obtained (58 mg, 44% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.25 (2H , Q, J = 7.1 Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.38-7.49 (3H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-119.7.
(Example 10)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩８７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４６ｍｇ、収率３３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２０．７．
（実施例１１）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 1.0 mL of ethanol, and further 87 mg of (4-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride (0 .50 mmol), 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Triethylamine 69 microliters (0.50 mmol) was added, and also it stirred at 80 degreeC for 1 hour, Then, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give a light yellow solid of 5-fluoro-1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. Ethyl acid was obtained (46 mg, 33% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.24 (2H , Q, J = 7.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-120.7.
(Example 11)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（５９ｍｇ、収率７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．２３（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２７．４．
（実施例１２）

3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 85 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and methylhydrazine 40 μL (0.75 mmol) were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (59 mg, 75% yield). ).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ2.23 (3H, s), 3.61 (3H, d, J _HF = 1.2 Hz), 6.89 (1H, brs), 7.12 ( 1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-127.4.
(Example 12)

Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のＮ−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１０８ｍｇ、収率８１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２５．７．
（実施例１３）

N- (2-Chlorophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 140 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine were added. added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give colorless solid N- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide. (108 mg, 81% yield) was obtained.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.32 (3H, s), 3.68 (3H, d, J _HF = 1.2 Hz), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.96 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-125.7.
(Example 13)

Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１６２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のＮ−（２−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１３３ｍｇ、収率８５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．２Ｈｚ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２５．５．
（実施例１４）

N- (2-bromophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 162 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL, methylhydrazine 40 μL (0.75 mmol). Was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give colorless solid N- (2-bromophenyl) -5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4- Carboxamide was obtained (133 mg, 85% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.33 (3H, s), 3.68 (3H, d, J _HF = 1.2 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.89 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-125.5.
(Example 14)

Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（８９ｍｇ、収率６５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．１Ｈｚ），７．１３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２７．０．
（実施例１５）

N- (2-Isopropylphenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 144 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL, methylhydrazine 40 μL (0.75 mmol). Was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give colorless solid 5-fluoro-N- (2-isopropylphenyl) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4- Carboxamide was obtained (89 mg, 65% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.15 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.28 (3H, s), 3.16 (1H, septet, J = 6.9 Hz) 3.66 (3H, d, J _HF = 1.1 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 9.02 (1H, brs) ).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-127.0.
(Example 15)

Ｎ−（２−ビフェニリル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１６１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール６．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のＮ−（２−ビフェニリル）−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１２２ｍｇ、収率７９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．１２（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．２Ｈｚ），７．２４−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２７．１．
（実施例１６）

Weighed 161 mg (0.50 mmol) of N- (2-biphenylyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide into a reaction vessel purged with argon, and added 6.0 mL of ethanol and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine. added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give colorless solid N- (2-biphenylyl) -5-fluoro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide. (122 mg, 79% yield) was obtained.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.12 (3H, s), 3.58 (3H, d, J _HF = 1.2 Hz), 7.24-7.48 (8H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.63 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-127.1.
(Example 16)

３−オキソ−Ｎ，３−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパンアミド１５４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、ジメチルスルホキシド１．０ｍＬ、メチルヒドラジン５３μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１−メチル−Ｎ，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１０９ｍｇ、収率７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ３．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．０Ｈｚ），７．０４−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．７４（４Ｈ，ｍ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２８．２．
（実施例１７）

154 mg (0.50 mmol) of 3-oxo-N, 3-diphenyl-2- (trifluoromethyl) propanamide was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 2.0 mL of ethanol, 1.0 mL of dimethyl sulfoxide, 53 μL of methyl hydrazine ( 1.00 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-1-methyl-N, 3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide ( 109 mg, yield 74%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 3.81 (3H, d, J _HF = 1.0 Hz), 7.04-7.12 (1H, m), 7.28-7.45 (5H M), 7.58-7.74 (4H, m), 10.29 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-128.2.
(Example 17)

３−オキソ−Ｎ，３−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパンアミド１５４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、ジメチルスルホキシド１．０ｍＬ、フェニルヒドラジン１４７μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−Ｎ，１，３−トリフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１０４ｍｇ、収率５８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ７．０６−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．５７−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８４（４Ｈ，ｍ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２４．８．
（実施例１８）

154 mg (0.50 mmol) of 3-oxo-N, 3-diphenyl-2- (trifluoromethyl) propanamide was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 2.0 mL, dimethyl sulfoxide 1.0 mL, phenylhydrazine 147 μL ( 1.50 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain a pale yellow solid of 5-fluoro-N, 1,3-triphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide ( 104 mg, yield 58%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.30-7.55 (6H, m), 7.57-7.68 (4H, m) , 7.72-7.84 (4H, m), 10.50 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-124.8.
(Example 18)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン４９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン３１２μＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（６２ｍｇ、収率５７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．３５（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．６４（４Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．９．
（実施例１９）

3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 85 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and phenylhydrazine 49 μL (0.50 mmol) were added. After stirring for 2 hours at room temperature, 312 μL (2.25 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (62 mg, Yield 57%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.35 (3H, s), 7.16 (1 H, brs), 7.36 (1 H, brs), 7.37-7.46 (1 H, m ), 7.48-7.64 (4H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.9.
(Example 19)

Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン２０８μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１３２ｍｇ、収率８０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．４３（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．７０（７Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２２．３．
（実施例２０）

N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 140 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and phenylhydrazine 74 μL (0.75 mmol) were added. added. After stirring at room temperature for 2 hours, 208 μL (1.50 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-Carboxamide was obtained (132 mg, 80% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.43 (3H, s), 7.18-7.27 (1H, m), 7.33-7.70 (7H, m), 7.90 -7.96 (1H, m), 9.27 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-122.3.
(Example 20)

Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン２０８μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１２８ｍｇ、収率７６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１８−７．６９（９Ｈ，ｍ），９．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．７．
（実施例２１）

N- (2-Isopropylphenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 144 mg (0.50 mmol) was weighed in a reaction vessel purged with argon, ethanol 3.0 mL, phenylhydrazine 74 μL (0.75 mmol). Was added. After stirring at room temperature for 2 hours, 208 μL (1.50 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give 5-fluoro-N- (2-isopropylphenyl) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole as a pale yellow solid. -4-carboxamide was obtained (128 mg, 76% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 3.21 (1H, septet, J = 6.8 Hz) , 7.18-7.69 (9H, m), 9.32 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.7.
(Example 21)

Ｎ−（２−ビフェニリル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１６１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール６．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン２０８μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−ビフェニリル）−５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１２６ｍｇ、収率６８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．２３（３Ｈ，ｓ），７．２７−７．６０（１３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．９．
（実施例２２）

Weighed 161 mg (0.50 mmol) of N- (2-biphenylyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide in a reaction vessel purged with argon, and added 6.0 mL of ethanol and 74 μL (0.75 mmol) of phenylhydrazine. added. After stirring at room temperature for 2 hours, 208 μL (1.50 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (2-biphenylyl) -5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-Carboxamide was obtained (126 mg, 68% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ2.23 (3H, s), 7.27-7.60 (13H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 9.04 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.9.
(Example 22)

３−オキソ−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジン４９μＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（５９ｍｇ、収率７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，４００ＭＨｚ）：δ２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８１−８．００（２Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム，３７６ＭＨｚ）：δ−６３．１（３Ｆ），−１２３．８（１Ｆ）．
（実施例２３）

3-Oxo-N- (p-tolyl) -2- (trifluoromethyl) butanamide 65 mg (0.25 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, ethanol 2.0 mL, (3-trifluoromethylphenyl) hydrazine 49 μL (0.375 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, 156 μL (1.125 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give 5-fluoro-3-methyl-N- (p-tolyl) -1- (3-trifluoromethyl) as a pale yellow solid. Phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained (59 mg, 70% yield).
¹ H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 2.34 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.37-7.50 ( 3H, m), 7.61-7.68 (2H, m), 7.81-8.00 (2H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-63.1 (3F), -123.8 (1F).
(Example 23)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１３５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン３１２μＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色固体の５−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（６０ｍｇ、収率４７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．３４（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．７９（２Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１０７．０（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），−１１８．７（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１５．９），−１２４．１（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．
（実施例２４）

85 mg (0.50 mmol) of 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide was weighed into a reaction vessel purged with argon, 1.0 mL of ethanol was added, and 135 mg of (2,4-difluorophenyl) hydrazine hydrochloride (0 .75 mmol), 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring for 2 hours at room temperature, 312 μL (2.25 mmol) of triethylamine was added. Furthermore, after stirring at 80 degreeC for 2 hours, it cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried and concentrated, and the obtained solid was washed with diethyl ether to give a pale yellow solid of 5-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4. -Carboxamide was obtained (60 mg, 47% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.34 (3H, s), 7.05-7.45 (3H, m), 7.56-7.79 (2H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-107.0 (1F, d, J = 8.2 Hz), -118.7 (1F, dd, J = 8.2, 15.9), − 124.1 (1F, d, J = 15.9 Hz).
(Example 24)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、イソプロピルヒドラジン５６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４４ｍｇ、収率４１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，４００ＭＨｚ）：δ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），δ１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．４．
（実施例２５）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 56 mg (0.75 mmol) of isopropylhydrazine were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid ethyl 5-fluoro-1-isopropyl-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate. (44 mg, 41% yield).
¹ H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), δ 1.47 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.40 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (1H, seppet, J = 6.7 Hz).
¹⁹ F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-123.4.
(Example 25)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１９８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬ、（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン１０２μＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１２５ｍｇ、収率５８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．１．
（実施例２６）

Weigh out 198 mg (1.0 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate in a reaction vessel purged with argon, and add 5.0 mL of ethanol and 102 μL (1.5 mmol) of (2-hydroxyethyl) hydrazine. It was. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain a pale yellow solid of 5-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. Ethyl acid was obtained (125 mg, 58% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.3 Hz) 3.98 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.94 (1H, t, J = 5.3 Hz).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-123.1.
(Example 26)

４−メチル−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル１１３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色固体の５−フルオロ−３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（７９ｍｇ、収率５７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，４００ＭＨｚ）：δ１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム，３７６ＭＨｚ）：δ−１１９．４．
（実施例２７）

113 mg (0.50 mmol) of ethyl 4-methyl-3-oxo-2- (trifluoromethyl) pentanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 74 μL (0.75 mmol) of phenylhydrazine were added. . After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain a yellow solid ethyl 5-fluoro-3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ( 79 mg, 57% yield).
¹ H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32-7.40 (1 H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.60. -7.68 (2H, m)
¹⁹ F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-119.4.
(Example 27)

３−オキソ−３−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１３７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の５−フルオロ−１−メチル−３−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（７９ｍｇ、収率６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２１．５．
（実施例２８）

137 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-3- (p-tolyl) -2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 3.0 mL of ethanol, and 40 μL (0.75 mmol) of methyl hydrazine. ) Was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid ethyl 5-fluoro-1-methyl-3- (p-tolyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate. Obtained (79 mg, 60% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.75 (3H, d, J _HF = 1.5 Hz) ), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-121.5.
(Example 28)

３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１７０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の３−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１２４ｍｇ、収率７６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３３−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２１．０．
（実施例２９）

170 mg (0.50 mmol) of ethyl 3- (4-bromophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) propanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 3.0 mL of ethanol and 40 μL of methylhydrazine (0. 75 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid ethyl 3- (4-bromophenyl) -5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (124 mg, 76% yield) was obtained.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.78 (3H, d, J _HF = 1.4 Hz), 4.18 (2H, q , J = 7.1 Hz), 7.33-7.42 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-121.0.
(Example 29)

３−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１０２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、メチルヒドラジン２０μＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の３−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４６ｍｇ、収率４７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８４−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．１５−８．２０（１Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６１．５（３Ｆ），−１２１．５（１Ｆ）．
（実施例３０）

Weigh out 102 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (3-bromo-4-trifluoromethylphenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) propanoate into a reaction vessel purged with argon, and add 2.0 mL of ethanol, 20 μL (0.375 mmol) of methyl hydrazine was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give colorless solid 3- (3-bromo-4-trifluoromethylphenyl) -5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazole Ethyl-4-carboxylate was obtained (46 mg, 47% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, d, J _HF = 1.4 Hz), 4.20 (2H, q , J = 7.1 Hz), 7.84-7.94 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-61.5 (3F), -121.5 (1F).
(Example 30)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬ、フェニルヒドラジン１９７μＬ（２．００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを得た（１９９ｍｇ、収率６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６５．０（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．０Ｈｚ）．
（実施例３１）

Ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate (198 mg, 1.00 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol (5.0 mL) and phenylhydrazine (197 μL, 2.00 mmol) were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain yellow oily ethyl 3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate (199 mg, yield 69). %).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.98 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz) 4.66 (1H, q, J _HF = 9.0 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 9.25 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-65.0 (d, J _FH = 9.0 Hz).
(Example 31)

実施例３０で得た３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（７７ｍｇ、収率６２％）。
（実施例３２）

144 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate obtained in Example 30 was weighed into a reaction vessel purged with argon, 3.0 mL of ethanol, 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine. Was added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate as a colorless solid ( 77 mg, 62% yield).
(Example 32)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１３４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色油状の３−（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを得た（１２１ｍｇ、収率７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．９Ｈｚ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．８（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．９Ｈｚ）．
（実施例３３）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 1.0 mL of ethanol, and further 134 mg (0.2 mg of .2-chlorophenyl) hydrazine hydrochloride. 75 mmol), 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow oily ethyl 3- (2-chlorophenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate (121 mg). Yield 75%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz) 4.80 (1H, q, J _HF = 8.9 Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.29 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.8 (d, J _FH = 8.9 Hz).
(Example 33)

実施例３２で得た３−（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル８１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の１−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４９ｍｇ、収率６９％）。
（実施例３４）

81 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (2-chlorophenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate obtained in Example 32 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 2.0 mL of ethanol, 69 μL of triethylamine (0 .50 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give 1- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid as a pale yellow solid Ethyl was obtained (49 mg, 69% yield).
(Example 34)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）オキソブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（ｍ−トリル）ヒドラジン塩酸塩７９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の３−（ｍ−トリル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを得た（９０ｍｇ、収率６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ），６．５３−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．１０（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６５．０（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．０Ｈｚ）．
（実施例３５）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) oxobutanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 1.0 mL of ethanol was added, and 79 mg (0. 0 of (m-tolyl) hydrazine hydrochloride was added. 50 mmol), 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 3- (m-tolyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate as a yellow oil (90 mg, Yield 60%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (3H, s), 2.22 (3H, s), 4.20 (2H , Q, J = 7.1 Hz), 4.64 (1H, q, J _HF = 9.0 Hz), 6.53-6.61 (1H, m), 6.81-6.93 (2H, m ), 7.01-7.10 (1H, m), 9.18 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-65.0 (d, J _FH = 9.0 Hz).
(Example 35)

実施例３４で得た３−（ｍ−トリル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル７６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４７ｍｇ、収率７２％）。
（実施例３６）

76 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (m-tolyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate obtained in Example 34 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 2.0 mL of dimethyl sulfoxide and 69 μL of triethylamine ( 0.50 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow solid of 5-fluoro-3-methyl-1- (m-tolyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Ethyl was obtained (47 mg, 72% yield).
(Example 36)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩８７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の３−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを得た（６０ｍｇ、収率３８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６５．１（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．０Ｈｚ）．
（実施例３７）

99 mg (0.50 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 1.0 mL of ethanol, and further 87 mg of (4-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride (0 .50 mmol), 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain ethyl 3- (4-methoxyphenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate as a yellow oil (60 mg). , Yield 38%).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.95 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.19 (2H , Q, J = 7.1 Hz), 4.62 (1H, q, J _HF = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J _HF = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-65.1 (d, J _FH = 9.0 Hz).
(Example 37)

実施例３６で得た３−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１５ｍｇ、収率２２％）。
（実施例３８）

80 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (4-methoxyphenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate obtained in Example 36 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and N, N-dimethylformamide2. 0 mL, 69 μL (0.50 mmol) of triethylamine was added. After stirring at room temperature for 1 hour, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give a light yellow solid of 5-fluoro-1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. Ethyl acid was obtained (15 mg, 22% yield).
(Example 38)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン４９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（９７ｍｇ、収率７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．９９（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．５Ｈｚ），６．７０−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．６（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．５Ｈｚ）．
（実施例３９）

3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 85 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and phenylhydrazine 49 μL (0.50 mmol) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless solid 3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide (97 mg, 75% yield). .
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.99 (3H, s), 4.18 (1 H, q, J _HF = 9.5 Hz), 6.70-6.78 (1 H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 7.42 (1H, brs), 7.76 (1H, brs), 9.13 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.6 (d, J _FH = 9.5 Hz).
(Example 39)

実施例３８で得た３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（３９ｍｇ、収率７１％）。
（実施例４０）

65 mg (0.25 mmol) of 3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide obtained in Example 38 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and 2.0 mL of ethanol and 156 μL (1.125 mmol) of triethylamine were added. It was. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain colorless solid 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (39 mg, Yield 71%).
(Example 40)

トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）に替えて炭酸カリウム６９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用い、室温で２時間撹拌した以外は、全て実施例３９と同じ反応操作を行った。内部標準物質として２，２，２−トリフルオロエタノールを用い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの生成を確認した（ＮＭＲ収率５１％）。
（実施例４１） The same reaction operation as in Example 39 was performed except that 156 μL (1.125 mmol) of triethylamine was used and 69 mg (0.50 mmol) of potassium carbonate was used and stirred at room temperature for 2 hours. Using 2,2,2-trifluoroethanol as an internal standard substance, ¹⁹ F-NMR confirmed the formation of 5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (NMR yield 51 %).
(Example 41)

Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状のＮ−（２−クロロフェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（１１８ｍｇ、収率６４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．０６（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．１Ｈｚ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．４（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．１Ｈｚ）．
（実施例４２）

N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 140 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL and phenylhydrazine 74 μL (0.75 mmol) were added. added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain yellow oily N- (2-chlorophenyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide. (118 mg, 64% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.06 (3H, s), 4.67 (1H, q, J _HF = 9.1 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 7.08-7.28 (5H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m) ), 9.27 (1H, brs), 10.07 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.4 (d, J _FH = 9.1 Hz).
(Example 42)

実施例４１で得たＮ−（２−クロロフェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド９２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、収率３６％）。
（実施例４３）

N- (2-chlorophenyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide 92 mg (0.25 mmol) obtained in Example 41 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 2.0 mL, triethylamine 104 μL (0.75 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-Carboxamide was obtained (30 mg, 36% yield).
(Example 43)

Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状のＮ−（２−イソプロピルフェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（７５ｍｇ、収率４０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．１Ｈｚ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．４（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．１Ｈｚ）．
（実施例４４）

N- (2-Isopropylphenyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide 144 mg (0.50 mmol) was weighed in a reaction vessel purged with argon, ethanol 3.0 mL, phenylhydrazine 74 μL (0.75 mmol). Was added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain yellow oily N- (2-isopropylphenyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide. (75 mg, 40% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.06 (3H, s) 3.10 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.54 (1H, q, J _HF = 9.1 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 7.11-7 .15 (2H, m), 7.15-7.25 (5H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 9.26 (1H, brs), 9.88 (1H, brs) ).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.4 (d, J _FH = 9.1 Hz).
(Example 44)

実施例４３で得たＮ−（２−イソプロピルフェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド９４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１９ｍｇ、収率２２％）。
（実施例４５）

N- (2-isopropylphenyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide 94 mg (0.25 mmol) obtained in Example 43 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and dimethyl sulfoxide 2.0 mL. , 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give 5-fluoro-N- (2-isopropylphenyl) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole as a pale yellow solid. -4-carboxamide was obtained (19 mg, 22% yield).
(Example 45)

Ｎ−（２−ビフェニリル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１６１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール６．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−ビフェニリル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（１４７ｍｇ、収率７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．９０（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．２Ｈｚ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．５１（１３Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．４（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．２Ｈｚ）．
（実施例４６）

Weighed 161 mg (0.50 mmol) of N- (2-biphenylyl) -3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide in a reaction vessel purged with argon, and added 6.0 mL of ethanol and 74 μL (0.75 mmol) of phenylhydrazine. added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain N- (2-biphenylyl) -3-phenylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide as a pale yellow solid. (147 mg, 71% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 1.90 (3H, s), 4.36 (1 H, q, J _HF = 9.2 Hz), 6.71-6.79 (1 H, m), 7.07-7.51 (13H, m), 9.21 (1H, brs), 9.78 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.4 (d, J _FH = 9.2 Hz).
(Example 46)

実施例４５で得たＮ−（２−ビフェニリル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−トリフルオロメチルブタンアミド１０３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール４．０ｍＬ、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−ビフェニリル）−５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（５７ｍｇ、収率６１％）。
（実施例４７）

103 mg (0.25 mmol) of N- (2-biphenylyl) -3-phenylhydrazono-2-trifluoromethylbutanamide obtained in Example 45 was weighed into a reaction vessel purged with argon, 4.0 mL of ethanol, 104 μL of triethylamine. (0.75 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (2-biphenylyl) -5-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-Carboxamide was obtained (57 mg, 61% yield).
(Example 47)

３−オキソ−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジン９８μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（ｐ−トリル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（１６１ｍｇ、収率７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，４００ＭＨｚ）：δ２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．７Ｈｚ），７．０８−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム，３７６ＭＨｚ）：δ−６３．１（３Ｆ），−６５．７（３Ｆ，ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．７Ｈｚ）．
（実施例４８）

3-oxo-N- (p-tolyl) -2- (trifluoromethyl) butanamide 130 mg (0.50 mmol) was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol 3.0 mL, (3-trifluoromethylphenyl) hydrazine 98 μL (0.75 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain a light yellow solid N- (p-tolyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) hydrazono-2- (tri Fluoromethyl) butanamide was obtained (161 mg, 77% yield).
¹ H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 2.12 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.13 (1H, q, J _HF = 8.7 Hz), 7.08-7 .24 (4H, m), 7.32-7.50 (5H, m), 8.17 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-63.1 (3F), -65.7 (3F, d, J _FH = 8.7 Hz).
(Example 48)

実施例４７で得たＮ−（ｐ−トリル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラゾノ−２−トリフルオロメチルブタンアミド１０４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（６５ｍｇ、収率７７％）。
（実施例４９）

N- (p-tolyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) hydrazono-2-trifluoromethylbutanamide 104 mg (0.25 mmol) obtained in Example 47 was weighed into a reaction vessel purged with argon, and ethanol was added. 2.0 mL, 156 μL (1.125 mmol) of triethylamine was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to give 5-fluoro-3-methyl-N- (p-tolyl) -1- (3-trifluoromethyl) as a pale yellow solid. Phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained (65 mg, 77% yield).
(Example 49)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１３５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（９９ｍｇ、収率６７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．０３（３Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．４Ｈｚ），６．９３−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．５（３Ｆ，ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．４Ｈｚ），−１２２．８（１Ｆ），−１２７．９（１Ｆ）．
（実施例５０）

85 mg (0.50 mmol) of 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanamide was weighed into a reaction vessel purged with argon, 1.0 mL of ethanol was added, and 135 mg of (2,4-difluorophenyl) hydrazine hydrochloride (0 .75 mmol), 104 μL (0.75 mmol) of triethylamine, and 2.0 mL of ethanol were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified using silica gel column chromatography to obtain 3- (2,4-difluorophenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide as a pale yellow solid ( 99 mg, 67% yield).
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 400 MHz): δ 2.03 (3H, s), 4.22 (1H, q, J _HF = 9.4 Hz), 6.93-7.04 (1H, m), 7.13-7.25 (1H, m), 7.31-7.51 (2H, m), 7.78 (1H, brs), 8.59 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, 376 MHz): δ-64.5 (3F, d, J _FH = 9.4 Hz), -122.8 (1F), -127.9 (1F).
(Example 50)

実施例４９で得た３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド７４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色固体の５−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、収率３１％）。
（実施例５１）

Weighed 74 mg (0.25 mmol) of 3- (2,4-difluorophenyl) hydrazono-2- (trifluoromethyl) butanamide obtained in Example 49 into a reaction vessel purged with argon, and added 2.0 mL of ethanol and 156 μL of triethylamine ( 1.125 mmol) was added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried and concentrated, and the obtained solid was washed with diethyl ether to give a pale yellow solid of 5-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4. -Carboxamide was obtained (20 mg, 31% yield).
(Example 51)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１５９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬを加え、さらにシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩１８１ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１６６μＬ（１．２０ｍｍｏｌ）、エタノール３．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で１２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色油状の１−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（９１ｍｇ、収率４５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、４００ＭＨｚ）：δ１．１９−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７６−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム、３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．４．
（実施例５２）

159 mg (0.80 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, added with 2.0 mL of ethanol, and further 181 mg (1.20 mmol) of cyclohexylhydrazine hydrochloride, triethylamine A mixed solution of 166 μL (1.20 mmol) and ethanol 3.0 mL was added. After stirring at room temperature for 12 hours, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain yellow oily ethyl 1-cyclohexyl-5-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (91 mg, Yield 45%).
¹ H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 1.19-1.45 (5H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-2.01 (5H, m ), 2.39 (3H, s), 3.96-4.11 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz).
¹⁹ F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-123.4.
(Example 52)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬを加え、さらにイソプロピルヒドラジン７４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状の３−イソプロピルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル（１７ｍｇ、収率７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、４００ＭＨｚ）：δ１．１４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．９Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（３Ｈ，ｂｒｓ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム、３７６ＭＨｚ）：δ−６６．０（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．９Ｈｚ）．
（実施例５３）

198 mg (1.00 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 5.0 mL of ethanol was added, and 74 mg (1.00 mmol) of isopropylhydrazine was further added. After stirring at room temperature for 1 hour, water and ethyl acetate were added to the resulting solution, and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless oily ethyl 3-isopropylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate (17 mg, yield 7%). .
¹ H-NMR (deuterated chloroform, 400 MHz): δ 1.147 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.153 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (3 H, s), 3.48 (1 H, septet, J = 6.4 Hz), 4.04 (1 H, q, J _HF = 8.9 Hz), 4.24 ( 2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (3H, brs)
¹⁹ F-NMR (deuterated chloroform, 376 MHz): δ-66.0 (d, J _FH = 8.9 Hz).
(Example 53)

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１５９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬを加え、さらにイソプロピルヒドラジン８９ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、内部標準物質として２，２，２−トリフルオロエタノールを用い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより３−イソプロピルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル（ＮＭＲ収率２２％）と１−イソプロピル−３−メチル−５−フルオロピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＮＭＲ収率４７％）の生成を確認した。さらに、室温で１１時間撹拌した後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより３−イソプロピルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルの消失と、３−イソプロピルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル（ＮＭＲ収率５８％）の生成を確認した。

159 mg (0.80 mmol) of ethyl 3-oxo-2- (trifluoromethyl) butanoate was weighed into a reaction vessel purged with argon, 5.0 mL of ethanol was added, and 89 mg (1.20 mmol) of isopropylhydrazine was further added. After stirring at room temperature for 1 hour, 2,2,2-trifluoroethanol was used as an internal standard substance, and ¹⁹ F-NMR showed ethyl 3-isopropylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate (NMR yield 22). %) And ethyl 1-isopropyl-3-methyl-5-fluoropyrazole-4-carboxylate (NMR yield 47%). Furthermore, after stirring at room temperature for 11 hours, the disappearance of ethyl 3-isopropylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoate by ¹⁹ F-NMR, and 3-isopropylhydrazono-2- (trifluoromethyl) butanoic acid Formation of ethyl (NMR yield 58%) was confirmed.

Claims

General formula (1)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group. X represents an oxygen atom or an imino group. When X is an oxygen atom, R ² represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X is an imino group, R ² represents a phenyl group or a biphenylyl group, which is a halogen atom, carbon It may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a fluoroalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. α-Trifluoromethyl-β-ketocarboxylic acids and general formula (2)

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above), a method for producing 5-fluoro-1H-pyrazole-4-carboxylic acids.

General formula (1)

(In the formula, R ³ represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. Hydrazines represented by the general formula (4) in the presence of a base in some cases.

General formula (4)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group. X represents an oxygen atom or an imino group. When X is an oxygen atom, R ² represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X is an imino group, R ² represents a phenyl group or a biphenylyl group, which is a halogen atom, carbon number 1-6 alkyl group, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or may .R ³ be substituted by fluoroalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group And a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. α-Trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids.

General formula (1)

(In the formula, R ³ represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group. The hydrazines represented by the general formula (4), optionally in the presence of a base.

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and X represent the same contents as described above), a method for producing α-trifluoromethyl-β-hydrazonocarboxylic acids represented by: