JP2013014541A - Solid pharmaceutical composition and manufacturing method of the same - Google Patents
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Description
本発明は、固形医薬組成物およびその製造法に関する。より詳細には、カンデサルタンシレキセチルを有効成分とする固形医薬組成物およびその製造法に関する。 The present invention relates to a solid pharmaceutical composition and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a solid pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as an active ingredient and a method for producing the same.
高血圧症治療薬として用いられるカンデサルタンシレキセチル（一般名；化学名：(RS)-1-[(Cyclohexyloxy)carbonyloxy]ethyl 2-ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylate；特許文献１）は、他成分と混合して錠剤化すると、温度、湿度、光に対して不安定になり、分解を受けて錠剤中の含量が低下することが知られている。 Candesartan cilexetil (generic name; chemical name: (RS) -1-[(Cyclohexyloxy) carbonyloxy] ethyl 2-ethoxy-1-{[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) ) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate; Patent Document 1) becomes unstable with respect to temperature, humidity, and light when it is mixed with other ingredients to form tablets. It is known that the content in the tablet is reduced.
特許文献２には、錠剤に高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステルおよびアルキレンオキサイドの重合体または共重合体から選ばれた低融点油脂状物質を配合することにより、錠剤中のカンデサルタンシレキセチルを安定化することが記載されている。しかし、十分な安定性は得られていない。 Patent Document 2 discloses that candesartan cilexetil contained in a tablet is blended with a low melting point oily substance selected from a polymer or copolymer of a higher alcohol, a fatty acid ester of a polyhydric alcohol and an alkylene oxide. It is described as stabilizing. However, sufficient stability has not been obtained.
本発明は、安定性に優れたカンデサルタンシレキセチルを含有する固形医薬組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a solid pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil having excellent stability.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、カンデサルタンシレキセチルを含有する粒子に低分子量の可塑剤を含有させることにより、固形医薬組成物中のカンデサルタンシレキセチルの安定性を高めることができることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have made it possible to stabilize candesartan cilexetil in a solid pharmaceutical composition by incorporating a low molecular weight plasticizer into particles containing candesartan cilexetil. As a result, the present invention was completed.
本発明は固形医薬組成物を提供し、該組成物は、カンデサルタンシレキセチルおよび低分子量の可塑剤を含有する粒子を含む。 The present invention provides a solid pharmaceutical composition, the composition comprising particles containing candesartan cilexetil and a low molecular weight plasticizer.
１つの実施態様では、上記低分子量の可塑剤は、低級多価アルコールまたは有機酸エステル類である。 In one embodiment, the low molecular weight plasticizer is a lower polyhydric alcohol or an organic acid ester.
１つの実施態様では、上記低級多価アルコールは、グリセリンまたはプロピレングリコールである。 In one embodiment, the lower polyhydric alcohol is glycerin or propylene glycol.
１つの実施態様では、上記有機酸エステル類は、クエン酸エステル類またはフタル酸エステル類である。 In one embodiment, the organic acid esters are citric acid esters or phthalic acid esters.
１つの実施態様では、上記固形医薬組成物は、さらに流動化剤を含む。 In one embodiment, the solid pharmaceutical composition further comprises a fluidizing agent.
１つの実施態様では、上記流動化剤は、ケイ酸塩または無水ケイ酸である。 In one embodiment, the fluidizing agent is silicate or silicic anhydride.
１つの実施態様では、上記粒子は、湿式造粒法により造粒された粒子である。 In one embodiment, the particles are particles granulated by a wet granulation method.
本発明はまた、固形医薬組成物の製造方法を提供し、該方法は、湿式造粒法によりカンデサルタンシレキセチルおよび低分子量の可塑剤を含有する粒子を造粒する工程を含む。 The present invention also provides a method for producing a solid pharmaceutical composition, which comprises granulating particles containing candesartan cilexetil and a low molecular weight plasticizer by wet granulation.
１つの実施態様では、上記方法は、上記工程により得られた粒子に流動化剤を混合し、得られる混合物を打錠する工程をさらに含む。 In one embodiment, the method further comprises a step of mixing a fluidizing agent with the particles obtained by the above step and tableting the resulting mixture.
本発明によれば、安定性に優れたカンデサルタンシレキセチルを含有する固形医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, a solid pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil having excellent stability can be provided.
本発明の固形医薬組成物は、有効成分としてカンデサルタンシレキセチル（一般名；化学名：(RS)-1-[(Cyclohexyloxy)carbonyloxy]ethyl 2-ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylate；特許文献１）を含有する粒子を含む。 The solid pharmaceutical composition of the present invention comprises candesartan cilexetil (generic name; chemical name: (RS) -1-[(Cyclohexyloxy) carbonyloxy] ethyl 2-ethoxy-1-{[2 '-(1H- particles containing tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate;
本発明の固形医薬組成物は、カンデサルタンシレキセチルを含有する粒子に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤結合剤などの添加剤を混合したものを圧縮形成などの方法により一定の形に成型して得られる固形の組成物である。 The solid pharmaceutical composition according to the present invention is formed by mixing particles containing candesartan cilexetil with additives such as an excipient, a disintegrant, and a lubricant binder into a certain shape by a method such as compression molding. It is a solid composition obtained.
本発明の固形医薬組成物の形状は、特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤が挙げられる。好ましくは錠剤である。 The shape of the solid pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include tablets, capsules, pills, troches, granules, and powders. A tablet is preferred.
カンデサルタンシレキセチルを含有する粒子は、ほかに低分子量の可塑剤を含有する。低分子量の可塑剤としては、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの低級多価アルコール、クエン酸エステル、フタル酸エステルなどの有機酸エステル類が挙げられる。 Particles containing candesartan cilexetil additionally contain a low molecular weight plasticizer. Examples of the low molecular weight plasticizer include lower polyhydric alcohols such as glycerin, ethylene glycol, and propylene glycol, and organic acid esters such as citrate and phthalate.
低分子量の可塑剤の配合量としては、カンデサルタンシレキセチル１ｇあたり、通常０．５〜８ｇ、好ましくは１〜６ｇ、より好ましくは２〜３ｇである。０．５ｇより少ないと、カンデサルタンシレキセチルの十分な安定性が得られない。８ｇより多いと、液状成分過多となり、固形医薬組成物が軟らかくなり、所定の硬度が得られない。 The blending amount of the low molecular weight plasticizer is usually 0.5 to 8 g, preferably 1 to 6 g, more preferably 2 to 3 g per 1 g of candesartan cilexetil. If it is less than 0.5 g, sufficient stability of candesartan cilexetil cannot be obtained. When it is more than 8 g, the liquid component is excessive, the solid pharmaceutical composition becomes soft, and a predetermined hardness cannot be obtained.
カンデサルタンシレキセチルを含有する粒子は、ほかに、さらに賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、溶解補助剤、流動化剤、甘味料、香料、発泡剤、界面活性剤、防腐剤、ｐＨ調整剤などの添加剤を含有し得る。 In addition, the particles containing candesartan cilexetil are further mixed with excipients, disintegrants, lubricants, binders, solubilizers, fluidizers, sweeteners, fragrances, foaming agents, surfactants, preservatives. And additives such as pH adjusters.
賦形剤としては、特に限定されず、例えば、澱粉、コーンスターチ、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、トレハロースなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールなど）が挙げられる。 The excipient is not particularly limited. For example, starch, corn starch, saccharides (glucose, fructose, lactose, sucrose, reduced maltose, trehalose, etc.), sugar alcohol (D-mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, Lactitol, etc.).
崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、澱粉、部分α化澱粉、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。 The disintegrant is not particularly limited, and for example, crospovidone, sodium carboxy starch, sodium carboxymethyl starch, starch, partially pregelatinized starch, corn starch, lactose, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, calcium citrate, light anhydrous silicic acid Synthetic aluminum silicate crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carmellose, hydroxypropyl starch.
滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシン、Ｌ-バリンが挙げられる。 The lubricant is not particularly limited, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, stearic acid, light anhydrous silicic acid, hydrogenated rapeseed oil, hydrogenated castor oil, glycerin fatty acid ester, Examples include sodium stearyl fumarate, sodium benzoate, L-leucine, and L-valine.
結合剤としては、特に限定されず、例えば、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化澱粉、糖類が挙げられる。 The binder is not particularly limited, and examples thereof include gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, dextrin, chitansan gum, gum arabic powder, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, partially saponified polyvinyl alcohol, methylcellulose, Examples include pullulan, partially pregelatinized starch, and sugars.
溶解補助剤としては、特に限定されず、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。 The solubilizing agent is not particularly limited, and examples thereof include magnesium oxide, calcium oxide, sodium citrate, magnesium chloride, sodium carbonate, and sodium bicarbonate.
流動化剤としては、例えば、ケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、水和二酸化ケイ素が挙げられる。 Examples of the fluidizing agent include silicates such as calcium silicate, silicic anhydride such as light anhydrous silicic acid, and hydrated silicon dioxide.
甘味料としては、特に限定されず、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチンが挙げられる。 The sweetener is not particularly limited, and examples thereof include aspartame, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizin, stevia, and thaumatin.
香料としては、特に限定されず、例えば、ミント、レモン、オレンジが挙げられる。 The fragrance is not particularly limited, and examples thereof include mint, lemon, and orange.
発泡剤としては、特に限定されず、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩が挙げられる。 The foaming agent is not particularly limited, and examples thereof include tartrate, citrate, and bicarbonate.
界面活性剤としては、特に限定されず、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などが挙げられる。 The surfactant is not particularly limited, and examples thereof include anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives. Nonionic surfactants and the like can be mentioned.
防腐剤としては、特に限定されず、例えば、安息香酸、パラオキシ安息香酸、これらの塩が挙げられる。 The preservative is not particularly limited, and examples thereof include benzoic acid, paraoxybenzoic acid, and salts thereof.
ｐＨ調節剤としては、特に限定されず、例えば、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸などの有機酸、塩酸、リン酸などの無機酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。 The pH regulator is not particularly limited, and examples thereof include organic acids such as citric acid, tartaric acid, acetic acid and lactic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid, and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and sodium hydroxide. Can be mentioned.
上記添加剤の配合方法および配合量は、配合目的に応じて適宜設定される。 The blending method and blending amount of the additives are appropriately set according to the blending purpose.
カンデサルタンシレキセチルを含有する粒子は、湿式造粒法により造粒される。造粒は、カンデサルタンシレキセチルに低分子量の可塑剤および上記添加剤を混合して行う。混合方法としては、特に限定されず、例えば、単純混合方法、水などの溶媒に溶解・分散した上で混合する方法が挙げられる。湿式造粒法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。 The particles containing candesartan cilexetil are granulated by a wet granulation method. Granulation is performed by mixing candesartan cilexetil with a low molecular weight plasticizer and the above additives. The mixing method is not particularly limited, and examples thereof include a simple mixing method and a method of mixing after dissolving and dispersing in a solvent such as water. The wet granulation method is not particularly limited, and examples thereof include a method using a fluidized bed granulation dryer, a stirring granulator, a cylindrical extrusion granulator, a rolling fluidized bed granulation coating machine, a spray dryer, and the like. .
本発明の固形医薬組成物は、カンデサルタンシレキセチルを含有する粒子のほかに、好ましくは流動化剤を含有する。 The solid pharmaceutical composition of the present invention preferably contains a fluidizing agent in addition to the particles containing candesartan cilexetil.
流動化剤としては、例えば、上記流動化剤が挙げられるが、固形医薬組成物の形状をより安定化させる点から、好ましくはケイ酸塩、無水ケイ酸である。 Examples of the fluidizing agent include the fluidizing agents described above, and silicates and silicic anhydride are preferred from the viewpoint of further stabilizing the shape of the solid pharmaceutical composition.
流動化剤の配合量としては、カンデサルタンシレキセチル１ｇあたり、通常０．１〜２ｇ、好ましくは０．２〜１ｇ、より好ましくは０．３〜０．５ｇである。流動化剤が多すぎると、低分子量の可塑剤の効果を減じ、粒子間の摩擦が強くなりすぎる。 The blending amount of the fluidizing agent is usually 0.1 to 2 g, preferably 0.2 to 1 g, more preferably 0.3 to 0.5 g per 1 g of candesartan cilexetil. If there is too much fluidizing agent, the effect of the low molecular weight plasticizer is reduced and the friction between the particles becomes too strong.
本発明の固形医薬組成物は、ほかに、さらに上記添加剤を含有し得る。上記添加剤の配合方法および配合量は、配合目的に応じて適宜設定される。 In addition, the solid pharmaceutical composition of the present invention may further contain the above additives. The blending method and blending amount of the additives are appropriately set according to the blending purpose.
本発明の固形医薬組成物は、造粒工程で得られた粒子を好ましくは打錠することにより得られる。打錠は、粒子に好ましくは流動化剤および上記添加剤を混合して行う。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠圧としては、特に限定されず、例えば、１０〜４０ｋＮ／ｃｍ２の範囲である。 The solid pharmaceutical composition of the present invention is preferably obtained by tableting the particles obtained in the granulation step. Tableting is preferably carried out by mixing the particles with a fluidizing agent and the above additives. The tableting method is not particularly limited. For example, using a tableting die, an upper punch and a lower punch, a hydraulic hand press machine, a single-punch tableting machine, a rotary tableting machine, etc. A method is mentioned. The tableting pressure is not particularly limited and is, for example, in the range of 10 to 40 kN / cm 2 .
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention more concretely, this invention is not limited by these Examples.
（実施例１）
カンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤を以下の表１に記載の処方により製造した。グリセリン（キシダ化学株式会社製）６ｍｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製Ｌ）４ｍｇを水０．０２４ｍＬに溶解し、この水溶液にカンデサルタンシレキセチル（(RS)-1-[(Cyclohexyloxy)carbonyloxy]ethyl 2-ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylate；特許文献１）２ｍｇを分散させた。この分散液に、乳糖水和物（ＤＭＶ社製）９２ｍｇおよびコーンスターチ（松谷化学工業株式会社製）２０ｍｇの混合物を添加・混合し、湿式造粒法により粒子を造粒した。
Example 1
Tablets containing candesartan cilexetil were produced according to the formulation shown in Table 1 below. 6 mg of glycerin (manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) and 4 mg of hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) are dissolved in 0.024 mL of water, and candesartan cilexetil ((RS) -1-[(Cyclohexyloxy) carbonyloxy) is dissolved in this aqueous solution. ] ethyl 2-ethoxy-1-{[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate; Patent Document 1) 2 mg was dispersed. A mixture of 92 mg of lactose hydrate (manufactured by DMV) and 20 mg of corn starch (manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) was added to and mixed with this dispersion, and the particles were granulated by a wet granulation method.
得られた粒子にカルメロースカルシウム（ニチリン化学工業株式会社製）５．６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．４ｍｇを混合し、この混合物を１０ｋＮ／ｃｍ２または３５ｋＮ／ｃｍ２の圧力で打錠し、錠剤を製造した。 5.6 mg of carmellose calcium (manufactured by Nichirin Chemical Industry Co., Ltd.) and 0.4 mg of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) are mixed with the obtained particles, and this mixture is mixed with 10 kN / cm 2 or 35 kN / cm 2. Tableting was carried out at a pressure of
（実施例２）
乳糖水和物９２ｍｇに代えて乳糖水和物９０ｍｇを用い、さらにケイ酸カルシウム（株式会社トクヤマ製）２ｍｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。
(Example 2)
Tablets were produced in the same manner as in Example 1, except that 90 mg of lactose hydrate was used instead of 92 mg of lactose and 2 mg of calcium silicate (manufactured by Tokuyama Corporation) was used.
（実施例３）
ケイ酸カルシウム２ｍｇに代えて軽質無水ケイ酸（日本アエロジル株式会社製）２ｍｇを用いたこと以外は、実施例２と同様にして、錠剤を製造した。
(Example 3)
A tablet was produced in the same manner as in Example 2 except that 2 mg of light anhydrous silicic acid (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) was used instead of 2 mg of calcium silicate.
（実施例４）
グリセリン６ｍｇに代えてプロピレングリコール（和光純薬工業株式会社製）６ｍｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。
Example 4
A tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that 6 mg of propylene glycol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used instead of 6 mg of glycerin.
（実施例５）
乳糖水和物９２ｍｇに代えて乳糖水和物９０ｍｇを用い、さらに軽質無水ケイ酸２ｍｇを用いたこと以外は、実施例４と同様にして、錠剤を製造した。
(Example 5)
Tablets were produced in the same manner as in Example 4, except that 90 mg of lactose hydrate was used instead of 92 mg of lactose hydrate, and 2 mg of light anhydrous silicic acid was used.
（比較例）
グリセリン６ｍｇに代えてポリエチレングリコール６０００（日本油脂株式会社製）６ｍｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。
(Comparative example)
A tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that 6 mg of polyethylene glycol 6000 (manufactured by NOF Corporation) was used instead of 6 mg of glycerin.
（カンデサルタンシレキセチルの安定性評価）
各実施例および比較例で製造した直後の錠剤について、カンデサルタンシレキセチルの分解産物であるカンデサルタンシレキセチル類縁物質をＨＰＬＣにて定量した。ＨＰＬＣカラムには、内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に平均粒子径４μｍのＨＰＬＣ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用いた。溶出液には、アセトニトリル／水／酢酸（５７／４３／１→９０／１０／１：グラジエント）を用い、溶出したカンデサルタンシレキセチルおよびその類縁物質を２５４ｎｍの紫外吸収により検出した。得られたクロマトグラムにおいて、カンデサルタンシレキセチルを示すピークとは異なる６つのピークを大きい順に類縁物質Ｉ〜ＶＩとし、（類縁物質Ｉ〜ＶＩを示すピークの面積の和／（カンデサルタンシレキセチルを示すピークの面積＋類縁物質Ｉ〜ＶＩを示すピークの面積の和））×１００を類縁物質含量（質量％）とした。結果を以下の表２に示す。
(Stability evaluation of candesartan cilexetil)
About the tablet immediately after manufacturing in each Example and a comparative example, the candesartan cilexetil related substance which is a decomposition product of candesartan cilexetil was quantified by HPLC. As the HPLC column, a column in which octadecylsilyl silica gel for HPLC having an average particle diameter of 4 μm was packed in a stainless tube having an inner diameter of 3.9 mm and a length of 15 cm was used. As eluent, acetonitrile / water / acetic acid (57/43/1 → 90/10/1: gradient) was used, and the eluted candesartan cilexetil and its related substances were detected by ultraviolet absorption at 254 nm. In the obtained chromatogram, six peaks different from the peak showing candesartan cilexetil are regarded as related substances I to VI in descending order, and the sum of the areas of the peaks showing related substances I to VI / (candesartan cilexetil is The area of the peak shown + the sum of the areas of the peaks showing the related substances I to VI)) × 100 was defined as the related substance content (% by mass). The results are shown in Table 2 below.
各実施例および比較例で製造した錠剤を褐色のガラス瓶に入れ、瓶を密封した。この密封したガラス瓶を温度６０℃、湿度７５％の環境下にて３日間保存した。保存後の錠剤について、カンデサルタンシレキセチル類縁物質を同様にＨＰＬＣにて定量した。結果を表２に示す。 The tablets produced in each Example and Comparative Example were placed in a brown glass bottle and the bottle was sealed. This sealed glass bottle was stored for 3 days in an environment of a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75%. About the tablet after a preservation | save, the candesartan cilexetil related substance was similarly quantified in HPLC. The results are shown in Table 2.
表２より明らかなように、カンデサルタンシレキセチルの分解産物であるカンデサルタンシレキセチル類縁物質の含量は、製剤直後においては、実施例１〜５で製造した錠剤、比較例で製造した錠剤とも同等であったが、３日間の保存後においては、実施例１〜５で製造した錠剤が比較例で製造した錠剤よりも少なかった。 As is clear from Table 2, the content of candesartan cilexetil-related substance, which is a degradation product of candesartan cilexetil, is equivalent to the tablets manufactured in Examples 1 to 5 and the tablets manufactured in Comparative Examples immediately after the preparation. However, after storage for 3 days, the number of tablets produced in Examples 1 to 5 was less than that produced in Comparative Examples.
本発明によれば、安定性に優れたカンデサルタンシレキセチルを含有する固形医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, a solid pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil having excellent stability can be provided.
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Cited By (2)
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| JP2013067574A (en) * | 2011-09-21 | 2013-04-18 | Teva Pharma Japan Inc | Stabilized pharmaceutical composition |
| CN112957336A (en) * | 2021-03-03 | 2021-06-15 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | Stable candesartan cilexetil medicinal solid composition and preparation method thereof |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20141007 |