JP2013006777A - Method for producing pyrazole compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医農薬中間体として有用なピラゾール化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a pyrazole compound useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals.
ピラゾール化合物に関して、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの異性体である１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法には多数の報告がなされている。これらの報告では、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルとその異性体が併産されることを報告しているが、多くの場合その１，３−異性体の比率を高めることが課題とされ、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの選択的合成方法についての報告は少ない。 Regarding the pyrazole compound, many reports have been made on the production method of 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester which is an isomer of 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester. These reports report that 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters and their isomers are co-produced, but in many cases increase the proportion of the 1,3-isomer. However, there are few reports on the selective synthesis method of 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters.
特許文献１には、２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶液中または水と有機溶媒の混合溶液中でアルカリ金属塩基を反応させて、２−（アルキル金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルとし、ついでヒドラジン類と反応させることで、１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルと異性体が９２：８までの異性体比で得られることが報告されている。 In Patent Document 1, 2-hydroxymethylenefluoroacyl acetate is reacted with an alkali metal base in an aqueous solution or a mixed solution of water and an organic solvent to give 2- (alkyl metal oxymethylene) fluoroacyl acetate, It has been reported that by reacting with hydrazines, 1-substituted-5-fluoroalkylpyrazole-4-carboxylic acid esters and isomers can be obtained in isomer ratios up to 92: 8.
なお、異性体である１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルについては、例えば、ジメチルアミノアクリル酸エチルをトルエンに溶解させた塩化ジフルオロアセチルに０℃で滴下し次いで室温まで放冷しトルエンを蒸留除去することで２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルを得て、これにメチルヒドラジンを滴下して室温に放冷することで３−（ジフルオロメチル）−１−メチルーＨ−４−ピラゾールー４−カルボン酸エチルの得られることが開示されている（特許文献２）。 As for the 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester which is an isomer, for example, it is dropped at 0 ° C. into difluoroacetyl chloride in which ethyl dimethylaminoacrylate is dissolved in toluene, and then allowed to cool to room temperature. Toluene was distilled off to obtain ethyl 2- (difluoroacetyl) -3- (dimethylamino) acrylate, and methyl hydrazine was added dropwise thereto and allowed to cool to room temperature to give 3- (difluoromethyl) -1 It is disclosed that ethyl-methyl-H-4-pyrazole-4-carboxylate is obtained (Patent Document 2).
ジアルキルアミノアクリル酸エステルを出発原料とするアシル化および環化の二段階の反応による１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法であって、効率がよく、かつ異性体（１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）の生成量の少ない製造方法を提供する。 A process for producing a 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester by a two-stage reaction of acylation and cyclization using a dialkylaminoacrylate as a starting material, which is efficient and has an isomer (1 , 3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester).
アミノ基を脱離基とする二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法にかかる反応は、ジアルキルアミノアクリル酸エステルを出発原料として次の二段階のスキームで示すことができる。 The reaction according to the method for producing a disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester having an amino group as a leaving group can be shown in the following two-stage scheme using a dialkylaminoacrylic acid ester as a starting material.
本発明者らは、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの合成方法について検討したところ、ジアルキルアミノアクリル酸エステルとして通常１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの合成に用いられているジメチルアミノアクリル酸エステルに替えて（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを使用することで、選択率よく１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが得られることを見出し、本発明に至った。 The present inventors examined a method for synthesizing 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester. As a dialkylaminoacrylic acid ester, it was usually used to synthesize 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester. It was found that 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester can be obtained with high selectivity by using (dibutylamino) acrylic acid ester instead of dimethylaminoacrylic acid ester used. It came to.
本発明は、次の通りである。 The present invention is as follows.
［発明１］
一般式（１）
[Invention 1]
General formula (1)
（式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）で表される２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルと一般式（４） (Wherein R 1 and R 4 each independently represents an alkyl group) and 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate represented by the general formula (4)
（式中、Ｒ５はアルキル基またはフェニル基を表す。）で表される置換ヒドラジンを反応させることを含む一般式（６） (In the formula, R 5 represents an alkyl group or a phenyl group.) General formula (6) including reacting with a substituted hydrazine represented by formula (6)
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ。）で表されるピラゾール化合物の製造方法。 (Wherein R 1 , R 4 and R 5 are the same as described above).
本発明の製造方法は、（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを出発原料として、効率がよく、かつ１，３−異性体（１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）の含有量の少ない１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを製造することができる。 The production method of the present invention uses (dibutylamino) acrylic acid ester as a starting material and is efficient and has a low content of 1,3-isomer (1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester). 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters can be prepared.
本明細書において、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等の１，３−位に置換基を有するピラゾール化合物をそれに対応する１，５−位に置換基を有するピラゾール化合物から区別するために１，３−異性体と称し、同様に、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等を１，５−異性体と称し、これらの表示は特定のピラゾール化合物を意味するものではない。 In the present specification, a pyrazole compound having a substituent at the 1,3-position such as a 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester is distinguished from a corresponding pyrazole compound having a substituent at the 1,5-position. For this purpose, it is referred to as 1,3-isomer, and similarly, 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester and the like are referred to as 1,5-isomers, and these designations mean specific pyrazole compounds. It is not a thing.
本明細書において、アルキル基は、直鎖状、分岐状および環状のアルキル基を包含するものとする。アルキル基またはアリール基というときは、それぞれは置換基を有してもよい。 In the present specification, the alkyl group includes linear, branched and cyclic alkyl groups. When referring to an alkyl group or an aryl group, each may have a substituent.
＜アシル化工程 ２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルの製造＞
一般式（１）
<Acylation Step 2-Production of 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate>
General formula (1)
で表される２−アシル−３−（ブチルアミノ）アクリル酸エステルは、一般式（２） 2-acyl-3- (butylamino) acrylate represented by the general formula (2)
で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３） And a general formula (3)
で表される（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを反応させることで製造できる。 It can manufacture by making the (dibutylamino) acrylate ester represented by these react.
一般式（１）〜（３）におけるＲ１およびＲ４は、それぞれ独立にアルキル基を表す。ここで、アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。各水素原子はハロゲン原子で置換していてもよい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、フッ素または塩素が好ましい。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、および、それらの任意の水素原子がハロゲン原子で置換したものが挙げられる。Ｒ１としては、炭素数１〜４のハロゲン化アルキルが好ましく、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、クロロアルキル基またはクロロフルオロアルキル基がより好ましい。具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノクロロメチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、１，１，２，２−テトラクロロエチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基などを挙げることができる。これらのうち、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基などがさらに好ましい。Ｒ４はピラゾール化合物を反応試剤として用いる反応の目的に応じて選択するべきであるが、生成したピラゾール化合物中のＲ４を脱保護してカルボン酸に誘導する場合は、脱離基として機能するので特に限定されず、前記アルキル基のうち、エチル基またはイソプロピル基などが好ましい。 R 1 and R 4 in the general formulas (1) to (3) each independently represent an alkyl group. Here, as an alkyl group, a C1-C10 alkyl group is preferable and a C1-C4 alkyl group is more preferable. Each hydrogen atom may be substituted with a halogen atom. Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and fluorine or chlorine is preferable. Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group, and any of them. In which a hydrogen atom is substituted with a halogen atom. R 1 is preferably a halogenated alkyl having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a chloroalkyl group or a chlorofluoroalkyl group. Specifically, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, monofluoromethyl group, pentafluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 1,1,2,2 -Tetrafluoroethyl group, trichloromethyl group, dichloromethyl group, monochloromethyl group, pentachloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 1,1,2,2-tetrachloroethyl Group, chlorodifluoromethyl group, dichlorofluoromethyl group and the like. Of these, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, and the like are more preferable. R 4 should be selected according to the purpose of the reaction using a pyrazole compound as a reaction reagent, but functions as a leaving group when R 4 in the resulting pyrazole compound is deprotected and derived into a carboxylic acid. Therefore, it is not particularly limited, and among the alkyl groups, an ethyl group or an isopropyl group is preferable.
一般式（２）におけるＸはハロゲン原子を表し、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。カルボン酸ハライドの製法としては、公知の方法を採用すればよく、例えば、対応するカルボン酸を塩化チオニルなどの塩素化剤で塩素化する方法またはハロゲン化炭化水素を酸化してカルボン酸クロライドとする方法や、１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを、触媒の存在下に熱分解してジフルオロ酢酸フルオライドを製造する方法（特開平８−２０５６０公報）などが挙げられる。 X in the general formula (2) represents a halogen atom, and the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine. As a method for producing a carboxylic acid halide, a known method may be adopted. For example, a method in which a corresponding carboxylic acid is chlorinated with a chlorinating agent such as thionyl chloride or a halogenated hydrocarbon is oxidized to form a carboxylic acid chloride. And a method for producing 1-alkoxy-1,1,2,2-tetrafluoroethane by thermal decomposition in the presence of a catalyst to produce difluoroacetic acid fluoride (JP-A-8-20560).
２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルの製造は非水溶性溶媒中で行われる。この溶媒としては、脂肪族または芳香族の炭化水素が挙げられる。例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンなどが例示できる。トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンの使用が好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。これらの溶媒は混合して使用することができる。 The preparation of 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate is carried out in a non-water soluble solvent. Examples of the solvent include aliphatic or aromatic hydrocarbons. Examples include petroleum ether, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin, and halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, dichloroethane or trichloroethane. it can. Use of toluene, xylene, chlorobenzene, n-hexane or cyclohexane is preferable, and toluene or xylene is more preferable. These solvents can be used in combination.
２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルの製造は通常は塩基の存在下で行われる。塩基の添加で、発生するＨＦ、ＨＣｌなどのハロゲン化水素を捕捉してトリメシン酸エステルの副生を防ぐことができる。塩基は、第三アミン（三級アミン）、ピリジンまたはピリジン誘導体（併せて、「ピリジン類」ということがある。）などが挙げられる。ピリジンまたはピリジン誘導体などの塩基としては、ピリジン、２−、３−もしくは４−メチルピリジン、２−メチル−５−エチル−ピリジン、４−エチル−２−メチルピリジン、３−エチル−４−メチルピリジン、２，４，６−コリジン、２−もしくは４−ｎ−プロピルピリジン、２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）、４−ジメチルアミノピリジン、キノリンまたはキナルジンなどが挙げられ、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，４，６−コリジン、キノリンまたはキナルジンなどが好ましい。これらのうちピリジンはより好ましい。第三アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−イソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、トリ−イソアミルアミン、トリ−ｓｅｃ−アミルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−アミルアミンなどの対称第三アミン、Ｎ−メチルジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルジイソブチルアミン、Ｎ−メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−オクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルウンデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、Ｎ−メチルジヘキシルアミンなどの非対称第三アミンなどが挙げられる。沸点、水溶性、入手性の点で対称アミンが好ましく、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンがより好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。この製造に使用する塩基としては、ピリジンまたはトリエチルアミンが特に好ましい。 The production of 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate is usually carried out in the presence of a base. By adding a base, the generated hydrogen halides such as HF and HCl can be captured to prevent by-production of trimesic acid ester. Examples of the base include tertiary amines (tertiary amines), pyridine or pyridine derivatives (also sometimes referred to as “pyridines”). Examples of bases such as pyridine or pyridine derivatives include pyridine, 2-, 3- or 4-methylpyridine, 2-methyl-5-ethyl-pyridine, 4-ethyl-2-methylpyridine, 3-ethyl-4-methylpyridine. 2,4,6-collidine, 2- or 4-n-propylpyridine, 2,6-dimethylpyridine (lutidine), 4-dimethylaminopyridine, quinoline or quinaldine, and the like, such as pyridine, 2-methyl-5 -Ethylpyridine, 2,4,6-collidine, quinoline or quinaldine are preferred. Of these, pyridine is more preferred. Tertiary amines include trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-isopropylamine, tri-n-butylamine, tri-isobutylamine, tri-sec-butylamine, tri-tert-butylamine, tri-n-amylamine. Symmetrical tertiary amines such as tri-isoamylamine, tri-sec-amylamine, tri-tert-amylamine, N-methyldi-n-butylamine, N-methyldiisobutylamine, N-methyldi-tert-butylamine, N, N- Diisopropylbutylamine, N, N-dimethyl-n-octylamine, N, N-dimethylnonylamine, N, N-dimethyldecylamine, N, N-dimethylundecylamine, N, N-dimethyldodecylamine, N-methyl Dihexylamine How such an asymmetric tertiary amines. Symmetrical amines are preferable in terms of boiling point, water solubility, and availability, and trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-isopropylamine, and tri-n-butylamine are more preferable, and triethylamine is further preferable. As the base used for the production, pyridine or triethylamine is particularly preferable.
２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルの製造は、温度−２０℃〜＋５０℃で行い、好ましくは−１０℃〜＋４５℃で行い、さらに好ましくは０〜４０℃で行う。反応圧力は反応に影響は及ぼさないので特に制限されないが、０．１〜１０ＭＰａ程度の加圧下で行ってもよく、通常、大気圧〜１ＭＰａ程度で行えばよい。反応時間は反応温度や反応試剤の比率に依存するが、通常１０分〜１０時間程度であり、反応を追跡しながら基質の減少または消失を目安に決定する。 The production of 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic acid ester is performed at a temperature of −20 ° C. to + 50 ° C., preferably −10 ° C. to + 45 ° C., more preferably 0 to 40 ° C. The reaction pressure does not affect the reaction and is not particularly limited. However, the reaction may be performed under a pressure of about 0.1 to 10 MPa, and is usually performed at atmospheric pressure to about 1 MPa. The reaction time depends on the reaction temperature and the ratio of the reaction reagents, but is usually about 10 minutes to 10 hours, and is determined based on the decrease or disappearance of the substrate while monitoring the reaction.
２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルの製造では、カルボン酸ハライド１モルに対して（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを０．５モル〜３モル、好ましくは０．５モル〜１．５モル、より好ましくは０．９モル〜１．１モルとする。塩基は通常、カルボン酸ハライド１モルに対し等モル量程度でよいが、０．５〜５モルであり、０．８〜２モルが好ましく、０．９〜１．５モルがより好ましい。 In the production of 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate, 0.5 mol to 3 mol, preferably 0.5 mol to 1. mol of (dibutylamino) acrylate is used with respect to 1 mol of carboxylic acid halide. 5 mol, more preferably 0.9 mol to 1.1 mol. Usually, the base may be in an equimolar amount with respect to 1 mol of the carboxylic acid halide, but is 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 2 mol, and more preferably 0.9 to 1.5 mol.
２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルの製造は、（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルと塩基を溶媒に溶解して反応温度上限以下の温度に保持しながら、そこへカルボン酸ハライドを吹き込むことで行えるが、スクラバー形式とすることもできる。塩基は反応の経過に伴って連続的または逐次的に添加することもできる。 The production of 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic acid ester is carried out by dissolving the (dibutylamino) acrylic acid ester and the base in a solvent and blowing the carboxylic acid halide into the solution while maintaining the temperature below the upper limit of the reaction temperature. However, it can also be a scrubber format. The base can be added continuously or sequentially with the progress of the reaction.
このようにして得られた２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを含む反応液は、トリメシン酸エステルの生成を抑制するために有機塩基を添加してある場合には有機塩基・ハロゲン化水素塩が含まれているが、この塩を含む２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを次工程の環化反応に用いることができる。水洗浄によりハロゲン化水素塩を除去し、または、溶媒を留去するかもしくは留去しないで２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを環化工程に供することもできる。しかしながら、２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルは、水への溶解により失われ、反応収率を低下させることがある。本発明においては、この塩を除去することなく次工程に供することが好ましい。 The reaction solution containing 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic ester thus obtained has an organic base / halogen when an organic base is added in order to suppress the formation of trimesic acid ester. Although a hydrogen fluoride salt is contained, 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic acid ester containing this salt can be used for the cyclization reaction in the next step. The hydrogen halide salt can be removed by washing with water, or 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate can be subjected to a cyclization step with or without distilling off the solvent. However, 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic acid ester is lost due to dissolution in water and may reduce the reaction yield. In this invention, it is preferable to use for the following process, without removing this salt.
＜環化工程 ピラゾール化合物の製造＞
第二工程は、一般式（１）
<Cyclization step Production of pyrazole compound>
The second step is the general formula (1)
で表される２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルと一般式（４） 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate represented by the general formula (4)
で表されるヒドラジン類を反応させて一般式（６） Is reacted with a hydrazine represented by the general formula (6)
で表されるピラゾール化合物を製造する環化工程である。 It is a cyclization process which manufactures the pyrazole compound represented by these.
一般式（１）および一般式（６）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記の意味と同じであるので説明を繰り返さない。 Since R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in the general formula (1) and the general formula (6) have the same meaning as described above, description thereof will not be repeated.
一般式（４）及び一般式（６）におけるＲ５は、アルキル基またはアリール基を表し、これらは置換基を有してもよい。好ましくは、Ｒ５は、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基であって、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素である。 R 5 in general formula (4) and general formula (6) represents an alkyl group or an aryl group, and these may have a substituent. Preferably, R 5 is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxyalkyl group or an aryl group, and any number of hydrogen atoms in the alkyl group and alkoxy group are halogen atoms. The oxygen atom of the alkoxy group may be substituted with a sulfur atom. Halogen is fluorine, chlorine or bromine.
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはフェニル基が挙げられ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。 Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, tert-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group Or a phenyl group is mentioned, A methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, n-propyl group, or a tert- butyl group is preferable, and a methyl group is more preferable.
一般式（４）で表されるヒドラジン類は、具体的にはメチルヒドラジン、エチルヒドラジンなどの置換ヒドラジンが好ましい。ヒドラジン類は、無水のものでもよいが水溶液のものが入手が容易で取り扱いやすく好ましい。 Specifically, the hydrazines represented by the general formula (4) are preferably substituted hydrazines such as methyl hydrazine and ethyl hydrazine. Hydrazines may be anhydrous, but aqueous solutions are preferred because they are readily available and easy to handle.
本発明のピラゾール化合物への環化反応は、塩基の存在下または非存在下で行うことができる。塩基としては、水溶性の無機塩基である。無機塩基としては、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩がより好ましい。アルカリ金属の水酸化物が特に好ましい。塩基として具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。これらのうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムが好ましく、水酸化カリウムは水性溶媒に対する溶解度が高く反応、精製等での操作性に優れるのでさらに好ましい。使用する塩基は、特に高純度品は要求されず、通常の工業用薬品、試薬等の汎用グレードのものが経済的で好ましい。 The cyclization reaction to the pyrazole compound of the present invention can be performed in the presence or absence of a base. The base is a water-soluble inorganic base. The inorganic base is more preferably an alkaline earth metal or alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate. Alkali metal hydroxides are particularly preferred. Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, and sodium bicarbonate. Of these, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide is preferable, and potassium hydroxide is more preferable because of its high solubility in an aqueous solvent and excellent operability in reaction, purification, and the like. The base used is not particularly required to be a high-purity product, and general-purpose grades such as ordinary industrial chemicals and reagents are economical and preferable.
第一工程で得られた塩を含む反応液を水洗浄して塩を除去した２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを用いる場合は、塩基を使用しないでもよい。したがって、塩基の添加量は、２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステル１モルに対して、０〜３モルであり、０〜１モルが好ましく、０〜０．５モルがより好ましい。３モルを超える場合、原料または生成物が加水分解して目的生成物の収量が低下することがある。 When the 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic acid ester from which the reaction solution containing the salt obtained in the first step has been washed with water to remove the salt is used, a base may not be used. Therefore, the addition amount of the base is 0 to 3 mol, preferably 0 to 1 mol, more preferably 0 to 0.5 mol, with respect to 1 mol of 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic acid ester. . When the amount exceeds 3 mol, the raw material or product may be hydrolyzed to lower the yield of the desired product.
一方、第一工程で得られた塩を含む反応液を水洗浄せず、塩を含んだ反応液を用いる場合、塩基の添加量は、２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステル１モルに対して、１〜３モルであり、１〜２モルが好ましく、１〜１．５モルがより好ましい。３モルを超えても反応の進行には問題はないが、必要がない。１モルよりも添加量が少ない場合は、ヒドラジン類がオニウム塩を形成するためヒドラジン類の反応転化率が低下し、３モルよりも多い場合は、原料または生成物が加水分解して目的生成物の収量が低下することがある。 On the other hand, when the reaction solution containing the salt obtained in the first step is not washed with water and the reaction solution containing the salt is used, the amount of base added is 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic acid ester 1 It is 1-3 mol with respect to mol, 1-2 mol is preferable and 1-1.5 mol is more preferable. If the amount exceeds 3 mol, there is no problem in the progress of the reaction, but it is not necessary. When the amount added is less than 1 mol, the reaction conversion rate of hydrazines decreases because hydrazine forms an onium salt. When the amount is more than 3 mol, the starting material or product is hydrolyzed and the desired product is obtained. Yield may be reduced.
本発明のピラゾール化合物への環化反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。具体的には、水、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンなど、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンなど、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなど、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノールなど、ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなど、ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノンなど、アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなど、スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドなど、またはスルホン類、例えばスルホランなどが挙げられる。炭化水素およびハロゲン化炭化水素が好ましく、芳香族炭化水素がより好ましい。具体的には、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンが好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましく、トルエンが特に好ましい。また、前段の２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステル反応と同じ溶媒を使用することが好ましい。前段の２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステル合成での反応生成物を分離または精製することなくピラゾール環化反応に供する場合には特に同じ溶媒を選択することが好ましい。溶媒は二種以上の併用することができる。 The cyclization reaction to the pyrazole compound of the present invention is preferably performed in the presence of a solvent. Specifically, water, aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons such as petroleum ether, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin, and halogenated hydrocarbons For example, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, dichloroethane or trichloroethane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, methyl tert-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy Alcohols such as ethane, 1,2-diethoxyethane or anisole, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol , S-butanol, t-butanol, cyclohexanol, etc., nitriles such as acetonitrile, propionitrile, n- or isobutyronitrile or benzonitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone, Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoramide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or sulfones such as sulfolane Etc. Hydrocarbons and halogenated hydrocarbons are preferred, and aromatic hydrocarbons are more preferred. Specifically, toluene, xylene, chlorobenzene, n-hexane or cyclohexane is preferable, toluene or xylene is more preferable, and toluene is particularly preferable. Moreover, it is preferable to use the same solvent as the 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylic ester reaction in the previous stage. In the case where the reaction product in the synthesis of 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate ester in the previous stage is subjected to a pyrazole cyclization reaction without being separated or purified, it is particularly preferable to select the same solvent. Two or more solvents can be used in combination.
ピラゾール化合物への環化反応は−３０℃〜＋１００℃で行い、−２０℃〜＋５０℃が好ましい。−３０℃より低温では溶媒の粘度上昇による操作の困難、生成物の析出、冷却コストの上昇、および反応速度の低下などの点から好ましくない。また、１００℃を超えると副反応が起こり選択率に低下が見られるので好ましくない。反応圧力は通常の圧力範囲では反応に影響を及ぼさないので任意であるが、加圧または減圧してもよく、一般的には意識的な加圧または減圧を行わない大気圧下で行えばよい。強い還元剤であるヒドラジン類と空気が接触することは安全上好ましくないので、窒素、アルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。反応時間は、温度等の条件により異なるが１０分〜１０時間である。 The cyclization reaction to the pyrazole compound is performed at −30 ° C. to + 100 ° C., and −20 ° C. to + 50 ° C. is preferable. A temperature lower than −30 ° C. is not preferable from the viewpoints of difficulty in operation due to increase in the viscosity of the solvent, precipitation of the product, increase in cooling cost, and decrease in reaction rate. On the other hand, if the temperature exceeds 100 ° C., a side reaction occurs and the selectivity is lowered, which is not preferable. The reaction pressure is arbitrary because it does not affect the reaction in the normal pressure range, but it may be pressurized or depressurized, and generally it may be carried out at atmospheric pressure without conscious pressure or depressurization. . Since it is not preferable from the viewpoint of safety that hydrazines which are strong reducing agents come into contact with air, it is preferable to carry out in a nitrogen or argon atmosphere. Although reaction time changes with conditions, such as temperature, it is 10 minutes-10 hours.
ピラゾール化合物への環化反応は、第一工程（アシル化工程）で得られた反応器内容物、無機塩基および置換ヒドラジンを混合すればよく、反応に関与する基質および副資材を反応系に導入する順序は限定されない。塩基はヒドラジン類および溶媒を含む組成物として取り扱うのが容易であり、この組成物に対し２−アシル−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸エステルを含む組成物とを接触させる手順が好ましいが、当然、この趣旨に沿う方法であれば本発明の目的を達することができる。具体的には、反応器に仕込まれたいずれか一方の組成物へ他方の組成物を徐々に、例えば、滴下またはメータリングポンプによる注入等の方法で導入するのが好ましい。添加は反応器内容物の温度の上昇や成分の変化等の経過を観察しながら前記した反応温度の上限を超えない範囲で徐々に行うのが好ましい。また、反応器内容物は攪拌するのが好ましい。 In the cyclization reaction to the pyrazole compound, the reactor contents obtained in the first step (acylation step), the inorganic base and the substituted hydrazine may be mixed, and the substrate and auxiliary materials involved in the reaction are introduced into the reaction system. The order to do is not limited. The base is easy to handle as a composition containing hydrazines and a solvent, and a procedure in which the composition is brought into contact with a composition containing 2-acyl-3- (dibutylamino) acrylate is preferred. The method of the present invention can achieve the object of the present invention. Specifically, it is preferable to gradually introduce the other composition into any one of the compositions charged in the reactor, for example, by dropping or injection with a metering pump. The addition is preferably carried out gradually within a range not exceeding the upper limit of the reaction temperature while observing the progress of the temperature rise of the reactor contents and the change of the components. The reactor contents are preferably stirred.
反応器内容物に含まれるピラゾール化合物の精製は、一般的な精製方法に従って行える。反応器内容物の成分は、アシル化工程と環化工程の中間での精製の方法または環化工程での塩基や溶媒の使用の有無により異なるが、反応器内容物を有機層と水層に二層分離すると、有機層に、ピラゾール化合物が含まれ、そのほかにアシル化工程で用いた有機塩基および有機溶媒（使用した場合に限る）などが含まれることがある。一方、水層には脱離したジブチルアミンが含まれ、その他にフッ化カリウム等の無機フッ化物、無機水酸化物、ヒドラジン類等が含まれることがある。有機層をフラッシュ蒸留してピラゾール化合物を取得することができ、留去された第三アミン等の有機塩基を含む溶媒は再度アシル化工程に使用することができる。また、有機層を水で洗浄して有機塩基を除去してから溶媒を留去してピラゾール化合物を取得することもできる。これらの方法で精製されたピラゾール化合物は、さらに、加熱または減圧することで乾燥させることもできる。１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルに含まれる異性体（１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）は溶媒を用いた結晶化（晶折）により除去することができる。予め１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルとその異性体を加水分解して１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸とその異性体に変換してから再結晶化することもできる。また、吸着カラム等を用いてさらに精製することもできる。 The pyrazole compound contained in the reactor contents can be purified according to a general purification method. The components of the reactor contents vary depending on the purification method between the acylation step and the cyclization step or the presence or absence of a base or solvent in the cyclization step, but the reactor contents are divided into an organic layer and an aqueous layer. When the two layers are separated, the organic layer may contain a pyrazole compound, and may further contain an organic base and an organic solvent (only when used) used in the acylation step. On the other hand, desorbed dibutylamine is contained in the aqueous layer, and in addition, inorganic fluorides such as potassium fluoride, inorganic hydroxides, hydrazines and the like may be contained. The organic layer can be flash distilled to obtain the pyrazole compound, and the solvent containing the distilled organic base such as tertiary amine can be used again in the acylation step. Alternatively, the organic layer is washed with water to remove the organic base, and then the solvent is distilled off to obtain a pyrazole compound. The pyrazole compound purified by these methods can be further dried by heating or reducing the pressure. Isomers (1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters) contained in 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters can be removed by crystallization (crystal folding) using a solvent. . The 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester and its isomer may be previously hydrolyzed and converted to 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid and its isomer, and then recrystallized. it can. Further, it can be further purified using an adsorption column or the like.
また、本発明の方法で合成した１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルは、無極性溶媒による抽出が効果的であり、この抽出で１，３−異性体の除去ができ、９９．９％以上の高純度とすることもできる。無極性溶媒としては、特に限定されないが、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素が挙げられる。洗浄の温度は、０〜２５℃が好ましい。０℃未満では、除去効率が低く、２５℃より高い温度では、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが洗浄液に溶出して精製効果が低下することがある。抽出方法は、液中での攪拌、掛け流し、もしくはこれらの組み合わせが例示されるが、攪拌洗浄後に、濾過し、濃縮することで１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが回収できる。 The 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester synthesized by the method of the present invention is effective for extraction with a nonpolar solvent, and the 1,3-isomer can be removed by this extraction. High purity of 9% or more can also be achieved. Although it does not specifically limit as a nonpolar solvent, Hydrocarbons, such as a cyclohexane, pentane, hexane, heptane, are mentioned. The washing temperature is preferably 0 to 25 ° C. If the temperature is lower than 0 ° C., the removal efficiency is low, and if the temperature is higher than 25 ° C., the 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester may elute into the washing solution and the purification effect may be reduced. Examples of the extraction method include stirring in a liquid, pouring, or a combination thereof. After stirring and washing, filtration and concentration can recover 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester. .
以下に実施例をもって、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。 The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these embodiments.
［実施例１］３−（ジブチルアミノ）アクリル酸メチルの合成
水冷式のジムロート型冷却管を備えた５００ｍｌナスフラスコに３−メトキシアクリル酸メチル４６．５ｇ（０．４ｍｏｌ）、ｎ−ジブチルアミン１２９．４１ｇ（１ｍｏｌ）、トルエン２００ｍｌを加え、攪拌しながら加熱した。還流下、１７時間反応したのち、反応液をエバポレーターで濃縮した。濃縮物を２００ｍｌナスフラスコへ移し替え、１０ｃｍのヴィクリュー管を備えた単蒸留装置で、１０００〜２００Ｐａの圧力で減圧蒸留した。留出温度１３０℃／２００Ｐａの留分を７８．７９ｇ得た。ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析の結果、３−（ジブチルアミノ）アクリル酸メチルの純度は９９．６面積％であった。
[Example 1] Synthesis of methyl 3- (dibutylamino) acrylate In a 500 ml eggplant flask equipped with a water-cooled Dimroth condenser tube, 46.5 g (0.4 mol) of methyl 3-methoxyacrylate and n-dibutylamine 129 .41 g (1 mol) and 200 ml of toluene were added and heated with stirring. After reacting for 17 hours under reflux, the reaction solution was concentrated with an evaporator. The concentrate was transferred to a 200 ml eggplant flask, and distilled under reduced pressure at a pressure of 1000 to 200 Pa in a single distillation apparatus equipped with a 10 cm Viculi tube. 78.79 g of a fraction having a distillation temperature of 130 ° C./200 Pa was obtained. As a result of gas chromatography (GC) analysis, the purity of methyl 3- (dibutylamino) acrylate was 99.6 area%.
［実施例２］２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸メチルの合成
吹き込み管、温度計、ドライアイスコンデンサーを備え、窒素シールした５００ｍｌ四口フラスコに、３−（ジブチルアミノ）アクリル酸メチル４２．６６ｇ（０．２ｍｏｌ）、トルエン１９０ｍｌ、トリエチルアミン（以下、Ｅｔ３Ｎ）２２．５２ｇを仕込み、攪拌しながら水浴で２０℃に冷却した。そこへ、ジフルオロ酢酸フルオライド（純度９５％）２２．６６ｇ（０．２１ｍｏｌ）を２時間掛けて吹き込み管から四口フラスコに導入した。導入後、反応液の温度を４０℃として４時間攪拌を継続し、反応を終了した。反応液をＧＣ分析したところ、３−（ジブチルアミノ）アクリル酸メチルの転化率は９５．８％であった。反応液を水６４ｍｌで２回洗浄して得られたトルエン層をエバポレーターで濃縮したところ、５２．３７ｇの２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸メチル（収率９０％）が得られた。
[Example 2] Synthesis of methyl 2- (difluoroacetyl) -3- (dibutylamino) acrylate In a 500 ml four-necked flask equipped with a blowing tube, a thermometer and a dry ice condenser and sealed with nitrogen, 3- (dibutylamino) Methyl acrylate 42.66 g (0.2 mol), toluene 190 ml, and triethylamine (hereinafter Et 3 N) 22.52 g were charged and cooled to 20 ° C. in a water bath with stirring. Thereto, 22.66 g (0.21 mol) of difluoroacetic acid fluoride (purity 95%) was introduced into the four-necked flask from the blowing tube over 2 hours. After the introduction, the temperature of the reaction solution was set to 40 ° C. and stirring was continued for 4 hours to complete the reaction. When the reaction solution was analyzed by GC, the conversion of methyl 3- (dibutylamino) acrylate was 95.8%. When the toluene layer obtained by washing the reaction solution twice with 64 ml of water was concentrated with an evaporator, 52.37 g of methyl 2- (difluoroacetyl) -3- (dibutylamino) acrylate (yield 90%) was obtained. Obtained.
＜生成物の物性＞１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３溶媒、ＴＭＳ基準）０．８９ｐｐｍ（３Ｈ、ｔ、ＪＨ−Ｈ７．３Ｈｚ）、０．９６ｐｐｍ（３Ｈ、ｔ、ＪＨ−Ｈ７．３Ｈｚ）、１．２〜１．５ｐｐｍ（６Ｈ、ｍ）、１．６６ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ）、３．３５ｐｐｍ（２Ｈ、ｔ、ＪＨ−Ｈ７．８Ｈｚ）、３．４５ｐｐｍ（２Ｈ、ｔ、ＪＨ−Ｈ７．３Ｈｚ）、３．７６ｐｐｍ（３Ｈ、ｓ）、６．５０ｐｐｍ（１Ｈ、ｔ、ＪＨ−Ｆ５４．８Ｈｚ）、７．７９ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ）
［実施例３］５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成
滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした１Ｌ三口フラスコに、水１９．０ｇ、トルエン２３０ｍｌ、モノメチルヒドラジン１０．４９ｇ（０．２２ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら０℃の低温恒温槽で１０℃以下に冷却した。２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸メチル５８．２１ｇ（０．２ｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌに溶解し、滴下ロートより内温が１０℃を超えないように滴下した後１時間攪拌を続け、それから３０℃に加温し、３時間反応を継続した。ＧＣ分析したところ２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジブチルアミノ）アクリル酸メチルの転化率１００％、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの選択率７０面積％であった。
<Physical Properties of Product> 1 H-NMR (CDCl 3 solvent, TMS standard) 0.89 ppm (3H, t, JH-H 7.3 Hz), 0.96 ppm (3 H, t, JH-H 7.3 Hz), 1. 2-1.5 ppm (6H, m), 1.66 ppm (2H, m), 3.35 ppm (2H, t, JH-H 7.8 Hz), 3.45 ppm (2H, t, JH-H 7.3 Hz), 3.76 ppm (3H, s), 6.50 ppm (1 H, t, JH-F 54.8 Hz), 7.79 ppm (1 H, s)
[Example 3] Synthesis of methyl 5- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate A 1 L three-necked flask equipped with a dropping funnel and a thermometer and sealed with a nitrogen balloon was charged with 19.0 g of water, 230 ml of toluene and 10.49 g (0.22 mol) of monomethylhydrazine were charged, and the mixture was cooled to 10 ° C. or lower in a low-temperature constant temperature bath at 0 ° C. with stirring. 2- (difluoroacetyl) -3- (dibutylamino) methyl acrylate (58.21 g, 0.2 mol) was dissolved in 250 ml of toluene, and the mixture was added dropwise from a dropping funnel so that the internal temperature did not exceed 10 ° C, followed by stirring for 1 hour. And then warmed to 30 ° C. and continued the reaction for 3 hours. GC analysis revealed that the conversion of methyl 2- (difluoroacetyl) -3- (dibutylamino) acrylate was 100%, and the selectivity for methyl 5- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate was 70. Area%.
医農薬中間体として有用なピラゾール誘導体の製造方法として有用である。 It is useful as a method for producing a pyrazole derivative useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals.
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