JP2012527445A - Cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives as ALX receptors and / or FPRL2 agonists - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体、
【化1】
(式中、W、Y、Z、R1及びR2は明細書中に定義した通りである。)、それらの製造及び炎症性及び閉塞性気道疾患の治療のためのALX受容体及び/又はFPRL2アゴニストとして薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。
【選択図】 なしThe present invention relates to a crosslinked spiro [2.4] heptane derivative of the formula (I),
[Chemical 1]
(Wherein W, Y, Z, R 1 and R 2 are as defined in the specification), their production and ALX receptors for the treatment of inflammatory and obstructive airway diseases and / or It relates to their use as pharmaceutically active compounds as FPRL2 agonists.
[Selection figure] None
Description
本発明は、式(I)の架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式(I)の化合物を1又は2以上含有する医薬組成物、及び特にALX受容体及び/又はFPRL2アゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。 The present invention relates to crosslinked spiro [2.4] heptane derivatives of formula (I) and their use as medicaments. The present invention also relates to related aspects including methods for the preparation of the above compounds, pharmaceutical compositions containing one or more compounds of formula (I), and their use as ALX receptors and / or FPRL2 agonists in particular.
ALXR(別名Lipoxin A4 受容体、FPRL1、FPR2;国際公開公報第2003/082314号にヌクレオチド配列SEQ ID NO:1及びアミノ酸配列SEQ ID NO:2として開示)は、G−タンパク質結合受容体ファミリーの一員である。ALXAは、高濃度のホルミル−メチオニン−ロイシル−フェニルアラニンペプチドに反応するカルシウム動員を介在することが見出された。さらに、ALXR導入細胞において、脂質代謝物、lipoxin A4(LXA4)及びそのアナログが、ALXRと高い親和性で結合し、アラキドン酸産生及びG−タンパク質の活性化を増大させることが見出された(Chiang et al.、Pharmacol.Rev.、2006、58、463−487)。LXA4の効果は、種々の病態動物モデルで評価され、そしてLXA4が、高い抗炎症及び消散促進活性を有することが示された。LXA4、又は誘導体、又は安定なアナログがin vivo活性を示した病態モデルは、例えば、皮膚炎、背部空気嚢、虚血/再灌流損傷、腹膜炎、大腸炎、メサンギウム増殖性腎炎、胸膜炎、喘息、嚢胞性線維症、敗血症、角膜損傷、血管新生、歯周炎、カラゲナン誘発痛覚過敏及び移植片対宿主病(GvHD)である(Schwab及びSerhan、Current Opinion in Pharmacology、2006、414−420)。ALXRはまた、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)−1LAI株のgp120由来ペプチド及びアミロイド−ベータ 1−42(Ab42)を含む種々のペプチドの機能受容体としても同定され(概説については、Leら、Protein Pept Lett.、2007、14、846−853)、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている(Yazawaら、FASEB J.、2001、15、2454−2462)。マクロファージ及び小膠細胞上でのALXRの活性化は、細胞の指向性移動、食作用及び伝達物質の遊離を増大させるG−タンパク質介在シグナル伝達カスケードを開始させる。これらは、Ab42が過剰生産され、蓄積するAD脳の病変領域における老人班周辺に、単核細胞が濃縮される現象を説明するかもしれない。組織損傷部位における白血球の蓄積は、有害な物質の除去を目的とする本来の宿主応答と考えられるが、活性化した単核食細胞もまた、ニューロンに対して有毒な過酸化物アニオン等の種々の物質を放出する。従って、ALXRは、SD脳中のAb42によって誘起された炎症促進反応を仲介し、病態の進行を促進するのかもしれない。また、神経保護能力を有するペプチド、ヒューマニン(HUMANIN)(HN)は、ヒトALXRを、Ab42と単核食細胞及び神経細胞株上で共有していることが報告されており、HNの神経保護作用が、そのALXRの競合的な占有に関連することが示唆されている(Yingら、J.Immunol.、2004、172、7078−7085)。 ALXR (also known as Lipoxin A4 receptor, FPRL1, FPR2; disclosed in WO 2003/082314 as nucleotide sequence SEQ ID NO: 1 and amino acid sequence SEQ ID NO: 2) is a member of the G-protein coupled receptor family It is. ALXA was found to mediate calcium mobilization in response to high concentrations of formyl-methionine-leucyl-phenylalanine peptide. Furthermore, in ALXR-introduced cells, lipid metabolites, lipoxin A4 (LXA4) and analogs thereof were found to bind with high affinity to ALXR and increase arachidonic acid production and G-protein activation ( Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). The effect of LXA4 has been evaluated in various disease state animal models and it has been shown that LXA4 has high anti-inflammatory and resolution promoting activity. Pathological models in which LXA4, or derivatives, or stable analogs showed in vivo activity include, for example, dermatitis, dorsal air sac, ischemia / reperfusion injury, peritonitis, colitis, mesangial proliferative nephritis, pleurisy, asthma, Cystic fibrosis, sepsis, corneal injury, angiogenesis, periodontitis, carrageenan-induced hyperalgesia and graft-versus-host disease (GvHD) (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420). ALXR has also been identified as a functional receptor for various peptides, including prion protein fragments, gp120-derived peptides of the human immunodeficiency virus (HIV) -1 LAI strain and amyloid-beta 1-42 (Ab42) (for review) Le et al., Protein Pept Lett., 2007, 14, 848-853), an important involvement in the pathogenesis of Alzheimer's disease (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). Activation of ALXR on macrophages and microglia initiates a G-protein mediated signaling cascade that increases cell directional migration, phagocytosis, and transmitter release. These may explain the phenomenon that mononuclear cells are concentrated around the senile segment in the lesion area of AD brain where Ab42 is overproduced and accumulated. The accumulation of leukocytes at the site of tissue damage is considered to be an original host response aimed at removing harmful substances, but activated mononuclear phagocytes are also considered to be various toxins such as peroxide anions that are toxic to neurons. Release the substance. Thus, ALXR may mediate the pro-inflammatory response induced by Ab42 in the SD brain and promote the progression of the disease state. It has also been reported that a peptide having a neuroprotective ability, HUMANIN (HN), shares human ALXR with Ab42 on mononuclear phagocytes and neuronal cell lines, and the neuroprotective action of HN Has been suggested to be associated with its competitive occupation of ALXR (Ying et al., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).
FPRL2(別名ホルミルペプチド受容体、Like−2、FPR3;US2006/0078559にヌクレオチド配列SEQ ID NO:1及びアミノ酸配列SEQ ID NO:2として開示)は、G−タンパク質結合受容体ファミリーの一員である。FPRL2のmRNAは、心臓、大動脈、静脈、脾臓、肺、気管、肝臓、膵臓、副腎、子宮頸部、直腸、小腸、慢性回腸炎、胎盤、脊髄、リンパ節、背根神経節、ポンス(橋)、脳髄膜、中心後回、アルツハイマー脳前頭葉及び胸部腫瘍を含む、種々の組織において検出された。FPRL2は、ヒト単核球、マクロファージ、骨髄系樹状細胞、形質細胞様樹状細胞、好酸球において発現されているが、好中球においては発現されていない(Migeotteら、J.Exp.Med.、2005、201、83−89;Devoseeら、J.Immunol.、2009、4974−4984)。ヒューマニン及びその類似体が、FPRL2に高い親和性で結合することが見出された(Haradaら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、2004、324、255−261)。ヒューマニンは、神経性細胞を多くの毒性物質から保護することが見出された。これは、Abetaのみならず、FADを引き起こす3種の突然変異遺伝子により介在される神経毒性を含む(Hashimotoら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、2001、283、460−468)。ヒューマニンはまた、血清枯渇に対する(Takahashiら、Neuroreport、2002、13、903−907)、そして興奮毒性死に対する(Caricasoleら、FASEB J.、2002、1331−1333)神経細胞の保護作用を有することが報告されている。ヒューマニンが、プリオン−ペプチドにより誘起される細胞死から皮質神経細胞を救済することも示された。さらに、ヒューマニンは、マウスにおける学習および記憶障害を改善することが示され、従って、学習及び記憶障害の予防又は治療用薬剤としての有用性が根拠づけられた(Mamiyaら、2001、Br.J.Pharmacol.、134、1597−1599)。ヒューマニンが筋細胞を保護し、そしてヒト脳血管平滑筋細胞をAbeta−誘導毒性から救済することも示されている。さらに、FPRL2が、F2L、ヘム結合たんぱく質(HBP)ポリペプチドを認識することも見出された(Migeotteら、US2006/0078559)。Migeotteら(J.Exp.Med.、2005、201、83−89)は、細胞傷害又は細胞死の後に、F2LがHBPから遊離され得ることを示唆した。この細胞は、その後、FPRL2を介して、単核球及び樹状細胞の動員を仲介するだろう。未成熟及び成熟樹状細胞(それぞれ、iDC及びmDC)は、異なる解剖学的部位、例えば、それぞれ抗原(Ag)沈着部位及び二次リンパ器官に移動し、第一次Ag特異的免疫反応の誘導におけるそれらの役割を担う。iDC及びmDCのtraffickingパターンは、それらの機能的走化性受容体の発現、及びケモカイン及び/又は古典的な化学誘引剤(chemoattractants)を含む、対応するリガンドを発現するイン ビボの部位に基づく。DCにより発現されるFPRL2は機能的であり、そしてDC上のいくつかの既知のリガンドの効果を仲介するに違いなく、これは、FPRL2のその内在性リガンドとの相互作用が、Agの取り込み並びに、免疫反応のT細胞刺激段階のみならず末梢における処理の間、DCのtraffickingの制御に関連していることを示唆している。Kangら(J.Immunol、2005、175、685−692)は、FPRL2リガンド、Helicobacter pylori−由来ペプチドHp(2−20)及びF2Lが、LPSにより誘導される単核球由来DC(MoDC)におけるIL−12の産生を阻害することを示し、これは、FPRL2が、LPSによるMoDCの成熟化の阻害に関与するという概念を支持する。従って、FPRL2は、細胞死に起因する種々の炎症性疾患の発症に関与しているのかもしれず、治療的アプローチの魅力的な標的であるといえる。 FPRL2 (also known as formyl peptide receptor, Like-2, FPR3; disclosed in US 2006/0078559 as nucleotide sequence SEQ ID NO: 1 and amino acid sequence SEQ ID NO: 2) is a member of the G-protein coupled receptor family. FPRL2 mRNA is expressed in the heart, aorta, vein, spleen, lung, trachea, liver, pancreas, adrenal gland, cervix, rectum, small intestine, chronic ileitis, placenta, spinal cord, lymph node, dorsal root ganglion, pons (bridge) ), Brain meninges, central gyrus, Alzheimer's frontal lobe and breast tumors. FPRL2 is expressed in human mononuclear cells, macrophages, myeloid dendritic cells, plasmacytoid dendritic cells and eosinophils but not in neutrophils (Migeotte et al., J. Exp. Med., 2005, 201, 83-89; Devose et al., J. Immunol., 2009, 4974-4984). Humanin and its analogs were found to bind FPRL2 with high affinity (Harada et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 324, 255-261). Humanin has been found to protect neuronal cells from many toxic substances. This includes not only Abeta, but also neurotoxicity mediated by three mutant genes that cause FAD (Hashimoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 283, 460-468). Humanin may also have neuronal protective effects against serum depletion (Takahashi et al., Neuroport, 2002, 13, 903-907) and excitotoxic death (Caricasol et al., FASEB J., 2002, 1331-1333). It has been reported. Humanin has also been shown to rescue cortical neurons from cell death induced by prion-peptides. In addition, humanin has been shown to improve learning and memory impairment in mice, thus grounded its utility as a preventive or therapeutic agent for learning and memory impairment (Mamiya et al., 2001, Br. J. et al. Pharmacol., 134, 1597-1599). Humanin has also been shown to protect myocytes and rescue human cerebral vascular smooth muscle cells from Abeta-induced toxicity. Furthermore, FPRL2 was also found to recognize F2L, a heme binding protein (HBP) polypeptide (Migeotte et al., US 2006/0078559). Migeotte et al. (J. Exp. Med., 2005, 201, 83-89) suggested that F2L may be released from HBP after cell injury or cell death. This cell will then mediate the recruitment of mononuclear cells and dendritic cells via FPRL2. Immature and mature dendritic cells (iDC and mDC, respectively) migrate to different anatomical sites, eg, antigen (Ag) deposition sites and secondary lymphoid organs, respectively, to induce primary Ag-specific immune responses Play their role in. The iDC and mDC trafficking patterns are based on the expression of their functional chemotactic receptors and in vivo sites expressing the corresponding ligands, including chemokines and / or classical chemoattractants. FPRL2 expressed by DCs is functional and must mediate the effects of several known ligands on DCs, which is the interaction of FPRL2 with its endogenous ligands, as well as the uptake of Ag This suggests that it is involved in the control of DC trafficking during peripheral processing as well as the T cell stimulation stage of the immune response. Kang et al. (J. Immunol, 2005, 175, 685-692) describe that IL in mononuclear cell-derived DCs (MoDCs) in which FPRL2 ligands, Helicobacter pylori-derived peptides Hp (2-20) and F2L are induced by LPS. We show that it inhibits the production of -12, which supports the notion that FPRL2 is involved in the inhibition of MoDC maturation by LPS. Thus, FPRL2 may be involved in the development of various inflammatory diseases resulting from cell death and may be an attractive target for therapeutic approaches.
ALXRアゴニストの生物学的特性は、単核球/マクロファージ/小膠細胞/樹状細胞の移動/活性化、好中球の移動/活性化、リンパ球の活性化、増殖及び分化の調節、炎症の調節、サイトカイン産生及び/又は放出の調節、炎症誘発性メディエーターの産生及び/又は放出の調節、免疫応答の調節を含むが、これらに限定されるものではない。 The biological properties of ALXR agonists are: mononuclear cell / macrophage / microglia / dendritic cell migration / activation, neutrophil migration / activation, lymphocyte activation, regulation of proliferation and differentiation, inflammation Regulation of cytokine production and / or release, regulation of production and / or release of pro-inflammatory mediators, regulation of immune response, but not limited thereto.
FPRL2アゴニストの生物学的特性は、単核球/マクロファージ/小膠細胞の移動/活性化、リンパ球の活性化、増殖及び分化の調節、樹状細胞の成熟化及び移動、炎症の調節、サイトカイン産生及び/又は放出の調節、炎症誘発性メディエーターの産生及び/又は放出の調節、免疫応答の調節を含むが、これらに限定されるものではない。 Biological properties of FPRL2 agonists are: mononuclear cell / macrophage / microglia migration / activation, lymphocyte activation, regulation of proliferation and differentiation, maturation and migration of dendritic cells, regulation of inflammation, cytokines Including, but not limited to, modulation of production and / or release, regulation of production and / or release of pro-inflammatory mediators, modulation of immune response.
本発明は、ヒトALX及び/又はFPRL2受容体の非ペプチド性アゴニストである架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体を提供する。異なった架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体がWO9502587に開示されている。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害(特に、アルツハイマー病)等のALX受容体及び/又はFPRL2の調節に反応する疾病の予防又は治療に有用である;加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答(特に、免疫化によって誘起される免疫応答。)の調節に有用である。 The present invention provides cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives that are non-peptide agonists of human ALX and / or FPRL2 receptors. Different cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives are disclosed in WO9502587. The compounds of the present invention include inflammatory diseases, obstructive airway diseases, allergies, HIV-mediated retroviral infection, cardiovascular disorders, neuroinflammation, neuropathies, pain, prion-mediated diseases and amyloid-mediated disorders (particularly Alzheimer's disease), etc. Are useful for the prevention or treatment of diseases responsive to the modulation of the ALX receptor and / or FPRL2; in addition, the compounds of the present invention may be used to prevent or treat autoimmune diseases and immune responses (especially induced by immunization). It is useful for the regulation of immune responses.
本発明の種々の態様を以下に記述する:
1) 本発明は、式(I)の化合物、及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する:
Various aspects of the invention are described below:
1) The present invention relates to compounds of formula (I) and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds:
式中、
Wは、−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yが、結合又は(C1−C4)アルカンジイル基を表し、かつR1が
−アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;又は
−ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル;又は
−アリールオキシ;又は
−シクロヘキシル−又はシクロヘキセニル−基であって、これらの基が独立に、未置換であるか又は1個の(C1−C4)アルキルにより置換された当該シクロヘキシル−又はシクロヘキセニル−基;又は
−(C1−C2)アルキル−カルボニル;又は
−(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;を表すか、又は
Yが、R1と一緒に(C4−C6)アルキル基又はアミノ−(C4−C6)アルキル基を表し;
Zは、−C(O)NR3−*又は−CH2NR4C(O)−*(式中、アステリスクは、R2に結合する結合を示す。)を表し;
R2が、
−未置換であるか又は1個のヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、R5R6N−CH2−、ヘテロシクリル−メチル若しくは−CONH2により置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
−未置換であるか;又は1個のフッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ;(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−COOH;−C(O)NR7R8;若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシであって、置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキル;又は
−(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)であって、1個の
−未置換であるか又は1個の−NR5R6若しくはヒドロキシにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;
−未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルキル−カルボニル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換され、かつ/又は1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロシクリル;又は
−アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;
により置換された当該(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル);又は
−1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか(好ましい)、又は、1若しくは2個の炭素原子において、ハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された、当該(C3−C5)フルオロアルキル;又は
−未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換されるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリル;又は
−アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が未置換であるか、1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基がハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;又は
−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル、1−メトキシメチル−2−フェニル−エチル、2−モルフォリノ−2−フェニル−エチル、2−フェニル−ビニル、2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピルから選択される基;
を表し;
R3が、水素、(C1−C3)アルキル又は2−メトキシ−エチルを表すか;又は
R2とR3が、これらを保持する窒素原子と一緒に5〜7員の環を形成し、当該環はアミノ−(C1−C4)アルキルで置換され;
R4は、水素又はメチルを表し;
R5は、水素、(C1−C3)アルキル又はtert−ブトキシカルボニルを表し;
R6は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R7及びR8が、互いに独立に水素又はメチルを表すか;又は
R7とR8が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成し;
そして
R9は、水素又はtert−ブトキシカルボニルを表す。
Where
W represents —CH 2 CH 2 — or —CH═CH—;
Y represents a bond or a (C 1 -C 4 ) alkanediyl group and R 1 is an -aryl- or heteroaryl-group, these groups being independently unsubstituted, 1, 2, or Substituted with three substituents, which are halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C) 2) fluoroalkyl, (C 1 -C 2) fluoroalkoxy, nitro, cyano and the aryl are independently selected from the group consisting of phenyl substituted by non-or substituted with one halogen - or heteroaryl A — group; or —benzo [d] [1,3] dioxolyl; or —aryloxy; or —cyclohexyl- or cyclohexenyl-groups, these groups being independently unsubstituted Or one (C 1 -C 4) the cyclohexyl substituted by alkyl - or cyclohexenyl - group; or - (C 1 -C 2) alkyl - carbonyl; or - (C 1 -C 4) alkoxy - Carbonyl; or Y together with R 1 represents a (C 4 -C 6 ) alkyl group or an amino- (C 4 -C 6 ) alkyl group;
Z is, -C (O) NR 3 - * or -CH 2 NR 4 C (O) - * ( wherein asterisk indicates the bond to R 2.) Represents;
R 2 is
- Not or substituted with one hydroxy, hydroxy - methyl, R 5 R 6 N-CH 2 -, heterocyclyl - substituted by methyl or -CONH 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl; or - Not Substituted; or 1 fluorine; trifluoromethyl; (C 1 -C 4 ) alkylthio; (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl; hydroxy; cyano; —NR 5 R 6 ; —COOH; (O) NR 7 R 8 ; or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally substituted by one substituent, wherein the substituent is selected from hydroxy and heterocyclyl (C 1 -C 4 ) alkoxy; substituted by (C 1 -C 6) alkyl; or - (the C 1 -C 6) alkyl (preferably (C 1 -C 5) an alkyl), Number of - substituted by non or substituted with one -NR 5 R 6 or hydroxy (C 3 -C 6) cycloalkyl;
- one in which either or nitrogen atom unsubstituted (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 2) alkyl - substituted by carbonyl or tert- butoxycarbonyl, and / or 1 or 2 carbon A heterocyclyl substituted at the atom by 1 or 2 substituents independently selected from halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 2 ) alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl; or -Aryl- or heteroaryl- groups, which groups are independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein the substituents are halogen, (C 1 -C 4 ) The aryl- or heteroaryl-group independently selected from the group consisting of alkyl, —CH 2 NHR 9 , —SO 2 NH 2 and phenyl;
Said (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by (preferably (C 1 -C 5 ) alkyl); or (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl substituted by -1 heterocyclyl, Heterocyclyl is unsubstituted (preferred) or substituted at 1 or 2 carbon atoms with 1 or 2 substituents independently selected from halogen and (C 1 -C 4 ) alkyl , the (C 3 -C 5) fluoroalkyl; or - in one (C 1 -C 6) alkyl, or carbon atoms are replaced by benzyl or tert- butoxycarbonyl in or is a nitrogen atom unsubstituted A heterocyclyl substituted by one pyrrolidin-1-yl-methyl; or an -aryl- or heteroaryl-group, Or al of the group is unsubstituted, substituted by one, two or three substituents, the aryl which the substituent is halogen, are independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl and phenyl -Or heteroaryl- group; or -1-carbamoyl-2-phenyl-ethyl, 1-methoxymethyl-2-phenyl-ethyl, 2-morpholino-2-phenyl-ethyl, 2-phenyl-vinyl, 2,2- A group selected from dichloro-1-methyl-cyclopropyl;
Represents;
R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or 2-methoxy-ethyl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom holding them form a 5-7 membered ring. The ring is substituted with amino- (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 4 represents hydrogen or methyl;
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or tert-butoxycarbonyl;
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or methyl; or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom holding them form a pyrrolidine or piperidine ring;
R 9 represents hydrogen or tert-butoxycarbonyl.
疑義を避けるために、「Zは−C(O)NR3−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)を表す」という用語は、残基R2がアミド部分の窒素原子に結合することを意味する。 For the avoidance of doubt, the term “Z represents —C (O) NR 3 — * (wherein the asterisk represents a bond attached to R 2 )” means that the residue R 2 is a nitrogen in the amide moiety. It means bonding to an atom.
態様1)に従う式(I)の化合物の配置は、置換基R1−Y−NH−C(O)−が、基Wに対して相対的に近傍にあり(endo−位)、その一方、置換基R2−Z−が、シクロプロピル−部分に対して相対的に近傍にある(exo−位)ような化合物である。
式Iは、式ISt1及び式ISt2の化合物、並びにそれらの混合物を含む。
The configuration of the compound of formula (I) according to embodiment 1) is such that the substituent R 1 —Y—NH—C (O) — is relatively close to the group W (endo-position), while Compounds in which the substituent R 2 —Z— is relatively close to the cyclopropyl moiety (exo-position).
Formula I includes compounds of Formula I St1 and Formula I St2 , and mixtures thereof.
疑義を避けるために、式(I)の化合物は、下記の例と同様に呼称される:
構造
構造
構造
Construction
Construction
態様1)に従う式(I)の化合物は、1又は2以上の不斉炭素原子などの、1又は2以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Z−又はE−配置で存在してもよい。従って、式(I)の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。 The compounds of formula (I) according to embodiment 1) may contain one or more chiral or asymmetric centers, such as one or more asymmetric carbon atoms. Double bond substituents may be present in the Z- or E-configuration unless otherwise stated. Thus, the compound of formula (I) may exist as a mixture of stereoisomers or preferably as a pure stereoisomer. Stereoisomeric mixtures may be separated by methods known to those skilled in the art.
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。 In the following paragraphs, various chemical moieties of the compounds of the present invention are defined, and unless the definition made by other expressions gives a broader or narrower definition, the definition shall be defined herein and It is intended to apply uniformly throughout the claims.
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、1から6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「(Cx−Cy)アルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、(C1−C6)アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体を含む。アルキル基は、未置換であっても、又は明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “alkyl”, whether used alone or in combination, means a straight or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms. The term “(C x -C y ) alkyl” (x and y are each integers) means an alkyl group as defined herein containing x to y carbon atoms. For example, a (C 1 -C 6 ) alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms. Representative examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomers and hexyl isomers. Alkyl groups can be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
(C1−C4)アルキル基が、アリール−、ヘテロアリール−又はヘテロシクリル−基に対する置換基である場合には、「(C1−C4)アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C4)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである。好ましくはメチル、エチル及びイソ−ブチルであり、そして最も好ましくはメチルである。 Where the (C 1 -C 4 ) alkyl group is a substituent to an aryl-, heteroaryl- or heterocyclyl-group, the term “(C 1 -C 4 ) alkyl” is defined as the above part of this specification. (C 1 -C 4 ) alkyl group defined in the above. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl. Preferred are methyl, ethyl and iso-butyl, and most preferred is methyl.
(C1−C6)アルキル基がヘテロシクリル−基に対する置換基である場合には、「(C1−C6)アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはメチル、エチル及び3−メチル−ブト−1−イル(3−methyl−but−3−yl)である。最も好ましくは3−メチル−ブト−1−イルである。 Where the (C 1 -C 6 ) alkyl group is a substituent to a heterocyclyl-group, the term “(C 1 -C 6 ) alkyl” is defined in the preceding part of this specification (C 1 -C 6 ) An alkyl group is meant. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomer and hexyl isomer. Preferred are methyl, ethyl and 3-methyl-but-1-yl. Most preferred is 3-methyl-but-1-yl.
(C1−C4)アルキル基がシクロヘキシル−又はシクロヘキセニル−基に対する置換基である場合には、「(C1−C4)アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C4)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである。好ましくはメチル及びtert−ブチルであり、そして最も好ましくはメチルである。 Where the (C 1 -C 4 ) alkyl group is a substituent to a cyclohexyl- or cyclohexenyl-group, the term “(C 1 -C 4 ) alkyl” is defined above in this specification ( C 1 -C 4 ) means an alkyl group. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl. Preferred are methyl and tert-butyl, and most preferred is methyl.
「R2」が「未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6、−COOH、−C(O)NR7R8若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシであって、置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシにより置換された(C1−C6)アルキル」を表す場合には、「(C1−C6)アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、2,2−ジメチル−プロプ−1−イル(2,2−dimethyl−prop−1−yl)、3−メチル−ブト−1−イル、3,3−ジメチル−ブト−1−イル、ペント−1−イル(pent−1−yl)、ペント−2−イル、4−メチル−ペント−2−イル及びヘクス−1−イル(hex−1−yl)である。最も好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、2,2−ジメチル−プロプ−1−イル及びペント−1−イルである。上記の(C1−C6)アルキル基は、未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6、−COOH、−C(O)NR7R8若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシであって、置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシにより置換される。好ましくは、置換基は、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、エチルチオ、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6又は−C(O)NR7R8から成る群より選択される。 “R 2 ” is “unsubstituted or 1 fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6. , —COOH, —C (O) NR 7 R 8 or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally substituted by one substituent, wherein the substituent is selected from hydroxy and heterocyclyl ( C 1 -C 4) substituted by alkoxy (when C 1 -C 6) alkyl ", the term" (C 1 -C 6) alkyl "as defined above portion of the specification ( C 1 -C 6 ) means an alkyl group. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomer and hexyl isomer. Preferably, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, 2,2-dimethyl-prop-1-yl (2,2-dimethyl-prop-1-yl), 3-methyl -But-1-yl, 3,3-dimethyl-but-1-yl, pent-1-yl, pent-2-yl, 4-methyl-pent-2-yl and hex- 1-yl (hex-1-yl). Most preferred are methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, iso-butyl, 2,2-dimethyl-prop-1-yl and pent-1-yl. Said (C 1 -C 6 ) alkyl group is unsubstituted or substituted with one fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl, hydroxy, Cyano, —NR 5 R 6 , —COOH, —C (O) NR 7 R 8, or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally substituted with one substituent, wherein the substituent is hydroxy and Substituted by the (C 1 -C 4 ) alkoxy selected from heterocyclyl. Preferably, the substituent is selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, ethylthio, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or —C (O) NR 7 R 8 .
「R2」が「(C1−C6)アルキル」を表す他の場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル及びn−ペンチルである。より好ましくはn−ブチル及びn−ペンチルであり、そして最も好ましくはn−ブチルである。上記の(C1−C6)アルキル基は、1個の、未置換であるか又は1個の−NR5R6若しくはヒドロキシにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;未置換であるか又は窒素原子において、1個の(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルキル−カルボニル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換され、かつ/又は1若しくは2個の炭素原子において、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロシクリル;又はアリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;により置換される。好ましい態様において、(C1−C6)アルキル基は、未置換であるか、窒素原子において1個のメチル又はエチルにより置換され、又は、炭素原子において1個のフッ素により置換される。別の好ましい態様において、(C1−C6)アルキル基は、アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基がハロゲン、メチル、エチル、−CH2NH2及び−SO2NH2から成る群より独立に選択される、当該アリール−又はヘテロアリール−基により置換される。 In other instances where “R 2 ” represents “(C 1 -C 6 ) alkyl”, the term refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined above in this specification. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomer and hexyl isomer. Methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and n-pentyl are preferred. More preferred are n-butyl and n-pentyl, and most preferred is n-butyl. The above (C 1 -C 6 ) alkyl group is (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which is one, unsubstituted or substituted by one —NR 5 R 6 or hydroxy; Is or is substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl or tert-butoxycarbonyl and / or at one or two carbon atoms, Heterocyclyl substituted by 1 or 2 substituents independently selected from halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 2 ) alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl; or aryl- or heteroaryl - a group, these groups are independently either unsubstituted, substituted by 1, 2 or 3 substituents, the substituent is halogen, (C Substituted by; group - or heteroaryl - -C 4) alkyl, -CH 2 NHR 9, where the aryl are independently selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 and phenyl. In preferred embodiments, the (C 1 -C 6 ) alkyl group is unsubstituted, substituted at the nitrogen atom with one methyl or ethyl, or substituted at the carbon atom with one fluorine. In another preferred embodiment, the (C 1 -C 6 ) alkyl group is an aryl- or heteroaryl-group, wherein these groups are independently unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents. (Preferably unsubstituted or substituted by one substituent), the substituent is independently selected from the group consisting of halogen, methyl, ethyl, —CH 2 NH 2 and —SO 2 NH 2 Substituted by the aryl- or heteroaryl- group.
「R3」が「(C1−C3)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C3)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル、エチル及びn−プロピルである。最も好ましくはメチル及びエチルである。 When “R 3 ” represents “(C 1 -C 3 ) alkyl”, the term refers to a (C 1 -C 3 ) alkyl group as defined hereinabove. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl. Preferred are methyl, ethyl and n-propyl. Most preferred are methyl and ethyl.
「R5」が「(C1−C3)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C3)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル、エチル及びn−プロピルである。最も好ましくはメチル及びエチルである。 When “R 5 ” represents “(C 1 -C 3 ) alkyl”, the term refers to a (C 1 -C 3 ) alkyl group as defined above in this specification. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl. Preferred are methyl, ethyl and n-propyl. Most preferred are methyl and ethyl.
「R6」が「(C1−C3)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C3)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル、エチル及びn−プロピルである。最も好ましくはメチル及びエチルである。 When “R 6 ” represents “(C 1 -C 3 ) alkyl”, the term refers to a (C 1 -C 3 ) alkyl group as defined hereinabove. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl. Preferred are methyl, ethyl and n-propyl. Most preferred are methyl and ethyl.
Yにおいて使用される「(C1−C4)アルカンジイル基」という用語は、残基R1及び式(I)に示す分子の残りのアミド−窒素原子に結合する、1から4個の炭素原子を含む炭素鎖を意味する。それぞれの2つの残基は、アルカンジイル基の同じ炭素原子に結合しても、異なる炭素原子に結合してもよい。(C1−C4)アルカンジイル基の好ましい例は、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル及びブタン−1,4−ジイルである。より好ましくは、メタンジイル及びエタン−1,2−ジイルである。最も好ましくはメタンジイルである。 As used in Y, the term “(C 1 -C 4 ) alkanediyl” refers to 1 to 4 carbons attached to residue R 1 and the remaining amide-nitrogen atom of the molecule shown in formula (I). It means a carbon chain containing atoms. Each two residues may be bound to the same carbon atom or different carbon atoms of the alkanediyl group. Preferred examples of (C 1 -C 4 ) alkanediyl groups are methanediyl, ethane-1,1-diyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl and butane-1,4-diyl. . More preferred are methanediyl and ethane-1,2-diyl. Most preferred is methanediyl.
「YがR1と一緒に」、「(C4−C6)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C4−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはn−ブチル、3−メチル−ブチル、2−エチル−ブチル及びn−ペンチルである。最も好ましくはn−ペンチルである。 When “Y is together with R 1 ”, “(C 4 -C 6 ) alkyl”, this term refers to a (C 4 -C 6 ) alkyl group as defined hereinabove. To do. Examples of such groups are n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomers and hexyl isomers. N-butyl, 3-methyl-butyl, 2-ethyl-butyl and n-pentyl are preferred. Most preferred is n-pentyl.
「YがR1と一緒に」、「アミノ−(C4−C6)アルキル」基を表す場合には、この用語は、1個の水素原子がアミノ基で置換された、本明細書の前記部分で定義した(C4−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、4−アミノ−ブチル、5−アミノ−ペンチル及び6−アミノ−ヘキシルである。最も好ましくは4−アミノ−ブチル及び5−アミノ−ペンチルである。 When “Y represents together with R 1 ”, an “amino- (C 4 -C 6 ) alkyl” group, the term refers to a radical as defined herein, wherein one hydrogen atom is replaced with an amino group. It means as defined above part (C 4 -C 6) alkyl group. Examples of such groups are 4-amino-butyl, 5-amino-pentyl and 6-amino-hexyl. Most preferred are 4-amino-butyl and 5-amino-pentyl.
「アミノ−(C1−C4)アルキル」という用語は、1個の水素原子がアミノ基で置換された、本明細書の前記部分で定義した(C1−C4)アルキル基を意味する。好ましい例はアミノ−メチルである。 The term “amino- (C 1 -C 4 ) alkyl” means a (C 1 -C 4 ) alkyl group as defined above in this specification, wherein one hydrogen atom has been replaced with an amino group. . A preferred example is amino-methyl.
「(C3−C6)シクロアルキル」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、3から6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。(C3−C6)シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。(C3−C6)シクロアルキル基は、未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl”, alone or in combination, means a cycloalkyl group having from 3 to 6 carbon atoms. Examples of (C 3 -C 6) cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. (C 3 -C 6 ) cycloalkyl groups may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
「R2」が「(C3−C6)シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C3−C6)シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。最も好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルである。上記の(C3−C6)シクロアルキル基は未置換であるか又は1個のヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、R5R6N−CH2−、ヘテロシクリル−メチル若しくは−CONH2により(好ましくは、ヒドロキシ若しくはピロリジン−1−イル−メチルにより)置換される。 When “R 2 ” represents “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl”, the term refers to a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group as defined above in this specification. Examples of such groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred. Most preferred are cyclopentyl and cyclohexyl. The above (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group may be unsubstituted or by one hydroxy, hydroxy-methyl, R 5 R 6 N—CH 2 —, heterocyclyl-methyl or —CONH 2 (preferably Substituted by hydroxy or pyrrolidin-1-yl-methyl).
「R2」が「1個の(C3−C6)シクロアルキルにより置換された(C1−C6)アルキル」を表す場合には、「(C3−C6)シクロアルキル」という用語は上記の基を意味する。好ましくはシクロプロピル及びシクロヘキシルである。上記の(C3−C6)シクロアルキル基は、未置換であるか又は1個の−NR5R6若しくはヒドロキシにより(好ましくはヒドロキシにより)置換される。 The term “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl” when “R 2 ” represents “(C 1 -C 6 ) alkyl substituted by one (C 3 -C 6 ) cycloalkyl”. Means the above group. Cyclopropyl and cyclohexyl are preferred. The above (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one —NR 5 R 6 or hydroxy (preferably by hydroxy).
「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りである、アルキル−O−基を意味する。「(Cx−Cy)アルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−C4)アルコキシ基は1〜4個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを含む。アルコキシ基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “alkoxy”, whether used alone or in combination, means an alkyl-O— group in which the alkyl group is as defined herein. The term “(C x -C y ) alkoxy” (x and y are each integers) means an alkoxy group as defined herein containing x to y carbon atoms. For example, a (C 1 -C 4 ) alkoxy group contains 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. An alkoxy group may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
(C1−C4)アルコキシ基がアリール−又はヘテロアリール−基に対する置換基である場合には、「(C1−C4)アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C4)アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。好ましくはメトキシ、エトキシ及びイソ−プロポキシである。最も好ましくはメトキシである。 Where the (C 1 -C 4 ) alkoxy group is a substituent to an aryl- or heteroaryl-group, the term “(C 1 -C 4 ) alkoxy” has been defined above in this specification ( C 1 -C 4 ) means an alkoxy group. Examples of such groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Methoxy, ethoxy and iso-propoxy are preferred. Most preferred is methoxy.
「R2」が「任意に1個の置換基により置換された1個の(C1−C4)アルコキシ、で置換された(C1−C6)アルキル」を表す場合には、「任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシ」という用語は、未置換であるか又は1個の置換基により置換された、本明細書の前記部分で定義した(C1−C4)アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。好ましくはメトキシ及びエトキシである。上記の(C1−C4)アルコキシ基は、未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくはヘテロシクリルに置換され、そして好ましくは、未置換であるか又は1個のヘテロシクリルに置換される。 When the "R 2" represents "optionally one which is substituted by one substituent (C 1 -C 4) alkoxy, in substituted (C 1 -C 6) alkyl", "optionally The term “(C 1 -C 4 ) alkoxy substituted with 1 substituent on” as defined in the preceding part of the specification, unsubstituted or substituted with 1 substituent (C It means 1 -C 4) alkoxy groups. Examples of such groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Methoxy and ethoxy are preferred. The above (C 1 -C 4 ) alkoxy groups are unsubstituted or substituted with one hydroxy or heterocyclyl, and are preferably unsubstituted or substituted with one heterocyclyl.
「(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル」という用語は、1個の水素原子が、本明細書の前記部分で定義した(C1−C2)アルコキシ基により置換された、本明細書の前記部分で定義した(C1−C2)アルキル基を意味する。(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル基の例は、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−メチル及びエトキシ−エチルである。好ましくはメトキシ−メチルである。 The term “(C 1 -C 2 ) alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl” means that one hydrogen atom is replaced by a (C 1 -C 2 ) alkoxy group as defined above in this specification. A (C 1 -C 2 ) alkyl group as defined above in this specification. Examples of (C 1 -C 2 ) alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl groups are methoxy-methyl, methoxy-ethyl, ethoxy-methyl and ethoxy-ethyl. Preferred is methoxy-methyl.
「アルキルチオ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りであるアルキル−S−基を意味する。「(Cx−Cy)アルキルチオ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、xからy個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルキルチオ基を意味する。例えば、(C1−C4)アルキルチオ基は、1から4個の炭素原子を含む。アルキルチオ基の代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、n−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、sec−ブチルチオ及びtert−ブチルチオを含む。好ましくはメチルチオ及びエチルチオである。最も好ましくはエチルチオである。 「(C1−C2)アルキル−カルボニル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、(C1−C2)アルキル基が本明細書で定義した通りである(C1−C2)アルキル−C(O)−基を意味する。(C1−C2)アルキル−カルボニル基の代表的な例は、メチル−カルボニル(アセチル)及びエチル−カルボニル(プロピオニル)を含む。好ましくはアセチルである。 The term “alkylthio”, whether used alone or in combination, means an alkyl-S— group in which the alkyl group is as defined herein. The term “(C x -C y ) alkylthio” (x and y are each integers) means an alkylthio group as defined hereinabove containing x to y carbon atoms. . For example, a (C 1 -C 4 ) alkylthio group contains 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of alkylthio groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio and tert-butylthio. Methylthio and ethylthio are preferred. Most preferred is ethylthio. The term “(C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl”, whether used alone or in combination, is as defined herein for a (C 1 -C 2 ) alkyl group ( C 1 -C 2) alkyl means a -C (O) - group. Representative examples of (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl groups include methyl-carbonyl (acetyl) and ethyl-carbonyl (propionyl). Acetyl is preferred.
「(C1−C4)アルコキシ−カルボニル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、(C1−C4)アルコキシ基が本明細書で定義した通りである(C1−C4)アルコキシ−C(O)−基を意味する。(C1−C4)アルコキシ−カルボニル基の代表的な例は、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、n−プロポキシ−カルボニル、イソ−プロポキシ−カルボニル、n−ブトキシ−カルボニル、イソ−ブトキシ−カルボニル、sec−ブトキシ−カルボニル及びtert−ブトキシ−カルボニルを含む。好ましくはメトキシ−カルボニル及びtert−ブトキシ−カルボニルである。最も好ましくはメトキシ−カルボニルである。 The term “(C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl”, whether used alone or in combination, is as defined herein for a (C 1 -C 4 ) alkoxy group ( C 1 -C 4) alkoxy means a -C (O) - group. Representative examples of (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl groups are methoxy-carbonyl, ethoxy-carbonyl, n-propoxy-carbonyl, iso-propoxy-carbonyl, n-butoxy-carbonyl, iso-butoxy-carbonyl, Includes sec-butoxy-carbonyl and tert-butoxy-carbonyl. Methoxy-carbonyl and tert-butoxy-carbonyl are preferred. Most preferred is methoxy-carbonyl.
「(Cx−Cy)フルオロアルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、1又はそれ以上の(そして多分にすべての)水素原子がフッ素で置換された、xからy個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。フルオロアルキル基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “(C x -C y ) fluoroalkyl” (x and y are each integers) refers to x, wherein one or more (and possibly all) hydrogen atoms are replaced by fluorine. means an alkyl group as defined in the preceding part of the specification containing y carbon atoms. A fluoroalkyl group may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
(C1−C2)フルオロアルキル基がアリール−又はヘテロアリール−基に対する置換基である場合には、「(C1−C2)フルオロアルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C2)フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び2,2,2−トリフルオロエチルである。好ましくはトリフルオロメチル及び2,2,2−トリフルオロエチルである。最も好ましくはトリフルオロメチルである。 Where the (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl group is a substituent to an aryl- or heteroaryl-group, the term “(C 1 -C 2 ) fluoroalkyl” is defined above in this specification. (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl group. Examples of such groups are trifluoromethyl, difluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl. Preferred are trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl. Most preferred is trifluoromethyl.
「R2」が「(C3−C5)フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C3−C5)フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、2−フルオロ−プロピル、2,2−ジフルオロ−プロピル、2−フルオロ−ブチル、2,2−ジフルオロ−ブチル、3−フルオロ−ブチル、3,3−ジフルオロ−ブチル、2−フルオロ−ペンチル、2,2−ジフルオロ−ペンチル、3−フルオロ−ペンチル、3,3−ジフルオロ−ペンチル、4−フルオロ−ペンチル及び4,4−ジフルオロ−ペンチルである。好ましくは3−フルオロ−ブチル及び3,3−ジフルオロ−ブチルである。最も好ましくは3−フルオロ−ブチルである。上記の(C3−C5)フルオロアルキル基は、1個のヘテロシクリルにより置換される。 When “R 2 ” represents “(C 3 -C 5 ) fluoroalkyl”, the term refers to a (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl group as defined hereinabove. Examples of such groups are 2-fluoro-propyl, 2,2-difluoro-propyl, 2-fluoro-butyl, 2,2-difluoro-butyl, 3-fluoro-butyl, 3,3-difluoro-butyl, 2- Fluoro-pentyl, 2,2-difluoro-pentyl, 3-fluoro-pentyl, 3,3-difluoro-pentyl, 4-fluoro-pentyl and 4,4-difluoro-pentyl. 3-Fluoro-butyl and 3,3-difluoro-butyl are preferred. Most preferred is 3-fluoro-butyl. The above (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl group is substituted by one heterocyclyl.
「(Cx−Cy)フルオロアルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、1又はそれ以上の(そして多分にすべての)水素原子がフッ素で置換された、xからy個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−C2)フルオロアルコキシ基は1〜2個の炭素原子を含み、1〜5個の水素原子がフッ素で置換されている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の(C1)フルオロアルコキシ基である。最も好ましくはトリフルオロメトキシである。 The term “(C x -C y ) fluoroalkoxy” (x and y are each integers) refers to x, wherein one or more (and possibly all) hydrogen atoms are replaced by fluorine. means an alkoxy group as defined in the preceding part of the specification, comprising y carbon atoms. For example, a (C 1 -C 2 ) fluoroalkoxy group contains 1 to 2 carbon atoms and 1 to 5 hydrogen atoms are substituted with fluorine. Representative examples of fluoroalkoxy groups include trifluoromethoxy, difluoromethoxy and 2,2,2-trifluoroethoxy. Preferred are (C 1 ) fluoroalkoxy groups such as trifluoromethoxy and difluoromethoxy. Most preferred is trifluoromethoxy.
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。 The term halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
ハロゲンがアリール−又はヘテロアリール−基に対する置換基である場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを、そして最も好ましくはクロロ又はブロモを意味する。 When the halogen is a substituent for an aryl- or heteroaryl-group, the term preferably means fluoro, chloro or bromo and most preferably chloro or bromo.
ハロゲンがヘテロシクリル−基に対する置換基である場合には、この用語は、最も好ましくはフルオロを意味する。 When halogen is a substituent for a heterocyclyl-group, the term most preferably means fluoro.
「アリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “aryl”, whether used alone or in combination, means a phenyl or naphthyl group. A phenyl group is preferred. An aryl group may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
R1が「アリール」を表す場合には、この用語は、上記の基(好ましくは、フェニル)であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される、当該上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから(そして最も好ましくは、フルオロ、ブロモ、メトキシ及びトリフルオロメチルから)成る群より独立に選択される。そのようなアリール基の例は、フェニル、4−メチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、3,4−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、2−イソ−プロポキシ−フェニル、4−イソ−プロポキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−アセチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,3,5−トリフルオロ−フェニル、2,4,6−トリフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−ヨード−フェニル、3−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−3,6−ジフルオロ−フェニル、2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル、3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル、4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル、4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル、4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−フェニル、4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル、4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル、4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェニル、4−ブロモ−3−クロロ−フェニル、5−メチル−2−メトキシ−フェニル、4−ブロモ−2−メチル−フェニル、2−クロロ−6−フルオロ−3−メチル−フェニル、2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル及び4−ブロモ−3−トリフルオロメチル−フェニル(そして好ましくは、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−ブロモフェニル、4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル、4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル及び4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)である。 When R 1 represents “aryl”, the term is a group as defined above (preferably phenyl), which is independently unsubstituted, 1, 2 or 3 Substituted by a substituent (preferably unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents and most preferably substituted by 1 or 2 substituents), wherein the substituent is halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl, (C 1 -C 2 ) fluoroalkoxy, nitro , And cyano and the above-mentioned groups independently selected from the group consisting of phenyl, which is unsubstituted or substituted by one halogen. Preferably, the substituent is (and most preferably) halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. Are independently selected from the group consisting of fluoro, bromo, methoxy and trifluoromethyl. Examples of such aryl groups are phenyl, 4-methyl-phenyl, 2,4-dimethyl-phenyl, 2,5-dimethyl-phenyl, 3,4-dimethyl-phenyl, 3,5-dimethyl-phenyl, 2 -Methoxy-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 2,4-dimethoxy-phenyl, 3,4-dimethoxy-phenyl, 4-ethoxy-phenyl, 2-iso-propoxy-phenyl, 4-iso-propoxy-phenyl, 3 -Acetyl-phenyl, 4-acetyl-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 3-difluoromethoxy-phenyl, 4-trifluoromethoxy-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 2,3,5-trifluoro-phenyl 2,4,6-trifluoro-phenyl, 4-chloro-phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, -Bromo-phenyl, 4-bromo-phenyl, 4-iodo-phenyl, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-chloro-3,6-difluoro-phenyl, 2-bromo-4-fluoro-phenyl, 3 -Bromo-4-fluoro-phenyl, 4-bromo-2-fluoro-phenyl, 4-bromo-3-fluoro-phenyl, 4-bromo-2,3-difluoro-phenyl, 4-bromo-2,5-difluoro -Phenyl, 4-bromo-2,6-difluoro-phenyl, 4-bromo-3,5-difluoro-phenyl, 4-bromo-3-chloro-phenyl, 5-methyl-2-methoxy-phenyl, 4-bromo 2-methyl-phenyl, 2-chloro-6-fluoro-3-methyl-phenyl, 2,3-difluoro-4-methoxy-phenyl, 2,6-diflu B-4-methoxy-phenyl, 3,5-difluoro-4-methoxy-phenyl, 3-fluoro-4-methoxy-phenyl, 3-chloro-4-methoxy-phenyl, 3-bromo-4-methoxy-phenyl, 2-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl, 3-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl, 4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 2- Chloro-5-trifluoromethyl-phenyl and 4-bromo-3-trifluoromethyl-phenyl (and preferably 4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 4-bromophenyl 4-bromo-2-fluoro-phenyl, 4-bromo-3-fluoro-phenyl and 4-bromo Bromo-2,6-difluoro-phenyl).
R2が「アリール」を表す場合には、この用語は、上記の基(好ましくは、フェニル)であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから(そして好ましくはハロゲンから)成る群より独立に選択される、当該上記の基を意味する。そのようなアリール基の例は、4−ブロモフェニル及び2−クロロ−3−フルオロフェニルである。 When R 2 represents “aryl”, this term is the above group (preferably phenyl), which are independently unsubstituted, 1, 2 or 3 Substituted by a substituent (preferably substituted by 1 or 2 substituents), wherein the substituent is independent of the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and phenyl (and preferably halogen) Means the above-mentioned group selected. Examples of such aryl groups are 4-bromophenyl and 2-chloro-3-fluorophenyl.
R2が「1個のアリール基により置換された(C1−C6)アルキル」を表す場合には、「アリール」という用語は、上記の基(好ましくは、フェニル)であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される、当該上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、−CH2NHR9及び−SO2NH2から(そして最も好ましくは、−CH2NH2及び−SO2NH2から)成る群より独立に選択される。そのようなアリール基の例は、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−アミノメチル−フェニル、4−アミノメチル−フェニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニル及び4−スルファモイル−フェニル(そして好ましくは、3−アミノメチル−フェニル、4−アミノメチル−フェニル及び4−スルファモイル−フェニル)である。 When R 2 represents “(C 1 -C 6 ) alkyl substituted by one aryl group”, the term “aryl” is a group as defined above (preferably phenyl) A group is independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably unsubstituted or substituted by 1 substituent and most preferably 1 Wherein the substituent is independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 NHR 9 , —SO 2 NH 2 and phenyl. Means group. Preferably, the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, —CH 2 NHR 9 and —SO 2 NH 2 (and most preferably from —CH 2 NH 2 and —SO 2 NH 2 ). Examples of such aryl groups are 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-aminomethyl-phenyl, 4-aminomethyl-phenyl, 3- (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -phenyl, 4- (tert -Butoxycarbonylamino-methyl) -phenyl and 4-sulfamoyl-phenyl (and preferably 3-aminomethyl-phenyl, 4-aminomethyl-phenyl and 4-sulfamoyl-phenyl).
「アリールオキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アリール基が本明細書で定義した通りであるアリール−O−基を意味する。アリールオキシ基の好ましい例はフェノキシである。 The term “aryloxy”, whether used alone or in combination, means an aryl-O— group in which the aryl group is as defined herein. A preferred example of an aryloxy group is phenoxy.
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5〜10員の単環式又は二環式芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[2,1,3]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。ヘテロアリール基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “heteroaryl”, whether used alone or in combination, contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. Means a 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring. Examples of heteroaryl groups are furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, Benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzo [2,1,3] oxadiazolyl, benzo [2,1,3] Thiadiazolyl, benzo [1,2,3] thiadiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, sinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl and phthalazinyl That. A heteroaryl group may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
R1が「ヘテロアリール」を表す場合には、この用語は上記の基を意味する。R1において用いられる好ましいヘテロアリール基は、フラニル(特にフラン−2−イル)、オキサゾリル(特にオキサゾール−2−イル及びオキサゾール−5−イル)、イソキサゾリル(特にイソキサゾール−3−イル)、オキサジアゾリル(特に[1,2,5]オキサジアゾリル)、チエニル(特にチオフェン−2−イル及びチオフェン−3−イル)、チアゾリル(特にチアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル及びチアゾール−5−イル)、チアジアゾリル(特に[1,2,4]チアジアゾール−5−イル及び[1,3,4]チアジアゾール−5−イル)、イミダゾリル(特にイミダゾール−1−イル及びイミダゾール−2−イル)、ピリジル(特にピリジン−2−イル及びピリジン−3−イル)、ピリミジル(特にピリミジン−5−イル)、ピラジニル(特にピラジン−2−イル)、インドリル(特にインドール−1−イル及びインドール−5−イル)、ベンズイミダゾリル(特にベンズイミダゾール−2−イル)、ベンズオキサゾリル(特にベンズオキサゾール−6−イル)、ベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾール−2−イル及びベンゾチアゾール−5−イル)、ベンゾイソチアゾリル(特にベンゾイソチアゾール−5−イル)及びベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル(特にベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール−4−イル)である。最も好ましいヘテロアリール基は、フラニル(特にフラン−2−イル)、チアゾリル(特にチアゾール−2−イル)、ピリジル(特にピリジン−2−イル及びピリジン−3−イル)、ピラジニル(特にピラジン−2−イル)及びベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾール−5−イル)である。R1において用いられる上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される。最も好ましくは、置換基はハロゲン、メチル及びアセチルから独立に選択される。R1において用いられる、そのような未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換されたヘテロアリール基の例は、フラン−2−イル、5−アセチル−フラン−2−イル(好ましい)、5−メチル−フラン−2−イル、4−メチル−オキサゾール−2−イル、2−アセチル−オキサゾール−4−イル、2−アセチル−オキサゾール−5−イル、4−アセチル−オキサゾール−2−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−イソ−ブチル−イソキサゾール−3−イル、5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−ブロモ−チオフェン−3−イル、5−クロロ−チアゾール−2−イル、2−ブロモ−チアゾール−5−イル、4−ブロモ−チアゾール−2−イル、5−ブロモ−チアゾール−2−イル(好ましい)、4−メチル−チアゾール−2−イル、5−メチル−チアゾール−2−イル、4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル、4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル、2−アセチル−チアゾール−4−イル、2−アセチル−チアゾール−5−イル、4−アセチル−チアゾール−2−イル、5−アセチル−チアゾール−2−イル、4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル、5−ニトロ−チアゾール−2−イル、5−シアノ−チアゾール−2−イル、4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル、4−メチル−[1,2,5]オキサジアゾール−3−イル、3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、2−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、4,5−ジメチル−イミダゾール−2−イル(好ましい)、ピリジン−2−イル、2−メトキシ−ピリジン−4−イル、2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル、5−ブロモ−ピリジン−2−イル(好ましい)、5−メチル−ピリジン−2−イル(好ましい)、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル(好ましい)、6−ブロモ−ピリジン−3−イル(好ましい)、6−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、5−ブロモ−ピラジン−2−イル(好ましい)、インドール−1−イル、2−メチル−インドール−1−イル、インドール−5−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズオキサゾール−6−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル、6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−5−イル(好ましい)、2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル、3−メチル−ベンゾイソチアゾール−5−イル及びベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール−4−イルである。 When R 1 represents “heteroaryl”, this term refers to the groups described above. Preferred heteroaryl groups used in R 1 are furanyl (especially furan-2-yl), oxazolyl (especially oxazol-2-yl and oxazol-5-yl), isoxazolyl (especially isoxazol-3-yl), oxadiazolyl (especially [1,2,5] oxadiazolyl), thienyl (especially thiophen-2-yl and thiophen-3-yl), thiazolyl (especially thiazol-2-yl, thiazol-4-yl and thiazol-5-yl), thiadiazolyl ( In particular [1,2,4] thiadiazol-5-yl and [1,3,4] thiadiazol-5-yl), imidazolyl (especially imidazol-1-yl and imidazol-2-yl), pyridyl (especially pyridine-2) -Yl and pyridin-3-yl), pyrimidyl (especially pyrimidine- 5-yl), pyrazinyl (especially pyrazin-2-yl), indolyl (especially indol-1-yl and indol-5-yl), benzimidazolyl (especially benzimidazol-2-yl), benzoxazolyl (especially benz Oxazol-6-yl), benzothiazolyl (especially benzothiazol-2-yl and benzothiazol-5-yl), benzoisothiazolyl (especially benzoisothiazol-5-yl) and benzo [2,1,3] oxadiazolyl ( Especially benzo [2,1,3] oxadiazol-4-yl). Most preferred heteroaryl groups are furanyl (especially furan-2-yl), thiazolyl (especially thiazol-2-yl), pyridyl (especially pyridin-2-yl and pyridin-3-yl), pyrazinyl (especially pyrazin-2-yl) Yl) and benzothiazolyl (especially benzothiazol-5-yl). The heteroaryl group used in R 1 is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably unsubstituted or substituted by 1 substituent) The substituent includes halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl, (C 1- C 2 ) independently selected from the group consisting of fluoroalkoxy, nitro, cyano and phenyl which is unsubstituted or substituted by one halogen. Preferably, the substituents are halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl, nitro, cyano and unsubstituted or Independently selected from the group consisting of phenyl substituted with one halogen. Most preferably, the substituents are independently selected from halogen, methyl and acetyl. Examples of such unsubstituted or substituted heteroaryl groups used in R 1 by 1 , 2 or 3 substituents are furan-2-yl, 5-acetyl-furan-2-yl (Preferred), 5-methyl-furan-2-yl, 4-methyl-oxazol-2-yl, 2-acetyl-oxazol-4-yl, 2-acetyl-oxazol-5-yl, 4-acetyl-oxazole- 2-yl, 5-methyl-isoxazol-3-yl, 5-iso-butyl-isoxazol-3-yl, 5-tert-butyl-isoxazol-3-yl, 5-acetyl-thiophen-2-yl, 5- Bromo-thiophen-3-yl, 5-chloro-thiazol-2-yl, 2-bromo-thiazol-5-yl, 4-bromo-thiazol-2-yl, 5-bromo -Thiazol-2-yl (preferred), 4-methyl-thiazol-2-yl, 5-methyl-thiazol-2-yl, 4,5-dimethyl-thiazol-2-yl, 4-tert-butyl-thiazole- 2-yl, 2-acetyl-thiazol-4-yl, 2-acetyl-thiazol-5-yl, 4-acetyl-thiazol-2-yl, 5-acetyl-thiazol-2-yl, 4-trifluoromethyl- Thiazol-2-yl, 5-nitro-thiazol-2-yl, 5-cyano-thiazol-2-yl, 4- (4-chloro-phenyl) -thiazol-2-yl, 4-methyl- [1,2 , 5] oxadiazol-3-yl, 3-phenyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl, 2-trifluoromethyl- [1,3,4] thiadiazol-5-i , Imidazol-1-yl, 4,5-dimethyl-imidazol-2-yl (preferred), pyridin-2-yl, 2-methoxy-pyridin-4-yl, 2,6-dichloro-pyridin-4-yl, 5-bromo-pyridin-2-yl (preferred), 5-methyl-pyridin-2-yl (preferred), 5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, 6-chloro-pyridin-3-yl (preferred) 6-bromo-pyridin-3-yl (preferred), 6-bromo-5-fluoro-pyridin-3-yl, 6-methoxy-pyridin-3-yl, 6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl, 2-chloro-pyrimidin-5-yl, 5-bromo-pyrazin-2-yl (preferred), indol-1-yl, 2-methyl-indol-1-yl, indol-5 Yl, 1-methyl-benzimidazol-2-yl, benzoxazol-6-yl, benzothiazol-2-yl, 6-fluoro-benzothiazol-2-yl, 6-chloro-benzothiazol-2-yl, benzo Thiazol-5-yl (preferred), 2-methyl-benzothiazol-5-yl, 3-methyl-benzoisothiazol-5-yl and benzo [2,1,3] oxadiazol-4-yl.
R2が「ヘテロアリール」を表す場合には、この用語は上記の基を意味する。R2において用いられる好ましいヘテロアリール基は、イソキサゾリル(特にイソキサゾール−4−イル)、ピラゾリル(特にピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル及びピラゾール−5−イル)及びピリジル(特にピリジン−3−イル)である。R2において用いられる上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、メチル及びフェニルから成る群より独立に選択される。R2において用いられる、そのような未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換されたヘテロアリール基の例は、5−フェニル−イソキサゾール−4−イル(好ましい)、1,5−ジメチル−ピラゾール−3−イル、5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−ピラゾール−5−イル(好ましい)及び4−メチル−ピリジン−3−イルである。 When R 2 represents “heteroaryl”, this term refers to the groups described above. Preferred heteroaryl groups used in R 2 are isoxazolyl (especially isoxazol-4-yl), pyrazolyl (especially pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl and pyrazol-5-yl) and pyridyl (especially pyridine-3-yl). Il). The heteroaryl group used in R 2 is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably substituted by 1 substituent), and the substituent is halogenated , (C 1 -C 4 ) alkyl and phenyl are independently selected. Preferably, the substituents are independently selected from the group consisting of methyl and phenyl. Examples of such unsubstituted or substituted heteroaryl groups used in R 2 by 1, 2 or 3 substituents are 5-phenyl-isoxazol-4-yl (preferred), 1, 5-dimethyl-pyrazol-3-yl, 5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl, 1-phenyl-pyrazol-5-yl (preferred) and 4-methyl-pyridin-3-yl. .
R2が「1個のヘテロアリール基により置換された(C1−C6)アルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。好ましいヘテロアリールは、フラニル(特にフラン−3−イル)、イソキサゾリル(特にイソキサゾール−4−イル)、チアゾリル(特にチアゾール−4−イル)、イミダゾリル(特にイミダゾール−1−イル及びイミダゾール−2−イル)、ピラゾリル(特にピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル及びピラゾール−5−イル)、トリアゾリル(特に[1,2,4]トリアゾール−1−イル)、ピリジル(特にピリジン−2−イル及びピリジン−3−イル)、インドリル(特にインドール−3−イル)及びベンズイミダゾリル(特にベンズイミダゾール−2−イル)である。上記のヘテロアリール基は未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される。そのような未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換されたヘテロアリール基の例は、フラン−3−イル、5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル(好ましい)、4,5−ジメチル−イミダゾール−2−イル(好ましい)、ピラゾール−1−イル(好ましい)、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル(好ましい)、1−エチル−5−メチル−ピラゾール−3−イル(好ましい)、5−メチル−ピラゾール−4−イル、1−エチル−3−メチル−ピラゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル(好ましい)、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、インドール−3−イル)、ベンズイミダゾール−2−イル(好ましい)及び1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イルである。 When R 2 represents “(C 1 -C 6 ) alkyl substituted by one heteroaryl group”, the term “heteroaryl” refers to the groups described above. Preferred heteroaryls are furanyl (especially furan-3-yl), isoxazolyl (especially isoxazol-4-yl), thiazolyl (especially thiazol-4-yl), imidazolyl (especially imidazol-1-yl and imidazol-2-yl) Pyrazolyl (especially pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl and pyrazol-5-yl), triazolyl (especially [1,2,4] triazol-1-yl), pyridyl (especially pyridine) 2-yl and pyridin-3-yl), indolyl (especially indol-3-yl) and benzimidazolyl (especially benzimidazol-2-yl). The heteroaryl group is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents), and the substituent is , Halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 NHR 9 , —SO 2 NH 2 and phenyl. Preferably, the substituents are independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl and phenyl. Examples of such heteroaryl groups which are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents are furan-3-yl, 5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl, 2 -Methyl-thiazol-4-yl, 2,5-dimethyl-thiazol-4-yl, imidazol-1-yl (preferred), 4,5-dimethyl-imidazol-2-yl (preferred), pyrazol-1-yl (Preferred), 3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl (preferred), 1-ethyl-5-methyl-pyrazol-3-yl (preferred), 5-methyl-pyrazol-4-yl, 1-ethyl- 3-methyl-pyrazol-5-yl, [1,2,4] triazol-1-yl (preferred), pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, indol-3-yl), benz Imidazole-2-yl (preferred) and 1-methyl - benzimidazole-2-yl.
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、窒素原子に隣接する1又は2個のメチレン基が、任意にカルボニル基により置換された、硫黄、酸素及び窒素(好ましくは、酸素及び窒素)から成る群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、4〜7員の(特に4〜6員の)飽和単環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、チアゾリジノニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジン−ジオニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、モルフォリニル、モルフォリノニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノニル、ジオキサニル、1,4−ジアゼパニル及び1,4−ジアゼパノニルである。好ましい例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジノニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、モルフォリニル、ジオキサニル及び1,4−ジアゼパニルである。ヘテロシクリル基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “heterocyclyl”, whether used alone or in combination, refers to sulfur, oxygen and nitrogen (one or two methylene groups adjacent to a nitrogen atom optionally substituted with a carbonyl group). Preferably, it means a 4-7 membered (especially 4-6 membered) saturated monocycle containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen and nitrogen. Examples of such heterocyclyl groups are azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, imidazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidinonyl, thiazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinyl, piperazinyl, piperazinyl , Tetrahydro-2H-pyranyl, morpholinyl, morpholinonyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinonyl, dioxanyl, 1,4-diazepanyl and 1,4-diazepanonyl. Preferred examples are azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinonyl, piperidinyl, piperidonyl, piperazinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, morpholinyl, dioxanyl and 1,4-diazepanyl. Heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
R2が「1個ヘテロシクリル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。好ましいヘテロシクリルは、アゼチジニル(特にアゼチジン−1−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル)及びピペリジニル(特にピペリジン−1−イル)である。最も好ましくはピロリジニル(特にピロリジン−1−イル)である。 When R 2 represents “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl substituted by one heterocyclyl-methyl”, the term “heterocyclyl” means the above group. Preferred heterocyclyl are azetidinyl (especially azetidin-1-yl), pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-1-yl) and piperidinyl (especially piperidin-1-yl). Most preferred is pyrrolidinyl (particularly pyrrolidin-1-yl).
R2が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は上記の基を意味する。R2において用いられる好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル(特にアゼチジン−3−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(特にピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イル)及びテトラヒドロ−2H−ピラニル(特にテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)である。最も好ましくはピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル及びテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである。上記のヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換されるか、又は炭素原子において、1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換される。そのような未置換であるか又は1個の置換基により置換されたヘテロシクリル基の例は、アゼチジン−3−イル、1−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル(好ましい)、1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル(好ましい)、1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル(好ましい)、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル及び6−(ピロリジン−1−イルメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3イルである。 When R 2 represents “heterocyclyl”, the term refers to the groups described above. Preferred heterocyclyl groups used in R 2 are azetidinyl (especially azetidin-3-yl), pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-3-yl), piperidinyl (especially piperidin-3-yl and piperidin-4-yl) and tetrahydro-2H-. Pyranyl (especially tetrahydro-2H-pyran-3-yl). Most preferred are pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl and tetrahydro-2H-pyran-3-yl. The heterocyclyl group is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl, or at the carbon atom one pyrrolidine-1- Substituted by yl-methyl. Examples of such heterocyclyl groups which are unsubstituted or substituted by one substituent are azetidin-3-yl, 1-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl (preferred ), 1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl (preferred), 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl (preferred), 1-methyl- Piperidin-4-yl, 1-ethyl-piperidin-4-yl, 1- (3-methyl-butyl) -piperidin-4-yl, 1-benzyl-piperidin-4-yl, 1-tert-butoxycarbonyl-piperidine 4-yl and 6- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -tetrahydro-2H-pyran-3yl.
R2が「1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C6)アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。好ましいヘテロシクリルは、アゼチジニル(特にアゼチジン−1−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル及びピロリジン−2−イル)、ピロリジノニル(特にピロリジン−2−オン−1−イル)、テトラヒドロフラニル(特にテトラヒドロフラン−2−イル)、イミダゾリジノニル(特にイミダゾリジン−2−オン−1−イル)、ピペリジニル(特にピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イル)、ピペラジニル(特にピペラジン−1−イル)、モルフォリニル(特にモルフォリン−4−イル)、ジオキサニル(特に1,4−ジオキサン−2−イル)及び1,4−ジアゼパニル(特に1,4−ジアゼパン−1−イル)である。最も好ましくはアゼチジニル(特にアゼチジン−1−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル及びピロリジン−2−イル)、テトラヒドロフラニル(特にテトラヒドロフラン−2−イル)、イミダゾリジノニル(特にイミダゾリジン−2−オン−1−イル)、ピペリジニル(特にピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル及びピペリジン−4−イル)、ピペラジニル(特にピペラジン−1−イル)、モルフォリニル(特にモルフォリン−4−イル)及び1,4−ジアゼパニル(特に1,4−ジアゼパン−1−イル)である。上記のヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子において、1個の(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルキル−カルボニル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換され、かつ/又は1又は2個の炭素原子において、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルから独立に選択される1又は2個の置換基により置換される。好ましくは、ヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子において、1個の(C1−C4)アルキル(特にメチル若しくはエチル)により置換され、又は1又は2個の炭素原子において、フッ素、メチル及びメトキシメチルから独立に選択される1又は2個の置換基により置換される。そのような未置換であるか又は置換されたヘテロシクリル基の例は、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−フルオロ−ピロリジン−1−イル(特に(R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル及び(S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル、2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−エチル−ピロリジン−2−イル、1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、イミダゾリジン−2−オン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−アセチル−ピペラジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル及び4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イルである。そのような未置換であるか又は1個の置換基により置換されたヘテロシクリル基の好ましい例は、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、(R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル、(S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル、2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、イミダゾリジン−2−オン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル及び4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イルである。 When R 2 represents “(C 1 -C 6 ) alkyl substituted by one heterocyclyl”, the term “heterocyclyl” means the above-mentioned group. Preferred heterocyclyls are azetidinyl (especially azetidin-1-yl), pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-1-yl and pyrrolidin-2-yl), pyrrolidinonyl (especially pyrrolidin-2-one-1-yl), tetrahydrofuranyl (especially tetrahydrofuran- 2-yl), imidazolidinonyl (especially imidazolidin-2-one-1-yl), piperidinyl (especially piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl and piperidin-4-yl), Piperazinyl (especially piperazin-1-yl), morpholinyl (especially morpholin-4-yl), dioxanyl (especially 1,4-dioxane-2-yl) and 1,4-diazepanyl (especially 1,4-diazepan-1- Il). Most preferably azetidinyl (especially azetidin-1-yl), pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-1-yl and pyrrolidin-2-yl), tetrahydrofuranyl (especially tetrahydrofuran-2-yl), imidazolidinonyl (especially imidazolidine-2-yl) On-1-yl), piperidinyl (especially piperidin-1-yl, piperidin-2-yl and piperidin-4-yl), piperazinyl (especially piperazin-1-yl), morpholinyl (especially morpholin-4-yl) and 1,4-diazepanyl (especially 1,4-diazepan-1-yl). Said heterocyclyl group is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl or tert-butoxycarbonyl and / or Or by 1 or 2 substituents independently selected from halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 2 ) alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl at 2 carbon atoms Replaced. Preferably, the heterocyclyl group is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 4 ) alkyl (especially methyl or ethyl), or at one or two carbon atoms, fluorine, methyl And substituted by 1 or 2 substituents independently selected from methoxymethyl. Examples of such unsubstituted or substituted heterocyclyl groups are azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 3-fluoro-pyrrolidin-1-yl (especially (R) -3-fluoro-pyrrolidine. -1-yl and (S) -3-fluoro-pyrrolidin-1-yl), 3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl, 2-methoxymethyl-pyrrolidine -1-yl, pyrrolidin-2-yl, 1-methyl-pyrrolidin-2-yl, 1-ethyl-pyrrolidin-2-yl, 1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-2-one 1-yl, tetrahydrofuran-2-yl, imidazolidin-2-one-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3- 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl, 4-ethyl-piperazine- 1-yl, 4-acetyl-piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, 1,4-dioxane-2-yl and 4-methyl-1,4-diazepan-1-yl. Preferred examples of such heterocyclyl groups which are unsubstituted or substituted by one substituent are azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, (R) -3-fluoro-pyrrolidin-1-yl (S) -3-fluoro-pyrrolidin-1-yl, 3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl, 2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, 1-methyl-pyrrolidin-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, imidazolidin-2-one-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-4-yl 4-methyl-piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, 1,4-dioxane-2-yl and 4-methyl-1,4-diazepan-1-yl .
R2が「任意に1個の置換基により置換され、当該置換基がヘテロシクリルである、1個の(C1−C4)アルコキシ、で置換された(C1−C6)アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。好ましいヘテロシクリルは、アゼチジニル(特にアゼチジン−1−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル)及びピペリジニル(特にピペリジン−1−イル)である。最も好ましくはピロリジン−1−イルである。 R 2 represents “(C 1 -C 6 ) alkyl substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy, optionally substituted with one substituent, wherein the substituent is heterocyclyl”. In some instances, the term “heterocyclyl” refers to a group as described above. Preferred heterocyclyl are azetidinyl (especially azetidin-1-yl), pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-1-yl) and piperidinyl (especially piperidin-1-yl). Most preferred is pyrrolidin-1-yl.
R2が「1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。好ましいヘテロシクリルは、アゼチジニル(特にアゼチジン−1−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル及びピロリジン−2−イル)、ピロリジノニル(特にピロリジン−2−オン−1−イル)、テトラヒドロフラニル(特にテトラヒドロフラン−2−イル)、イミダゾリジノニル(特にイミダゾリジン−2−オン−1−イル)、ピペリジニル(特にピペリジン−1−イル、ピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イル)、ピペラジニル(特にピペラジン−1−イル)、モルフォリニル(特にモルフォリン−4−イル)、ジオキサニル(特に1,4−ジオキサン−2−イル)及び1,4−ジアゼパニル(特に1,4−ジアゼパン−1−イル)である。より好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル(特にアゼチジン−1−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル)及びピペリジニル(特にピペリジン−1−イル)である。最も好ましくはピロリジン−1−イルである。上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか(好ましい)、又は1若しくは2個の炭素原子において、ハロゲン(特にフルオロ)及び(C1−C4)アルキル(特にメチル)から独立に選択される1又若しくは2個の置換基により置換される。 When R 2 represents “(C 3 -C 5 ) fluoroalkyl substituted by one heterocyclyl”, the term “heterocyclyl” means the above group. Preferred heterocyclyls are azetidinyl (especially azetidin-1-yl), pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-1-yl and pyrrolidin-2-yl), pyrrolidinonyl (especially pyrrolidin-2-one-1-yl), tetrahydrofuranyl (especially tetrahydrofuran- 2-yl), imidazolidinonyl (especially imidazolidin-2-one-1-yl), piperidinyl (especially piperidin-1-yl, piperidin-3-yl and piperidin-4-yl), piperazinyl (especially piperazin-1 -Yl), morpholinyl (especially morpholin-4-yl), dioxanyl (especially 1,4-dioxane-2-yl) and 1,4-diazepanyl (especially 1,4-diazepan-1-yl). More preferred heterocyclyl groups are azetidinyl (especially azetidin-1-yl), pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-1-yl) and piperidinyl (especially piperidin-1-yl). Most preferred is pyrrolidin-1-yl. Said heterocyclyl group is unsubstituted (preferred) or independently selected at 1 or 2 carbon atoms from halogen (especially fluoro) and (C 1 -C 4 ) alkyl (especially methyl) Alternatively, it is substituted by two substituents.
「R2及びR3が、それらを保持する窒素と一緒になって5〜7員の環を形成する」場合において使用される「5〜7員の環」という用語は、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(特にピペリジン−1−イル)及びアゼパニル(特にアゼパン−1−イル)から選択されるヘテロシクリル環を意味する。好ましくはピペリジニル(特にピペリジン−1−イル)である。5〜7員の環はアミノ−(C1−C4)アルキルで置換される。 The term “5-7 membered ring” as used in the case where “R 2 and R 3 together with the nitrogen holding them form a 5-7 membered ring” refers to pyrrolidinyl (especially pyrrolidine- 1-yl), a heterocyclyl ring selected from piperidinyl (especially piperidin-1-yl) and azepanyl (especially azepan-1-yl). Piperidinyl (especially piperidin-1-yl) is preferred. The 5- to 7-membered ring is substituted with amino- (C 1 -C 4 ) alkyl.
式IPの化合物については、下記の定義が好ましい:
−「アルキル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「(Cx−Cy)アルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、xからy個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、(C1−C6)アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体を含む。アルキル基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。
For compounds of formula I P, the following definitions are preferred:
The term “alkyl”, whether used alone or in combination, means a straight or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms. The term “(C x -C y ) alkyl” (x and y are each integers) means an alkyl group as defined in the foregoing portion of the specification, comprising x to y carbon atoms. . For example, a (C 1 -C 6 ) alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms. Representative examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomers and hexyl isomers. Alkyl groups may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
(C1−C4)アルキル基が、アリール−、ヘテロアリール−又はヘテロシクリル−基に対する置換基である場合には、「(C1−C4)アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C4)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである。好ましくはメチル、エチル及びイソ−ブチルであり、そして最も好ましくはメチルである。 Where the (C 1 -C 4 ) alkyl group is a substituent to an aryl-, heteroaryl- or heterocyclyl-group, the term “(C 1 -C 4 ) alkyl” is defined as the above part of this specification. (C 1 -C 4 ) alkyl group defined in the above. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl. Preferred are methyl, ethyl and iso-butyl, and most preferred is methyl.
(C1−C6)アルキル基がヘテロシクリル−基に対する置換基である場合には、「(C1−C6)アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはメチル、エチル及び3−メチル−ブト−1−イルである。最も好ましくは3−メチル−ブト−1−イルである。 Where the (C 1 -C 6 ) alkyl group is a substituent to a heterocyclyl-group, the term “(C 1 -C 6 ) alkyl” is defined in the preceding part of this specification (C 1 -C 6 ) An alkyl group is meant. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomer and hexyl isomer. Preferred are methyl, ethyl and 3-methyl-but-1-yl. Most preferred is 3-methyl-but-1-yl.
「YがR1と一緒に」、「(C4−C6)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C4−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはn−ブチル、3−メチル−ブチル、2−エチル−ブチル及びn−ペンチルである。最も好ましくはn−ペンチルである。 When “Y is together with R 1 ”, “(C 4 -C 6 ) alkyl”, this term refers to a (C 4 -C 6 ) alkyl group as defined hereinabove. To do. Examples of such groups are n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomers and hexyl isomers. N-butyl, 3-methyl-butyl, 2-ethyl-butyl and n-pentyl are preferred. Most preferred is n-pentyl.
「R2」が「(C1−C6)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、2,2−ジメチル−プロプ−1−イル、3−メチル−ブト−1−イル、3,3−ジメチル−ブト−1−イル、ペント−1−イル、ペント−2−イル、4−メチル−ペント−2−イル及びヘクス−1−イルである。最も好ましくはエチル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、2,2−ジメチル−プロプ−1−イル及びペント−1−イルである。上記の(C1−C6)アルキル基は、未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6若しくは−C(O)NR7R8により置換される。好ましくは、置換基は、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、エチルチオ、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6又は−C(O)NH2から成る群より選択される。 When “R 2 ” represents “(C 1 -C 6 ) alkyl”, this term refers to a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined above in this specification. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl isomer and hexyl isomer. Preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, 2,2-dimethyl-prop-1-yl, 3-methyl-but-1-yl, 3,3-dimethyl- But-1-yl, pent-1-yl, pent-2-yl, 4-methyl-pent-2-yl and hex-1-yl. Most preferred are ethyl, n-propyl, n-butyl, iso-butyl, 2,2-dimethyl-prop-1-yl and pent-1-yl. The above (C 1 -C 6 ) alkyl group may be unsubstituted or one fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1- C 4 ) Substituted by alkoxy-carbonyl, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or —C (O) NR 7 R 8 . Preferably, the substituent is selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, ethylthio, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or —C (O) NH 2 .
「R2」が「(C1−C4)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C4)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである。好ましくはメチル、エチル、n−プロピル及びn−ブチルである。最も好ましくはn−ブチルである。上記の(C1−C4)アルキル基は、1個の、(C3−C6)シクロアルキルにより;未置換であるか又は窒素原子において、1個の(C1−C4)アルキル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換されるヘテロシクリルにより;又はアリール−若しくはヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−若しくはヘテロアリール−基により置換される。好ましい態様において、(C1−C4)アルキル基は、未置換であるか又は窒素原子において1個のメチル若しくはエチルにより置換されるヘテロシクリル基で置換される。別の好ましい態様において、(C1−C4)アルキル基は、アリール−又はヘテロアリール−基により置換され、これらの基は、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、メチル、エチル、−CH2NH2及び−SO2NH2から成る群より独立に選択される。 When “R 2 ” represents “(C 1 -C 4 ) alkyl”, this term refers to a (C 1 -C 4 ) alkyl group as defined above in this specification. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl. Methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl are preferred. Most preferred is n-butyl. Said (C 1 -C 4 ) alkyl group is by one, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; unsubstituted or at the nitrogen atom one (C 1 -C 4 ) alkyl or by heterocyclyl substituted by tert-butoxycarbonyl; or an aryl- or heteroaryl-group, these groups being independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents; The substituent is substituted by the aryl- or heteroaryl- group independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 NHR 9 , —SO 2 NH 2 and phenyl. . In preferred embodiments, the (C 1 -C 4 ) alkyl group is unsubstituted or substituted with a heterocyclyl group substituted with one methyl or ethyl at the nitrogen atom. In another preferred embodiment, the (C 1 -C 4 ) alkyl group is substituted by an aryl- or heteroaryl-group, these groups being independently unsubstituted or by 1 or 2 substituents Substituted (preferably unsubstituted or substituted by one substituent), wherein the substituent is independently from the group consisting of halogen, methyl, ethyl, —CH 2 NH 2 and —SO 2 NH 2 Selected.
「R3」が「(C1−C3)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C3)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル、エチル及びn−プロピルである。最も好ましくはメチル及びエチルである。 When “R 3 ” represents “(C 1 -C 3 ) alkyl”, the term refers to a (C 1 -C 3 ) alkyl group as defined hereinabove. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl. Preferred are methyl, ethyl and n-propyl. Most preferred are methyl and ethyl.
「R5」が「(C1−C3)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C3)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル、エチル及びn−プロピルである。最も好ましくはメチル及びエチルである。 When “R 5 ” represents “(C 1 -C 3 ) alkyl”, the term refers to a (C 1 -C 3 ) alkyl group as defined above in this specification. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl. Preferred are methyl, ethyl and n-propyl. Most preferred are methyl and ethyl.
「R6」が「(C1−C3)アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C1−C3)アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル、エチル及びn−プロピルである。最も好ましくはメチル及びエチルである。 When “R 6 ” represents “(C 1 -C 3 ) alkyl”, the term refers to a (C 1 -C 3 ) alkyl group as defined hereinabove. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl. Preferred are methyl, ethyl and n-propyl. Most preferred are methyl and ethyl.
−Yにおいて使用される「(C1−C4)アルカンジイル基」という用語は、式(I)に示すように、残基R1及び分子の残りの部分のアミド−窒素原子に結合する、1〜4個の炭素原子を含む炭素鎖を意味する。それぞれの2個の残基は、アルカンジイル基の同じ炭素原子に結合しても、異なる炭素原子に結合してもよい。(C1−C4)アルカンジイル基の好ましい例は、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル及びブタン−1,4−ジイルである。より好ましくは、メタンジイル及びエタン−1,2−ジイルである。最も好ましくはメタンジイルである。 The term “(C 1 -C 4 ) alkanediyl group” as used in —Y is attached to the residue R 1 and the amide-nitrogen atom of the rest of the molecule, as shown in formula (I), It means a carbon chain containing 1 to 4 carbon atoms. Each two residues may be bound to the same carbon atom or different carbon atoms of the alkanediyl group. Preferred examples of (C 1 -C 4 ) alkanediyl groups are methanediyl, ethane-1,1-diyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl and butane-1,4-diyl. . More preferred are methanediyl and ethane-1,2-diyl. Most preferred is methanediyl.
−「(C3−C6)シクロアルキル」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。(C3−C6)シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。(C3−C6)シクロアルキル基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl”, alone or in combination, means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Examples of (C 3 -C 6) cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. The (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
「R2」が「(C3−C6)シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した(C3−C6)シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。最も好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルである。上記の(C3−C6)シクロアルキル基は未置換であるか又は1個のヒドロキシ(好ましい)若しくは−CONH2により置換される。 When “R 2 ” represents “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl”, the term refers to a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group as defined above in this specification. Examples of such groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred. Most preferred are cyclopentyl and cyclohexyl. The above (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one hydroxy (preferred) or —CONH 2 .
「R2」が「1個の(C3−C6)シクロアルキルにより置換される(C1−C4)アルキル」を表す場合には、「(C3−C6)シクロアルキル」という用語は、上記の基を意味する。好ましい(C3−C6)シクロアルキル基はシクロプロピルである。 The term “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl” when “R 2 ” represents “(C 1 -C 4 ) alkyl substituted by one (C 3 -C 6 ) cycloalkyl”. Means the above group. A preferred (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group is cyclopropyl.
−「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りであるアルキル−O−基を意味する。「(Cx−Cy)アルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、xからy個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−C4)アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを含む。好ましくはメトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。 The term “alkoxy”, whether used alone or in combination, means an alkyl-O— group in which the alkyl group is as defined herein. The term “(C x -C y ) alkoxy” (x and y are each integers) means an alkoxy group as defined in the preceding part of the specification, comprising x to y carbon atoms. . For example, a (C 1 -C 4 ) alkoxy group contains 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Methoxy and ethoxy are preferred. Most preferred is methoxy.
−「アルキルチオ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りであるアルキル−S−基を意味する。「(Cx−Cy)アルキルチオ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、xからy個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルキルチオ基を意味する。例えば、(C1−C4)アルキルチオ基は1〜4個の炭素原子を含む。アルキルチオ基の代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、n−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、sec−ブチルチオ及びtert−ブチルチオを含む。好ましくはメチルチオ及びエチルチオである。最も好ましくはエチルチオである。 The term “alkylthio”, whether used alone or in combination, means an alkyl-S— group in which the alkyl group is as defined herein. The term “(C x -C y ) alkylthio” (x and y are each integers) means an alkylthio group as defined hereinabove containing x to y carbon atoms. . For example, a (C 1 -C 4 ) alkylthio group contains 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of alkylthio groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio and tert-butylthio. Methylthio and ethylthio are preferred. Most preferred is ethylthio.
−「(C1−C2)アルキル−カルボニル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、(C1−C2)アルキル基が本明細書で定義した通りである(C1−C2)アルキル−C(O)−基を意味する。(C1−C2)アルキル−カルボニル基の代表的な例は、メチル−カルボニル(アセチル)及びエチル−カルボニル(プロピオニル)を含む。好ましくはアセチルである。 The term “(C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl”, whether used alone or in combination, is as defined herein for a (C 1 -C 2 ) alkyl group. Means a (C 1 -C 2 ) alkyl-C (O) — group. Representative examples of (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl groups include methyl-carbonyl (acetyl) and ethyl-carbonyl (propionyl). Acetyl is preferred.
−「(C1−C4)アルコキシ−カルボニル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、(C1−C4)アルコキシ基が本明細書で定義した通りである(C1−C4)アルコキシ−C(O)−基を意味する。(C1−C4)アルコキシ−カルボニル基の代表的な例は、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、n−プロポキシ−カルボニル、イソ−プロポキシ−カルボニル、n−ブトキシ−カルボニル、イソ−ブトキシ−カルボニル、sec−ブトキシ−カルボニル及びtert−ブトキシ−カルボニルを含む。好ましくはメトキシ−カルボニル及びtert−ブトキシ−カルボニルである。最も好ましくはメトキシ−カルボニルである。 The term “(C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl”, whether used alone or in combination, is as defined herein for a (C 1 -C 4 ) alkoxy group; (C 1 -C 4) alkoxy means a -C (O) - group. Representative examples of (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl groups are methoxy-carbonyl, ethoxy-carbonyl, n-propoxy-carbonyl, iso-propoxy-carbonyl, n-butoxy-carbonyl, iso-butoxy-carbonyl, Includes sec-butoxy-carbonyl and tert-butoxy-carbonyl. Methoxy-carbonyl and tert-butoxy-carbonyl are preferred. Most preferred is methoxy-carbonyl.
−「(Cx−Cy)フルオロアルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、1又はそれ以上の(そして多分にすべての)水素原子がフッ素で置換された、xからy個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、(C1−C2)フルオロアルキル基は1〜2個の炭素原子を含み、1〜5個の水素原子がフッ素で置換される。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び2,2,2−トリフルオロエチルを含む。好ましくはトリフルオロメチル及び2,2,2−トリフルオロエチルである。最も好ましくはトリフルオロメチルである。 The term “(C x -C y ) fluoroalkyl” (x and y are each integers), where x or 1 (and possibly all) hydrogen atoms are replaced by fluorine, Means an alkyl group as defined above in this specification containing from 1 to y carbon atoms. For example, a (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl group contains 1 to 2 carbon atoms and 1 to 5 hydrogen atoms are replaced with fluorine. Representative examples of fluoroalkyl groups include trifluoromethyl, difluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl. Preferred are trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl. Most preferred is trifluoromethyl.
−「(Cx−Cy)フルオロアルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、1又はそれ以上の(そして多分にすべての)水素原子がフッ素で置換された、xからy個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−C2)フルオロアルコキシ基は1〜2個の炭素原子を含み、1〜5個の水素原子がフッ素で置換される。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の(C1)フルオロアルコキシ基である。最も好ましくはトリフルオロメトキシである。 The term “(C x -C y ) fluoroalkoxy” (where x and y are each integers), x, wherein one or more (and possibly all) hydrogen atoms are replaced by fluorine, Means an alkoxy group as defined in the preceding part of the specification containing from 1 to y carbon atoms. For example, a (C 1 -C 2 ) fluoroalkoxy group contains 1 to 2 carbon atoms and 1 to 5 hydrogen atoms are replaced with fluorine. Representative examples of fluoroalkoxy groups include trifluoromethoxy, difluoromethoxy and 2,2,2-trifluoroethoxy. Preferred are (C 1 ) fluoroalkoxy groups such as trifluoromethoxy and difluoromethoxy. Most preferred is trifluoromethoxy.
−ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを、そして最も好ましくはクロロ又はブロモを意味する。 The term -halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro, chloro or bromo and most preferably chloro or bromo.
−「アリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “aryl”, whether used alone or in combination, means a phenyl or naphthyl group. A phenyl group is preferred. An aryl group may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
R1が「アリール」を表す場合には、この用語は上記の基(好ましくは、フェニル)を意味し、これらの基は、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか若しくは1個のハロゲンにより置換されるフェニルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから(そして最も好ましくは、フルオロ、ブロモ、メトキシ及びトリフルオロメチルから)成る群より独立に選択される。そのようなアリール基の例は、フェニル、4−メチル−フェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−アセチルフェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル及び4−ヨードフェニル(そして好ましくは、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル及び4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)である。 When R 1 represents “aryl”, this term refers to the groups described above (preferably phenyl), which groups are independently unsubstituted, 1, 2 or 3 substituted. Substituted by a group (preferably unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents and most preferably unsubstituted or substituted by 1 substituent) , Halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl, (C 1 -C 2 ) fluoro Independently selected from the group consisting of alkoxy, nitro, cyano and phenyl, which is unsubstituted or substituted by one halogen. Preferably, the substituent is (and most preferably) halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. Are independently selected from the group consisting of fluoro, bromo, methoxy and trifluoromethyl. Examples of such aryl groups are phenyl, 4-methyl-phenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-acetylphenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 3-bromo Phenyl, 4-bromophenyl, 4-bromo-2-fluoro-phenyl and 4-iodophenyl (and preferably 4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-bromophenyl and 4-bromo-2-fluoro -Phenyl).
R2が「アリール」を表す場合には、この用語は上記の基(好ましくはフェニル)を意味し、これらの基は、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、1又は2個の置換基により置換され、そして最も好ましくは2個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから(そして好ましくは、ハロゲンから)成る群より独立に選択される。そのようなアリール基の例は、4−ブロモフェニル及び2−クロロ−3−フルオロフェニルである。 When R 2 represents “aryl”, this term refers to the groups described above (preferably phenyl), which are independently unsubstituted, 1, 2 or 3 substituents. (Preferably substituted with 1 or 2 substituents and most preferably substituted with 2 substituents), wherein the substituent is from halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and phenyl (And preferably selected from the group consisting of halogen). Examples of such aryl groups are 4-bromophenyl and 2-chloro-3-fluorophenyl.
R2が「1個のアリール基により置換された(C1−C4)アルキル」を表す場合には、「アリール」という用語は、上記の基(好ましくはフェニル)を意味し、これらの基は、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、−CH2NHR9及び−SO2NH2から(そして最も好ましくは、−CH2NH2及び−SO2NH2から)成る群より独立に選択される。そのようなアリール基の例は、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−アミノメチル−フェニル、4−アミノメチル−フェニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニル及び4−スルファモイル−フェニル(そして好ましくは、3−アミノメチル−フェニル、4−アミノメチル−フェニル及び4−スルファモイル−フェニル)である。 When R 2 represents “(C 1 -C 4 ) alkyl substituted by one aryl group”, the term “aryl” means the above group (preferably phenyl), and these groups Are independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably unsubstituted or substituted by 1 substituent and most preferably 1 substituted is substituted with a group), the substituents are halogen, (C 1 -C 4) alkyl, -CH 2 NHR 9, are independently selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 and phenyl. Preferably, the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, —CH 2 NHR 9 and —SO 2 NH 2 (and most preferably from —CH 2 NH 2 and —SO 2 NH 2 ). Examples of such aryl groups are 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-aminomethyl-phenyl, 4-aminomethyl-phenyl, 3- (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -phenyl, 4- (tert -Butoxycarbonylamino-methyl) -phenyl and 4-sulfamoyl-phenyl (and preferably 3-aminomethyl-phenyl, 4-aminomethyl-phenyl and 4-sulfamoyl-phenyl).
−「アリールオキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アリール基が本明細書で定義した通りであるアリール−O−基を意味する。アリールオキシ基の好ましい例はフェノキシである。 The term “aryloxy”, whether used alone or in combination, means an aryl-O— group in which the aryl group is as defined herein. A preferred example of an aryloxy group is phenoxy.
−「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、5〜10員の単環式又は二環式芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[2,1,3]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。ヘテロアリール基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 The term “heteroaryl”, whether used alone or in combination, contains 5 to 10 members containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur; A monocyclic or bicyclic aromatic ring. Examples of heteroaryl groups are furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, Benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzo [2,1,3] oxadiazolyl, benzo [2,1,3] Thiadiazolyl, benzo [1,2,3] thiadiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, sinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl and phthalazinyl That. A heteroaryl group may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
R1が「ヘテロアリール」を表す場合には、この用語は上記の基を意味する。R1において用いられる好ましいヘテロアリール基は、フラニル(特にフラン−2−イル)、オキサゾリル(特にオキサゾール−5−イル)、イソキサゾリル(特にイソキサゾール−3−イル)、チエニル(特にチオフェン−2−イル及びチオフェン−3−イル)、チアゾリル(特にチアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(特に[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)、イミダゾリル(特にイミダゾール−1−イル及びイミダゾール−2−イル)、ピリジル(特にピリジン−2−イル及びピリジン−3−イル)、ピリミジル(特にピリミジン−5−イル)、インドリル(特にインドール−1−イル及びインドール−5−イル)、ベンズイミダゾリル(特にベンズイミダゾール−2−イル)、ベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾール−2−イル及びベンゾチアゾール−5−イル)、ベンゾイソチアゾリル(特にベンゾイソチアゾール−5−イル)及びベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル(特にベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール−4−イル)である。最も好ましいヘテロアリール基は、フラニル(特にフラン−2−イル)、チアゾリル(特にチアゾール−2−イル)、ピリジル(特にピリジン−2−イル及びピリジン−3−イル)及びベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾール−5−イル)である。R1において用いられる上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロ−アルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルキル−カルボニル、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される。最も好ましくは、置換基はハロゲン、メチル及びアセチルから独立に選択される。R1において用いられる、そのような未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換されたヘテロアリール基の例は、フラン−2−イル、5−アセチル−フラン−2−イル(好ましい)、5−メチル−フラン−2−イル、2−アセチル−オキサゾール−5−イル、5−イソ−ブチル−イソキサゾール−3−イル、5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−ブロモ−チオフェン−3−イル、5−クロロ−チアゾール−2−イル、5−ブロモ−チアゾール−2−イル(好ましい)、5−メチル−チアゾール−2−イル、4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル、4−アセチル−チアゾール−2−イル、5−ニトロ−チアゾール−2−イル、5−シアノ−チアゾール−2−イル、4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イル、3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、4,5−ジメチル−イミダゾール−2−イル(好ましい)、5−ブロモ−ピリジン−2−イル(好ましい)、5−メチル−ピリジン−2−イル(好ましい)、6−クロロ−ピリジン−3−イル(好ましい)、6−ブロモ−ピリジン−3−イル(好ましい)、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、インドール−1−イル、2−メチル−インドール−1−イル、インドール−5−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル、6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−5−イル(好ましい)、2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル、3−メチル−ベンゾイソチアゾール−5−イル及びベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール−4−イルである。 When R 1 represents “heteroaryl”, this term refers to the groups described above. Preferred heteroaryl groups used in R 1 are furanyl (especially furan-2-yl), oxazolyl (especially oxazol-5-yl), isoxazolyl (especially isoxazol-3-yl), thienyl (especially thiophen-2-yl and Thiophen-3-yl), thiazolyl (especially thiazol-2-yl), thiadiazolyl (especially [1,2,4] thiadiazol-5-yl), imidazolyl (especially imidazol-1-yl and imidazol-2-yl), Pyridyl (especially pyridin-2-yl and pyridin-3-yl), pyrimidyl (especially pyrimidin-5-yl), indolyl (especially indol-1-yl and indol-5-yl), benzimidazolyl (especially benzimidazole-2) -Yl), benzothiazolyl (especially benzothiazole) -2-yl and benzothiazol-5-yl), benzoisothiazolyl (especially benzoisothiazol-5-yl) and benzo [2,1,3] oxadiazolyl (especially benzo [2,1,3] oxadiazole) -4-yl). The most preferred heteroaryl groups are furanyl (especially furan-2-yl), thiazolyl (especially thiazol-2-yl), pyridyl (especially pyridin-2-yl and pyridin-3-yl) and benzothiazolyl (especially benzothiazol-5) -Yl). The heteroaryl group used in R 1 is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably unsubstituted or substituted by 1 substituent) The substituent is halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C 2 ) fluoro-alkyl, (C 1 -C 2) fluoroalkoxy, nitro, cyano and are independently selected from the group consisting of phenyl substituted by non-or substituted with one halogen. Preferably, the substituents are from halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, nitro, cyano and phenyl which is unsubstituted or substituted by one halogen. Independently selected from the group consisting of Most preferably, the substituents are independently selected from halogen, methyl and acetyl. Examples of such unsubstituted or substituted heteroaryl groups used in R 1 by 1 , 2 or 3 substituents are furan-2-yl, 5-acetyl-furan-2-yl (Preferred), 5-methyl-furan-2-yl, 2-acetyl-oxazol-5-yl, 5-iso-butyl-isoxazol-3-yl, 5-tert-butyl-isoxazol-3-yl, 5- Acetyl-thiophen-2-yl, 5-bromo-thiophen-3-yl, 5-chloro-thiazol-2-yl, 5-bromo-thiazol-2-yl (preferred), 5-methyl-thiazol-2-yl 4-tert-butyl-thiazol-2-yl, 4-acetyl-thiazol-2-yl, 5-nitro-thiazol-2-yl, 5-cyano-thiazol-2-yl, 4- (4-Chloro-phenyl) -thiazol-2-yl, 3-phenyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl, imidazol-1-yl, 4,5-dimethyl-imidazol-2-yl (Preferred), 5-bromo-pyridin-2-yl (preferred), 5-methyl-pyridin-2-yl (preferred), 6-chloro-pyridin-3-yl (preferred), 6-bromo-pyridin-3 -Yl (preferred), 2-chloro-pyrimidin-5-yl, indol-1-yl, 2-methyl-indol-1-yl, indol-5-yl, 1-methyl-benzimidazol-2-yl, benzo Thiazol-2-yl, 6-fluoro-benzothiazol-2-yl, 6-chloro-benzothiazol-2-yl, benzothiazol-5-yl (preferred), 2 Methyl - benzothiazol-5-yl, 3-methyl - is benzisothiazol-5-yl and benzo [2,1,3] oxadiazol-4-yl.
R2が「ヘテロアリール」を表す場合には、この用語は上記の基を意味する。R2において用いられる好ましいヘテロアリール基は、イソキサゾリル(特にイソキサゾール−4−イル)、ピラゾリル(特にピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル及びピラゾール−5−イル)及びピリジル(特にピリジン−3−イル)である。R2において用いられる上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、メチル及びフェニルから成る群より独立に選択される。R2において用いられる、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換された、そのようなヘテロアリール基の例は、5−フェニル−イソキサゾール−4−イル(好ましい)、1,5−ジメチル−ピラゾール−3−イル、5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−フェニル−ピラゾール−5−イル(好ましい)及び4−メチル−ピリジン−3−イルである。 When R 2 represents “heteroaryl”, this term refers to the groups described above. Preferred heteroaryl groups used in R 2 are isoxazolyl (especially isoxazol-4-yl), pyrazolyl (especially pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl and pyrazol-5-yl) and pyridyl (especially pyridine-3-yl). Il). The heteroaryl group used in R 2 is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably substituted by 1 substituent), and the substituent is halogenated , (C 1 -C 4 ) alkyl and phenyl are independently selected. Preferably, the substituents are independently selected from the group consisting of methyl and phenyl. Examples of such heteroaryl groups used in R 2 which are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents are 5-phenyl-isoxazol-4-yl (preferred), 1 , 5-dimethyl-pyrazol-3-yl, 5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl, 1-phenyl-pyrazol-5-yl (preferred) and 4-methyl-pyridin-3-yl is there.
R2が「1個のヘテロアリール基により置換された(C1−C4)アルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。好ましいヘテロアリールは、フラニル(特にフラン−3−イル)、イソキサゾリル(特にイソキサゾール−4−イル)、チアゾリル(特にチアゾール−4−イル)、イミダゾリル(特にイミダゾール−1−イル及びイミダゾール−2−イル)、ピラゾリル(特にピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル及びピラゾール−5−イル)、トリアゾリル(特に[1,2,4]トリアゾール−1−イル)、ピリジル(特にピリジン−2−イル及びピリジン−3−イル)、インドリル(特にインドール−3−イル)及びベンズイミダゾリル(特にベンズイミダゾール−2−イル)である。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される。未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換された、そのようなヘテロアリール基の例は、フラン−3−イル、5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル(好ましい)、4,5−ジメチル−イミダゾール−2−イル(好ましい)、ピラゾール−1−イル(好ましい)、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル(好ましい)、1−エチル−5−メチル−ピラゾール−3−イル(好ましい)、5−メチル−ピラゾール−4−イル、1−エチル−3−メチル−ピラゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル(好ましい)、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、インドール−3−イル)、ベンズイミダゾール−2−イル(好ましい)及び1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イルである。 When R 2 represents “(C 1 -C 4 ) alkyl substituted by one heteroaryl group”, the term “heteroaryl” refers to the groups described above. Preferred heteroaryls are furanyl (especially furan-3-yl), isoxazolyl (especially isoxazol-4-yl), thiazolyl (especially thiazol-4-yl), imidazolyl (especially imidazol-1-yl and imidazol-2-yl) Pyrazolyl (especially pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl and pyrazol-5-yl), triazolyl (especially [1,2,4] triazol-1-yl), pyridyl (especially pyridine) 2-yl and pyridin-3-yl), indolyl (especially indol-3-yl) and benzimidazolyl (especially benzimidazol-2-yl). Said heteroaryl group is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents (preferably unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents) Are independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 NHR 9 , —SO 2 NH 2 and phenyl. Preferably, the substituents are independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl and phenyl. Examples of such heteroaryl groups which are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents are furan-3-yl, 5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl, 2-methyl-thiazol-4-yl, 2,5-dimethyl-thiazol-4-yl, imidazol-1-yl (preferred), 4,5-dimethyl-imidazol-2-yl (preferred), pyrazol-1- Yl (preferred), 3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl (preferred), 1-ethyl-5-methyl-pyrazol-3-yl (preferred), 5-methyl-pyrazol-4-yl, 1-ethyl -3-methyl-pyrazol-5-yl, [1,2,4] triazol-1-yl (preferred), pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, indol-3-yl), ben Imidazol-2-yl (preferred) and 1-methyl - benzimidazole-2-yl.
−「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、窒素原子に隣接する1又は2個のメチレン基が、任意にカルボニル基により置換された、硫黄、酸素及び窒素(好ましくは、酸素及び窒素)から成る群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、4〜6員の飽和単環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、チアゾリジノニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジン−ジオニル、モルフォリニル、モルフォリノニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノニル及びジオキサニルである。好ましい例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジノニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びジオキサニルである。ヘテロシクリル基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。 -The term "heterocyclyl", whether used alone or in combination, is sulfur, oxygen and nitrogen in which one or two methylene groups adjacent to the nitrogen atom are optionally replaced by carbonyl groups. (Preferably a 4-6 membered saturated monocycle containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen and nitrogen). Examples of such heterocyclyl groups are azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, imidazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidinonyl, thiazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinyl, piperazinyl , Morpholinyl, morpholinonyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinonyl and dioxanyl. Preferred examples are azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperidonyl, piperazinyl, morpholinyl and dioxanyl. Heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted as explicitly defined.
R2が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は上記の基を意味する。R2において用いられる好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル(特にアゼチジン−3−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−3−イル)及びピペリジニル(特にピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イル)である。上記のヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子おいて、1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換される。未置換であるか又は1個の置換基により置換された、そのようなヘテロシクリル基の例は、1−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル(好ましい)、1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル(好ましい)、1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル(好ましい)、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル及び1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルである。 When R 2 represents “heterocyclyl”, the term refers to the groups described above. Preferred heterocyclyl groups used in R 2 are azetidinyl (especially azetidin-3-yl), pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-3-yl) and piperidinyl (especially piperidin-3-yl and piperidin-4-yl). Said heterocyclyl group is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl. Examples of such heterocyclyl groups which are unsubstituted or substituted by one substituent are 1-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl (preferred), 1-tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl (preferred), 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl (preferred), 1-methyl-piperidin-4-yl 1-ethyl-piperidin-4-yl, 1- (3-methyl-butyl) -piperidin-4-yl, 1-benzyl-piperidin-4-yl and 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl is there.
R2が「1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。好ましいヘテロシクリルは、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル及びピロリジン−2−イル)、ピロリドニル(特にピロリドン−1−イル)、テトラヒドロフラニル(特にテトラヒドロフラン−2−イル)、イミダゾリジノニル(特にイミダゾリジン−2−オン−1−イル)、ピペリジニル(特にピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イル)、ピペラジニル(特にピペラジン−1−イル)、モルフォリニル(特にモルフォリン−4−イル)及びジオキサニル(特に1,4−ジオキサン−2−イル)である。上記のヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル(好ましい)若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換される。未置換であるか又は1個の置換基により置換された、そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−エチル−ピロリジン−2−イル、1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル、ピロリドン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、イミダゾリジン−2−オン−1−イル、1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルフォリン−4−イル及び1,4−ジオキサン−2−イルである。未置換であるか又は1個の置換基により置換された、そのようなヘテロシクリル基の好ましい例は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、イミダゾリジン−2−オン−1−イル、ピペリジン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル及び1,4−ジオキサン−2−イルである。 When R 2 represents “(C 1 -C 4 ) alkyl substituted by one heterocyclyl”, the term “heterocyclyl” means the above-mentioned group. Preferred heterocyclyls are pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-1-yl and pyrrolidin-2-yl), pyrrolidonyl (especially pyrrolidone-1-yl), tetrahydrofuranyl (especially tetrahydrofuran-2-yl), imidazolidinyl (especially imidazolidine-2) -On-1-yl), piperidinyl (especially piperidin-3-yl and piperidin-4-yl), piperazinyl (especially piperazin-1-yl), morpholinyl (especially morpholin-4-yl) and dioxanyl (especially 1, 4-dioxane-2-yl). Said heterocyclyl group is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 4 ) alkyl (preferred) or tert-butoxycarbonyl. Examples of such heterocyclyl groups which are unsubstituted or substituted by one substituent are pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, 1-methyl-pyrrolidin-2-yl, 1-ethyl -Pyrrolidin-2-yl, 1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl, pyrrolidone-1-yl, tetrahydrofuran-2-yl, imidazolidin-2-one-1-yl, 1-tert-butoxycarbonyl- Piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and 1,4-dioxane-2- Ill. Preferred examples of such heterocyclyl groups which are unsubstituted or substituted by one substituent are pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, 1-methyl-pyrrolidin-2-yl, tetrahydrofuran- 2-yl, imidazolidin-2-one-1-yl, piperidin-4-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl and 1,4-dioxane-2-yl.
2) 本発明のさらなる態様は、式(IP)の化合物でもある、態様1)に従う架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する: 2) A further aspect of the invention is a bridged spiro [2.4] heptane derivative according to aspect 1) which is also a compound of formula (I P ) and salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts About:
式中、
Wは、−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yが、結合又は(C1−C4)アルカンジイル基を表し、かつR1が、
アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;又は
アリールオキシ;又は
未置換であるか又は1個のメチルにより置換されたシクロヘキシル;又は
(C1−C2)アルキル−カルボニル;又は
(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;を表すか;
又はYがR1と一緒に(C4−C6)アルキル基を表し;
Zは、−C(O)NR3−*又は−CH2NR4C(O)−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)を表し;
R2は、
未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは−CONH2により置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6若しくは−C(O)NR7R8により置換された(C1−C6)アルキル;又は
(C1−C4)アルキルであって、1個の、
(C3−C6)シクロアルキルにより;未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル又はtert−ブトキシカルボニルにより置換されたヘテロシクリルにより;又はアリール−若しくはヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−若しくはヘテロアリール−基により;置換された当該(C1−C4)アルキル;又は
未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル又はtert−ブトキシカルボニルにより置換されたヘテロシクリル;又は
アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;又は、
1−カルバモイル−2−フェニル−エチル、1−メトキシメチル−2−フェニル−エチル、2−モルフォリノ−2−フェニル−エチル、1−(1−ピペリジンカルボニル)−エチル、2−フェニル−ビニル、2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピルから選択される基;を表し;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル又は2−メトキシ−エチルを表し;
R4は、水素又はメチルを表し;
R5は、水素、(C1−C3)アルキル又はtert−ブトキシカルボニルを表し;
R6は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R7及びR8は、互いに独立に、水素又はメチルを表し;そして
R9は、水素又はtert−ブトキシカルボニルを表す。
Where
W represents —CH 2 CH 2 — or —CH═CH—;
Y represents a bond or a (C 1 -C 4 ) alkanediyl group, and R 1 is
An aryl- or heteroaryl- group, these groups being independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein the substituents are halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl, (C 1 -C 2 ) fluoroalkoxy, nitro, cyano and un- Said aryl- or heteroaryl-group independently selected from the group consisting of phenyl which is substituted or substituted by one halogen; or aryloxy; or unsubstituted or substituted by one methyl Or (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl; or (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl;
Or Y represents a (C 4 -C 6 ) alkyl group together with R 1 ;
Z represents —C (O) NR 3 — * or —CH 2 NR 4 C (O) — * (wherein an asterisk represents a bond that binds to R 2 );
R 2 is
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one hydroxy or —CONH 2 ; or unsubstituted or one fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or —C (O) NR 7 R 8 (C 1 — C 6) alkyl; or (C 1 -C 4) an alkyl of 1,
By (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; by heterocyclyl which is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 4 ) alkyl or tert-butoxycarbonyl; or aryl- or heteroaryl- A group which is independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein the substituents are halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH By said aryl- or heteroaryl- group independently selected from the group consisting of 2 NHR 9 , —SO 2 NH 2 and phenyl; substituted (C 1 -C 4 ) alkyl; or unsubstituted or in one nitrogen atom of (C 1 -C 6) alkyl, heterocyclyl substituted by benzyl or tert- butoxycarbonyl; or a Lumpur - or heteroaryl - group, where these groups are, independently, be unsubstituted, substituted by 1, 2 or 3 substituents, the substituent is halogen, (C 1 - C 4 ) said aryl- or heteroaryl-group independently selected from the group consisting of alkyl and phenyl; or
1-carbamoyl-2-phenyl-ethyl, 1-methoxymethyl-2-phenyl-ethyl, 2-morpholino-2-phenyl-ethyl, 1- (1-piperidinecarbonyl) -ethyl, 2-phenyl-vinyl, 2, A group selected from 2-dichloro-1-methyl-cyclopropyl;
R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or 2-methoxy-ethyl;
R 4 represents hydrogen or methyl;
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or tert-butoxycarbonyl;
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or methyl; and R 9 represents hydrogen or tert-butoxycarbonyl.
3) 本発明のさらなる態様は、態様1)に従う架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関し、式中、
Wは、−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yは、結合又は(C1−C4)アルカンジイル基を表し;
R1は、アリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択され;
Zは、−C(O)NR3−*又は−CH2NR4C(O)−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)を表し;
R2は、
−未置換であるか又は1個のヒドロキシ、ピロリジン−1−イル−メチル若しくは−CONH2により置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
−未置換であるか;又は1個のフッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ;(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−C(O)NR7R8;若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシであって、当該置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキル;又は
−1個の、
未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換されるか又は1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルから独立に選択された1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロシクリルにより;若しくは
アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2から成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基により;
置換された(C1−C5)アルキル;又は
−1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換(好ましい)であるか又は1若しくは2個の炭素原子において、1若しくは2個のハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される置換基により置換された、当該(C3−C5)フルオロアルキル:又は
−未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換されるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリル;又は
−アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基がハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;を表し;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル又は2−メトキシ−エチルを表すか;又は
R2及びR3は、それらを保持する窒素原子と一緒にピペリジン環を形成し、当該環はアミノ−(C1−C4)アルキル(好ましくはアミノ−メチル)により置換され;
R4は、水素又はメチルを表し;
R5は、水素、(C1−C3)アルキル又はtert−ブトキシカルボニルを表し;
R6は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R7及びR8は、互いに独立に、水素又はメチルを表すか;又は
R7及びR8は、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する。
3) A further aspect of the present invention relates to a bridged spiro [2.4] heptane derivative according to aspect 1) and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds, wherein
W represents —CH 2 CH 2 — or —CH═CH—;
Y represents a bond or a (C 1 -C 4 ) alkanediyl group;
R 1 represents an aryl- or heteroaryl-group, which groups are independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, said substituents being halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 2) alkyl - carbonyl, (C 1 -C 2) fluoroalkyl, (C 1 -C 2) fluoroalkoxy, nitro, cyano And independently selected from the group consisting of phenyl which is unsubstituted or substituted by one halogen;
Z represents —C (O) NR 3 — * or —CH 2 NR 4 C (O) — * (wherein an asterisk represents a bond that binds to R 2 );
R 2 is
- or one hydroxy unsubstituted pyrrolidin-1-yl - substituted by methyl or -CONH 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl; or - be unsubstituted; or one fluorine ; trifluoromethyl; (C 1 -C 4) alkylthio; (C 1 -C 4) alkoxy - carbonyl, hydroxy, cyano; -NR 5 R 6; -C ( O) NR 7 R 8; or 1 optionally pieces substituted by substituent (C 1 -C 4) an alkoxy, the substituents the chosen from hydroxy and heterocyclyl (C 1 -C 4) alkoxy; substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl; or -1
Unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 4 ) alkyl or at one or two carbon atoms halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 2 ) by heterocyclyl substituted by one or two substituents independently selected from alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl; or aryl- or heteroaryl-groups, wherein these groups are independently Is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, the substituents consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 NH 2 and —SO 2 NH 2 By said aryl- or heteroaryl-group independently selected from the group;
Substituted (C 1 -C 5 ) alkyl; or (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl substituted by -1 heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is unsubstituted (preferred) or 1 or 2 (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl substituted with a substituent independently selected from 1 or 2 halogens and (C 1 -C 4 ) alkyl at the number of carbon atoms: or -unsubstituted Or a heterocyclyl substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl or substituted at the carbon atom by one pyrrolidin-1-yl-methyl; or -Aryl- or heteroaryl-groups, these groups being independently unsubstituted or one or two substituents Represents; group - is more substituted, the substituents are halogen, (C 1 -C 4) alkyl and the aryl are independently selected from the group consisting of phenyl - or heteroaryl
R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or 2-methoxy-ethyl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom holding them form a piperidine ring, Substituted by amino- (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably amino-methyl);
R 4 represents hydrogen or methyl;
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or tert-butoxycarbonyl;
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or methyl; or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom holding them form a pyrrolidine ring.
4) 本発明のさらなる態様は、
Wが、−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yが、結合又は(C1−C4)アルカンジイル基を表し;
R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択され;
Zが、−C(O)NR3−*又は−CH2NR4C(O)−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)
を表し;
R2が、
未置換であるか又は1個のヒドロキシ又は−CONH2により置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6若しくは−C(O)NR7R8により置換された(C1−C6)アルキル;又は
未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換された1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルキル;又は
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C4)アルキルであって、これらのアリール−又はヘテロアリール−基は、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2から成る群より独立に選択される、当該(C1−C4)アルキル;又は
未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換されたヘテロシクリル;又は
アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基がハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;を表し;
R3が、水素、(C1−C3)アルキル又は2−メトキシ−エチルを表し;
R4が、水素又はメチルを表し;
R5が、水素、(C1−C3)アルキル又はtert−ブトキシカルボニルを表し;
R6が、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;そして
R7及びR8が、互いに独立に水素又はメチルを表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
4) A further aspect of the invention is:
W represents —CH 2 CH 2 — or —CH═CH—;
Y represents a bond or a (C 1 -C 4 ) alkanediyl group;
R 1 represents an aryl- or heteroaryl- group, these groups are independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, said substituents being halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 2) alkyl - carbonyl, (C 1 -C 2) fluoroalkyl, (C 1 -C 2) fluoroalkoxy, nitro, cyano and Independently selected from the group consisting of phenyl which is unsubstituted or substituted by one halogen;
Z is —C (O) NR 3 — * or —CH 2 NR 4 C (O) — * (wherein the asterisk represents a bond that binds to R 2 ).
Represents;
R 2 is
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one hydroxy or —CONH 2 ; or unsubstituted or one fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or —C (O) NR 7 R 8 (C 1 — C 6 ) alkyl; or (C 1 -C 4 ) alkyl substituted by one heterocyclyl which is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 4 ) alkyl; or one a substituted by a group (C 1 -C 4) alkyl, the aryl - - aryl - or heteroaryl or heteroaryl - groups are independently a non-substituted Is substituted by 1, 2 or 3 substituents, the substituents are halogen, are independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl, -CH 2 NH 2 and -SO 2 NH 2 Or (C 1 -C 4 ) alkyl; or heterocyclyl which is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl; or aryl- or hetero Aryl-groups, which are independently unsubstituted or substituted by one or two substituents, the substituents consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and phenyl The aryl- or heteroaryl-groups independently selected from the group;
R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or 2-methoxy-ethyl;
R 4 represents hydrogen or methyl;
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or tert-butoxycarbonyl;
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; and R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or methyl;
Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) to 3).
5) 本発明のさらなる態様は、
Wが、−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yが結合を表し;
R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン(好ましくはブロモ)、(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)、(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ)、(C1−C2)アルキル−カルボニル(好ましくはアセチル)及び(C1−C2)フルオロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)から成る群より独立に選択され;
Zが−C(O)NR3−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)を表し;
R2が、
−未置換であるか又は1個のヒドロキシ又はピロリジン−1−イル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
−未置換であるか;又は1個の、フッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ(好ましくはエチルチオ);ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−C(O)NH2;若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)であって、当該置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキル;又は
−1個の、
ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は窒素原子において1個のメチル又はエチル(好ましくはメチル)により置換されるか又は1若しくは2個の炭素原子においてフッ素、メチル及びメトキシ−メチルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された当該ヘテロシクリルにより;又は
アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)及び−CH2NH2から成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基により;
置換された(C1−C5)アルキル;又は
−1個のヘテロシクリル(好ましくはピロリジン−1−イル)により置換された(C3−C5)フルオロアルキル;又は
−未置換であるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリル;を表し;
R3が、水素、(C1−C3)アルキル(好ましくはメチル又はエチル)又は2−メトキシ−エチルを表し;
R5が、水素、(C1−C3)アルキル(好ましくはメチル又はエチル)又はtert−ブトキシカルボニルを表し;そして
R6が、水素又は(C1−C3)アルキル(好ましくはメチル又はエチル)を表す;
態様1)又は3)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
5) A further aspect of the invention is:
W represents —CH 2 CH 2 — or —CH═CH—;
Y represents a bond;
R 1 represents an aryl- or heteroaryl-group, which groups are independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, which substituents are halogen (preferably bromo ), (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably methyl), (C 1 -C 4 ) alkoxy (preferably methoxy), (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl (preferably acetyl) and (C 1- C 2 ) independently selected from the group consisting of fluoroalkyl (preferably trifluoromethyl);
Z represents —C (O) NR 3 — * (wherein the asterisk represents a bond that binds to R 2 );
R 2 is
- or an unsubstituted one hydroxy or pyrrolidin-1-yl - substituted by methyl (C 3 -C 6) cycloalkyl; or - be unsubstituted; or one, fluorine; trifluoromethyl Methyl; (C 1 -C 4 ) alkylthio (preferably ethylthio); hydroxy; cyano; —NR 5 R 6 ; —C (O) NH 2 ; or optionally substituted with one substituent (C 1 -C 4) an alkoxy (preferably methoxy or ethoxy), the substituent is the selected from hydroxy and heterocyclyl (C 1 -C 4) alkoxy; substituted by (C 1 -C 6) alkyl; Or -1,
A heterocyclyl, which is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one methyl or ethyl (preferably methyl) or at one or two carbon atoms fluorine, methyl and methoxy-methyl By said heterocyclyl substituted by one or two substituents independently selected from: or aryl- or heteroaryl-groups, these groups being independently unsubstituted or 1 or 2 substituted by substituents,, said aryl (preferably methyl) said substituent is (C 1 -C 4) alkyl is independently selected from the group consisting of and -CH 2 NH 2 - or heteroaryl - the group;
Substituted (C 1 -C 5 ) alkyl; or (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl substituted by -1 heterocyclyl (preferably pyrrolidin-1-yl); or -unsubstituted or carbon Represents a heterocyclyl substituted at the atom by one pyrrolidin-1-yl-methyl;
R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl or ethyl) or 2-methoxy-ethyl;
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl or ethyl) or tert-butoxycarbonyl; and R 6 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl or ethyl) );
It relates to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts, according to any one of embodiments 1) or 3).
6) 本発明のさらなる態様は、
Wが、−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yが結合を表し;
R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は、独立に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン(好ましくはブロモ)、(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)、(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ)、(C1−C2)アルキル−カルボニル(好ましくはアセチル)及び(C1−C2)フルオロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)から成る群より選択され;
Zが−C(O)NR3−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)を表し;
R2が、
未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル,(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、(C1−C4)アルキルチオ(好ましくはエチルチオ)、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6若しくは−C(O)NH2により置換された(C1−C6)アルキル;又は
未置換であるか又は窒素原子において1個のメチルにより置換された1個のヘテロシクリル、により置換された(C1−C4)アルキル;又は
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C4)アルキルであって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)及び−CH2NH2から成る群より独立に選択される当該(C1−C4)アルキル;又は
ヘテロシクリル;を表し;
R3が、水素、(C1−C3)アルキル(好ましくはメチル又はエチル)又は2−メトキシ−エチルを表し;
R5が、水素、(C1−C3)アルキル(好ましくはメチル又はエチル)又はtert−ブトキシカルボニルを表し;そして
R6が、水素又は(C1−C3)アルキル(好ましくはメチル又はエチル)を表す;
態様1)〜5)のいずれか1つに従う架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
6) A further aspect of the present invention provides:
W represents —CH 2 CH 2 — or —CH═CH—;
Y represents a bond;
R 1 represents an aryl- or heteroaryl-group, which groups are independently unsubstituted or substituted by one substituent, which substituents are halogen (preferably bromo), (C 1 -C 4) alkyl (preferably methyl), (C 1 -C 4) alkoxy (preferably methoxy), (C 1 -C 2) alkyl - carbonyl (preferably acetyl) and (C 1 -C 2) fluoro Selected from the group consisting of alkyl (preferably trifluoromethyl);
Z represents —C (O) NR 3 — * (wherein the asterisk represents a bond that binds to R 2 );
R 2 is
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one hydroxy; or unsubstituted or one fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (preferably Is methoxy or ethoxy), (C 1 -C 4 ) alkylthio (preferably ethylthio), hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by —C (O) NH 2 ; Or (C 1 -C 4 ) alkyl substituted by one heterocyclyl, unsubstituted or substituted by one methyl at the nitrogen atom; or substituted by one aryl- or heteroaryl-group (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein the aryl- or heteroaryl-group is independently unsubstituted or has 1 or 2 substituents Substituted by, the substituent is, (C 1 -C 4) alkyl (preferably methyl) the (C 1 -C 4) are independently selected from the group consisting of and -CH 2 NH 2 alkyl; or heterocyclyl; Represents;
R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl or ethyl) or 2-methoxy-ethyl;
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl or ethyl) or tert-butoxycarbonyl; and R 6 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl or ethyl) );
It relates to a bridged spiro [2.4] heptane derivative according to any one of embodiments 1) to 5) and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
7) 本発明のさらなる態様は、Wが−CH2CH2−を表す、態様1)〜6)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 7) A further aspect of the invention is a bridged spiro [2.4] heptane derivative and a salt of such a compound according to any one of aspects 1) to 6), wherein W represents —CH 2 CH 2 — In particular, pharmaceutically acceptable salts).
8) 本発明のさらなる態様は、Wが−CH=CH−を表す、態様1)〜6)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 8) A further aspect of the invention is a bridged spiro [2.4] heptane derivative and a salt of such a compound (especially according to any one of aspects 1) to 6), wherein W represents —CH═CH— Pharmaceutically acceptable salts).
9) 本発明のさらなる態様は、Yが結合を表す、態様1)〜8)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 9) A further aspect of the present invention is a crosslinked spiro [2.4] heptane derivative and a salt of such a compound (especially pharmaceutically) according to any one of aspects 1) to 8), wherein Y represents a bond. Acceptable salts).
10) 本発明のさらなる態様は、Yが(C1−C4)アルカンジイル基(好ましくはメタンジイル)を表す;態様1)〜4)又は7)〜8)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 10) A further embodiment of the present invention, Y is (C 1 -C 4) alkanediyl group (preferably a methanediyl); according to any one of embodiments 1) to 4) or 7) to 8), crosslinked spiro [2.4] It relates to heptane derivatives and salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts.
11) 本発明のさらなる態様は、R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される;
態様1)〜4)又は7)〜10)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
11) A further embodiment of the invention is that R 1 represents an aryl- or heteroaryl- group, which groups are independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, Substituents are halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl, (C 1 -C 2 ) independently selected from the group consisting of fluoroalkoxy, nitro, cyano and phenyl which is unsubstituted or substituted by one halogen;
Aspects related to cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) -4) or 7) -10).
12) 本発明のさらなる態様は、R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基が、独立に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン(好ましくはブロモ)、(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)、(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ)、(C1−C2)アルキル−カルボニル(好ましくはアセチル)及び(C1−C2)フルオロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)から成る群より選択される;態様1)〜11)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 12) A further aspect of the invention is that R 1 represents an aryl- or heteroaryl- group, which groups are independently unsubstituted or substituted by one substituent, wherein the substituent is halogen (preferably bromo), (C 1 -C 4) alkyl (preferably methyl), (C 1 -C 4) alkoxy (preferably methoxy), (C 1 -C 2) alkyl - carbonyl (preferably acetyl) And a bridged spiro [2.4] heptane derivative according to any one of embodiments 1) to 11) selected from the group consisting of: and (C 1 -C 2 ) fluoroalkyl (preferably trifluoromethyl); And particularly pharmaceutically acceptable salts.
13) 本発明のさらなる態様は、R1が、アリールオキシ(好ましくはフェノキシ)、シクロヘキシル、4−メチル−シクロヘキシル、(C1−C2)アルキル−カルボニル(好ましくはアセチル)又は(C1−C4)アルコキシ−カルボニル(好ましくはメトキシ−カルボニル)を表す;態様1)、2)又は7)〜10)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 13) A further aspect of the invention is that R 1 is aryloxy (preferably phenoxy), cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl (preferably acetyl) or (C 1 -C 4 ) represents alkoxy-carbonyl (preferably methoxy-carbonyl); bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts of such compounds according to any one of embodiments 1), 2) or 7) -10) (Especially pharmaceutically acceptable salts).
14) 本発明のさらなる態様は、Yが、R1と一緒に(C4−C6)アルキル基又はアミノ−(C4−C6)アルキル基を表す;態様1)、7)又は8)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 14) A further embodiment of the present invention, Y, together with R 1 (C 4 -C 6) alkyl group, or an amino - (C 4 -C 6) alkyl group; embodiment 1), 7) or 8) Or a salt (especially a pharmaceutically acceptable salt) of such a compound according to any one of the above.
15) 本発明のさらなる態様は、Yが、R1と一緒に(C4−C6)アルキル基を表す;態様1)、2)、7)又は8)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 15) A further embodiment of the invention is a bridged spiro according to any one of embodiments 1), 2), 7) or 8), wherein Y represents a (C 4 -C 6 ) alkyl group together with R 1 ; [2.4] It relates to heptane derivatives and salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts.
16) 本発明のさらなる態様は、Yが、R1と一緒にアミノ−(C4−C6)アルキル基を表す;態様1)、7)又は8)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 16) A further embodiment of the invention is a bridged spiro according to any one of embodiments 1), 7) or 8) wherein Y represents an amino- (C 4 -C 6 ) alkyl group together with R 1 ; 2.4] relates to heptane derivatives and salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts.
17) 本発明のさらなる態様は、
Yが(C1−C2)アルカンジイル基(好ましくはエタン−1,2−ジイル)を表し、かつR1が、
−未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換されたアリール−基であって、当該置換基が、ハロゲン(好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモ)、(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)及び(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ)から成る群より独立に選択される当該アリール−基;又は
−ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル;
を表す、態様1)、7)又は8)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
17) A further aspect of the present invention provides
Y represents a (C 1 -C 2 ) alkanediyl group (preferably ethane-1,2-diyl), and R 1 is
An aryl group which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein the substituents are halogen (preferably fluoro, chloro and bromo), (C 1 -C 4 ) Said aryl-group independently selected from the group consisting of alkyl (preferably methyl) and (C 1 -C 4 ) alkoxy (preferably methoxy); or —benzo [d] [1,3] dioxolyl;
Relates to cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1), 7) or 8).
18) 本発明のさらなる態様は、Zが−C(O)NR3−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 18) A further embodiment of the present invention, Z is -C (O) NR 3 -. * ( Wherein asterisk represents a) indicating the bond to R 2, any one of embodiments 1) to 17) In accordance with the invention, and to the salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
19) 本発明のさらなる態様は、Zが−CH2NR4C(O)−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)を表す、態様1)〜4)又は7)〜17)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 19) A further embodiment of the present invention, Z is -CH 2 NR 4 C (O) -. * ( Wherein asterisk represents a) indicating the bond to R 2, embodiment 1) to 4) or 7) To 17) cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives and salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts.
20) 本発明のさらなる態様は、R2が、
未置換であるか又は1個のヒドロキシ、ピロリジン−1−イル−メチル又は−CONH2により置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
未置換であるか;又は1個のフッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ;(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−C(O)NR7R8;若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシであって、当該置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキル;又は
1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C5)アルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換されるか又は1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された、当該(C1−C5)アルキル;又は
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C5)アルキルであって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2から成る群より独立に選択される、当該(C1−C5)アルキル;又は
1個のヘテロシクリルにより置換される(C3−C5)フルオロアルキル;又は
未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換されるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリル;又は
アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;を表す、
態様1)、3)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
20) A further aspect of the invention is that R 2 is
Is unsubstituted or one hydroxy, pyrrolidin-1-yl - methyl or substituted by -CONH 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl; either or unsubstituted; or one fluorine; tri Fluoromethyl; (C 1 -C 4 ) alkylthio; (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl; hydroxy; cyano; —NR 5 R 6 ; —C (O) NR 7 R 8 ; or optionally one (C 1 -C 4 ) alkoxy substituted by a substituent, wherein the substituent is substituted by (C 1 -C 4 ) alkoxy selected from hydroxy and heterocyclyl; (C 1 -C 6 ) Alkyl; or (C 1 -C 5 ) alkyl substituted by 1 heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by 1 Halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 2 ) alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl or at 1 or 2 carbon atoms (C 1 -C 5 ) alkyl substituted by 1 or 2 substituents independently selected from: or (C 1 -C 5 ) substituted by one aryl- or heteroaryl-group Alkyl, wherein the aryl- or heteroaryl- group is independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein the substituent is halogen, (C 1 -C 4 ) Alkyl, —CH 2 NH 2 and —SO 2 NH 2 independently selected from the group consisting of (C 1 -C 5 ) alkyl; or substituted by one heterocyclyl (C 3 -C 5 ) full Roarukiru; or one in which either or nitrogen atom unsubstituted (C 1 -C 6) alkyl, one of pyrrolidin-1-yl in or carbon atoms are replaced by benzyl or tert- butoxycarbonyl - with methyl A substituted heterocyclyl; or aryl- or heteroaryl- group, these groups being independently unsubstituted or substituted by one or two substituents, wherein the substituents are halogen, ( C 1 -C 4 ) representing an aryl- or heteroaryl-group independently selected from the group consisting of alkyl and phenyl;
Aspects 1), 3) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
21) 本発明のさらなる態様は、R2が、
未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは−CONH2により置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6若しくは−C(O)NR7R8により置換された(C1−C6)アルキル;又は
未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換された1個のヘテロシクリル、により置換された(C1−C4)アルキル;又は
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C4)アルキルであって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2から成る群より独立に選択される、当該(C1−C4)アルキル;又は
未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換されたヘテロシクリル;又は
アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;を表す、
態様1)〜4)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
21) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one hydroxy or —CONH 2 ; or unsubstituted or one fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or —C (O) NR 7 R 8 (C 1 — C 6 ) alkyl; or (C 1 -C 4 ) alkyl substituted by 1 heterocyclyl which is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by 1 (C 1 -C 4 ) alkyl; or 1 number of aryl - or heteroaryl - substituted by a group (C 1 -C 4) an alkyl, the aryl - or heteroaryl - groups are independently unsubstituted der Or is substituted by 1, 2 or 3 substituents, the substituent is halogen, are independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl, -CH 2 NH 2 and -SO 2 NH 2 Or (C 1 -C 4 ) alkyl; or heterocyclyl which is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl; or aryl- or Heteroaryl-groups, which are independently unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents, wherein the substituents are halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and phenyl Said aryl- or heteroaryl-group independently selected from the group consisting of:
Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) to 4) or 7) to 19).
22) 本発明のさらなる態様は、R2が、
未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくはピロリジン−1−イル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
未置換であるか;又は1個のフッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ(好ましくはエチルチオ);ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−C(O)NH2;若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)であって、当該置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキル;又は
1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C5)アルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は窒素原子において1個のメチル若しくはエチル(好ましくはメチル)により置換されるか又は1若しくは2個の炭素原子においてフッ素、メチル及びメトキシ−メチルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された、当該(C1−C5)アルキル;又は
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C5)アルキルであって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)及び−CH2NH2から成る群より独立に選択される、当該(C1−C5)アルキル;又は
1個のヘテロシクリル(好ましくはピロリジン−1−イル)により置換された(C3−C5)フルオロアルキル;又は
未置換であるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリル;を表す、
態様1)、3)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
22) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one hydroxy or pyrrolidin-1-yl-methyl; or unsubstituted; or one fluorine; trifluoromethyl; C 1 -C 4) alkylthio (preferably ethylthio), hydroxy, cyano; -NR 5 R 6; -C ( O) NH 2; or substituted by one substituent optionally (C 1 -C 4 ) Alkoxy (preferably methoxy or ethoxy), wherein the substituent is (C 1 -C 4 ) alkoxy selected from hydroxy and heterocyclyl; or (C 1 -C 6 ) alkyl; or 1 a of substituted heterocyclyl (C 1 -C 5) alkyl, one the heterocyclyl, in which either or nitrogen atom unsubstituted Methyl or ethyl (preferably methyl) fluorine, methyl and methoxy at either or one or two carbon atoms are replaced by - substituted by 1 or 2 substituents independently selected from methyl, the (C 1- C 5 ) alkyl; or (C 1 -C 5 ) alkyl substituted by one aryl- or heteroaryl-group, wherein the aryl- or heteroaryl-group is independently unsubstituted Is substituted with one or two substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably methyl) and —CH 2 NH 2 , C 1 -C 5 ) alkyl; or (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl substituted with one heterocyclyl (preferably pyrrolidin-1-yl); Represents a heterocyclyl which is unsubstituted or substituted at the carbon atom by one pyrrolidin-1-yl-methyl;
Aspects 1), 3) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
23) 本発明のさらなる態様は、R2が、
未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ若しくはエトキシ)、(C1−C4)アルキルチオ(好ましくはエチルチオ)、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6若しくは−C(O)NH2により置換された(C1−C6)アルキル;又は
未置換であるか又は窒素原子において1個のメチルにより置換されたヘテロシクリル、により置換された(C1−C4)アルキル;又は
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C4)アルキルであって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)及び−CH2NH2から成る群より独立に選択される、当該(C1−C4)アルキル;又は
ヘテロシクリル;を表す、
態様1)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
23) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one hydroxy; or unsubstituted or one fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (preferably Is methoxy or ethoxy), (C 1 -C 4 ) alkylthio (preferably ethylthio), hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by —C (O) NH 2 ; Or (C 1 -C 4 ) alkyl substituted by heterocyclyl which is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one methyl; or substituted by one aryl- or heteroaryl-group (C a 1 -C 4) alkyl, the aryl - or heteroaryl - groups are independently either unsubstituted by 1 or 2 substituents Substituted (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably methyl) and independently selected from the group consisting of —CH 2 NH 2 , the (C 1 -C 4 ) alkyl; or heterocyclyl; To express,
Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) to 19).
24) 本発明のさらなる態様は、R2が、未置換であるか又は1個のヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、ピロリジン−1−イル−メチル若しくは−CONH2(そして好ましくは未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくはピロリジン−1−イル−メチル)により置換された(C3−C6)シクロアルキル(好ましくはシクロペンチル若しくはシクロヘキシル)を表す;
態様1)、3)、5)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
24) A further aspect of the invention is that R 2 is unsubstituted or is one hydroxy, hydroxy-methyl, amino-methyl, pyrrolidin-1-yl-methyl or —CONH 2 (and preferably unsubstituted) there or one hydroxy or pyrrolidin-1-yl - represents an optionally substituted methyl) (C 3 -C 6) cycloalkyl (preferably cyclopentyl or cyclohexyl);
Aspects 1), 3), 5) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds .
25) 本発明のさらなる態様は、R2が、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換された(C3−C6)シクロアルキル(好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル)を表す;態様1)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 25) A further embodiment of the present invention, R 2 is substituted by unsubstituted as or one hydroxy (C 3 -C 6) cycloalkyl (preferably cyclopentyl or cyclohexyl); aspect 1) to 19) relates to cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of 19).
26) 本発明のさらなる態様は、
R2が、未置換であるか;又は1個のフッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ;ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−C(O)NR7R8;若しくは、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1個の置換基により任意に置換された(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキルを表す;
態様1)、3)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
26) A further aspect of the present invention provides
R 2 is unsubstituted; or 1 fluorine; trifluoromethyl; (C 1 -C 4 ) alkylthio; hydroxy; cyano; —NR 5 R 6 ; —C (O) NR 7 R 8 ; Represents (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally substituted by one substituent selected from hydroxy, heterocyclyl;
Aspects 1), 3) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
27) 本発明のさらなる態様は、
R2が、未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6又は−C(O)NH2(好ましくはフッ素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6又は−C(O)NH2)により置換された(C1−C6)アルキルを表す、態様1)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
27) A further aspect of the present invention provides
R 2 is unsubstituted or 1 fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or —C ( O) represents (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by NH 2 (preferably fluorine, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, cyano, —NR 5 R 6 or —C (O) NH 2 ), Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) to 19).
28) 本発明のさらなる態様は、
R2が、未置換であるか又は1個のフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−NR5R6、−C(O)NR7R8、メトキシ、エトキシ又は2−(ピロリジン−1−イル)−エトキシにより置換された(C2−C5)アルキルを表す、態様1)、3)、5)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
28) A further aspect of the invention is:
R 2 is unsubstituted or 1 fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, —NR 5 R 6 , —C (O) NR 7 R 8 , methoxy, ethoxy or 2- (pyrrolidin-1-yl) - substituted by ethoxy represent a (C 2 -C 5) alkyl, embodiments 1), 3), 5) or 7) according to any one of to 19), cross-linked spiro [2.4] heptane derivative and It relates to salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts.
29) 本発明のさらなる態様は、R2が、
1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C5)アルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル又はエチル)により置換されるか又は1若しくは2個の炭素原子において、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルから(好ましくはフッ素、メチル及びメトキシ−メチルから)独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された、当該(C1−C5)アルキル;又は
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C5)アルキルであって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2から(そして好ましくはメチル及び−CH2NH2から)成る群より独立に選択される、当該(C1−C5)アルキル;を表す、
態様1)、3)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
29) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 1 -C 5 ) alkyl substituted by one heterocyclyl, the heterocyclyl being unsubstituted or one (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably methyl or ethyl) at the nitrogen atom ) Or at one or two carbon atoms from halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 2 ) alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl (preferably fluorine, Substituted with one or two independently selected substituents (from methyl and methoxy-methyl); (C 1 -C 5 ) alkyl; or substituted with one aryl- or heteroaryl-group ( C 1 -C 5 ) alkyl, wherein the aryl- or heteroaryl-group is independently unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents And the substituent is independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 NH 2 and —SO 2 NH 2 (and preferably from methyl and —CH 2 NH 2 ). The (C 1 -C 5 ) alkyl;
Aspects 1), 3) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
30) 本発明のさらなる態様は、R2が、
未置換であるか又は窒素原子において1個のメチルにより置換された1個のヘテロシクリル、により置換された(C1−C4)アルキル;又は
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C4)アルキルであって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)及び−CH2NH2から成る群より独立に選択される、当該(C1−C4)アルキル;を表す
態様1)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
30) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 1 -C 4 ) alkyl substituted by one heterocyclyl, unsubstituted or substituted by one methyl at the nitrogen atom; or substituted by one aryl- or heteroaryl-group (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein the aryl- or heteroaryl-group is independently unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents, the substituents being (C 1 -C 4) alkyl (preferably independently selected from the group consisting of methyl) and -CH 2 NH 2, the (C 1 -C 4) alkyl; according to any one of embodiments 1 represents a) to 19) , Cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
31) 本発明のさらなる態様は、R2が、
1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C5)アルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は窒素原子において1個のメチル又はエチル(好ましくはメチル)により置換されるか又は1若しくは2個の炭素原子においてフッ素、メチル及びメトキシ−メチルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された、当該(C1−C5)アルキル;を表す、
態様1)、3)、5)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
31) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 1 -C 5 ) alkyl substituted by one heterocyclyl, the heterocyclyl being unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one methyl or ethyl (preferably methyl) or Said (C 1 -C 5 ) alkyl substituted at one or two carbon atoms with one or two substituents independently selected from fluorine, methyl and methoxy-methyl;
Aspects 1), 3), 5) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds .
32) 本発明のさらなる態様は、R2が、
未置換であるか(好ましい)又は窒素原子において1個のメチルにより置換された1個のヘテロシクリル;により置換された(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル又はn−ブチル、そして最も好ましくはn−ブチル);を表す、
態様1)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
32) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 1 -C 4 ) alkyl (preferably methyl or n-butyl) substituted by 1 heterocyclyl which is unsubstituted (preferred) or substituted at the nitrogen atom by 1 methyl; n-butyl);
Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) to 19).
33) 本発明のさらなる態様は、
ヘテロシクリルが、アゼチジニル(好ましくはアゼチジン−1−イル)、ピロリジニル(好ましくはピロリジン−1−イル及びピロリジン−2−イル)、テトラヒドロフラニル(好ましくはテトラヒドロフラン−2−イル)、イミダゾリジノニル(好ましくはイミダゾリジン−2−オン−1−イル)、ピペリジニル(好ましくはピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル及びピペリジン−4−イル)、ピペラジニル(好ましくはピペラジン−1−イル)、モルフォリニル(好ましくはモルフォリン−4−イル)及び1,4−ジアゼパニル(好ましくは1,4−ジアゼパン−1−イル)から成る群より選択される;
態様29)〜32)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
33) A further aspect of the present invention provides
Heterocyclyl is azetidinyl (preferably azetidin-1-yl), pyrrolidinyl (preferably pyrrolidin-1-yl and pyrrolidin-2-yl), tetrahydrofuranyl (preferably tetrahydrofuran-2-yl), imidazolidinonyl (preferably imidazolidone); Lysine-2-one-1-yl), piperidinyl (preferably piperidin-1-yl, piperidin-2-yl and piperidin-4-yl), piperazinyl (preferably piperazin-1-yl), morpholinyl (preferably morpholine) Selected from the group consisting of (l-4-yl) and 1,4-diazepanyl (preferably 1,4-diazepan-1-yl);
Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 29) to 32).
34) 本発明のさらなる態様は、R2が、
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C5)アルキル(好ましくは(C1−C3)アルキル)であって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され(好ましくは未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2から(そして好ましくはメチル及び−CH2NH2から)成る群より独立に選択される、当該(C1−C5)アルキル;を表す、
態様1)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
34) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 1 -C 5 ) alkyl (preferably (C 1 -C 3 ) alkyl) substituted by one aryl- or heteroaryl-group, wherein the aryl- or heteroaryl-group is independently , Unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents (preferably unsubstituted or substituted by 1 substituent), wherein the substituent is halogen, (C 1 -C 4 ) Representing (C 1 -C 5 ) alkyl independently selected from the group consisting of alkyl, —CH 2 NH 2 and —SO 2 NH 2 (and preferably from methyl and —CH 2 NH 2 );
Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) to 19).
35) 本発明のさらなる態様は、R2が、
1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル、エチル又はn−プロピル)であって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され(好ましくは未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)及び−CH2NH2から成る群より独立に選択される、当該(C1−C4)アルキル;を表す、
態様1)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
35) A further aspect of the invention is that R 2 is
(C 1 -C 4 ) alkyl (preferably methyl, ethyl or n-propyl) substituted by one aryl- or heteroaryl-group, wherein the aryl- or heteroaryl-group is independently Unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents (preferably unsubstituted or substituted by 1 substituent), wherein the substituent is (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably Methyl) and —CH 2 NH 2 independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl;
Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) to 19).
36) 本発明のさらなる態様は、R2が、
未置換であるか、1若しくは2個の(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により置換された(好ましくは未置換であるか又は2個の(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により置換された)1個のヘテロアリール−基;により置換された(C1−C5)アルキル(好ましくは(C1−C3)アルキル);を表す、
態様1)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
36) A further aspect of the invention is that R 2 is
Unsubstituted or substituted by 1 or 2 (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably methyl) (preferably unsubstituted or 2 (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably Represents one heteroaryl-group substituted by methyl); (C 1 -C 5 ) alkyl substituted by (preferably (C 1 -C 3 ) alkyl);
Aspects related to bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to any one of embodiments 1) to 19).
37) 本発明のさらなる態様は、R2が、
1個のヘテロシクリル(好ましくはピロリジン−1−イル)により置換された(C3−C5)フルオロアルキルを表す;
態様1)、3)、5)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
37) A further aspect of the invention is that R 2 is
1 heterocyclyl (preferably pyrrolidin-1-yl) represents a substituted by (C 3 -C 5) fluoroalkyl;
Aspects 1), 3), 5) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds .
38) 本発明のさらなる態様は、
(C3−C5)フルオロアルキルが、3−フルオロブチル(好ましい)又は3,3−ジフルオロブチルを意味する;
態様37)に従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
38) A further aspect of the present invention provides
(C 3 -C 5) fluoroalkyl is meant 3-fluoro-butyl (preferred) or 3,3-difluoro-butyl;
It relates to cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds according to embodiment 37).
39) 本発明のさらなる態様は、R2が、
未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキルにより置換されるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリルを表す;
態様1)、3)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
39) A further aspect of the invention is that R 2 is
Represents a heterocyclyl which is unsubstituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 6 ) alkyl or at the carbon atom by one pyrrolidin-1-yl-methyl;
Aspects 1), 3) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
40) 本発明のさらなる態様は、
R2が、未置換であるか(好ましい)又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキルにより置換されたヘテロシクリルを表す;
態様1)〜4)又は6)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
40) A further aspect of the present invention provides
R 2 represents heterocyclyl which is unsubstituted (preferred) or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 6 ) alkyl;
It relates to a bridged spiro [2.4] heptane derivative and a salt (especially a pharmaceutically acceptable salt) of such a compound according to any one of embodiments 1) to 4) or 6) to 19).
41) 本発明のさらなる態様は、
R3が、水素(好ましい)、メチル、エチル又は2−メトキシ−エチルを表す;
態様1)〜18)又は20)〜40)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
41) A further aspect of the present invention provides
R 3 represents hydrogen (preferred), methyl, ethyl or 2-methoxy-ethyl;
It relates to a bridged spiro [2.4] heptane derivative and a salt (particularly a pharmaceutically acceptable salt) of such a compound according to any one of embodiments 1) to 18) or 20) to 40).
42) 本発明のさらなる態様は、
R2及びR3が、それらを保持する窒素原子と一緒にピペリジン環を形成し、当該環がアミノ−(C1−C4)アルキル(好ましくはアミノ−メチル)により置換される;
態様1)、3)又は7)〜19)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
42) A further aspect of the present invention provides:
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom holding them form a piperidine ring, which is substituted by amino- (C 1 -C 4 ) alkyl (preferably amino-methyl);
Aspects 1), 3) or 7) -19) according to any one of the bridged spiro [2.4] heptane derivatives and salts (particularly pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
43) 本発明のさらなる態様は、R4が水素を表す;態様1)〜4)、7)〜17)又は19)〜40)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 43) A further embodiment of the invention is a bridged spiro [2.4] heptane derivative according to any one of embodiments 1) to 4), 7) to 17) or 19) to 40), wherein R 4 represents hydrogen And salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
44) 本発明のさらなる態様は、R5が、水素、メチル又はエチルを表す;態様1)〜23)、26)〜28)、41)又は43)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 44) A further embodiment of the invention is a bridged spiro [2] according to any one of embodiments 1) to 23), 26) to 28), 41) or 43), wherein R 5 represents hydrogen, methyl or ethyl; .4] relates to heptane derivatives and salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts.
45) 本発明のさらなる態様は、R6が、水素、メチル又はエチルを表す;態様1)〜23)、26)〜28)、41)、43)又は44)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 45) A further embodiment of the invention is a bridge according to any one of embodiments 1) to 23), 26) to 28), 41), 43) or 44), wherein R 6 represents hydrogen, methyl or ethyl; Spiro [2.4] heptane derivatives and salts (especially pharmaceutically acceptable salts) of such compounds.
46) 本発明のさらなる態様は、R7及びR8が水素を表す;態様1)〜4)、7)〜21)、26)、28)、41)又は43)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 46) A further embodiment of the invention, R 7 and R 8 represent hydrogen; embodiments 1) to 4), 7) to 21), 26), 28), 41) or 43) according to any one of, It relates to cross-linked spiro [2.4] heptane derivatives and salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts.
47) 本発明のさらなる態様は、R9が水素を表す;態様1)、2)、7)〜19)、41)又は43)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 47) A further embodiment of the invention is a bridged spiro [2.4] heptane derivative according to any one of embodiments 1), 2), 7) to 19), 41) or 43), wherein R 9 represents hydrogen And salts of such compounds, particularly pharmaceutically acceptable salts.
48) 本発明のさらなる態様は、立体中心の絶対配置が上記式ISt1に示す通りである;態様1)〜47)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 48) A further embodiment of the invention is a bridged spiro [2.4] heptane derivative according to any one of embodiments 1) to 47) and the absolute configuration of the stereocenter as shown in formula I St1 above And particularly pharmaceutically acceptable salts.
49) 本発明のさらなる態様は、立体中心の絶対配置が上記式式ISt2に示す通りである;態様1)〜47)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。 49) A further aspect of the present invention is a bridged spiro [2.4] heptane derivative and its derivative according to any one of aspects 1) to 47), wherein the absolute configuration of the stereocenter is as shown in formula I St2 above It relates to salts of such compounds, in particular pharmaceutically acceptable salts.
50) 態様1)に定義した式(I)の好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−イソ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−N,N−ジメチル−アミノ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−((3−アミノメチル−フェニル)−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピペリジニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピロリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−(N,N−ジエチル−アミノ)−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−カルバモイル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−エトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピロリジニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−フルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(N−メチル−アミノ)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−テトラヒドロフラニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−エチルスルファニル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−(N,N−ジエチル−アミノ)−ペント−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−メトキシ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ヒドロキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6,N6−ビス−(2−メトキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シアノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−ピラゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(4−アミノメチル−フェニル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−エチル−N6−(2−ジエチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−イミダゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−([1,4]−ジオキサン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ヒドロキシ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−メチル−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(メチル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(フラン−3−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−ジメチル−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メチル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2S)−1−ヒドロキシ−4−メチル−ペント−2−イル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(メトキシ−カルボニル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4−アミノスルフォニル−フェニル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6,N6−ビス−(2−メトキシ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−1−カルバモイル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ジエチル−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−フェニル−2−モルフォリノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジエチル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−モルフォリノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−カルバモイル−シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−メチル−N6−ヘキシル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3,3−ジメチル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−メチル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−モルフォリノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−{[(3−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−フェニル]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−プロピル−N6−(シクロプロピルメチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(4−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル−フェニル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−2−メトキシ−1−ベンジル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−カルバモイル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−(ジメチル−アミノ)−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−ブロモピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(ベンゾチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−ペンチル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(4−メチル−フェニル)−メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(シクロヘキシル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メチル−シクロヘクス−1−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−オキソ−ヘキシル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ニトロ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−シアノ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(フラン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−フェノキシ−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−メチル−ブチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−ブチル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−フェニル−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−オキソ−ペンチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−メチル−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(1H−インドール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−エチル−ブチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−(4−クロロフェニル)−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール−4−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−プロピル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(1H−インドール−1−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(5−フェニル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ブチリルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(N,N−ジメチル−アミノカルボニル)−プロピオニル−アミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピルカルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(4−メトキシカルボニル−ブタノイル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−(ペンタノイルアミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(3−アミノカルボニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(4−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(イソブチリルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(N−エチル−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(3−メトキシ−プロピオニル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(4−ピロリジン−1−イル−ブタノイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(シクロペンチル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(N,N−ジメチル−アミノ)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(2−(2−クロロ−フェニル)−アセチル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−1H−インドール−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(ブタノイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−フェニル−アクリロイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−フェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−アセチル−チオフェン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−アセチル−オキサゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ヨードフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−(イソ−ブチル)−イソキサゾール−3−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−ブロモ−チオフェン−4−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;及び
(5R*)−N5−(2−フルオロ−4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対(R)−配置にあっても、又は絶対(S)−配置にあってもよいこと、そして具体的に帰属されていない二重結合は、(E)−配置にあってもよく、又は(Z)−配置にあってもよいことが理解されるべきである。特に、上記のリストにおいて、相対(4S*,5R*,6R*,7R*)−配置を有するものと記載した化合物については、絶対(4R,5S,6S,7S)−配置を有する各エナンチオマー及び/又は絶対(4S,5R,6R,7R)−配置を有する各エナンチオマーも包含されることが理解されるべきである。
50) Preferred compounds of formula (I) as defined in embodiment 1) are selected from the group consisting of the following compounds:
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5-Amino-pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Iso-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Amino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(2-N, N-dimethyl-amino-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -((3-aminomethyl-phenyl) -methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Piperidinyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Pyrrolidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2,2-dimethyl-3-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4- (N, N-diethyl-amino) -butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(3-hydroxy-propyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(2-carbamoyl-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyclopentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Ethoxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Pyrrolidinyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2,2,2-trifluoro-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Fluoro-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (N-methyl-amino) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-tetrahydrofuranyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Hydroxy-cyclohexyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Ethylsulfanyl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5- (N, N-diethyl-amino) -pent-2-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-tert-butoxycarbonyl-amino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(1-Hydroxy-prop-2-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-imidazolidin-2-one-1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(2-methoxy-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-Benzimidazol-2-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (1-Methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Hydroxy-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 , N 6 -Bis- (2-methoxy-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyano-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-1H-pyrazol-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(4-Aminomethyl-phenyl) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -Ethyl-N 6 -(2-Diethylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-1H-imidazol-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -([1,4] -dioxan-2-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Hydroxy-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Amino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -Methyl-N 6 -(2-Dimethylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-tert-butoxycarbonyl-amino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (methyl-tert-butoxycarbonyl-amino) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-1H- [1,2,4] -triazol-1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Furan-3-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5-Dimethyl-amino-pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Dimethyl-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Methoxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-1H- [1,2,4] -triazol-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (N-tert-butoxycarbonyl-amino) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Methyl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(2S) -1-hydroxy-4-methyl-pent-2-yl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (methoxy-carbonyl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (4-Aminosulfonyl-phenyl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (1-Ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 , N 6 -Bis- (2-methoxy-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(1S) -1-carbamoyl-ethyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Diethyl-amino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5-tert-butoxycarbonyl-amino-pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N- (3-methyl-butyl) -piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Pyridin-2-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2,2-dimethyl-3-N-tert-butoxycarbonyl-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyclopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Hexyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Phenyl-2-morpholino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Diethyl-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-morpholino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-carbamoyl-cyclohexyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(1-piperidin-1-yl-propan-1-on-2-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-benzyl-piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -Methyl-N 6 -Hexyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3,3-Dimethyl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-methyl-piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-morpholino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-tert-butoxycarbonyl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -{[(3-N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -phenyl] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -Propyl-N 6 -(Cyclopropylmethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyclohexyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(1S) -1-carbamoyl-2-phenyl-ethyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(2S) -3,3-dimethyl-1- (methylamino) -1-oxobutan-2-yl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(4-N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl-phenyl) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(1S) -2-methoxy-1-benzyl-ethyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-carbamoyl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Methoxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(2-Imidazolidin-2-one-1-yl) -ethyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyclopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-hydroxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-imidazol-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5- (Dimethyl-amino) -pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Bromopyridin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-pyridin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Benzothiazol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-pyridin-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Methyl-pyridin-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -Pentyl- (6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(4-Methyl-phenyl) -methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Cyclohexyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Methyl-cyclohex-1-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-oxo-hexyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Nitro-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Chloro-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Cyano-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Furan-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(1- (4-Bromophenyl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Trifluoromethoxyphenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Phenoxy-ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Methyl-butyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -Butyl- (6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Methyl-furan-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methyl-benzothiazol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Phenyl-ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Oxo-pentyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3- (1H-imidazol-1-yl) -propyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-pyrimidin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Benzothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Methyl-benzo [d] isothiazol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(1H-Indol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(6-Fluoro-benzothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Ethyl-butyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4- (4-Chlorophenyl) -thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Benzo [2,1,3] oxadiazol-4-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-tert-butyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Phenyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(6-Chloro-benzothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3- (2-Methyl-1H-indol-1-yl) -propyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (1H-Indol-1-yl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3- (3,5-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(5-Phenyl-isoxazole-4-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(4- (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl) -butyrylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2- (2-Chloro-phenyl) -acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3-Methoxy-propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3- (N, N-dimethyl-aminocarbonyl) -propionyl-amino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(2,2-dichloro-1-methyl-cyclopropylcarbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(4-Methoxycarbonyl-butanoyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6- (pentanoylamino-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2- (2,5-Dimethyl-thiazol-4-yl) -acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(1-Phenyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(3-Aminocarbonyl-propionyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(4-Methyl-pyridine-3-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(Isobutyrylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(N-ethyl-piperidine-4-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3-Pyridin-3-yl-propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[N- (3-methoxy-propionyl) -N-methyl-amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(2-Chloro-3-fluoro-phenyl-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(4-Pyrrolidin-1-yl-butanoylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(Cyclopentyl-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2- (2-Methyl-thiazol-4-yl) -acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2- (N, N-dimethyl-amino) -acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[N- (2- (2-chloro-phenyl) -acetyl) -N-methyl-amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[N- (1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carbonyl) -N-methyl-amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2-cyclopropyl-acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3- (1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3-1H-Indol-3-yl-propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(butanoylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3- (4-Fluoro-phenyl) -propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3-Phenyl-acryloylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(5-Chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Acetyl-phenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Methyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-acetyl-thiophen-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-acetyl-furan-2-yl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-acetyl-furan-2-yl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Trifluoromethyl-phenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-acetyl-oxazol-5-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Bromophenyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Iodophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5- (iso-butyl) -isoxazol-3-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Bromo-thiophen-4-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide; and
(5R * -N 5 -(2-Fluoro-4-bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
Or a salt of such a compound (especially a pharmaceutically acceptable salt). For any of the above compounds, stereocenters that are not specifically assigned may be in the absolute (R) -configuration or in the absolute (S) -configuration, and are specifically assigned. It should be understood that non-double bonds may be in the (E) -configuration or in the (Z) -configuration. In particular, in the above list, relative (4S * , 5R * , 6R * , 7R * For compounds described as having a) -configuration, each enantiomer having an absolute (4R, 5S, 6S, 7S) -configuration and / or each enantiomer having an absolute (4S, 5R, 6R, 7R) -configuration is also included. It should be understood that
51) 態様1)に定義した式(I)のさらなる好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−アミノ−4−オキソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピペリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(アゼチジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−モルフォリノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−4−オキソブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−((3R,6S)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(cis−4−(ピロリジン−1−イル−メチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−((3R)−フルオロピロリジノ)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−((3S)−フルオロピロリジノ)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(5−ピロリジノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(trans−4−(ピロリジン−1−イル−メチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メチルアミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−アセチル−チアゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−クロロ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−フルオロ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−イソプロポキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−アセチル−オキサゾール−4−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−オキサゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メトキシ−ピリドゥ(pyrid)−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−ブロモ−ピラジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メチル−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−フルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−エトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−フルオロエチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−メトキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモピリドゥ−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−クロロピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモチアゾール−5−イル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−チアゾール−5−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6,N6−(3−(アミノメチル)ペンタン−1,5−ジイル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(イソブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6,N6−(3−(アミノメチル)ペンタン−1,5−ジイル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アミノブチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−アミノペンチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(シクロヘキセン−1−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,4,6−トリフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,4−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(2−アセチル−チアゾール−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(5−アセチル−チアゾール−2−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−アセチルフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,3,5−トリフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3,5−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−アセチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−ジフルオロメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,5−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メトキシ−5−メチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−イソプロポキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3,4−ジメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,4−ジメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4−ブロモフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4−メチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−エトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−(4−アミノスルフォニル−フェニル)−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(N−イソペンチル−ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(4−アセチル−チアゾール−2−イル)メチル]−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(ピロリジン−1−イル)ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−ヒドロキシエチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ヒドロキシブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−メチル−3−ヒドロキシプロプ−2−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(trans−4−(ヒドロキシメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(cis−4−(ヒドロキシメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピロリジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−(N−メチルアミノ)−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−(N−メチルアミノ)−プロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピロリジン−2−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピペリジン−2−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピペリジン−3−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(アゼチジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(cis−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(trans−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;及び
(5R*)−N5−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対(R)−配置にあっても、又は絶対(S)−配置にあってもよいこと、そして具体的に帰属されていない二重結合は、(E)−配置にあってもよく、又は(Z)−配置にあってもよいことが理解されるべきである。特に、上記のリストにおいて、相対(4S*,5R*,6R*,7R*)−配置を有するものと記載した化合物については、絶対(4R,5S,6S,7S)−配置を有する各エナンチオマー及び/又は絶対(4S,5R,6R,7R)−配置を有する各エナンチオマーも包含されることが理解されるべきである。
51) Further preferred compounds of formula (I) as defined in embodiment 1) are selected from the group consisting of the following compounds:
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Dimethylamino-3-oxopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Amino-4-oxobutyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidino-3-oxopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Amino-2-oxoethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (4-Ethyl-piperazin-1-yl) -butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-piperidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (azetidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-morpholino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide ;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (4-Methyl-piperazin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-4-oxobutyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -((3R, 6S) -6- (pyrrolidin-1-ylmethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane]- 5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (4-acetyl-piperazin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(Cis-4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-((3R) -fluoropyrrolidino) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-((3S) -fluoropyrrolidino) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(5-pyrrolidino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(Trans-4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Methylamino-3-oxopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-acetyl-thiazol-5-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,6-difluoro-4-methoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,3-difluoro-4-methoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3,5-difluoro-4-methoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Chloro-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Fluoro-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Trifluoromethoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Isopropoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-acetyl-oxazol-4-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-phenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-pyrid-5-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-oxazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(Isobutyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(Isobutyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(Isobutyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-Benzimidazol-2-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-Benzimidazol-2-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-Benzimidazol-2-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methoxy-pyrid-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Bromo-pyrazin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methyl-pyridin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Benzo [d] oxazol-6-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Methyl-isoxazol-3-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(2-Fluoro-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -((2-imidazolidin-2-one) -1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Amino-3-oxopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Diethylamino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Ethoxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-pyrrolidino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methylpiperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(2-Dimethylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Dimethylamino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methylpiperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -((2-imidazolidin-2-one) -1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Diethylamino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(2-Fluoroethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Diethylamino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methylpiperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(2-Dimethylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -((2-imidazolidin-2-one) -1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(2-Methoxy-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(3-Dimethylamino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromopyrid-5-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromopyrid-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromopyrid-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Chloropyrid-5-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromothiazol-5-yl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R) -N 6 -(3-hydroxy-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3-fluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Chloro-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-pyridin-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-methylphenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3-chlorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Chloro-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-4-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(2-Methylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(5-Amino-pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4- (Aminomethyl) phenyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(2,2-dimethyl-3-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(2-Methylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (aminomethyl) phenyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4- (Aminomethyl) phenyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(2,2-dimethyl-3-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-4-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-thiazol-5-yl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Methyl-pyridin-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,6-difluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,3-difluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,6-difluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(5-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-amino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(5-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-4-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-4-yl-methyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 , N 6 -(3- (aminomethyl) pentane-1,5-diyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(5-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,3-difluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3,5-difluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,5-difluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-4-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Isobutyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-tert-butoxycarbonyl-amino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(5-tert-butoxycarbonyl-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(5-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-amino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 , N 6 -(3- (aminomethyl) pentane-1,5-diyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-4-yl-methyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-3-fluoro-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Aminobutyl)-(6R * -N 6 -(4-Bromophenyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Aminopentyl)-(6R * -N 6 -(4-Bromophenyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (Cyclohexen-1-yl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-tert-butyl-cyclohexyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (Pyridin-2-yl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Trifluoromethyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,4,6-trifluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,4-Dimethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(2-acetyl-thiazol-4-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Chloro-2-fluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Methyl-oxazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(5-acetyl-thiazol-2-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Acetylphenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Bromo-4-fluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Bromo-4-fluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,3,5-trifluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3,5-dimethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-acetylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Difluoromethoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(2-methoxypyridin-4-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-5-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(2,6-dichloropyridin-4-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,5-dimethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methoxy-5-methylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-3,6-difluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Isopropoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-6-fluoro-3-methylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Chloro-4-methoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3,4-dimethoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,4-Dimethoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4-methoxyphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4-Bromophenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4-Methylphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4-Fluorophenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (3-Bromo-4-methoxyphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (2,4-dimethylphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Ethoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(2-dimethylamino-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(2- (pyridin-2-yl) ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(2- (4-aminosulfonyl-phenyl) -ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(N-isopentyl-piperidin-4-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3,5-difluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3-trifluoromethylphenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(4-Acetyl-thiazol-2-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(2-Methylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (pyrrolidin-1-yl) pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(3-Fluoro-4- (pyrrolidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-3-fluoro-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(2-hydroxyethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-hydroxypropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-hydroxybutyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(2-methyl-3-hydroxyprop-2-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(2- (2-hydroxyethoxy) ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-hydroxy-cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -[(1-hydroxy-cyclohexyl) methyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Trans-4- (hydroxymethyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Cis-4- (hydroxymethyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Pyrrolidin-3-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(2- (N-methylamino) -ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(3- (N-methylamino) -propyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-3-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -[(Pyrrolidin-2-yl) -methyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -[(Piperidin-2-yl) -methyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -[(Piperidin-3-yl) -methyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Azetidin-3-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(Cis-4- (aminomethyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(Trans-4- (aminomethyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide; and
(5R * -N 5 -(2-trifluoromethyl-pyridin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
Or a salt of such a compound (especially a pharmaceutically acceptable salt). For any of the above compounds, stereocenters that are not specifically assigned may be in the absolute (R) -configuration or in the absolute (S) -configuration, and are specifically assigned. It should be understood that non-double bonds may be in the (E) -configuration or in the (Z) -configuration. In particular, in the above list, relative (4S * , 5R * , 6R * , 7R * For compounds described as having a) -configuration, each enantiomer having an absolute (4R, 5S, 6S, 7S) -configuration and / or each enantiomer having an absolute (4S, 5R, 6R, 7R) -configuration is also included. It should be understood that
本発明はまた、同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された式(I)の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、1又は2以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式(I)の化合物と同一である。同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された式(I)の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体2H(デューテリウム)に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の1つの態様においては、式(I)の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Iの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。 The invention also includes isotope-labeled, in particular 2 H (deuterium) -labeled compounds of formula (I), wherein the isotope-labeled compounds have one or more atoms at the same atom. Identical to the compounds of formula (I) except that they are each replaced by an atom having an atomic weight different from the atomic weight normally found in nature. Isotopically labeled, especially 2 H (deuterium) labeled compounds of formula (I), and salts thereof are within the scope of the invention. Replacing hydrogen with the heavier isotope 2 H (deuterium) increases metabolic stability, for example, increasing in-vivo half-life, or reducing the required dose, or For example, the safety profile is improved because inhibition of cytochrome P450 enzymes can be mitigated. In one embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are not isotopically labeled or they are only labeled with one or more deuterium atoms. In a sub-embodiment, the compound of formula I is not isotopically labeled at all. Isotopically-labelled compounds of formula I may be prepared in the same manner as described below except that the appropriate reagents or appropriate isotopic species of starting materials are used.
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。文献、例えば、“Salt selection for basic drugs”、Int. J. Pharm.(1986)、33、201−217。 The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to non-toxic inorganic or organic acid and / or base addition salts. References such as “Salt selection for basic drugs”, Int. J. et al. Pharm. (1986), 33, 201-217.
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。 Where the plural form is used for compounds, salts, pharmaceutical compositions, diseases and the like, this is intended to mean also a single compound, salt, or the like.
態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式(I)の化合物はALX受容体及び/又はFPRL2を調節し、すなわち、ALX受容体アゴニスト及び/又はFPRL2アゴニストとして作用し、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害(特に、アルツハイマー病)等のALX受容体及び/又はFPRL2の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用である;加えて、これらは、免疫反応(特に、免疫化によって惹起される免疫反応)の調節に有用である。特に、式(I)の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害(特に、アルツハイマー病)等の疾患の予防又は治療に有用である。 A compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is suitable for use as a medicament. In particular, the compound of formula (I) modulates ALX receptor and / or FPRL2, ie acts as an ALX receptor agonist and / or FPRL2 agonist, causing inflammatory disease, obstructive airway disease, allergy, HIV-mediated retro Useful for the prevention or treatment of diseases that respond to activation of ALX receptors and / or FPRL2, such as viral infections, cardiovascular disorders, neuroinflammation, neuropathy, pain, prion mediated diseases and amyloid mediated disorders (particularly Alzheimer's disease) In addition, they are useful for the modulation of immune responses, particularly those induced by immunization. In particular, the compound of formula (I) is used in the treatment of diseases such as inflammatory diseases, obstructive airway diseases, allergies, cardiovascular disorders, neuroinflammation, neuropathies, pain, prion mediated diseases and amyloid mediated disorders (particularly Alzheimer's disease). Useful for prevention or treatment.
特に、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーから選択される疾患の予防又は治療に適切である。 In particular, the compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used for the prevention or prevention of diseases selected from inflammatory diseases, obstructive airway diseases and allergies. Appropriate for treatment.
炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、下記の群の疾患及び障害の1つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない:
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道又は肺(lung)疾患(COPD,COAD又はCOLD);肺気腫;及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、COPD,COAD及びCOLDを含む。
Inflammatory diseases, obstructive airway diseases and allergies include, but are not limited to, one, some or all of the following groups of diseases and disorders:
1) Acute lung injury (ALI); Adult / Acute respiratory distress syndrome (ARDS); Chronic obstructive pulmonary, respiratory tract or lung disease (COPD, COAD, or chronic bronchitis or related dyspnea) COLD); pulmonary emphysema; and other medications, especially worsening airway hypersensitivity due to other inhalation medications. In particular, inflammatory diseases, obstructive airway diseases and allergies include COPD, COAD and COLD.
2) さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支炎をも包含する。 2) In addition, inflammatory diseases, obstructive airway diseases and allergies include bronchitis of any type or of any etiology.
3) さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支拡張症及び塵肺症をも包含する。 3) In addition, inflammatory diseases, obstructive airway diseases and allergies include bronchiectasis and pneumoconiosis of any type or of any etiology.
4) さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、内因性(非アレルギー性)喘息若しくは外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因による喘息をも包含する。 4) In addition, inflammatory diseases, obstructive airway diseases and allergies include endogenous (non-allergic) asthma or extrinsic (allergic) asthma, mild asthma, moderate asthma, severe asthma, bronchitis asthma, Includes asthma of any type or of any etiology, including exercise-induced asthma, occupational asthma and asthma induced following bacterial infection.
5) さらなる態様において、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、特に炎症性疾患の予防又は治療に適切である。炎症性疾患は、下記の群の疾患及び障害の1つ、幾つか又はすべてを含む:
5a) 特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を含む。さらに、好中球関連障害はまた、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
5) In a further aspect, the compounds of formula (I) according to any one of aspects 1) to 51), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are particularly suitable for the prevention or treatment of inflammatory diseases. Inflammatory diseases include one, some or all of the following groups of diseases and disorders:
5a) In particular, inflammatory diseases include neutrophil-related disorders, particularly neutrophil-related disorders of the airways, such as those affecting the airways and / or lungs, including hyper-neutrophilia. In addition, neutrophil-related disorders also include periodontitis, glomerulonephritis, cystic fibrosis.
5b) さらに、炎症性疾患は、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離等の皮膚疾患を含む。 5b) In addition, inflammatory diseases include skin diseases such as psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, herpes dermatitis, scleroderma, irritable vasculitis, hives, erythematous lupus and epidermis peeling.
5c) さらに、炎症性疾患はまた、炎症相を有する疾患又は状態にも関連する。炎症相を有する疾患又は状態は、ぶどう膜炎(前部、中間部及び後部)、ベーチェット症候群に伴うぶどう膜炎、結膜炎、角膜乾燥症、シェーグレン症候群に伴う角膜乾燥症及び春季カタル(そして特に、結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル)等の眼に影響を与える疾患及び状態;鼻炎及びアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患(そして特にアレルギー性鼻炎);並びに全身性紅斑性狼瘡、強直性せきつい炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患(そして特に、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎);を含むが、これらに限定されるものではない。 5c) In addition, inflammatory diseases are also associated with diseases or conditions having an inflammatory phase. Diseases or conditions with an inflammatory phase include uveitis (anterior, middle and posterior), uveitis associated with Behcet's syndrome, conjunctivitis, keratosis, keratosis associated with Sjogren's syndrome and spring catarrh (and in particular, Diseases and conditions affecting the eyes such as conjunctivitis, dry cornea and spring catarrh; diseases affecting the nose including rhinitis and allergic rhinitis (and especially allergic rhinitis); and systemic lupus erythematosus, ankylosing Cerebral inflammation, Behcet's syndrome, Sjogren's syndrome, polychondritis, Wegener's granulomatosis, collagen disease, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, Stevens-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease ( For example, ulcerative colitis and Crohn's disease), Graves' disease ophthalmopathy, chronic hypersensitivity pneumonia, primary biliary cirrhosis, xerokeratosis and Inflammatory diseases (and in particular systemic lupus erythematosus) associated with autoimmune reactions such as seasonal catarrh, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis and glomerulonephritis, or having an autoimmune phase or autoimmune etiology , Polychondritis, Wegener's granulomatosis, collagen disease, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, Stevens-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis and clones) Disease), Graves' disease ophthalmopathy, chronic hypersensitivity pneumonia, primary biliary cirrhosis, xerokeratosis and spring catarrh, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis and glomerulonephritis); It is not something.
5d) さらに、自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患は、関節リウマチ、橋本病及びI又はII型糖尿病を含む。 5d) In addition, inflammatory diseases associated with an autoimmune response or having an autoimmune phase or autoimmune etiology include rheumatoid arthritis, Hashimoto's disease and type I or type II diabetes.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、臓器又は組織移植拒絶の予防又は治療、例えば、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜の被移植者の治療並びに、特に、急性又は慢性の自家−及び異種移植拒絶の治療において又はインスリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植において、骨髄移植に続いて時々起るような移植片対宿主病の予防に適している。 Furthermore, the compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is suitable for the prevention or treatment of organ or tissue transplant rejection, eg heart, lung, cardiopulmonary, liver Occasionally following bone marrow transplantation in the treatment of kidney, pancreas, skin or corneal recipients and in particular in the treatment of acute or chronic autologous- and xenograft rejection or in the transplantation of insulin producing cells such as islet cells. It is suitable for prevention of such graft-versus-host disease.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、HIV−介在レトロウイルス感染の予防又は治療に適切である。 Furthermore, the compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is suitable for the prevention or treatment of HIV-mediated retroviral infection.
HIV−介在レトロウイルス感染は、GUN−4v、GUN−7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及びHCM309等のHIV−1及びHIV−2株によって引き起こされる疾患及び障害の群の1つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない。 HIV-mediated retroviral infection is a group of diseases and disorders caused by HIV-1 and HIV-2 strains such as GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 and HCM309. Including, but not limited to, one, some or all.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、心血管障害の予防又は治療に適切である。 Furthermore, the compounds of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are suitable for the prevention or treatment of cardiovascular disorders.
心血管障害は、(心臓を含む)心血管系統の1又は2以上の病的状態及び依存性組織の疾患を意味する。心血管系統の病的状態及び依存性組織の疾患は、突発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心筋症等の心筋の障害(心筋症又は心筋炎);大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム性疾患(大血管性疾患);網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈、及び目、腎臓、心臓及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管等の細血管の中毒性、薬剤誘発性及び(高血圧性及び/又は糖尿病性疾患を含む)代謝疾患(微小血管障害);並びに大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム病変のプラーク破裂を含むが、これらに限定されるものではない。 Cardiovascular disorder means one or more pathological conditions of the cardiovascular system (including the heart) and diseases of dependent tissues. Cardiovascular pathological conditions and dependent tissue diseases include idiopathic cardiomyopathy, metabolic cardiomyopathy including diabetic cardiomyopathy, alcoholic cardiomyopathy, drug-induced cardiomyopathy, ischemic cardiomyopathy and hypertensive cardiomyopathy Disorders of the myocardium such as cardiomyopathy (cardiomyopathy or myocarditis); atherosclerotic diseases of the major blood vessels such as the aorta, coronary artery, carotid artery, cerebral artery, renal artery, iliac artery, femoral artery, popliteal artery (macrovascular disease) ); Retinal arterioles, glomerular arterioles, neurotrophic blood vessels, cardiac arterioles, and vascular toxicities, drug-induced and (hypertensive) such as eyes, kidneys, heart and related capillaries of the central and peripheral nervous system And / or metabolic disorders (including diabetic disorders) (microvascular disorders); and plaques of atheromatous lesions of major blood vessels such as aorta, coronary artery, carotid artery, cerebral artery, renal artery, iliac artery, femoral artery, popliteal artery Including but not limited to bursting Not.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症の予防又は治療に適切である。神経炎症は、細胞情報伝達分子の産生、グリア(glia、glial)の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、一酸化窒素合成酵素の産生及び一酸化窒素の蓄積、急性期タンパク質、シナプトフィジン及びシナプス後肥厚部タンパク95(PSD−95)の喪失、補体カスケードの構成要素、シナプス機能の喪失又は減少、プロテインキナーゼ活性(例えば、細胞死関連プロテインキナーゼ活性)、行動障害、細胞損傷(例えば、神経細胞損傷)、細胞死(例えば、神経細胞死)及び/又はアミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応を意味する。 Furthermore, the compounds of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are suitable for the prevention or treatment of neuroinflammation. Neuroinflammation is the production of cellular signaling molecules, activation of glial (glial) activation pathways and reactions, pro-inflammatory cytokines or chemokines, activation of astrocyte activation pathways and responses, activation of microglia Activation of pathways and reactions, production of nitric oxide synthase and accumulation of nitric oxide, loss of acute phase proteins, synaptophysin and post-synaptic thickening protein 95 (PSD-95), components of complement cascade, synaptic function Loss or reduction, protein kinase activity (eg, cell death-related protein kinase activity), behavioral disorder, cell damage (eg, neuronal cell damage), cell death (eg, neuronal cell death) and / or amyloid β deposition of amyloid plaques Meaning oxidative stress related reactions.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、神経障害の予防又は治療に適切である。 Furthermore, the compounds of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are suitable for the prevention or treatment of neurological disorders.
特に、神経障害は、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群(clinically isolated syndrome)、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病(そして特に、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病)を含むが、これらに限定されるものではない。 In particular, neuropathies include epilepsy, seizures, cerebral ischemia, cerebral palsy, relapsing multiple sclerosis, progressive multiple sclerosis, neuromyelitis optica, clinically isolated syndrome, Alpers disease , Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), senile dementia, Lewy body dementia, Rett syndrome, spinal cord trauma, traumatic brain injury, trigeminal neuralgia, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Guillain-Barre syndrome, Glossopharyngeal neuralgia, bell palsy, myasthenia gravis, muscular dystrophy, progressive muscular atrophy, progressive medullary hereditary muscular atrophy, hernia, ruptured or prolapsed disc syndrome, cervical spondylosis, plexus disease, chest outlet destruction Syndrome, peripheral neuropathy, mild cognitive decline, cognitive decline, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease And epilepsy, seizures, cerebral ischemia, cerebral palsy, relapsing multiple sclerosis, progressive multiple sclerosis, Alpers disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), senile dementia, Lewy body dementia , Rett syndrome, spinal cord trauma, traumatic brain injury, trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, Bell's palsy, myasthenia gravis, muscular dystrophy, progressive muscular atrophy, progressive medullary hereditary muscular atrophy, hernia, ruptured or Prolapse intervertebral disc syndrome, cervical spondylosis, plexus disease, thoracic outlet destruction syndrome, peripheral neuropathy, mild cognitive decline, cognitive decline, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's chorea) It is not a thing.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、疼痛の予防又は治療に適切である。疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病性多発神経障害、卒中後痛、切断後痛、骨髄障害性若しくは神経根性疼痛、非定形顔面痛及びカウザルギー様症候群等の状態を例とする神経因性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。 Furthermore, the compounds of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are suitable for the prevention or treatment of pain. Pain is diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, painful diabetic polyneuropathy, post-stroke pain, post amputation pain, myelopathy or radiculopathy, atypical facial pain, causalgia-like syndrome, etc. Including, but not limited to, neuropathic pain.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、プリオン介在疾患の予防又は治療に適切である。プリオン介在疾患は、伝達性海綿状脳症(TSEs)としても知られており、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含むが、これらに限定されるものではない。 Furthermore, the compounds of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are suitable for the prevention or treatment of prion mediated diseases. Prion-mediated diseases, also known as transmissible spongiform encephalopathy (TSEs), include Kuru, Gerstman-Streisler-Shinker syndrome (GSS), lethal familial insomnia (FFI), and Creutzfeldt-Jakob disease ( CJD), but is not limited to these.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アミロイド介在障害の治療に適切である。アミロイド介在障害は、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害と定義される。アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、軽度の認知障害(MCI)等の認知記憶能力の喪失により特徴づけられる疾患又は状態を含む、アルツハイマー病(AD);レビー小体型認知症;ダウン症;アミロイドーシスを伴う脳内出血を含むが、これらに限定されるものではない。別の態様においては、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、アミロイド軽鎖アミロイド症、家族性アミロイドニューロパチー、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス(そして特に、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス)を含む。 Furthermore, the compounds of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are suitable for the treatment of amyloid-mediated disorders. An amyloid-mediated disorder is defined as a disease or disorder caused by or associated with amyloid or amyloid-like protein. Diseases or disorders caused by or associated with amyloid or amyloid-like protein include Alzheimer's disease (AD), including diseases or conditions characterized by loss of cognitive memory ability, such as mild cognitive impairment (MCI); Body dementia; Down syndrome; Intracerebral hemorrhage with amyloidosis, including but not limited to. In another aspect, the disease or disorder caused by or associated with amyloid or amyloid-like protein is progressive supranuclear palsy, amyloid light chain amyloidosis, familial amyloid neuropathy, multiple sclerosis, Creutzfeldt Jacob disease, Parkinson's disease, HIV-related dementia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), inclusion body myositis (IBM), adult-onset diabetes and senile cardiac amyloidosis (and especially caused by amyloid or amyloid-like protein) Diseases or disorders associated therewith include progressive supranuclear palsy, multiple sclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, Parkinson's disease, HIV-related dementia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), encapsulation Including somatic myositis (IBM), adult-onset diabetes and senile cardiac amyloidosis)
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、免疫応答の調節に適切である。 Furthermore, the compounds of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are suitable for modulating the immune response.
免疫応答の調節は、少なくとも1つの抗原と少なくとも1つの態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合においては、抗原含有組成物を最初に投与し、次いで、少なくとも1つの態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を投与する。他の場合においては、抗原含有組成物が最後に投与される。異なる組成物の投与は、同時に行ってもよく、連続的に行ってもよく、又は異なる時間に行ってもよい。これらの方法及び組成物は、治療的及び予防的免疫化(すなわち、獲得及び/又は自然免疫反応の意図的な誘発、増強(enhancement)、強化(intensification)又は調節)のために供されるものである。特記すべき利点は、以下の1又は2以上を含む:
1) 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様1)〜51)に従う少なくとも1つの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進;
2) 少量の抗原(例えば、毒素又は病原体)、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強;及び
3) より効果的な抗腫瘍治療。
Modulation of an immune response comprises administering to a subject a composition of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of at least one antigen and at least one embodiment 1) -51). However, it is not limited to these. In some cases, the antigen-containing composition is administered first, and then the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of at least one embodiment 1) -51) The composition is administered. In other cases, the antigen-containing composition is administered last. Administration of the different compositions may occur simultaneously, sequentially, or at different times. These methods and compositions are intended for therapeutic and prophylactic immunization (ie, intentional induction, enhancement, intensification or modulation of acquired and / or innate immune responses) It is. Notable benefits include one or more of the following:
1) Promotion of an immune response following administration of at least one compound of formula (I) according to embodiments 1) to 51) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an antigen as compared to when the antigen is administered alone;
2) Enhanced sensitivity to small amounts of antigen (eg, toxins or pathogens) or antigens that usually do not elicit a strong immune response; and 3) More effective anti-tumor treatments.
さらに、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症、肺線維症、肺高血圧、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の減少、病原微生物により引き起こされる炎症性疾患の予防又は治療に適切である。 Furthermore, the compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is cystic fibrosis, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, wound healing, diabetic kidney It is suitable for prevention or treatment of inflammatory diseases caused by pathogenic microorganisms, reduction of inflammation in transplanted tissues, and pathogenic microorganisms.
特に、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の1つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である:
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患(COPD、COAD又はCOLD)、並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息;等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー(そして特に、急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息;等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー);
2) 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害;歯周炎;糸球体腎炎;嚢胞性線維症;等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離;等の皮膚病;
3) 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態;自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患;並びに自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病);等の炎症相を有する疾患;
4) GUN−4v、GUN−7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及びHCM309等のHIV−1及びHIV−2株によって引き起こされる疾患及び障害等のHIV−介在レトロウイルス感染;
5) 細胞情報伝達分子の産生、グリア(glia、glial)の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症;
6) 発作、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害;
7) 伝達性海綿状脳症(TSEs)としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)等のプリオン介在疾患;
8) アミロイド介在障害;
9) 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
In particular, the compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from one, some or all of the following groups of diseases and disorders: Suitable for the prevention or treatment of certain diseases:
1) Acute lung injury (ALI); adult / acute respiratory distress syndrome (ARDS); chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis and associated respiratory tract or lung disease (COPD, COAD or COLD), and endogenous (Non-allergic) asthma and exogenous (allergic) asthma, mild asthma, moderate asthma, severe asthma, bronchitis asthma, exercise-induced asthma, occupational asthma and asthma induced following bacterial infection Inflammatory diseases, obstructive airway diseases and allergies (and in particular acute lung injury (ALI); adult / acute respiratory distress syndrome (ARDS); Endogenous (non-allergic) asthma and extrinsic (allergic) asthma, mild asthma, moderate asthma, severe asthma, bronchitis asthma, exercise-induced asthma, occupation Any type or cause of asthma, including occupational asthma and asthma induced following bacterial infection; inflammatory diseases such as obstructive airway diseases and allergies);
2) Neutrophil-related disorders, particularly neutrophil-related disorders of the respiratory tract that affect the respiratory tract and / or lungs, including hyper-neutrophilia; periodontitis; glomerulonephritis; cystic Inflammatory diseases such as fibrosis and skin diseases such as psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, herpes dermatitis, scleroderma, irritable vasculitis, hives, erythematous lupus and epidermis;
3) Diseases and conditions affecting the eye such as conjunctivitis, dry cornea and spring catarrhal; inflammatory diseases associated with autoimmune reactions or having autoimmune phase or autoimmune etiology; and autoimmune inflammatory Diseases with an inflammatory phase such as bowel diseases (eg ulcerative colitis and Crohn's disease);
4) HIV-mediated retroviral infection such as diseases and disorders caused by HIV-1 and HIV-2 strains such as GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 and HCM309;
5) Production of cell signaling molecules, activation pathways and responses of glia (glia), pro-inflammatory cytokines or chemokines, activation pathways and responses of astrocytes, activation pathways of microglia and Neuroinflammation associated with oxidative stress-related reactions such as reaction activation, amyloid β deposition of amyloid plaques;
6) Neurological disorders such as stroke, cerebral ischemia, Alzheimer's disease and Parkinson's disease;
7) Kuru, Gerstman-Streisler-Scheinker syndrome (GSS), lethal familial insomnia (FFI), and Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), also known as transmissible spongiform encephalopathy (TSEs) Prion-mediated diseases of
8) Amyloid-mediated disorders;
9) Inflammatory diseases caused by cystic fibrosis, wound healing and pathogenic microorganisms.
本発明はまた、上記の疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物の製造のための態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物の使用に関する。 The invention also relates to the use of a compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51) for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of the above mentioned diseases.
本発明はまた、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。 The invention also relates to pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions and formulations of compounds of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51).
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物の少なくとも1つ(又は、その薬学的に許容される塩)を、そして任意に、担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバントを含む。 The pharmaceutical composition according to the invention comprises as an active ingredient at least one compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and optionally In addition to carriers and / or diluents and / or adjuvants.
態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。 The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts according to any one of embodiments 1) to 51) are used as medicaments, eg in the form of pharmaceutical compositions for enteral or parenteral administration can do.
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で(例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition(2005)、Part 5、「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkinsにより出版]を見よ。)、記述された式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。 The manufacture of the pharmaceutical composition is in a manner well known to any person skilled in the art (eg Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacture” [LipinWilco] ]), The described compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, optionally in combination with other therapeutically beneficial substances, to provide a suitable non-toxic, inert therapeutic agent. This can be accomplished by formulating the dosage form with a compatible solid or liquid carrier material and, if necessary, conventional pharmaceutical adjuvants.
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様1)〜51)のいずれか1つに従う式(I)の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。 The present invention also provides for the prevention of a disease or disorder referred to herein, comprising administering to a patient a pharmaceutically active amount of a compound of formula (I) according to any one of embodiments 1) to 51). Or, it relates to a treatment method.
本明細書における、式I、IP、IST1又はIST2の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩(そして特に、薬学的に許容される塩)にも言及しているものと理解されるべきである。式Iの化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式IPの化合物に、式IST1の化合物に、そして式IST2の化合物に、並びに、式Iの、式IPの、式IST1の、又は式IST2の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。同様のことが、医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。 Any reference herein to a compound of formula I, I P , I ST1 or I ST2 also applies to salts (and in particular pharmaceutically acceptable salts) of such compounds, as appropriate and depending on the context. It should be understood as a reference. The suitability shown for the compounds of formula I is, of course, the compounds of formula I P , the compounds of formula I ST1 , and the compounds of formula I ST2 , as well as of formula I, of formula IP . Mutatis mutandis, salts of the compounds of formula I ST1 or of formula I ST2 and pharmaceutically acceptable salts. The same applies to these compounds as medicaments, to pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredients, or to the use of these compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases.
温度に関して使用されていない場合には、数値「X」の前に置かれる「約」(あるいは「およそ」)という用語は、本出願において、X−10%XからX+10%Xの間、好ましくはX−5%XからX+5%Xの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に置かれる「約」(あるいは「およそ」)という用語は、この出願において、Y−10℃からY+10℃の間、好ましくはY−5℃からY+5℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」(rt)という用語は、約25℃の温度を意味する。 When not used with respect to temperature, the term “about” (or “approximately”) preceded by the numerical value “X” is used in this application to be between X−10% X and X + 10% X, preferably It represents between X-5% X and X + 5% X. In the specific case of temperature, the term “about” (or “approximately”) preceding the temperature “Y” is used in this application between Y-10 ° C. and Y + 10 ° C., preferably Y-5 ° C. To Y + 5 ° C. Further, the term “room temperature” (rt) as used herein means a temperature of about 25 ° C.
式(I)の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。 The compounds of formula (I) can be manufactured by the following methods, by the methods given in the examples or by analogous methods. Optimum reaction conditions will vary with the particular reactants or solvent used, but such conditions can be determined by one skilled in the art by routine optimization procedures.
別段の記載がない限り、包括的な基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W、Y及びZは、式(I)に定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。 Unless otherwise stated, the generic groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , W, Y and Z are of formula (I) As defined in. Other abbreviations used are defined in the experimental section.
アルコールのメタンスルフォニルクロリドとの反応により、使用する反応条件に応じて、各塩化物又は各メシレート誘導体が形成される;そのような反応条件にわずかに変更を加えるだけで、当該反応の結果に影響を与えるかもしれないことは、当該技術分野においてよく知られている;通常は、塩化物及びメシレートの両反応物は共に、下記の反応における求電子試薬として有用であることが理解されるべきである。 Depending on the reaction conditions used, the reaction of the alcohol with methanesulfonyl chloride will form each chloride or each mesylate derivative; minor changes to such reaction conditions will affect the outcome of the reaction. It is well known in the art; it should be understood that both chloride and mesylate reactants are generally useful as electrophiles in the following reactions: is there.
幾つかの場合においては、包括的な基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W、Y及びZは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている(例えば、「Protective Groups in Organic synthesis」、T.W. Greene、P.G.M. Wuts、Wiley−Interscience、1999を見よ。)。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。 In some cases, the generic groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , W, Y and Z are represented by the following scheme: It may be necessary to use a protecting group (PG) as it is not compatible with the illustrated process. The use of protecting groups is well known in the art (see, eg, “Protective Groups in Organic synthesis”, TW Greene, PMGM Wuts, Wiley-Interscience, 1999). For the purposes of this discussion, assume that such necessary protecting groups have been properly introduced.
A. 最終化合物の合成
以下のセクションA.a)〜A.g)に、式(I)の化合物を製造するための一般的方法を記載する。
A. Synthesis of final compounds Section A. below. a) to A. g) describes a general process for preparing compounds of formula (I).
A.a) Zが−C(O)NR3−*を表す式(I)の化合物は、DIPEA等の塩基の存在下、rt付近の温度にて、CH2Cl2等の適宜な溶媒中で、EDC/HOBt/DMAP又はDCC/HOAt又はPyBOP又はHATU/DMAP等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、適宜なアミン、R2R3NHとの反応により、構造1のカルボン酸から製造することができる。あるいは、式(I)の化合物は、DCE/ピリジン(1:1)等の適宜な溶媒中、POCl3を用いて、構造1のカルボン酸を適宜なアミン、R2R3NHとカップリングすることにより製造することができる。あるいは、式(I)の化合物は、(トルエン等の溶媒中、塩化アシル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介して、構造1のカルボン酸をカップリングすることにより製造することができる。あるいは、式(I)の化合物は、CH2Cl2等の適宜な溶媒中、AlMe3を用いて、適宜なアミン、R2R3NHとともに、R10が(C1−C2)アルキルを表す構造2のエステルから製造することができる。 A. a) A compound of formula (I) in which Z represents —C (O) NR 3 — * , in the presence of a base such as DIPEA, in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 at a temperature near rt, Prepared from a carboxylic acid of structure 1 by reaction with an appropriate amine, R 2 R 3 NH, using standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP or DCC / HOAt or PyBOP or HATU / DMAP be able to. Alternatively, the compound of formula (I) is coupled with a suitable amine, R 2 R 3 NH, using a POCl 3 in a suitable solvent such as DCE / pyridine (1: 1), using POCl 3. Can be manufactured. Alternatively, the compound of formula (I) couples the carboxylic acid of structure 1 via the formation of acyl chloride (using standard conditions such as acyl chloride and catalytic amounts of DMF in a solvent such as toluene). Can be manufactured. Alternatively, the compound of formula (I) may be prepared by using AlMe 3 in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 and R 10 with (C 1 -C 2 ) alkyl together with a suitable amine, R 2 R 3 NH. It can be prepared from the ester of structure 2 represented.
A.b) あるいは、Zが−C(O)NR3−*を表す式(I)の化合物は、DIPEA等の塩基の存在下、rt付近の温度にて、CH2Cl2等の適宜な溶媒中で、EDC/HOBt/DMAP又はDCC/HOAt等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、適宜なアミン、R1−Y−NH2とともに、構造3のカルボン酸から製造してもよい。あるいは、式(I)の化合物は、DCE/ピリジン(1:1)等の適宜な溶媒中、POCl3を用いて、構造3のカルボン酸を適宜なアミン、R1−Y−NH2とカップリングすることにより製造することができる。 A. b) Alternatively, the compound of formula (I) in which Z represents —C (O) NR 3 — * is present in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 in the presence of a base such as DIPEA at a temperature near rt. And may be prepared from the carboxylic acid of structure 3 together with the appropriate amine, R 1 —Y—NH 2 , using standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP or DCC / HOAt. Alternatively, the compound of formula (I) may be prepared by using POCl 3 in a suitable solvent such as DCE / pyridine (1: 1) and coupling the carboxylic acid of structure 3 with a suitable amine, R 1 —Y—NH 2. It can be manufactured by ringing.
A.c) あるいは、Zが−CH2−NR4C(O)−*を表す式(I)の化合物は、DIPEA等の塩基の存在下、rt付近の温度にて、CH2Cl2等の適宜な溶媒中で、EDC/HOBt/DMAP又はDCC/HOAt等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、適宜なカルボン酸、R2COOHとともに、構造4のアミンから製造することができる。 A. c) Alternatively, the compound of formula (I) in which Z represents —CH 2 —NR 4 C (O) — * is suitably selected from CH 2 Cl 2 and the like at a temperature near rt in the presence of a base such as DIPEA. Can be prepared from amines of structure 4 with the appropriate carboxylic acid, R 2 COOH, using standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP or DCC / HOAt in a suitable solvent.
A.d) あるいは、R1が(C1−C2)アルキル−カルボニル基を表すか若しくは含む式(I)の化合物は、THF等の溶媒中、rt付近の温度にて、希釈した水性HCl等の酸を用いて、Aが結合(Yが(C1−C4)アルカンジイル基を表す場合)又はアリール−若しくはヘテロアリール−基を表す構造5のケタールを脱保護することにより製造してもよい。 A. d) Alternatively, a compound of formula (I) wherein R 1 represents or includes a (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl group is a dilute aqueous HCl or the like at a temperature near rt in a solvent such as THF. It may be prepared by deprotecting the ketal of structure 5 wherein A represents a bond (when Y represents a (C 1 -C 4 ) alkanediyl group) or an aryl- or heteroaryl-group using an acid. .
R11は(C1−C2)アルキルを表し、かつRxが(C1−C2)アルキルを表すか又は両方のRxが一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成する。 R 11 represents (C 1 -C 2 ) alkyl and R x represents (C 1 -C 2 ) alkyl or both R x together form an ethane-1,2-diyl bridge.
A.e) あるいは、R1が(C1−C2)アルキル−カルボニル基を表すか又は含む式(I)の化合物は、Aが結合(Yが(C1−C4)アルカンジイル基を表す場合)又はアリール−若しくはヘテロアリール−基を表す構造6のシリル−保護アルコールを、THF等の溶媒中、例えばTBAFを用いて脱保護し、次いで、AcCN等の適宜な溶媒中、例えばMnO2を用いて酸化することにより製造してもよい。 A. e) Alternatively, the compound of formula (I) wherein R 1 represents or includes a (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl group, wherein A represents a bond (Y represents a (C 1 -C 4 ) alkanediyl group) ) Or a silyl-protected alcohol of structure 6 representing an aryl- or heteroaryl-group in a solvent such as THF, for example with TBAF, and then in a suitable solvent such as AcCN, for example using MnO 2 It may be produced by oxidation.
R11は(C1−C2)アルキルを表し、かつSiPGは、TMS、TIPS、TBDMS又はTBDPS等の適宜なシリル保護基(好ましくはTBDMS)を表す。 R 11 represents (C 1 -C 2 ) alkyl, and Si PG represents an appropriate silyl protecting group (preferably TBDMS) such as TMS, TIPS, TBDMS, or TBDPS.
A.f) あるいは、R2が第一又は第二アミノ基を含む式(I)の化合物は、ジオキサン及びCH2Cl2等の溶媒混合物中、rt付近の温度にて、HCl等の酸を用いて、N−tert−ブトキシカルボニル保護アミン等の対応する保護アミンを脱保護することにより製造してもよい。 A. f) Alternatively, a compound of formula (I) wherein R 2 contains a primary or secondary amino group can be obtained using an acid such as HCl in a solvent mixture such as dioxane and CH 2 Cl 2 at a temperature near rt. , N-tert-butoxycarbonyl protected amine and the like, may be prepared by deprotecting the corresponding protected amine.
A.g) あるいは、R2がアミド基(−C(O)NR7R8)を含む式(I)の化合物は、対応するエステルをけん化し、次いで、THF等の適宜な溶媒中、0℃〜rtの範囲の温度にて、例えばクロロギ酸エチル及びEt3N等の塩基を用い、得られたカルボン酸を混成無水物を介して活性化し、そして適宜なアミン、R7R8NHとさらに反応させることにより製造してもよい。 A. g) Alternatively, the compound of formula (I) in which R 2 contains an amide group (—C (O) NR 7 R 8 ) saponifies the corresponding ester and then in a suitable solvent such as THF at 0 ° C. to The resulting carboxylic acid is activated via a mixed anhydride at a temperature in the range of rt, for example using a base such as ethyl chloroformate and Et 3 N, and further reacted with an appropriate amine, R 7 R 8 NH May be manufactured.
B. 中間体の合成
B1. スピロ化合物の合成
B. Synthesis of intermediate B1. Synthesis of spiro compounds
Wが−CH=CH−を表す構造2の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる(スキーム1を見よ。):a) MeOH等の適宜な溶媒中において、スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン(J.W.Coeら、Org.Letters 2004、6、1589に従って製造)と市販の(E)−2−ブテン二酸モノエチルエステルの間のDiels−Alder反応を行い、endo及びexo生成物の混合物を得る;b) NaHCO3等の塩基の存在下、CH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度にて、KIとI2を用いたヨードラクトン化を行い、異性体の分離を可能にする(ヨードラクトン1(エステル)及びヨードラクトン2(カルボン酸));c) AcOH等の溶媒中、約65℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトン1のレトロ−ヨードラクトン化;及びd) DIPEA、Et3N又はピリジン等の塩基の存在下、そしてCH2Cl2、THF又はアセトン等の適宜な溶媒中における、(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介した、又はDIPEA等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中において、EDC/HOBt/DMAP等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンR1−Y−NH2を用いたアミドカップリング。置換基R1が(C1−C2)アルキルカルボニル基を表すか又は含む場合には、工程d)で使用されるアミンにおいて、各ケト−官能基を、ケタールとして又はシリル化アルコールとして保護してもよいことが理解されるべきである;次いで、得られた中間体は、それぞれ構造5又は6の化合物に変換される(下記を見よ。)。 A compound of structure 2 in which W represents —CH═CH— can be prepared by the following sequence (see Scheme 1): a) Spiro [2.4] hepta in a suitable solvent such as MeOH. A Diels-Alder reaction between -4,6-diene (prepared according to JW Coe et al., Org. Letters 2004, 6, 1589) and commercially available (E) -2-butenedioic acid monoethyl ester, obtaining a mixture of endo and exo products; b) iodolactonization with KI and I 2 in the presence of a base such as NaHCO 3 in a solvent such as CH 2 Cl 2 at a temperature near rt; Enables separation of isomers (iodolactone 1 (ester) and iodolactone 2 (carboxylic acid)); c) excess amount at a temperature of about 65 ° C. in a solvent such as AcOH. Using lead, resulting retro iodolactone 1 - iodolactonization; and d) DIPEA, the presence of a base such as Et 3 N or pyridine, and CH 2 Cl 2, THF or a suitable solvent such as acetone in, (in a solvent such as toluene or CH 2 Cl 2, using standard conditions such as DMF of oxalyl chloride and a catalytic amount) via formation of the acyl chloride, or in the presence of a base DIPEA etc., CH 2 Appropriate amine R 1 —Y— of the resulting carboxylic acid via activation of the carboxylic acid using standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP in a suitable solvent such as Cl 2. amide coupling with NH 2. When the substituent R 1 represents or contains a (C 1 -C 2 ) alkylcarbonyl group, in the amine used in step d), each keto-functional group is protected as a ketal or as a silylated alcohol. It should be understood that the resulting intermediate is then converted to a compound of structure 5 or 6, respectively (see below).
Wが−CH2−CH2−を表す構造2の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる(スキーム1を見よ。):a) MeOH等の適宜な溶媒中において、スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエンと市販の(E)−2−ブテン二酸モノエチルエステルの間のDiels−Alder反応を行い、endo及びexo生成物の混合物を得る;b) NaHCO3等の塩基の存在下、CH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度にて、KIとI2を用いたヨードラクトン化を行い、異性体の分離を可能にする(ヨードラクトン1(エステル)及びヨードラクトン2(カルボン酸));c) AcOH等の溶媒中、約65℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトン1のレトロ−ヨードラクトン化;d) Pd/Cの存在下、THF等の適宜な溶媒中における、シクロヘキセンを用いた二重結合の還元;及びe) DIPEA、Et3N又はピリジン等の塩基の存在下、そしてCH2Cl2、THF又はアセトン等の適宜な溶媒中における、(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介した、又はDIPEA等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中において、EDC/HOBt/DMAP等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンR1−Y−NH2を用いたアミドカップリング。置換基R1が(C1−C2)アルキルカルボニル基を表すか又は含む場合には、各ケト−官能基は上記のように保護してもよい(Wが−CH=CH−を表す構造2の化合物)。 Compounds of structure 2 in which W represents —CH 2 —CH 2 — can be prepared by the following sequence (see Scheme 1): a) Spiro [2.4 in an appropriate solvent such as MeOH. ] Diels-Alder reaction between hepta-4,6-diene and commercially available (E) -2-butenedioic acid monoethyl ester to give a mixture of endo and exo products; b) a base such as NaHCO 3 In a solvent such as CH 2 Cl 2 at a temperature near rt, iodolactonization using KI and I 2 to enable separation of isomers (iodolactone 1 (ester) and iodolactone) Lactone 2 (carboxylic acid)); c) retro-iodolactonization of the resulting iodolactone 1 with an excess of zinc in a solvent such as AcOH at a temperature of about 65 ° C .; d) P Reduction of double bonds with cyclohexene in a suitable solvent such as THF in the presence of d / C; and e) in the presence of a base such as DIPEA, Et 3 N or pyridine, and CH 2 Cl 2 , THF Or through the formation of acyl chloride (using standard conditions such as oxalyl chloride and catalytic amounts of DMF in a solvent such as toluene or CH 2 Cl 2) in a suitable solvent such as acetone, or DIPEA, etc. Of the resulting carboxylic acid via activation of the carboxylic acid using standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 in the presence of Amide coupling with the appropriate amine R 1 —Y—NH 2 . When the substituent R 1 represents or contains a (C 1 -C 2 ) alkylcarbonyl group, each keto-functional group may be protected as described above (structure in which W represents —CH═CH—). 2 compounds).
Wが−CH=CH−を表す構造3の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる(スキーム1を見よ。):a) DIPEA等の塩基の存在下、そしてCH2Cl2等の適宜な溶媒中における、(トルエン等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介した、又はDIPEA等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中において、EDC/HOBt/DMAP等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、適宜なアミンR2R3NHを用いたヨードラクトン2のアミドカップリング(R2が第一又は第二アミン官能基を含む場合には、例えばN−tert−ブトキシカルボニル保護アミンとして保護することが必要かもしれない。);及びb) AcOH等の溶媒中、約65℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトン3のレトロ−ヨードラクトン化。 Compounds of structure 3 in which W represents —CH═CH— can be prepared by the following sequence (see Scheme 1): a) in the presence of a base such as DIPEA, and as appropriate such as CH 2 Cl 2 in a solvent (a solvent such as toluene, using standard conditions such as DMF of oxalyl chloride and a catalytic amount) via formation of the acyl chloride, or in the presence of a base such as DIPEA, CH 2 Cl 2 Amide of iodolactone 2 with appropriate amine R 2 R 3 NH via activation of carboxylic acid using standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP in a suitable solvent such as coupling (R 2 is a case of including a primary or secondary amine function, it may be necessary to protect, for example, as N-tert-butoxycarbonyl-protected amine ); And b) in a solvent such as AcOH, at a temperature of about 65 ° C., using an excess of zinc, retro resulting iodo-lactone 3 - iodolactonization.
Wが−CH2−CH2−を表す構造3の化合物は、例えば、Pd/Cの存在下、EtOH等の適宜な溶媒中で、水素を用いて、又は、Pd/Cの存在下、THF等の適宜な溶媒中、シクロヘキセンを用いて、Wが−CH=CH−を表す構造3の化合物の二重結合の還元により製造することができる(スキーム1を見よ。)。 The compound of the structure 3 in which W represents —CH 2 —CH 2 — is obtained by using, for example, hydrogen in an appropriate solvent such as EtOH in the presence of Pd / C or THF in the presence of Pd / C. Can be prepared by reduction of the double bond of the compound of structure 3 wherein W represents -CH = CH- using cyclohexene in a suitable solvent such as (see Scheme 1).
構造4の化合物は、THF等の適宜な溶媒中、約65℃の温度にて、LiBH4等の還元剤を用いて、構造2の化合物のエステルを還元し、次いで、CH2Cl2等の適宜な溶媒中、DIPEA等の塩基の存在下、−78℃〜0℃の範囲の温度にて、アルコールの塩化スルフォニル又は無水誘導体(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物)との反応により対応するスルフォネート(例えば、トリフレート)を形成し、そしてCH2Cl2等の適宜な溶媒中、−78℃〜rtの範囲の温度にて、さらにR4NH2と反応させることにより製造することができる。あるいは、中間体スルフォネートを、DMF等の適宜な溶媒中、約80℃の温度にて、アジ化ナトリウムを用いて、対応するアジドに変換することができ、そしてそのアジドを、THF/H2O等の適宜な溶媒中で、Ph3Pを用いて、アミンにさらに還元することができる。 The compound of structure 4 is obtained by reducing the ester of the compound of structure 2 using a reducing agent such as LiBH 4 in a suitable solvent such as THF at a temperature of about 65 ° C. and then CH 2 Cl 2 or the like. Corresponding sulfonates by reaction with sulfonyl chlorides or anhydrous derivatives of alcohols (eg trifluoromethanesulfonic anhydride) in the presence of a base such as DIPEA in a suitable solvent at temperatures ranging from -78 ° C to 0 ° C. (Eg, triflate) and can be further reacted with R 4 NH 2 at a temperature in the range of −78 ° C. to rt in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 . Alternatively, the intermediate sulfonate can be converted to the corresponding azide using sodium azide in a suitable solvent such as DMF at a temperature of about 80 ° C. and the azide can be converted to THF / H 2 O. It can be further reduced to an amine using Ph 3 P in a suitable solvent such as
構造5及び6の化合物は、水とTHF又はEtOH等の有機溶媒の混合物のような溶媒中で、LiOH又はNaOH等の塩基を用いて、エステル部分をけん化し、次いで、得られたカルボン酸を、DIPEA等の塩基の存在下、rt付近の温度にて、CH2Cl2等の適宜な溶媒中で、EDC/HOBt/DMAP又はDCC/HOAt等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、適宜なアミンR2R3NHと反応させることにより、R1が、遮蔽された(C1−C2)アルキル−カルボニル基(例えば、シリル化アルコール又はアセタール保護ケトン)を表すか又は含む、構造2のカルボン酸エステルから製造することができる。あるいは、構造5及び6の化合物は、CH2Cl2等の適宜な溶媒中、AlMe3を用いて、適宜なアミンR2R3NHとともに、R1が遮蔽された(C1−C2)アルキル−カルボニル基を表すか又は含む構造2のエステルから製造することができる。R1が(C1−C2)アルキル−カルボニル基を表すか又は含む構造2の化合物は、R1が遮蔽された(C1−C2)アルキル−カルボニル基を表すか又は含む適宜なアミンR1−Y−NH2を用いて、スキーム1に従って製造することができる(上記参照)。 Compounds of structure 5 and 6 saponify the ester moiety using a base such as LiOH or NaOH in a solvent such as a mixture of water and an organic solvent such as THF or EtOH, and then the resulting carboxylic acid. Using standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP or DCC / HOAt in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 at a temperature near rt in the presence of a base such as DIPEA, A structure in which R 1 represents or contains a masked (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl group (eg silylated alcohol or acetal protected ketone) by reaction with an appropriate amine R 2 R 3 NH 2 carboxylic acid esters. Alternatively, the compounds of structures 5 and 6 were shielded with R 1 along with the appropriate amine R 2 R 3 NH using AlMe 3 in an appropriate solvent such as CH 2 Cl 2 (C 1 -C 2 ). It can be prepared from an ester of structure 2 representing or containing an alkyl-carbonyl group. R 1 is (C 1 -C 2) alkyl - a compound of structure 2 comprising or a carbonyl group, R 1 is shielded (C 1 -C 2) alkyl - appropriate amine containing or represents a carbonyl group Can be prepared according to Scheme 1 using R 1 —Y—NH 2 (see above).
あるいは、構造5及び6の化合物は、DIPEA等の塩基の存在下、rt付近の温度にて、CH2Cl2等の適宜な溶媒中で、EDC/HOBt/DMAP又はDCC/HOAt等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、前記部分で定義した、R1が、遮蔽された(C1−C2)アルキル−カルボニル基を表すか又は含む適宜なアミンR1−Y−NH2と反応させることにより、構造3の化合物から製造することができる。 Alternatively, the compounds of structures 5 and 6 can be prepared using standard compounds such as EDC / HOBt / DMAP or DCC / HOAt in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 in the presence of a base such as DIPEA at a temperature near rt. Reaction with an appropriate amine R 1 —Y—NH 2 , as defined above, wherein R 1 represents or contains a masked (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl group using various amide coupling conditions Can be produced from the compound of structure 3.
光学的に純粋な構造1の化合物は、水とTHF又はEtOH等の有機溶媒の混合物のような溶媒中で、LiOH又はNaOH等の塩基を用いて、光学的に純粋な構造2の化合物のエステル部分をけん化することにより得ることができる。 An optically pure structure 1 compound is an ester of an optically pure structure 2 compound using a base such as LiOH or NaOH in a solvent such as a mixture of water and an organic solvent such as THF or EtOH. It can be obtained by saponifying the part.
Wが−CH=CH−を表す光学的に純粋な構造2の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる(スキーム2を見よ。):a) ヘキサン等の適宜な溶媒中における、スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエンと市販の(E)−1,2−ビス−[((1S)−1−エトキシカルボニル−エトキシ)−カルボニル]−エテンの間のDiels−Alder反応;得られた中間体の立体中心の帰属は、シクロペンタジエンと(E)−1,2−ビス−[((1S)−1−エトキシカルボニル−エトキシ)−カルボニル]−エテンの間のDiels−Alder反応を記述する文献(G.Helmchenら、Angew.Chem.Int.Ed. 1987、26、1143)の参照に基づいて行った;b) THFと水の混合物等の適宜な溶媒中における、LiOH等の塩基を用いた、エステル部分のけん化;c) NaHCO3等の塩基の存在下、CH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度にて、KIとI2を用いたヨードラクトン化を行い、光学的に純粋なヨードラクトン2を得る;d) MeOH等の適宜な溶媒中においてTMSCH2N2等の標準的な条件を用いた、又は(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成及びMeOHとのさらなる反応を介した、得られたカルボン酸のエステル化;e) AcOH等の溶媒中、約65℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトンエステルのレトロ−ヨードラクトン化;及びf) DIPEA、Et3N又はピリジン等の塩基の存在下、そしてCH2Cl2、THF又はアセトン等の適宜な溶媒中における、(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介した、又はDIPEA等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中において、EDC/HOBt/DMAP等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンR1−Y−NH2を用いたアミドカップリング。置換基R1が(C1−C2)アルキルカルボニル基を表すか又は含む場合には、工程f)で使用されるアミンにおいて、各ケト−官能基を、ケタールとして又はシリル化アルコールとして保護してもよいことが理解されるべきである。 An optically pure compound of structure 2 in which W represents —CH═CH— can be prepared by the following sequence (see scheme 2): a) Spiro in a suitable solvent such as hexane [ 2.4] Diels-Alder reaction between hepta-4,6-diene and commercially available (E) -1,2-bis-[((1S) -1-ethoxycarbonyl-ethoxy) -carbonyl] -ethene; The stereocenter assignment of the resulting intermediate is the Diels-Alder reaction between cyclopentadiene and (E) -1,2-bis-[((1S) -1-ethoxycarbonyl-ethoxy) -carbonyl] -ethene. (G. Helmchen et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 1143); b) a mixture of THF and water, etc. In Yibin solvent, with a base such as LiOH, saponification of the ester moiety; the presence of c) NaHCO 3 and the like bases, in a solvent such as CH 2 Cl 2, at a temperature near rt, KI and I 2 To obtain optically pure iodolactone 2; d) using standard conditions such as TMSCH 2 N 2 in a suitable solvent such as MeOH, or (toluene or CH 2 Standard conditions such as oxalyl chloride and catalytic amounts of DMF, etc. in a solvent such as Cl 2 ) esterification of the resulting carboxylic acid via formation of acyl chloride and further reaction with MeOH; e) AcOH Retro-iodolactonization of the resulting iodolactone ester with an excess of zinc at a temperature of about 65 ° C. in a solvent such as, and f) DIPEA, Et 3 N or pyri Standard conditions such as oxalyl chloride and catalytic amounts of DMF in the presence of a base such as gin and in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 , THF or acetone (in a solvent such as toluene or CH 2 Cl 2 Standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP were used via the formation of acyl chloride or in the presence of a base such as DIPEA in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 . Amide coupling of the resulting carboxylic acid with the appropriate amine R 1 —Y—NH 2 via activation of the carboxylic acid. When the substituent R 1 represents or contains a (C 1 -C 2 ) alkylcarbonyl group, in the amine used in step f), each keto-functional group is protected as a ketal or as a silylated alcohol. It should be understood that it may be.
Wが−CH2−CH2−を表す光学的に純粋な構造2の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる(スキーム2を見よ。):a) MeOH等の適宜な溶媒中においてTMSCH2N2等の標準的な条件を用いた、又は(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成及びMeOHとのさらなる反応を介した、光学的に純粋なヨードラクトン2のエステル化により、光学的に純粋なヨードラクトン1を得る;b) AcOH等の溶媒中、約65℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトンエステルのレトロ−ヨードラクトン化;c) Pd/Cの存在下、THF等の適宜な溶媒中における、シクロヘキセンを用いた二重結合の還元;及びd) DIPEA、Et3N又はピリジン等の塩基の存在下、そしてCH2Cl2、THF又はアセトン等の適宜な溶媒中における、(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介した、又はDIPEA等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中において、EDC/HOBt/DMAP等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンR1−Y−NH2を用いたアミドカップリング。置換基R1が(C1−C2)アルキルカルボニル基を表すか又は含む場合には、工程d)で使用されるアミンにおいて、各ケト−官能基を、ケタールとして又はシリル化アルコールとして保護してもよいことが理解されるべきである。 An optically pure compound of structure 2 in which W represents —CH 2 —CH 2 — can be prepared by the following sequence (see scheme 2): a) TMSCH in a suitable solvent such as MeOH. Formation of acyl chloride and MeOH (using standard conditions such as 2 N 2 or using standard conditions such as oxalyl chloride and catalytic amounts of DMF in a solvent such as toluene or CH 2 Cl 2 ) Optically pure iodolactone 2 is obtained by esterification of optically pure iodolactone 2 through a further reaction of b); b) excess zinc at a temperature of about 65 ° C. in a solvent such as AcOH. C) Retro-iodolactonization of the resulting iodolactone ester using c; c) Double ligation using cyclohexene in an appropriate solvent such as THF in the presence of Pd / C And d) in the presence of a base such as DIPEA, Et 3 N or pyridine and in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 , THF or acetone (in a solvent such as toluene or CH 2 Cl 2 , EDC / HOBt / in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 via formation of acyl chloride (using standard conditions such as oxalyl chloride and catalytic amounts of DMF) or in the presence of a base such as DIPEA. Amide coupling of the resulting carboxylic acid with the appropriate amine R 1 —Y—NH 2 via activation of the carboxylic acid using standard amide coupling conditions such as DMAP. When the substituent R 1 represents or contains a (C 1 -C 2 ) alkylcarbonyl group, in the amine used in step d), each keto-functional group is protected as a ketal or as a silylated alcohol. It should be understood that it may be.
Wが−CH=CH−を表す光学的に純粋な構造3の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる(スキーム2を見よ。):a) DIPEA等の塩基の存在下、そしてCH2Cl2等の適宜な溶媒中における、(トルエン等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介した、又はDIPEA等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中において、EDC/HOBt/DMAP等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、適宜なアミンR2R3NHを用いた光学的に純粋なヨードラクトン2のアミドカップリング(R2が第一又は第二アミン官能基を含む場合には、例えばN−tert−ブトキシカルボニル保護アミンとして保護することが必要かもしれない。);及びb) AcOH等の溶媒中、約65℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られた光学的に純粋なヨードラクトン3のレトロ−ヨードラクトン化。 An optically pure compound of structure 3 where W represents —CH═CH— can be prepared by the following sequence (see Scheme 2): a) in the presence of a base such as DIPEA and CH 2 Through the formation of acyl chloride (using standard conditions such as oxalyl chloride and catalytic amounts of DMF in a solvent such as toluene) in a suitable solvent such as Cl 2 or in the presence of a base such as DIPEA The appropriate amine R 2 R 3 NH was used via activation of carboxylic acid using standard amide coupling conditions such as EDC / HOBt / DMAP in an appropriate solvent such as CH 2 Cl 2 . optically pure amide coupling iodolactone 2 (when R 2 contains a primary or secondary amine functional group, for example a coercive as N-tert-butoxycarbonyl-protected amine And b) the resulting optically pure iodolactone 3 retro-iodolactone with an excess of zinc in a solvent such as AcOH at a temperature of about 65 ° C. Conversion.
例えば、Pd/Cの存在下、EtOH等の適宜な溶媒中で、水素を用いて、又は、Pd/Cの存在下、THF等の適宜な溶媒中、シクロヘキセンを用いて、Wが−CH=CH−を表す光学的に純粋な構造3の化合物の二重結合の還元により製造することができる(スキーム2を見よ。)
Wが−CH=CH−又は−CH2−CH2−を表す光学的に純粋な構造4の化合物は、スキーム1に記載の合成と同様に、光学的に純粋な構造2の化合物から製造することができる。
For example, W is —CH═ using hydrogen in an appropriate solvent such as EtOH in the presence of Pd / C or using cyclohexene in an appropriate solvent such as THF in the presence of Pd / C. It can be prepared by reduction of the double bond of an optically pure compound of structure 3 representing CH— (see scheme 2).
Compounds of optically pure structure 4 where W represents —CH═CH— or —CH 2 —CH 2 — are prepared from compounds of optically pure structure 2 as in the synthesis described in Scheme 1. be able to.
Wが−CH=CH−又は−CH2−CH2−を表す光学的に純粋な構造5及び6の化合物は、スキーム1と同様に合成することができる。 Compounds of optically pure structures 5 and 6 in which W represents —CH═CH— or —CH 2 —CH 2 — can be synthesized as in Scheme 1.
一般に、光学的に純粋な構造1の化合物は、光学的に純粋なヨードラクトン1又は2を出発物質として、構造1の化合物のラセミ体の合成と同様に、又はエナンチオマーの混合物のキラルHPLCによる精製により得ることができる。 In general, optically pure compounds of structure 1 can be prepared starting from optically pure iodolactone 1 or 2, similar to the synthesis of racemates of compounds of structure 1 or by purification by chiral HPLC of a mixture of enantiomers. Can be obtained.
B2. アミンR1−Y−NH2の合成
式R1−Y−NH2のアミンは、市販されていない場合には、例えば、下記のシークェンスにより製造してもよい:a) Et3N及びDMAP等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中における、例えばMsClを用いた、アルコールR1−Y−OHの対応するメシレート又はクロリドへの変換;b) DMF等の溶媒中、約80℃の温度における、例えばNaN3を用いた、そのメシレート又はクロリドの対応するアジドへの変換;c) THF等の溶媒中、約60℃の温度における、Ph3P及び水を用いた、あるいは、MeOH等の適宜な溶媒中、Pd/C等の金属触媒を用いた水素化による、アジド部分の還元。下記の段落に、これらのアミンの幾つかの合成を記述する。
B2. Amine Synthesis formula R 1 -Y-NH 2 amine R 1 -Y-NH 2, if not commercially available, for example, may be prepared by Sequence following: a) Et 3 N and DMAP etc. Conversion of alcohol R 1 —Y—OH to the corresponding mesylate or chloride using, for example, MsCl, in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 in the presence of a base; b) in a solvent such as DMF, about The conversion of the mesylate or chloride to the corresponding azide, for example using NaN 3 at a temperature of 80 ° C .; c) using Ph 3 P and water at a temperature of about 60 ° C. in a solvent such as THF, or Reduction of the azide moiety by hydrogenation using a metal catalyst such as Pd / C in an appropriate solvent such as MeOH. The following paragraphs describe some syntheses of these amines.
1−(5−アミノメチル−フラン−2−イル)−エタノンは、下記のシークェンスを用いて合成してもよい:a) CH2Cl2等の溶媒中における、ピリジニウム トルエン−4−スルフォネートの存在下での、3,4−ジヒドロ−2H−ピランを用いた、市販の5−ヒドロキシメチル−2−フルアルデヒドの保護;b) THF等の溶媒中での、約0℃の温度における、例えばメチルマグネシウムクロリドを用いた、アルデヒドのメチル化;c) CH2Cl2等の溶媒中での、約45℃の温度における、MnO2等の酸化剤を用いた、得られた第二アルコールの酸化;d) MeOH等の適宜な溶媒中、約35℃の温度における、Amberlyst15等の酸を用いた、保護基の除去;e) Et3N及びDMAP等の塩基の存在下、CH2Cl2等の溶媒中、0℃〜rtの範囲の温度における、例えばMs−Clを用いたアルコールの塩素化;f) DMF等の溶媒中での、約80℃の温度における、NaN3を用いた対応するアジドの形成;及びg) THF等の溶媒中、約60℃の温度における、Ph3P及び水を用いた、アジド部分の還元。 1- (5-Aminomethyl-furan-2-yl) -ethanone may be synthesized using the following sequence: a) Presence of pyridinium toluene-4-sulfonate in a solvent such as CH 2 Cl 2 Protection of commercially available 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde with 3,4-dihydro-2H-pyran under; b) in a solvent such as THF at a temperature of about 0 ° C., for example methyl Methylation of aldehydes using magnesium chloride; c) Oxidation of the resulting secondary alcohol using an oxidizing agent such as MnO 2 in a solvent such as CH 2 Cl 2 at a temperature of about 45 ° C .; suitable solvent d) MeOH, etc., at a temperature of about 35 ° C., with an acid such as Amberlyst 15, removal of the protecting group; the presence of a base such as e) Et 3 N and DMAP, In a solvent such as H 2 Cl 2, at a temperature ranging from 0 ° C. to RT, for example, chlorination of the alcohol using Ms-Cl; f) or the like in a solvent DMF, at a temperature of about 80 ° C., NaN 3 And g) reduction of the azide moiety with Ph 3 P and water at a temperature of about 60 ° C. in a solvent such as THF.
3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−プロピルアミンは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい:a) 活性化KF/Al2O3等の触媒の存在下における、市販のメチルビニルケトン及びニトロメタンの縮合;b) トルエン等の溶媒中での、約120℃の温度における、エチレングリコール及びp−TsOH等の触媒を用いた、得られたケトンの保護;及びc) H2雰囲気下、MeOH等の溶媒中における、Pd/C等の金属触媒を用いたニトロ基の還元。 3- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -propylamine may be prepared using the following sequence: a) Presence of a catalyst such as activated KF / Al 2 O 3 The condensation of commercially available methyl vinyl ketone and nitromethane under; b) protection of the resulting ketone with a catalyst such as ethylene glycol and p-TsOH in a solvent such as toluene at a temperature of about 120 ° C; And c) reduction of the nitro group using a metal catalyst such as Pd / C in a solvent such as MeOH under H 2 atmosphere.
4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチルアミンは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい:a) ナトリウムエチラート等の塩基の存在下における、市販のアセト酢酸エチルとアクリロニトリルの縮合;b) 水等の溶媒中、約100℃の温度における、Na2CO3等の塩基を用いた脱炭酸;c) トルエン等の溶媒中での、約120℃の温度における、エチレングリコール及びp−TsOH等の触媒を用いた、得られたケトンの保護;及びd) Et2O等の溶媒中、約35℃の温度における、LiAlH4等の還元剤を用いた、ニトリルの還元。 4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -butylamine may be prepared using the following sequence: a) Commercially available acetoacetate in the presence of a base such as sodium ethylate. Condensation of ethyl acetate and acrylonitrile; b) decarboxylation with a base such as Na 2 CO 3 in a solvent such as water at a temperature of about 100 ° C .; c) a temperature of about 120 ° C. in a solvent such as toluene. Protection of the resulting ketone with a catalyst such as ethylene glycol and p-TsOH in d .; and d) using a reducing agent such as LiAlH 4 at a temperature of about 35 ° C. in a solvent such as Et 2 O. Reduction of nitrile.
[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−メチルアミンは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい:a) エーテル等の溶媒中、約−78℃の温度における、市販の2,4−ジブロモ−チアゾールとn−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、及び−78℃〜rtの範囲の温度における、N,N−ジメチルホルムアミドを用いたその後のホルミル化;b) MeOH等の溶媒中、rt付近の温度における、NaBH4等の還元剤を用いた還元;c) イミダゾール等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中における、tert−ブチルジメチルシリルクロリド等の保護基によるアルコールの保護;d) エーテル等の溶媒中、約−78℃の温度における、保護アルコールの、n−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、及び−78℃〜rtの範囲の温度における、N,N−ジメチルアセタミドを用いたアセチル化;e) エチレングリコール等の溶媒中、約95℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びLiBF4等の触媒の存在下におけるケタール形成;f) THF等の溶媒中、rt又は0℃付近の温度における、TBAF等の標準的条件下での、シリル保護基の脱保護;g) CH2Cl2等の溶媒中、Et3N及びDMAP等の塩基の存在下における、約0℃の温度での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化;h) DMF等の溶媒中、約80℃の温度における、NaN3を用いた対応するアジドの形成;及びi) THF等の溶媒中、約60℃の温度における、Ph3P及び水を用いた、アジド部分の還元。 [4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2-yl] -methylamine may be prepared using the following sequence: a) in a solvent such as ether Reaction of commercially available 2,4-dibromo-thiazole with an organolithium reagent such as n-butyllithium at a temperature of about −78 ° C. and N, N-dimethylformamide at a temperature in the range of −78 ° C. to rt B) reduction with a reducing agent such as NaBH 4 in a solvent such as MeOH at a temperature near rt; c) in the presence of a base such as imidazole in a solvent such as dichloromethane, protection of the alcohol with a protecting group such as tert-butyldimethylsilyl chloride; d) of the protected alcohol at a temperature of about −78 ° C. in a solvent such as ether; Reaction with an organolithium reagent such as tillithium and acetylation with N, N-dimethylacetamide at a temperature in the range of −78 ° C. to rt; e) about 95 ° C. in a solvent such as ethylene glycol. Ketal formation in the presence of a catalyst such as trimethyl orthoformate and LiBF 4 at temperature; f) in a solvent such as THF at a temperature near rt or 0 ° C. under standard conditions such as TBAF G) Mesylation with a reagent such as methanesulfonyl chloride in a solvent such as CH 2 Cl 2 in the presence of a base such as Et 3 N and DMAP at a temperature of about 0 ° C .; h) DMF solvent etc., at a temperature of about 80 ° C., formation of azides corresponding with NaN 3; and i) in a solvent such as THF, at a temperature of about 60 ° C., Ph 3 P and water Used was the reduction of the azide moiety.
[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−メチルアミンは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい:a) THF等の溶媒中、約−78℃の温度での、N,N,N’,N’−テトラメチル−エチレンジアミンの存在下における、n−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いた、市販の2−メチル−2−チオフェン−2−イル−[1,3]ジオキソランのリチウム化及び、続くDMFの添加;b) MeOH等の溶媒中、約0℃の温度における、NaBH4等の還元剤を用いた還元;c) CH2Cl2等の溶媒中、約0℃の温度での、Et3N及びDMAP等の塩基の存在下における、例えばMs−Clを用いたアルコールの塩素化;d) DMF等の溶媒中、約80℃の温度における、NaN3を用いた対応するアジドの形成;及びe) THF等の溶媒中、約60℃の温度における、Ph3P及び水を用いた、アジド部分の還元。 [5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiophen-2-yl] -methylamine may be prepared using the following sequence: a) in a solvent such as THF Commercially available 2-methyl-2-propylene using an organolithium reagent such as n-butyllithium in the presence of N, N, N ′, N′-tetramethyl-ethylenediamine at a temperature of about −78 ° C. Lithiation of thiophen-2-yl- [1,3] dioxolane and subsequent addition of DMF; b) reduction with a reducing agent such as NaBH 4 in a solvent such as MeOH at a temperature of about 0 ° C .; c) Chlorination of alcohols, for example with Ms-Cl, in the presence of a base such as Et 3 N and DMAP in a solvent such as CH 2 Cl 2 at a temperature of about 0 ° C .; d) in a solvent such as DMF, At a temperature of about 80 ° C. formation of the azide corresponding with aN 3; and e) in a solvent such as THF, at a temperature of about 60 ° C., using Ph 3 P and water, reduction of the azide moiety.
2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−イル−メチルアミンは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい:a) THF等の溶媒中での、約−10℃の温度における、市販の1,3−オキサゾールの、イソ−プロピルマグネシウムクロリド等の有機マグネシウム試薬との反応及び−10℃〜rtの範囲の温度における、N−メトキシ−N−メチル−アセタミドを用いたその後のアセチル化;b) MeOH等の溶媒中、0℃〜rtの範囲の温度における、NaBH4等の還元剤を用いたケトンの還元;c) イミダゾール等の塩基の存在下、THF等の溶媒中における、tert−ブチルジメチルシリルクロリド等の保護基を用いたアルコールの保護;d) THF等の溶媒中、−78℃から−40℃の範囲の温度における、保護アルコールの、t−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、続く、−78℃からrtの範囲の温度における、N,N−ジメチル−ホルムアミドを用いたホルミル化;e) MeOH等の溶媒中、0℃からrtの範囲の温度における、NaBH4等の還元剤を用いたアルデヒドの還元;f) CH2Cl2等の溶媒中、Et3N又はDMAP等の塩基の存在下での、約0℃の温度における、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いた塩素化;g) DMF等の溶媒中、約80℃の温度における、NaN3を用いた対応するアジドの形成;及びh) THF等の溶媒中、約60℃の温度における、Ph3P及び水を用いた、アジド部分の還元。 2- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazol-5-yl-methylamine may be prepared using the following sequence: a) in a solvent such as THF, Reaction of commercially available 1,3-oxazole with an organomagnesium reagent such as iso-propylmagnesium chloride at a temperature of about −10 ° C. and N-methoxy-N-methyl- at a temperature in the range of −10 ° C. to rt. Subsequent acetylation with acetamide; b) Reduction of the ketone with a reducing agent such as NaBH 4 in a solvent such as MeOH at a temperature ranging from 0 ° C. to rt; c) in the presence of a base such as imidazole; Protection of alcohol with a protecting group such as tert-butyldimethylsilyl chloride in a solvent such as THF; d) -78 in a solvent such as THF Reaction of the protected alcohol with an organolithium reagent such as t-butyllithium at a temperature in the range of -40 ° C followed by N, N-dimethyl-formamide at a temperature in the range of -78 ° C to rt. Formylation; e) Reduction of an aldehyde with a reducing agent such as NaBH 4 in a solvent such as MeOH at a temperature ranging from 0 ° C. to rt; f) Et 3 N or DMAP in a solvent such as CH 2 Cl 2. Chlorination with a reagent such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as methanesulfonyl chloride at a temperature of about 0 ° C .; g) Corresponding with NaN 3 in a solvent such as DMF at a temperature of about 80 ° C. Azide formation; and h) Reduction of the azide moiety with Ph 3 P and water at a temperature of about 60 ° C. in a solvent such as THF.
4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンジルアミンは、下記のシークェンスを用いて製造することができる:a) リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、THF等の適宜な溶媒中、約−78℃の温度にける、市販の1,2−ジフルオロベンゼンとトリメチルシリルクロリドの反応;b) 0℃〜58℃の範囲の温度における、臭素等の臭素源を用いた、得られた(2,3−ジフルオロ−1,4−フェニレン)−ビス(トリメチルシラン)の、対応する1,4−ジブロモ−2,3−ジフルオロベンゼンへの変換;c) THF等の溶媒中、約−78℃の範囲の温度における、n−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応及び例えば−78℃〜rtの範囲の温度における、固体二酸化炭素を用いたその後のカルボキシル化;d) THF等の適宜な溶媒中、0℃〜50℃の範囲の温度における、ボラン等の適宜な還元剤を用いた、得られたカルボン酸の、対応するベンジルアルコールへの還元;e) CH2Cl2等の溶媒中、Et3N及びDMAP等の塩基の存在下、約0℃の温度における、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化;f) DMF等の溶媒中、約80℃の温度における、NaN3を用いた対応するアジドの形成;及びg) THF等の溶媒中、約60℃の温度における、Ph3P及び水を用いた、アジド部分の還元。 4-Bromo-2,3-difluorobenzylamine can be prepared using the following sequence: a) in the presence of a base such as lithium diisopropylamide in a suitable solvent such as THF at about −78 ° C. Reaction of commercially available 1,2-difluorobenzene with trimethylsilyl chloride at temperature; b) obtained (2,3-difluoro-) using a bromine source such as bromine at temperatures ranging from 0 ° C. to 58 ° C. Conversion of 1,4-phenylene) -bis (trimethylsilane) to the corresponding 1,4-dibromo-2,3-difluorobenzene; c) in a solvent such as THF at a temperature in the range of about −78 ° C. reaction with an organolithium reagent such as n-butyllithium and subsequent carboxylation with solid carbon dioxide, for example at a temperature in the range of −78 ° C. to rt; d) TH Reduction of the resulting carboxylic acid to the corresponding benzyl alcohol using a suitable reducing agent such as borane in a suitable solvent such as F at a temperature ranging from 0 ° C. to 50 ° C .; e) CH 2 Cl Mesylation with a reagent such as methanesulfonyl chloride in a solvent such as 2 in the presence of a base such as Et 3 N and DMAP at a temperature of about 0 ° C .; f) a temperature of about 80 ° C. in a solvent such as DMF. Formation of the corresponding azide with NaN 3 in, and g) reduction of the azide moiety with Ph 3 P and water at a temperature of about 60 ° C. in a solvent such as THF.
B3. アミンR2−NH2の合成
式R2−NH2のアミンは、市販されていない場合は、例えば下記のシークェンスにより製造してもよい:a) Et3N及びDMAP等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中での、例えばMsClを用いたアルコールR2−OHの対応するメシレート又はクロリドへの変換又はイミダゾール等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中での、例えばヨウ素及びPh3Pを用いたアルコールR2−OHの対応するヨウ化物への変換;b) DMF等の溶媒中、約80℃の温度における、例えばNaN3を用いた、メシレート、塩化物又はヨウ化物の対応するアジドへの変換;c) THF等の溶媒中、約60℃の温度における、Ph3P及び水を用いた、又は、MeOH等の適宜な溶媒中での、Pd/C等の金属触媒を用いた水素化による、アジド部分の還元。
B3. Synthesis of Amine R 2 —NH 2 If not commercially available, the amine of formula R 2 —NH 2 may be prepared, for example, by the following sequence: a) in the presence of a base such as Et 3 N and DMAP, CH 2 Cl in a suitable solvent 2 such, for example in the presence of an alcohol R 2 -OH in the conversion or imidazole, etc. to the corresponding mesylate or chloride base using MsCl, suitable solvent such as CH 2 Cl 2 Conversion of alcohol R 2 —OH to the corresponding iodide using, for example, iodine and Ph 3 P in b; mesylate, for example using NaN 3 in a solvent such as DMF at a temperature of about 80 ° C. , conversion to the corresponding azide chloride or iodide; solvent c) THF, etc., at a temperature of about 60 ° C., using Ph 3 P and water or an appropriate solvent of MeOH, etc. At medium, by hydrogenation using a metal catalyst such as Pd / C, reduction of the azide moiety.
あるいは、市販されていない場合には、式R2aCH2−NH2のアミンでもある式R2−NH2のアミンは、THF等の適宜な溶媒中、0℃〜rtの範囲の温度での、LiAlH4等の還元剤を用いた、あるいは、MeOH等の適宜な溶媒中での、Pd/C等の金属触媒を用いた水素化によるニトリルR2a−CNの還元により製造してもよい。 Alternatively, if not commercially available, the amine of formula R 2 —NH 2 , which is also the amine of formula R 2a CH 2 —NH 2 , is a suitable solvent such as THF at a temperature in the range of 0 ° C. to rt. Alternatively, it may be produced by reducing nitrile R 2a -CN by hydrogenation using a reducing agent such as LiAlH 4 or in a suitable solvent such as MeOH using a metal catalyst such as Pd / C.
式(I)の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はRegis Whelk−O1(R,R)(10μm)カラム、Daicel ChiralCel OD−H(5−10μm)カラム、又はDaicel ChiralPak IA(10μm)若しくはAD−H(5μm)カラム等のキラル固定相上のHPLC、を用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8から150mL/分の流速における、溶出液A(EtOH。Et3N、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で)及び溶出液B(ヘキサン)の無勾配混合物である。 Whenever a compound of formula (I) is obtained in the form of a mixture of enantiomers, the enantiomers are obtained by methods known to the person skilled in the art, for example the formation and separation of diastereomeric salts, or Regis Welk-O1 (R, R ) (10 μm) column, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) column, or HPLC on chiral stationary phase such as Daiel ChiralPak IA (10 μm) or AD-H (5 μm) column. . Typical conditions for chiral HPLC are eluent A (EtOH, in the presence or absence of an amine such as Et 3 N, diethylamine, etc.) and eluent B (hexane) at a flow rate of 0.8 to 150 mL / min. A non-gradient mixture of
例えば、光学的に純粋な構造2の化合物は、エナンチオマーの混合物のキラルHPLCによる分離により得てもよい;例えば、(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−エトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドは、(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドのキラルHPLCによる分離により得てもよい。好ましくは、そのような分離は、EtOHとヘキサン(15/85)を溶出液として用いて、Daicel ChiralPak AD−Hカラムを用いて行われる。 For example, optically pure compounds of structure 2 may be obtained by separation of a mixture of enantiomers by chiral HPLC; for example, (5R) -N 5- (4-bromo-phenyl)-(6R) -6-6 ethoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide, (5R *) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R *) It may be obtained by chiral HPLC separation of -6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide. Preferably, such separation is performed using a Daicel ChiralPak AD-H column using EtOH and hexane (15/85) as eluents.
実験の部(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
Ac アセチル
AcCN アセトニトリル
AcOH 酢酸
AlMe3 トリメチルアルミニウム
aq. 水性
atm 雰囲気
Boc tert−ブトキシカルボニル
bp 沸点
(n−)Bu ブチル
BuLi n−ブチルリチウム
ca. 約
Cbz ベンジルオキシカルボニル
COAD 慢性閉塞性気道疾患
COLD 慢性閉塞性肺疾患
COPD 慢性閉塞性肺疾患
DAD ダイオードアレイ検出器
DC 樹状細胞
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PL−DCC ポリマー支持N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ修正イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
EA 酢酸エチル
EC50 半数効果濃度
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−
N’−エチル−カルボジイミド
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq. 当量
ES+ 電子スプレー、陽イオン化
Et エチル
エーテル又はEt2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
FA ギ酸
FAD 家族性常染色体優性遺伝
FC シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
FPRL1 ホルミルペプチド受容体like−1
FPRL2 ホルミルペプチド受容体like−2
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−
ピペラジンエタンスルホン酸
hept ヘプタン
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAt 7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Lem 発光波長
Lex 励起波長
LPS リポ多糖
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
mM ミリモル
μM マイクロモル
mRNA 伝令リボ核酸
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
nm ナノメーター
nM ナノモル
NMR 核磁気共鳴
OAc アセテート
org. 有機
p パラ
p−TsOH パラ−トルエンスルホン酸
PG 保護基
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノ−ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
rf 保持係数
rpm 分当たりの回転数
rt 室温
sat. 飽和
SCX 強カチオン交換体
TBA テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBME tert−ブチルメチルエステル
TBDMS tert−ブチル−ジメチル−シリル
TBDPS tert−ブチル−ジフェニル−シリル
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリ−イソプロピル−シリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチル−シリル
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
Experimental part (used in this section and in the above part of the specification) Abbreviations:
Ac acetyl AcCN acetonitrile AcOH acetic acid AlMe 3 trimethylaluminum aq. Aqueous atm atmosphere Boc tert-butoxycarbonyl bp boiling point (n-) Bu butyl BuLi n-butyllithium ca. About Cbz Benzyloxycarbonyl COAD Chronic obstructive airway disease COLD Chronic obstructive pulmonary disease COPD Chronic obstructive pulmonary disease DAD Diode array detector DC Dendritic cell DCC N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide PL-DCC Polymer supported N, N'- Dicyclohexylcarbodiimide DCE 1,2-dichloroethane DIPEA diisopropylethylamine DMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine DMEM Dulbecco's modified Eagle medium DMF N, N-dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide EA ethyl acetate EC 50 half effective concentration EDC N- ( 3-dimethylaminopropyl)-
N'-ethyl-carbodiimide ELSD evaporative light scattering detector eq. Equivalent ES + Electrospray, Cationized Et Ethyl Ether or Et 2 O Diethyl Ether Et 3 N Triethylamine EtOH Ethanol FA Formate FAD Familial Autosomal Dominant FC Flash Column Chromatography FLIPR Fluorescence Imaging Plate Reader FPRL1 Formyl Peptide Receptor Like -1
FPRL2 formyl peptide receptor like-2
h Time HATU 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-
1,1,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorophosphate HBSS Hanks balanced salt solution HEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-
Piperazine ethanesulfonic acid hept heptane HIV human immunodeficiency virus HOBt hydroxybenzotriazole HOAt 7-aza-1-hydroxybenzotriazole HPLC high performance liquid chromatography LC-MS liquid chromatography-mass spectrometry Lem emission wavelength Lex excitation wavelength LPS lipopolysaccharide Me methyl MeOH methanol min min mM mmol μM micromolar mRNA messenger ribonucleic acid MPLC medium pressure liquid chromatography MS mass spectrometry Ms methanesulfonyl nm nanometer nM nanomolar NMR nuclear magnetic resonance OAc acetate org. Organic p para p-TsOH para-toluenesulfonic acid PG protecting group PyBOP benzotriazol-1-yl-oxy-tris-
Pyrrolidino-phosphonium-hexafluoro-phosphate rf retention coefficient rpm number of revolutions per minute rt room temperature sat. Saturated SCX Strong cation exchanger TBA Tetra-n-butylammonium TBAF Tetra-n-butylammonium fluoride TBME tert-butylmethyl ester TBDMS tert-butyl-dimethyl-silyl TBDPS tert-butyl-diphenyl-silyl tBu tert-butyl TFA Tri Fluoroacetic acid THF Tetrahydrofuran TIPS Tri-isopropyl-silyl TLC Thin layer chromatography TMS Trimethyl-silyl t R Retention time UV UV Vis Visible
I−化学
全般。すべての温度は摂氏温度(℃)で示す。別段の記載が無い限り、反応はrtで行う。
I-Chemistry General. All temperatures are given in degrees Celsius (° C). Unless otherwise stated, reactions are carried out at rt.
SCX物質として、SilicycleのSiliaBond(登録商標) SCXを用いた。 Silica's SiliaBond® SCX was used as the SCX material.
ポリマー支持DCCとして、Polymer LaboratoriesのPL−DCCを使用した。 Polymer Laboratories PL-DCC was used as the polymer supported DCC.
ポリマー支持SO2Clとして、Polymer LaboratoriesのPL−SO2Clを使用した。 Polymer Laboratories PL-SO 2 Cl was used as the polymer supported SO 2 Cl.
分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、0.2mmプレート:Merck、シリカゲル 60 F254を用いて行った。分取用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、0.2又は0.5mmプレート:Merck、シリカゲル 60 F254を用いて行った。検出は、UV、又はKMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH5%(3mL)及びH2O(300mL)の溶液を用い、次いで加熱することにより行った。 Analytical thin layer chromatography (TLC) was performed using 0.2 mm plates: Merck, silica gel 60 F 254 . Preparative thin layer chromatography (TLC) was performed using 0.2 or 0.5 mm plates: Merck, silica gel 60 F 254 . Detection was performed using UV or a solution of KMnO 4 (3 g), K 2 CO 3 (20 g), NaOH 5% (3 mL) and H 2 O (300 mL), followed by heating.
フラッシュカラムクロマトグラフィー(FC)及びろ過は、シリカゲル 60 Merck(0.063−0.200mm)又はMacherey−Nagel シリカゲル(0.063−0.200mm)を用いて行った:溶出は、EA、Et2O、hept、ヘキサン、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH又はこれらの混合物を用いて行った。 Flash column chromatography (FC) and filtration were performed using silica gel 60 Merck (0.063-0.200 mm) or Macherey-Nagel silica gel (0.063-0.200 mm): elution is EA, Et 2 Performed with O, hept, hexane, CH 2 Cl 2 , CHCl 3 , MeOH, NH 4 OH or mixtures thereof.
MPLCは、international sorbent technologyの、isolute(登録商標) SPE Flash SI IIカラムを用いて、溶出は、EA、Et2O、hept、ヘキサン、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH又はこれらの混合物を用いて行った。 MPLC is the international sorbent technology, isolute using (R) SPE Flash SI II columns, elution, EA, Et 2 O, hept, hexane, CH 2 Cl 2, CHCl 3 , MeOH, NH 4 OH or their This was done using a mixture of
LC−MS−条件01(別段の記載が無い限り):分析用:Agilent 1100 Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ Surveyor MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax SB−AQ 5μm、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD+MS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 01 (unless otherwise stated): For analysis: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS with Agilent 1100 Binary Pump and DAD. Column: Agilent Technologies Zorbax SB-AQ 5 μm, 4.6 × 50 mm ID. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN; Gradient: 5% B to 95% B over 1 minute. Flow rate: 4.50 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD + MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件01b(別段の記載が無い限り):分析用:Agilent 1100 Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ Plus MS。カラム:WatersのXbridge C18 5μM、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 01b (unless otherwise noted): For analysis: Thermo Finnigan MSQ Plus MS with Agilent 1100 Binary Pump and DAD. Column: Waters Xbridge C18 5 μM, 4.6 × 50 mm ID. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN; Gradient: 5% B to 95% B over 1 minute. Flow rate: 4.50 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件02(別段の記載が無い限り):分析用:Agilent 1100 Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ Plus MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax SB−AQ 5μm、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 02 (unless otherwise noted): For analysis: Thermo Finnigan MSQ Plus MS with Agilent 1100 Binary Pump and DAD. Column: Agilent Technologies Zorbax SB-AQ 5 μm, 4.6 × 50 mm ID. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN; Gradient: 5% B to 95% B over 1 minute. Flow rate: 4.50 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件05(別段の記載が無い限り):分析用:Dionex GHP 3200 Binary Pump、MS:Thermo MSQ Plus、DAD:Dionex PDA 3000、ELSD:Sedere Sedex 85、カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、WatersのXbridge C18 5μM、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN。方法:勾配:1.0分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 05 (unless otherwise noted): For analysis: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85, column: in Dionex TCC-3200 compartment Waters Xbridge C18 5 μM, 4.6 × 50 mm ID, temperature controlled. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN. Method: Gradient: From 5% B to 95% B over 1.0 minute. Flow rate: 4.5 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件05b(別段の記載が無い限り):分析用:Dionex GHP 3200 Binary Pump、MS:Thermo MSQ Plus、DAD:Dionex PDA 3000、ELSD:Sedere Sedex 85。カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、Agilent TechnologiesのZorbax Extend C18 1.8μM、4.6x20mm。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN。方法:勾配:1.20分に渡り2%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 05b (unless otherwise noted): Analytical: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. Column: Agilent Technologies Zorbax Extended C18 1.8 μM, 4.6 × 20 mm, temperature controlled in the Dionex TCC-3200 compartment. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN. Method: Gradient: 2% B to 95% B over 1.20 minutes. Flow rate: 4.5 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件05c(別段の記載が無い限り):分析用:Dionex GHP 3200 Binary Pump、MS:Thermo MSQ Plus、DAD:Dionex PDA 3000、ELSD:Sedere Sedex 85。カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、Agilent TechnologiesのZorbax SB−AQ1.8μm、4.6x20mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN。方法:勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 05c (unless otherwise noted): Analytical: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. Column: Agilent Technologies Zorbax SB-AQ 1.8 μm, 4.6 × 20 mm ID, temperature controlled in the Dionex TCC-3200 compartment. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN. Method: Gradient: 5% B to 95% B over 1 minute. Flow rate: 4.5 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件06(別段の記載が無い限り):分析用:Dionex HPG−3000 Binary Pump、MS:Thermo MSQ MS、DAD:Dionex PDA 3000、ELSD:PolymerLab ELS 2100。カラム:Dionex TCC−3000コンパートメント内で温度制御された、Sigma−AldrichのAscentis C18 2.7μm、3x30mm ID。溶出液:A:H2O+0.05%FA;B:AcCN。方法:勾配:1.40分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:3.0mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 06 (unless otherwise noted): For analysis: Dionex HPG-3000 Binary Pump, MS: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. Column: Sigma-Aldrich Ascentis C18 2.7 μm, 3 × 30 mm ID, temperature controlled in the Dionex TCC-3000 compartment. Eluent: A: H 2 O + 0.05% FA; B: AcCN. Method: Gradient: 5% B to 95% B over 1.40 minutes. Flow rate: 3.0 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件07(別段の記載が無い限り):分析用。ポンプ:Dionex HPG−3200RS、MS:Thermo MSQ Plus、DAD:Dionex DAD−3000RS、ELSD:Sedere Sedex 85。カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、WatersのXbridge C18 2.5μM、4.6x30mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN。方法:勾配:1.00分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 07 (unless otherwise noted): for analysis. Pump: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Column: Waters Xbridge C18 2.5 μM, 4.6 × 30 mm ID, temperature controlled in the Dionex TCC-3200 compartment. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN. Method: Gradient: From 5% B to 95% B over 1.00 minutes. Flow rate: 4.5 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件07b(別段の記載が無い限り):分析用。ポンプ:Dionex HPG−3200RS、MS:Thermo MSQ Plus、DAD:Dionex DAD−3000RS、ELSD:Sedere Sedex 85。カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、Agilent TechnologiesのZorbax SB−Aq 3.5μM、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN。方法:勾配:1.00分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 07b (unless otherwise noted): for analysis. Pump: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Column: Agilent Technologies Zorbax SB-Aq 3.5 μM, 4.6 × 50 mm ID temperature controlled in the Dionex TCC-3200 compartment. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN. Method: Gradient: From 5% B to 95% B over 1.00 minutes. Flow rate: 4.5 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件07c(別段の記載が無い限り):分析用。ポンプ:Dionex HPG−3200RS、MS:Thermo MSQ Plus、DAD:Dionex DAD−3000RS、ELSD:Sedere Sedex 85。カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、WatersのAtlantis T3 5μM、4.6x30mm ID。溶出液:A:H2O+0.04% TFA;B:AcCN。方法:勾配:1.00分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 07c (unless otherwise noted): for analysis. Pump: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Column: Waters Atlantis T3 5 μM, 4.6 × 30 mm ID, temperature controlled in the Dionex TCC-3200 compartment. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN. Method: Gradient: From 5% B to 95% B over 1.00 minutes. Flow rate: 4.5 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件07d(別段の記載が無い限り):分析用。ポンプ:Dionex HPG−3200RS、MS:Thermo MSQ Plus、DAD:Dionex DAD−3000RS、ELSD:Sedere Sedex 85。カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、Sigma−AldrichのAscentis Express C18 2.7μm、4.6x30mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN。方法:勾配:1.20分に渡り2%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition 07d (unless otherwise noted): for analysis. Pump: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Column: Sigma-Aldrich Ascentis Express C18 2.7 μm, 4.6 × 30 mm ID, temperature controlled in the Dionex TCC-3200 compartment. Eluent: A: H 2 O + 0.04% TFA; B: AcCN. Method: Gradient: 2% B to 95% B over 1.20 minutes. Flow rate: 4.5 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件04(別段の記載が無い限り):分析用。ポンプ:Dionex HPG−3200RS、MS:Thermo MSQ Plus、DAD:Dionex DAD−3000RS、ELSD:Sedere Sedex 85。カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、WatersのXbridge C18 5μM、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O/NH3(c(NH3)=13mmol/L);B:AcCN。方法:勾配:1.20分に渡り2%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-condition 04 (unless otherwise noted): for analysis. Pump: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Column: Waters Xbridge C18 5 μM, 4.6 × 50 mm ID, temperature controlled in the Dionex TCC-3200 compartment. Eluent: A: H 2 O / NH 3 (c (NH 3 ) = 13 mmol / L); B: AcCN. Method: Gradient: 2% B to 95% B over 1.20 minutes. Flow rate: 4.5 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件FA(別段の記載が無い限り):分析用。ポンプ:Waters Acquity Binary Solvent Manager、MS:Waters SQ Detector、DAD:Acquity UPLC PDA Detector、ELSD:Acquity UPLC ELSD。カラム:Acquity UPLC Column Manager内で温度制御された、WatersのAcquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.05%FA;B:AcCN+0.05%FA。方法:勾配:2.00分に渡り2%Bから98%Bへ。流速:1.2mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-condition FA (unless otherwise noted): for analysis. Pump: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Column: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm ID, temperature controlled in the Acquity UPLC Column Manager. Eluent: A: H 2 O + 0.05% FA; B: AcCN + 0.05% FA. Method: Gradient: 2% B to 98% B over 2.00 minutes. Flow rate: 1.2 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
LC−MS−条件TFA(別段の記載が無い限り):分析用。ポンプ:Waters Acquity Binary Solvent Manager、MS:Waters SQ Detector、DAD:Acquity UPLC PDA Detector,、ELSD:Acquity UPLC ELSD。カラム:Acquity UPLC Column Manager内で温度制御された、WatersのAcquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.05%TFA;B:AcCN+0.05%TFA。方法:勾配:2.00分に渡り2%Bから98%Bへ。流速:1.2mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 LC-MS-Condition TFA (unless otherwise noted): for analysis. Pump: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Column: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm ID, temperature controlled in the Acquity UPLC Column Manager. Eluent: A: H 2 O + 0.05% TFA; B: AcCN + 0.05% TFA. Method: Gradient: 2% B to 98% B over 2.00 minutes. Flow rate: 1.2 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
HPLC分取用:WatersのX−Bridge C18 5μm、50x19mm ID。溶出液:A:H2O+0.5%NH4OH;B:AcCN;勾配:5分に渡り10%Bから90%Bへ。流速:40.0mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。 For HPLC preparative: Waters X-Bridge C18 5 μm, 50 × 19 mm ID. Eluent: A: H 2 O + 0.5% NH 4 OH; B: AcCN; Gradient: 10% B to 90% B over 5 minutes. Flow rate: 40.0 mL / min. Detection: UV / Vis and / or ELSD, and MS, t R is min. It shows with.
キラルHPLC、分析用:a)Regis Whelkカラム、4.6x250mm、10μm。溶出液A:EtOH+0.05%Et3N。溶出液B:ヘキサン。流速:1mL/min。b)ChiralPak AD、4.6x250mm、5μm。溶出液A:EtOH+0.05%Et3N。溶出液B:ヘキサン。流速:1mL/min。c)ChiralCel OD、4.6x250mm、10μm。溶出液A:EtOH+0.1%Et3N。溶出液B:ヘキサン。流速:0.8mL/min。検出:UV/Vis、tRはmin.で示す。 Chiral HPLC, analytical: a) Regis Welk column, 4.6 × 250 mm, 10 μm. Eluent A: EtOH + 0.05% Et 3 N. Eluent B: hexane. Flow rate: 1 mL / min. b) ChiralPak AD, 4.6 × 250 mm, 5 μm. Eluent A: EtOH + 0.05% Et 3 N. Eluent B: hexane. Flow rate: 1 mL / min. c) ChiralCel OD, 4.6 × 250 mm, 10 μm. Eluent A: EtOH + 0.1% Et 3 N. Eluent B: hexane. Flow rate: 0.8 mL / min. Detection: UV / Vis, t R is min. It shows with.
キラルHPLC、分取用:a)Regis Whelk 01カラム、50x250mm。流速:100mL/min。b)ChiralPak AD、20x250mm。流速:10mL/min。c)ChiralCel OD、20μm、50mmx250mm。流速:100mL/min。検出:UV/Vis、tRはmin.で示す。 Chiral HPLC, preparative: a) Regis Welk 01 column, 50 x 250 mm. Flow rate: 100 mL / min. b) ChiralPak AD, 20x250mm. Flow rate: 10 mL / min. c) ChiralCel OD, 20 μm, 50 mm × 250 mm. Flow rate: 100 mL / min. Detection: UV / Vis, t R is min. It shows with.
GC−MS−条件01:Thermo Trace GC Ultra、Thermo DSQ II MS detector、Thermo TriPlus Autosampler、カラム:Zebron ZB−5 MS、15mx0.25mm ID、0.25μmフィルム、カラム流速:2.0mL/min、キャリヤガス:ヘリウム、分割比:20、SSL Inlet温度:200℃、温度勾配:0.0分から4.0分の間に60℃から300℃へ、4.0分から5.0分に渡って300℃で等温、イオン化:CH4を試薬ガスとして用いた化学的イオン化。 GC-MS-Condition 01: Thermo Trace GC Ultra, Thermo DSQ II MS detector, Thermo TriPlus Autosampler, column: Zebron ZB-5 MS, 15 mx 0.25 mm ID, column: 0.25 μm film, column: 0.25 μm film, column Gas: helium, split ratio: 20, SSL Inlet temperature: 200 ° C., temperature gradient: 60 ° C. to 300 ° C. over 0.0 to 4.0 minutes, 300 ° C. over 4.0 to 5.0 minutes Isothermal, ionization: chemical ionization using CH 4 as reagent gas.
NMR:Bruker Avance 400(400MHz);Varian Mercury 300(300MHz);化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。 NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); chemical shifts are given in ppm relative to the solvent used; multiplicity: s = singlet, d = doublet, t = triplet , Q = quartet, p = quintet, hex = hexet, hept = septet, m = multiplet, br = broadband, coupling constant in Hz.
連続流通水素化反応器としては、ThalesNanoのH−Cube(登録商標)を使用した。 As a continuous-flow hydrogenation reactor, H-Cube (registered trademark) of ThalesNano was used.
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。 The following examples illustrate the invention and are not intended to limit its scope in any way.
一般的手順一般的手順A:アミドカップリング(1):
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、CH2Cl2(0.3M)中のアミン(3.0eq.)に、DMAP(0.25eq.)、EDC・HCl(2.0eq.)及びDIPEA(必要に応じて1.0〜3.0eq.)を添加した。次いで、カルボン酸(1.0eq.)のCH2Cl2(0.1M)中の溶液を添加し、そして反応混合物をrtにて一晩攪拌した。反応混合物を、1M HCl(1gのIsolute(登録商標)当たり1.0mL)で処理した珪藻土(SepartisのIsolute(登録商標)HM−N)を含むシリンジに注いだ。生成物を、CH2Cl2(3´1ml)で溶出し、そして溶媒を減圧下で除いた。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General Procedure General Procedure A: Amide Coupling (1):
In a glass vial under an inert atmosphere (N 2 ), amine (3.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.3 M) was added to DMAP (0.25 eq.), EDC · HCl (2.0 eq.). And DIPEA (1.0-3.0 eq. As required). A solution of the carboxylic acid (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.1 M) was then added and the reaction mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was poured into a syringe containing diatomaceous earth (Separtis Isolute® HM-N) treated with 1M HCl (1.0 mL per 1 g of Isolute®). The product was eluted with CH 2 Cl 2 (3′1 ml) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順B:アミドカップリング(2):
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)、アミン(3.0eq.)及びHOAt又はHOBt(1.0eq.)の、CH2Cl2(0.5mmolのHOAt当たり10mL)中の混合物を、CH2Cl2(0.2M)中のPL−DCC樹脂(4.0eq.)に、必要に応じてPS−DIPEAの存在下にて添加した。反応混合物をrtにて2日間攪拌した。反応混合物を、CH2Cl2(3´1mL)で洗浄したIsolute(登録商標)相分離用シリンジ上でろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure B: Amide coupling (2):
In a glass vial under inert atmosphere (N 2 ), carboxylic acid (1.0 eq.), Amine (3.0 eq.) And HOAt or HOBt (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.5 mmol) The mixture in 10 mL per HOAt) was added to PL-DCC resin (4.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.2 M), optionally in the presence of PS-DIPEA. The reaction mixture was stirred at rt for 2 days. The reaction mixture was filtered over an Isolute® phase separator syringe washed with CH 2 Cl 2 (3′1 mL) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順C:アミドカップリング(3):
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)とアミン(1.0eq.)の、DCE/ピリジン(1:1、0.2M)中の混合物を、−10℃に冷却した。DCE/ピリジン(1:1、1.2M)中のPOCl3(2.5eq.)を添加し、そして反応混合物を−10℃にて1h攪拌した。反応混合物を、1M NaOH(1gのIsolute(登録商標)当たり1.0mL)で処理した珪藻土(SepartisのIsolute(登録商標)HM−N)を含むシリンジに注いだ。生成物をCH2Cl2(3´2ml)で溶出し、そして溶媒を減圧下で除いた。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure C: amide coupling (3):
A mixture of carboxylic acid (1.0 eq.) And amine (1.0 eq.) In DCE / pyridine (1: 1, 0.2 M) in a glass vial under inert atmosphere (N 2 ) −10 Cooled to ° C. POCl 3 (2.5 eq.) In DCE / pyridine (1: 1, 1.2 M) was added and the reaction mixture was stirred at −10 ° C. for 1 h. The reaction mixture was poured into a syringe containing diatomaceous earth (Separtis Isolute® HM-N) treated with 1 M NaOH (1.0 mL per 1 g of Isolute®). The product was eluted with CH 2 Cl 2 (3′2 ml) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順D:アミドカップリング(4):
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、アミン(1.0eq.)とカルボン酸(1.2eq.)のCH2Cl2(1mmolの酸当たり10mL)中の混合物に、HOBt(1.25eq.)、DMAP(0.25eq.)、EDC・HCl(1.5〜2.0eq.)及びDIPEA(4.0〜5.0eq.)の、CH2Cl2(1mmolのHOBt当たり6mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて一晩攪拌した。反応混合物を、1M HCl(1gのIsolute(登録商標)当たり1.0mL)で処理した珪藻土(SepartisのIsolute(登録商標)HM−N)を含むシリンジに注いだ。生成物をCH2Cl2(3´1ml)で溶出し、そして溶媒を減圧下で除いた。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure D: Amide coupling (4):
In a glass vial under an inert atmosphere (N 2 ), a mixture of amine (1.0 eq.) And carboxylic acid (1.2 eq.) In CH 2 Cl 2 (10 mL per 1 mmol acid) was added HOBt (1. 25 eq.), DMAP (0.25 eq.), EDC.HCl (1.5-2.0 eq.) And DIPEA (4.0-5.0 eq.), CH 2 Cl 2 (6 mL per 1 mmol HOBt) The solution in was added. The reaction mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was poured into a syringe containing diatomaceous earth (Separtis Isolute® HM-N) treated with 1M HCl (1.0 mL per 1 g of Isolute®). The product was eluted with CH 2 Cl 2 (3′1 ml) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順E:アミドカップリング(5):
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)のCH2Cl2(0.2M)中の溶液に、アミン(1.0〜2.0eq.)、EDC・HCl(2.0〜3.0eq.)、DIPEA(必要に応じて3.0〜6.0eq.)及びDMAP(0.25eq.)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。次いで水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure E: Amide coupling (5):
A solution of carboxylic acid (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.2 M) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) was added to the amine. (1.0-2.0 eq.), EDC.HCl (2.0-3.0 eq.), DIPEA (3.0-6.0 eq. If necessary) and DMAP (0.25 eq.) Are added. did. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water was then added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and dried under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順F:Weinrebアミド化:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、アミン(2.0eq.)のCH2Cl2(0.4M)中の溶液に、AlMe3(ヘプタン中1.0M、6.0eq.)を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、次いで0℃に冷却した。エステル(1.0eq.)のCH2Cl2(0.2M)中の溶液を添加し、そして反応混合物を、rtにて反応が完結するまで攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を注意深く添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure F: Weinreb amidation:
To a solution of amine (2.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.4M) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar, AlMe 3 (1.0 M in heptane, 6.0 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h and then cooled to 0 ° C. A solution of the ester (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.2M) was added and the reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Saturated aqueous NaHCO 3 was carefully added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and dried under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順G:ジオキソランの脱保護:
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、ジオキソラン(1.0eq.)のTHF中の0.06M溶液を、1N HCl(2.7eq.)で処理し、そして反応混合物を、rtにて、完了するまで攪拌した。Aq. 1N NaOHを添加し、そして生成物をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General Procedure G: Deprotection of dioxolane:
A 0.06M solution of dioxolane (1.0 eq.) In THF in a glass vial under an inert atmosphere (N 2 ) was treated with 1N HCl (2.7 eq.) And the reaction mixture was stirred at rt. Stir until complete. Aq. 1N NaOH was added and the product was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and dried under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順H:Boc脱保護:
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、Boc−保護アミン(1.0eq.)のCH2Cl2(+1滴のMeOH)中の0.06M溶液を、ジオキサン中の4N HCl(アミン1mmol当たり15mL)で処理し、そして反応混合物をrtにて1h攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をFC又はHPLCにより精製して、所望の化合物を得た。
General Procedure H: Boc Deprotection:
A 0.06M solution of Boc-protected amine (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (+1 drop of MeOH) in a glass vial under an inert atmosphere (N 2 ) was added 4N HCl in dioxane (1 mmol of amine). 15 mL per minute) and the reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順I:アミドカップリング(6):
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)のCH2Cl2(0.2M)中の溶液に、HOBt(1.2eq.)、DMAP(0.25eq.)、EDC・HCl(2.5eq.)及びDIPEA(4.0eq.)を添加した。反応混合物をrtにて30min攪拌した。次いで、アミン(1.0eq.)のCH2Cl2(0.2M)中の溶液を添加し、そして反応混合物をrtにて一晩攪拌した。水を添加し、そして層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure I: Amide coupling (6):
To a solution of carboxylic acid (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.2 M) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar, HOBt (1.2 eq.), DMAP (0.25 eq.), EDC.HCl (2.5 eq.) And DIPEA (4.0 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min. Then a solution of amine (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.2 M) was added and the reaction mixture was stirred at rt overnight. Water was added and the layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and dried under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順J:アミドカップリング(7):
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)のCH2Cl2(0.1M)中の溶液に、塩化オキサリル(1.1eq.)と数滴のDMFを添加した。反応混合物を、rtにて完了するまで攪拌した。次いで、アミン(2.2eq.)のCH2Cl2(0.4M)中の溶液を添加し、そして反応混合物を、rtにて反応が完結するまで攪拌した。次いで、水とCH2Cl2を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure J: Amide coupling (7):
To a solution of carboxylic acid (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.1 M) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. Oxalyl (1.1 eq.) And a few drops of DMF were added. The reaction mixture was stirred at rt until complete. Then a solution of amine (2.2 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.4M) was added and the reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Then water and CH 2 Cl 2 were added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2 ×). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and dried under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順K:アミドカップリング(8):
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)、アミン(1.0eq.)及びHOBt(1.2eq.)の、CH2Cl2(0.3mmolのHOBt当たり1mL)中の混合物を、CH2Cl2(0.2M)中のPL−DCC樹脂(2.0eq.)に添加した。反応混合物をrtにて1日間攪拌した。反応混合物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure K: Amide coupling (8):
Under a inert atmosphere (N 2 ), carboxylic acid (1.0 eq.), Amine (1.0 eq.) And HOBt (1.2 eq.) In a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar Of CH 2 Cl 2 (1 mL per 0.3 mmol HOBt) was added to PL-DCC resin (2.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.2 M). The reaction mixture was stirred at rt for 1 day. The reaction mixture was filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順L:アミドカップリング(9):
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)、アミン(1.1eq.)及びHATU(1.2eq.)の、THF/DMF4:1(0.2mmolのHATU当たり1mL)中の混合物に、DIPEA(3.0eq.)を添加した。反応混合物をrtにて1日間攪拌した。次いで水を添加し、そして混合物をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure L: Amide coupling (9):
Under an inert atmosphere (N 2 ), a carboxylic acid (1.0 eq.), An amine (1.1 eq.), And an HATU (1.2 eq.) In a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar Of DIPEA (3.0 eq.) Was added to a mixture of THF / DMF 4: 1 (1 mL per 0.2 mmol HATU). The reaction mixture was stirred at rt for 1 day. Water was then added and the mixture was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順M:カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、エステル(1.0eq.)をTHF(0.2M)中に溶解し、そして、rtにて反応が完結するまで、aq.1N NaOH(2.0eq.)で処理した。反応混合物をaq.1N HCl上に注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製カルボン酸(1.0eq.)とEt3N(1.0eq.)の、乾燥THF(0.1M)中の溶液に、エチル クロロギ酸エステル(1.0eq.)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて15min攪拌し、次いで、アミン(aq.NH3(過剰)又はMeNH2(1.0eq.))を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで0℃にて攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水とCH2Cl2の間で分画し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General Procedure M: Carboxamide formation:
Dissolve the ester (1.0 eq.) In THF (0.2 M) under an inert atmosphere (N 2 ) in THF (0.2 M) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar and at rt Until the reaction is complete, aq. Treated with 1N NaOH (2.0 eq.). The reaction mixture is aq. Poured onto 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. To a solution of the crude carboxylic acid (1.0 eq.) And Et 3 N (1.0 eq.) In dry THF (0.1 M) was added ethyl chloroformate (1.0 eq.) At 0 ° C. . The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 min and then amine (aq.NH 3 (excess) or MeNH 2 (1.0 eq.)) Was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. until the reaction was complete and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and CH 2 Cl 2 , the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
一般的手順N:アミドカップリング(10):
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)のCH2Cl2(0.25M)中の溶液に、HOBt(1.20eq.)、DMAP(0.25eq.)、EDC・HCl(2.5eq.)及びDIPEA(4.0eq.)を添加した。反応混合物をrtにて30min攪拌した。次いで、アミン(2.0eq.)を添加し、そして反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。DMF(0.3vol.のCH2Cl2)とPL−SO2Cl2(1.0eq.)を添加し、そしてrtにて1h攪拌した後、混合物をろ過し(CH2Cl2)、そして減圧下で濃縮した。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
General procedure N: Amide coupling (10):
To a solution of carboxylic acid (1.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (0.25 M) in a glass vial under inert atmosphere (N 2 ), add HOBt (1.20 eq.), DMAP (0.25 eq.). ), EDC.HCl (2.5 eq.) And DIPEA (4.0 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min. Amine (2.0 eq.) Was then added and the reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. After adding DMF (0.3 vol. CH 2 Cl 2 ) and PL-SO 2 Cl 2 (1.0 eq.) And stirring at rt for 1 h, the mixture was filtered (CH 2 Cl 2 ), and Concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound.
中間体の合成
スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(18.0g、78mmol)の、50%NaOH水溶液(1.2L)中の混合物を、45℃に加熱した。シクロペンタジエン(シクロペンタジエン二量体の180℃におけるクラッキングにより形成、140mL、1.70mol)の、1,2−ジクロロエタン(122mL、1.55mol)中の冷溶液を、内部温度を55℃未満に保ちながら、攪拌したNaOH溶液に添加した。添加完了後(ca.1.75h)、反応混合物を50℃にて2h攪拌し、そしてrtに冷ました。層を分離し、有機層を1M NaOHで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そしてろ過した。粗製の茶色の液体を減圧下で蒸留し(85−95mbar)、そして表題化合物を無色の液体として得た(80mbarにおいてbp=45−50℃)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ6.58(m、2H)、6.19(m、2H)、1.71(s、4H)。
Synthesis of intermediate spiro [2.4] hepta-4,6-diene:
Benzyltriethylammonium chloride (18.0 g, 78 mmol) in a 50% aqueous NaOH solution (1.2 L) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). The mixture was heated to 45 ° C. A cold solution of cyclopentadiene (formed by cracking of cyclopentadiene dimer at 180 ° C., 140 mL, 1.70 mol) in 1,2-dichloroethane (122 mL, 1.55 mol), keeping the internal temperature below 55 ° C. To the stirred NaOH solution. After complete addition (ca. 1.75 h), the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 h and cooled to rt. The layers were separated and the organic layer was washed with 1M NaOH, dried (Na 2 SO 4 ) and filtered. The crude brown liquid was distilled under reduced pressure (85-95 mbar) and the title compound was obtained as a colorless liquid (bp = 45-50 ° C. at 80 mbar). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.58 (m, 2H), 6.19 (m, 2H), 1.71 (s, 4H).
Diels Alder反応−(5R*)−5−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(6R*)−6−カルボン酸及び(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸の形成: Diels Alder reaction- (5R * )-5-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane]-(6R * )-6-carboxylic acid and (6R * )-6-Ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid formation:
ヨードラクトン化−(±)−ヨードラクトン1(R10=Et)及び2の形成: Formation of iodolactonization- (±) -iodolactone 1 (R 10 = Et) and 2:
次いで水層を酸性化(pH=1)し、そしてEAで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の固形物をFCで精製して、(±)−ヨードラクトン2(カルボン酸)を白色の固体として得た。TLC:rf(70:30:1.1、hept−アセトン−MeOH)=0.15。LC−MS−条件02:tR=0.86min;[M+AcCN+H]+=376.49。 The aqueous layer was then acidified (pH = 1) and extracted with EA. The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude solid was purified by FC to give (±) -iodolactone 2 (carboxylic acid) as a white solid. TLC: rf (70: 30: 1.1, hept-acetone-MeOH) = 0.15. LC-MS- conditions 02: t R = 0.86min; [ M + AcCN + H] + = 376.49.
レトロ−ヨードラクトン化−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸の形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(±)−ヨードラクトン1(R10=Et)(5.00g、13.8mmol)の酢酸(50mL)中の溶液に、亜鉛粉末(13.54g、207.1mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて2h攪拌し、rtに冷却し、ろ過し、そして水とEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、1:0から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(7:3、hept−EA)=0.18。LC−MS−条件02:tR=0.89min;[M+H]+=237.30。
Retro-iodolactone- (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid Formation:
Acetic acid of (±) -iodolactone 1 (R 10 = Et) (5.00 g, 13.8 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) To the solution in (50 mL), zinc powder (13.54 g, 207.1 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 65 ° C. for 2 h, cooled to rt, filtered and partitioned between water and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 0 to 1: 1) and the title compound was obtained as a white solid. TLC: rf (7: 3, hept-EA) = 0.18. LC-MS- conditions 02: t R = 0.89min; [ M + H] + = 237.30.
(4−ブロモ−アニリンとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(17.9g、75.6mmol)の、乾燥トルエン(350mL)中の溶液に、数滴のDMF及び塩化オキサリル(10.1mL、113.5mmol)を添加した。反応混合物を、還流下にて40分攪拌し、rtに冷却し、減圧下で濃縮し、そして残渣を高真空下で乾燥した。
(4-bromo - aniline) of amide coupling - (5R *) -N 5 - (4-bromo - phenyl) - (6R *)-6-ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4, Formation of 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar -A solution of spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid (17.9 g, 75.6 mmol) in dry toluene (350 mL) in a few drops of DMF and oxalyl chloride (10. 1 mL, 113.5 mmol) was added. The reaction mixture was stirred under reflux for 40 minutes, cooled to rt, concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under high vacuum.
この塩化アシルの乾燥CH2Cl2(350mL)中の溶液に、4−ブロモアニリン(26.8g、151.3mmol)とDIPEA(38.8mL、151.3mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌した。1N HClを添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をMeOHで粉砕し、そして表題化合物を薄茶色の固体として得た。TLC:rf(7:3、hept−EA)=0.46。LC−MS−条件02:tR=1.09min;[M+H]+=390.30。 To a solution of this acyl chloride in dry CH 2 Cl 2 (350 mL) was added 4-bromoaniline (26.8 g, 151.3 mmol) and DIPEA (38.8 mL, 151.3 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. 1N HCl was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was triturated with MeOH and the title compound was obtained as a light brown solid. TLC: rf (7: 3, hept-EA) = 0.46. LC-MS- conditions 02: t R = 1.09min; [ M + H] + = 390.30.
けん化−(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(2.70g、6.92mmol)の、EtOH(69mL)と1N NaOH(69mL)中の混合物を、80℃にて1h攪拌した。次いで反応混合物をrtに冷まし、そしてEtOHを減圧下で除いた。残渣を2N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.98min;[M+H]+=362.20。
Saponification - (5R *) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane ] -5-carboxamide formation:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - A mixture of 5-carboxamide (2.70 g, 6.92 mmol) in EtOH (69 mL) and 1N NaOH (69 mL) was stirred at 80 ° C. for 1 h. The reaction mixture was then cooled to rt and EtOH was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between 2N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.98min; [ M + H] + = 362.20.
(ベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩との)アミドカップリング−(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(200mg、0.55mmol)の、乾燥トルエン(1.7mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(1.1eq.)を添加した。反応混合物をrtにて90min攪拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共蒸発させた(2x)。次いで、残渣をCH2Cl2(0.7mL)に溶解し、そしてベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩(85mg、0.61mmol)とDIPEA(0.28mL、3.0eq.)の混合物に、rtにて添加した。反応混合物をrtにて20分攪拌し、CH2Cl2で希釈し、そしてaq.1N HClで洗浄した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x)で再抽出した。合わせた有機抽出物をaq.sat.NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA)で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(6:4、hept−EA)=0.35。LC−MS−条件02:tR=0.98min;[M+H]+=446.90。
(Beta - the alanine methyl ester hydrochloride) amide coupling - (5R *) -N 5 - (4-bromo - phenyl) - (6R *) -N 6 - (2-methoxycarbonyl - ethyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formation:
In an inert atmosphere (N 2 ), (5R * )-N 5- (4-bromo-phenyl)-(6R * )-6-hydroxy in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of carbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide (200 mg, 0.55 mmol) in dry toluene (1.7 mL), A few drops of DMF and oxalyl chloride (1.1 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred at rt for 90 min, concentrated under reduced pressure, and the residue was coevaporated with toluene (2 ×). The residue was then dissolved in CH 2 Cl 2 (0.7mL), and beta - alanine methyl ester hydrochloride (85 mg, 0.61 mmol) and DIPEA (. 0.28mL, 3.0eq) in a mixture of, the rt Added. The reaction mixture was stirred at rt for 20 min, diluted with CH 2 Cl 2 and aq. Washed with 1N HCl. The layers were separated and the aqueous layer was re-extracted with CH 2 Cl 2 ( 2 ×). The combined organic extracts were aq. sat. Washed with NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA) and the title compound was obtained as a white solid. TLC: rf (6: 4, hept-EA) = 0.35. LC-MS- conditions 02: t R = 0.98min; [ M + H] + = 446.90.
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ブロモ−フェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(±)−ヨードラクトン2(1.00g、2.99mmol)の乾燥トルエン(17mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(0.38mL、4.49mmol)を添加した。反応混合物を還流下にて20分攪拌し、rtに冷却し、減圧下で濃縮し、そして残渣を高真空下で乾燥した。
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- bromo - phenyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - 6-Carboxamide:
In a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar, in an inert atmosphere (N 2 ), (±) -iodolactone 2 (1.00 g, 2.99 mmol) in dry toluene (17 mL). To the solution was added a few drops of DMF and oxalyl chloride (0.38 mL, 4.49 mmol). The reaction mixture was stirred at reflux for 20 minutes, cooled to rt, concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under high vacuum.
この塩化アシルの乾燥CH2Cl2(5mL)中の溶液に、4−ブロモアニリン(730mg、4.24mmol)とDIPEA(1.5mL、8.98mmol)を添加した。反応混合物をrtにて20min攪拌した。1N HClを添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、7:3)で精製し、そして純粋なアミドを薄オレンジ色のフォームとして得た。TLC:rf(7:3 hept−EA)=0.21。LC−MS−条件02:tR=1.08 min。磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、上記のヨークラクトン(1.29g、2.64mmol)の酢酸(10mL)中の溶液に、亜鉛粉末(2.59g、39.64mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて2h攪拌し、rtに冷却し、ろ過し、そして水とEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、4:6)で精製し、そして表題化合物を白色のフォームとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:6)=0.43。LC−MS−条件02:tR=0.98min;[M+H]+=362.31。 To a solution of this acyl chloride in dry CH 2 Cl 2 (5 mL) was added 4-bromoaniline (730 mg, 4.24 mmol) and DIPEA (1.5 mL, 8.98 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 20 min. 1N HCl was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 7: 3) and the pure amide was obtained as a light orange foam. TLC: rf (7: 3 hept-EA) = 0.21. LC-MS- conditions 02: t R = 1.08 min. To a solution of the above yoke lactone (1.29 g, 2.64 mmol) in acetic acid (10 mL) under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar Powder (2.59 g, 39.64 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 65 ° C. for 2 h, cooled to rt, filtered and partitioned between water and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 4: 6) and the title compound was obtained as a white foam. TLC: rf (hept-EA, 4: 6) = 0.43. LC-MS- conditions 02: t R = 0.98min; [ M + H] + = 362.31.
二重結合の還元−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸の形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(2.00g、8.46mmol)、Pd/C10%(339mg)及びシクロヘキセン(1.72mL、7.93mmol)の、乾燥THF(31mL)中の脱酸素懸濁液を、還流下にて4h攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークをEtOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.26。LC−MS−条件02:tR=0.93min;[M+H]+=239.34。
Reduction of double bond- (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid Formation:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar Drying of spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid (2.00 g, 8.46 mmol), Pd / C 10% (339 mg) and cyclohexene (1.72 mL, 7.93 mmol) A deoxygenated suspension in THF (31 mL) was stirred at reflux for 4 h. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was washed with EtOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the title compound was obtained as a white solid. TLC: rf (hept-EA, 7: 3) = 0.26. LC-MS- conditions 02: t R = 0.93min; [ M + H] + = 239.34.
(4−ブロモ−アニリンとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(2.00g、8.46mmol)の、乾燥トルエン(40mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(1.13mL、12.70mmol)を添加した。反応混合物を還流下にて40分攪拌し、rtに冷却し、減圧下で濃縮し、そして残渣を高真空下で乾燥した。
(4-bromo - aniline) of amide coupling - (5R *) -N 5 - (4-bromo - phenyl) - (6R *)-6-ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4, Formation of 7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
In a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar, in an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethylene -Spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid (2.00 g, 8.46 mmol) in a solution of dry toluene (40 mL) with a few drops of DMF and oxalyl chloride (1. 13 mL, 12.70 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at reflux for 40 minutes, cooled to rt, concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under high vacuum.
この塩化アシルの乾燥CH2Cl2(40mL)中の溶液に、4−ブロモアニリン(3.00g、16.93mmol)とDIPEA(4.35mL、25.40mmol)を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌した。1N HClを添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、7:3)で精製し、そして表題化合物を薄茶色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.46。LC−MS−条件02:tR=1.13min;[M+H]+=392.30。 To a solution of dry CH 2 Cl in 2 (40 mL) of the acyl chloride, 4-bromoaniline (3.00g, 16.93mmol) and DIPEA (4.35mL, 25.40mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. 1N HCl was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 ( 3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 7: 3) and the title compound was obtained as a light brown solid. TLC: rf (hept-EA, 7: 3) = 0.46. LC-MS- conditions 02: t R = 1.13min; [ M + H] + = 392.30.
けん化−(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(2.78g、7.09mmol)の、EtOH(71mL)と1N NaOH(71mL)中の混合物を、80℃にて1h攪拌した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEtOHを減圧下で除いた。残渣を、2N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の粉末として得た。TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.18。LC−MS−条件02:tR=1.01min;[M+H]+=364.30。
Saponification - (5R *) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane ] -5-carboxamide formation:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - A mixture of 5-carboxamide (2.78 g, 7.09 mmol) in EtOH (71 mL) and 1N NaOH (71 mL) was stirred at 80 ° C. for 1 h. The reaction mixture was then cooled to rt and EtOH was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between 2N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an orange powder. TLC: rf (hept-EA, 7: 3) = 0.18. LC-MS- conditions 02: t R = 1.01min; [ M + H] + = 364.30.
(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミンとの)アミドカップリング−(±)−ヨードラクトン3(R2=4−ピロリジン−1−イル−ブチルかつR3=H)の形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(±)−ヨードラクトン2(6.92g、20.71mmol)の乾燥CH2Cl2(42mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(1.96mL、22.78mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30min攪拌し、その後、4−(1−ピロリジノ)−ブチルアミン(3.00g、20.71mmol)とDIPEA(3.55mL、20.71mmol)を添加した。反応混合物をrtにて15分攪拌し、CH2Cl2で希釈し、そしてsat.aq.NH4Clで洗浄した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2/MeOH、95:5)で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH、95:5)=0.12。LC−MS−条件02:tR=0.74min;[M+H]+=459.30。
Amide coupling (with 4-pyrrolidin-1-yl-butylamine)-(±) -iodolactone 3 (R 2 = 4-pyrrolidin-1-yl-butyl and R 3 = H):
(± 2 ) -iodolactone 2 (6.92 g, 20.71 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (42 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). ) Was added a few drops of DMF and oxalyl chloride (1.96 mL, 22.78 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 30 min, after which 4- (1-pyrrolidino) -butylamine (3.00 g, 20.71 mmol) and DIPEA (3.55 mL, 20.71 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 15 min, diluted with CH 2 Cl 2 and sat. aq. Washed with NH 4 Cl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95: 5) and the title compound was obtained as a white solid. TLC: rf (CH 2 Cl 2 /MeOH,95:5)=0.12. LC-MS- conditions 02: t R = 0.74min; [ M + H] + = 459.30.
レトロ−ヨードラクトン化−(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(±)−ヨードラクトン3(R2=4−ピロリジン−1−イル−ブチルかつR3=H)(7.11g、15.51mmol)の酢酸(100mL)中の溶液に、亜鉛粉末(15.21g、232.70mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて2h攪拌し、rtに冷却し、ろ過し、CH2Cl2で洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(C−18逆相シリカ、H2O/MeOH、1:0、次いで0:1)で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.64min;[M+H]+=333.34。
Retro - iodolactonization - (5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Formation of spiro [2.4] heptane] -6-carboxamide:
(±) -iodolactone 3 (R 2 = 4-pyrrolidin-1-yl-butyl and R 3 = in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of H) (7.11 g, 15.51 mmol) in acetic acid (100 mL) was added zinc powder (15.21 g, 232.70 mmol). The reaction mixture was stirred at 65 ° C. for 2 h, cooled to rt, filtered, washed with CH 2 Cl 2 and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude residue FC (C-18 reverse phase silica, H 2 O / MeOH, 1: 0, then 0: 1) to give and to give the title compound as a white solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.64min; [ M + H] + = 333.34.
エステル還元−(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−(ヒドロキシメチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(10.00g、25.62mmol)の乾燥THF(120mL)中の溶液に、LiBH4(2.55g、64.06mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて2.5h攪拌し、そしてrtに冷ました。Sat.aq.NH4ClとEAを添加し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、7:3)で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.25。LC−MS−条件02:tR=0.99min;[M+H]+=348.30。
Ester reduction - (5R *) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- (hydroxymethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5-carboxamide formation:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (5R * )-N 5- (4-bromo-phenyl)-(6R * )-6-ethoxy in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of carbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide (10.00 g, 25.62 mmol) in dry THF (120 mL) was added LiBH. 4 (2.55 g, 64.06 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 65 ° C. for 2.5 h and cooled to rt. Sat. aq. NH 4 Cl and EA were added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 7: 3) and the title compound was obtained as a white solid. TLC: rf (hept-EA, 7: 3) = 0.25. LC-MS- conditions 02: t R = 0.99min; [ M + H] + = 348.30.
トリフレートを介したアミン形成−(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−(ヒドロキシメチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(1.00g、2.87mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の溶液に、DIPEA(1.23mL、7.18mmol)を添加した。反応混合物を−78℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.55mL、3.33mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃にて1h攪拌した。次いで、ジオキサン中NH3(0.5M、15mL、7.50mmol)を添加し、そして反応混合物をrtに温め、そしてこの温度で一晩攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をsat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。表題化合物をオレンジ色の固体として得た。TLC:rf(CH2Cl2−MeOH−NH4OH、9:1:0.1)=0.28。LC−MS−条件02:tR=0.82min;[M+H]+=347.24。
Amine formation via triflate - (5R *) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Formation of ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in, under an inert atmosphere (N 2), (5R * ) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- ( hydroxymethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide (1.00 g, 2.87 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (20mL) in To the solution of DIPEA (1.23 mL, 7.18 mmol) was added. The reaction mixture was cooled to −78 ° C. and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.55 mL, 3.33 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 h. NH 3 in dioxane (0.5 M, 15 mL, 7.50 mmol) was then added and the reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature overnight. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is washed with sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was obtained as an orange solid. TLC: rf (CH 2 Cl 2 -MeOH-NH 4 OH, 9: 1: 0.1) = 0.28. LC-MS- conditions 02: t R = 0.82min; [ M + H] + = 347.24.
トリフレートを介したアミン形成−(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(メチル−アミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−(ヒドロキシメチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(120mg、0.35mmol)の乾燥CH2Cl2(2.4mL)中の溶液に、DIPEA(0.15mL、0.86mmol)を添加した。反応混合物を−78℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.09mL、0.57mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃にて1h攪拌した。次いでメチルアミン(THF中2M、1.73mL、3.46mmol)を添加し、そして反応混合物をrtに温め、そして個の温度にて1h30攪拌した。水とEAを添加し、相を分離し、そして有機層をsat.aq.NaHCO3と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.82min;[M+H]+=361.29。
Amine formation via triflate - (5R *) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [( methyl - amino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [ Formation of 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in, under an inert atmosphere (N 2), (5R * ) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- ( hydroxymethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide (120 mg, 0.35 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (2.4mL) in To the solution was added DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol). The reaction mixture was cooled to −78 ° C. and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.09 mL, 0.57 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 h. Methylamine (2M in THF, 1.73 mL, 3.46 mmol) was then added and the reaction mixture was warmed to rt and stirred for 1 h30 at the respective temperature. Water and EA are added, the phases are separated, and the organic layer is washed with sat. aq. Washed sequentially with NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was obtained as an orange solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.82min; [ M + H] + = 361.29.
1−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イル)−エタノン:
火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−ヒドロキシメチル−2−フルアルデヒド(100g、0.79mol)とピリジニウムトルエン−4−スルフォネート(10g、0.04mol)の、CH2Cl2(1L)中の混合物に、内部温度を28℃未満に維持しながら(水浴)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(150mL、1.62mol)を添加した。反応混合物をrtにて5h攪拌した。水(1L)を添加し、相を分離し、そして有機層を水(500mL)で洗浄し、そして蒸発乾固して、粗製5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フラン−2−カルバルデヒドを黄色のオイルとして得た。
1- (5-hydroxymethyl-furan-2-yl) -ethanone:
In an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottomed Slasco, 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde (100 g, 0.79 mol) and pyridinium toluene-4-sulfonate (10 g, 0.04 mol) 3,4-Dihydro-2H-pyran (150 mL, 1.62 mol) was added to a mixture in CH 2 Cl 2 (1 L) while maintaining the internal temperature below 28 ° C. (water bath). The reaction mixture was stirred at rt for 5 h. Water (1 L) is added, the phases are separated and the organic layer is washed with water (500 mL) and evaporated to dryness to give crude 5- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -furan-2. Carbaldehyde was obtained as a yellow oil.
粗製5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フラン−2−カルバルデヒド(171g)をTHF(1L)に溶解し、そして1℃に冷却した。次いで、内部温度を5℃未満に維持しながら、メチルマグネシウムクロリド(THF中3M、325mL、0.97mol)を添加した。添加後、反応混合物をrtにて1h攪拌した。水(1L)、TBME(1L)及び40%aq.クエン酸(200mL)を添加し、相を分離し、そして有機層を水(500mL)で洗浄し、そして蒸発乾固して、粗製1−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フラン−2−イル]−エタノールを得た。粗製物質の一部(96g、0.43mol)をCH2Cl2(1L)中に溶解し、そしてrtにてMnO2(371g、4.26mol)で処理した。反応混合物を45℃に加熱し、そしてこの温度にて24h攪拌した。次いで、混合物をセライト上でろ過し、そしてフィルターケークをCH2Cl2で洗浄した。ろ液を蒸発乾固して、粗製1−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フラン−2−イル]−エタノンを黄色のオイルとして得た。 Crude 5- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -furan-2-carbaldehyde (171 g) was dissolved in THF (1 L) and cooled to 1 ° C. Methyl magnesium chloride (3M in THF, 325 mL, 0.97 mol) was then added while maintaining the internal temperature below 5 ° C. After the addition, the reaction mixture was stirred at rt for 1 h. Water (1 L), TBME (1 L) and 40% aq. Citric acid (200 mL) is added, the phases are separated, and the organic layer is washed with water (500 mL) and evaporated to dryness to give crude 1- [5- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl). -Furan-2-yl] -ethanol was obtained. A portion of the crude material (96 g, 0.43 mol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (1 L) and treated with MnO 2 (371 g, 4.26 mol) at rt. The reaction mixture was heated to 45 ° C. and stirred at this temperature for 24 h. The mixture was then filtered over celite and the filter cake was washed with CH 2 Cl 2 . The filtrate was evaporated to dryness to give crude 1- [5- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -furan-2-yl] -ethanone as a yellow oil.
粗製1−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フラン−2−イル]−エタノン(89g、0.40mol)をMeOH(500mL)中に溶解し、そしてrtにてAmberlyst15(15g)で処理した。反応混合物を35℃にて1h攪拌し、rtに冷却し、そしてセライト上でろ過した。Et3N(1mL)を添加し、そして混合物を蒸発乾固した。残渣をメチルシクロヘキサンを用いて剥がし、そして1−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イル)−エタノンを、自然に固化する黄色のオイルとして得た。 Crude 1- [5- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -furan-2-yl] -ethanone (89 g, 0.40 mol) was dissolved in MeOH (500 mL) and Amberlyst 15 (15 g at rt). ). The reaction mixture was stirred at 35 ° C. for 1 h, cooled to rt and filtered over celite. Et 3 N (1 mL) was added and the mixture was evaporated to dryness. The residue was stripped with methylcyclohexane and 1- (5-hydroxymethyl-furan-2-yl) -ethanone was obtained as a yellow oil that solidified spontaneously.
1−(5−アミノメチル−フラン−2−イル)−エタノン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イル)−エタノン(2.00g、14.27mmol)の乾燥CH2Cl2(29mL)中の溶液を、Et3N(2.58mL、18.55mmol)、次いでDMAP(178mg、1.43mmol)とMs−Cl(1.33mL、17.13mmol)で、0℃にて処理した。rtにて3h攪拌した後、反応を水でクェンチした。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製1−(5−クロロメチル−フラン−2−イル)−エタノンを茶色のオイルとして得た。この粗製物質の一部(2.33g、14.72mmol)を乾燥DMF(50mL)中に溶解し、そして80℃にて24h、NaN3(2.90g、44.16mmol)で処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(1x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製1−(5−アジドメチル−フラン−2−イル)−エタノンを茶色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.81min;[M+AcCN+H]+=207.50。
1- (5-Aminomethyl-furan-2-yl) -ethanone:
1- (5-Hydroxymethyl-furan-2-yl) -ethanone (2.00 g, 14.27 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) the solution in dry CH 2 Cl 2 (29mL) in), Et 3 N (2.58mL, 18.55mmol), followed by DMAP (178mg, 1.43mmol) and Ms-Cl (1.33mL, 17.13mmol) And treated at 0 ° C. After stirring at rt for 3 h, the reaction was quenched with water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude 1- (5-chloromethyl-furan-2-yl) -ethanone as a brown oil. A portion of this crude material (2.33 g, 14.72 mmol) was dissolved in dry DMF (50 mL) and treated with NaN 3 (2.90 g, 44.16 mmol) at 80 ° C. for 24 h. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (1x). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure, crude 1-ethanone as a brown oil - (5-azidomethyl - furan-2-yl). LC-MS- conditions 02: t R = 0.81min; [ M + AcCN + H] + = 207.50.
粗製アジド(500mg、3.03mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、Ph3P(ポリマー支持、3.0mmol/g、1.5eq.)と水(5mL)を添加した。反応が完結するまで反応混合物を60℃で攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。次いで、Sat.aq.NaHCO3とEAを添加し、相を分離し、そして水層をEA(1x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2/MeOH、9:1)で精製し、そして表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.27min;[M+AcCN+H]+=181.61。 To a solution of crude azide (500 mg, 3.03 mmol) in THF (15 mL) was added Ph 3 P (polymer supported, 3.0 mmol / g, 1.5 eq.) And water (5 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. Then, Sat. aq. NaHCO 3 and EA were added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (1 ×). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9: 1) and the title compound was obtained as an orange oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.27min; [ M + AcCN + H] + = 181.61.
5−ニトロ−ペンタン−2−オン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、メチルビニルケトン(2.32mL、28.53mmol)のニトロメタン(29.6mL)中の溶液に、活性化KF/Al2O3(323mg、KFと塩基性Al2O3を水中で混合し、次いで濃縮し、乾燥することにより製造)を0℃にて添加した。次いで、反応混合物をrtに温め、そしてこの温度にて18h攪拌した。混合物を中性Al2O3を通してろ過し、そしてCH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色のオイルとして得た。
5-Nitro-pentan-2-one:
To a solution of methyl vinyl ketone (2.32 mL, 28.53 mmol) in nitromethane (29.6 mL) under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. Activated KF / Al 2 O 3 (323 mg, prepared by mixing KF and basic Al 2 O 3 in water, then concentrated and dried) was added at 0 ° C. The reaction mixture was then warmed to rt and stirred at this temperature for 18 h. The mixture was filtered through neutral Al 2 O 3 and washed with CH 2 Cl 2 . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil.
2−メチル−2−(3−ニトロ−プロピル)−[1,3]ジオキソラン:
磁気攪拌棒及びDean−Stark装置を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、粗製5−ニトロ−ペンタン−2−オン(28.53mmol)を乾燥トルエン(28mL)中に溶解した。エチレングリコール(10.2mL、183.02mmol)とp−TsOH(696mg、3.66mmol)を添加し、そして反応混合物を120℃にて5h攪拌した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてsat.aq.NaHCO3を添加した。層を分離し、そして有機層を塩水(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、4:1)で精製し、表題化合物を薄茶色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:1、)=0.21。
2-Methyl-2- (3-nitro-propyl)-[1,3] dioxolane:
Crude 5-nitro-pentan-2-one (28.53 mmol) in dry flame (N 2 ) in a flame-dried round bottom thrashco equipped with a magnetic stir bar and Dean-Stark apparatus under an inert atmosphere (N 2 ) 28 mL). Ethylene glycol (10.2 mL, 183.02 mmol) and p-TsOH (696 mg, 3.66 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 5 h. The reaction mixture is then cooled to rt and sat. aq. NaHCO 3 was added. The layers were separated and the organic layer was washed with brine (2 ×), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 4: 1) to give the title compound as a light brown oil. TLC: rf (hept-EA, 4: 1) = 0.21.
3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−プロピルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、2−メチル−2−(3−ニトロ−プロピル)−[1,3]ジオキソラン(1.80g、10.27mmol)とPd/C10%(176mg)の乾燥MeOH(35mL)中の混合物を、H2雰囲気下、rtにて11h攪拌した。次いで、反応混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.25min;[M+H]+=146.41。
3- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -propylamine:
2-Methyl-2- (3-nitro-propyl)-[1,3] dioxolane (1.80 g, 10.27 mmol) and Pd / C10 in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar A mixture of% (176 mg) in dry MeOH (35 mL) was stirred at rt for 11 h under H 2 atmosphere. The reaction mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.25min; [ M + H] + = 146.41.
2−アセチル−4−シアノ−酪酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ナトリウムエチラート(8mLのEtOH中のナトリウム62mgから製造。)に、アセト酢酸エチル(9.7mL、76.1mmol)を添加した。次いで、アクリロニトリル(5mL、76.1mmol)を40−45℃にて滴下し、そして反応混合物をこの温度にて一晩攪拌した。エタノールを除き、そして残渣を、3.5mLの酢酸を含む水65mLで洗浄し、CH2Cl2で希釈し、そしてNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を蒸留して(1atmにおいてbp=95−105℃)表題化合物を得た。TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.29。
2-acetyl-4-cyano-butyric acid ethyl ester:
Sodium ethylate (prepared from 62 mg of sodium in 8 mL of EtOH) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) was added ethyl acetoacetate (9.7 mL). 76.1 mmol) was added. Acrylonitrile (5 mL, 76.1 mmol) was then added dropwise at 40-45 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature overnight. Ethanol was removed and the residue was washed with 65 mL water containing 3.5 mL acetic acid, diluted with CH 2 Cl 2 , dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was distilled (bp = 95-105 ° C. at 1 atm) to give the title compound. TLC: rf (hept-EA, 7: 3) = 0.29.
5−オキソ−ヘキサンニトリル:
2−アセチル−4−シアノ−酪酸 エチルエステル(5.70g、31.1mmol)とNa2CO3(5.52g、52.1mmol)の、水(55mL)中の混合物を、還流下で4h攪拌した。冷却後、K2CO3(1.9g)を添加し、そして反応混合物を、Et2O(3x)、次いでCH2Cl2(4x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、65:35)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、65:35)=0.21。
5-Oxo-hexanenitrile:
A mixture of 2-acetyl-4-cyano-butyric acid ethyl ester (5.70 g, 31.1 mmol) and Na 2 CO 3 (5.52 g, 52.1 mmol) in water (55 mL) was stirred at reflux for 4 h. did. After cooling, K 2 CO 3 (1.9 g) was added and the reaction mixture was extracted with Et 2 O (3 ×) followed by CH 2 Cl 2 (4 ×). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 65:35) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 65:35) = 0.21.
4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチロニトリル:
磁気攪拌棒及びDean−Stark装置を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−オキソ−ヘキサンニトリル(1.69g、15.2mmol)を乾燥トルエン(10mL)中に溶解した。エチレングリコール(4.24mL、76.0mmol)とp−TsOH(289mg、1.5mmol)を添加し、そして反応混合物を120℃にて5h攪拌した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてsat.aq.NaHCO3を添加した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.94min。
4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -butyronitrile:
Under an inert atmosphere (N 2 ), 5-oxo-hexanenitrile (1.69 g, 15.2 mmol) was dried in dry toluene (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar and Dean-Stark apparatus. 10 mL). Ethylene glycol (4.24 mL, 76.0 mmol) and p-TsOH (289 mg, 1.5 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 5 h. The reaction mixture is then cooled to rt and sat. aq. NaHCO 3 was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2 ×). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.94min.
4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチロニトリル(2.23g、14.4mmol)の乾燥Et2O(2.5mL)中の溶液を、LiAlH4(1.36g、35.9mmol)の乾燥Et2O(50mL)中の懸濁液に添加した。反応混合物を、還流下にて3h攪拌し、rtに冷却し、そして水(2mL)、15%aq.NaOH(2mL)及び水(4mL)で処理した。沈殿をろ過し、そしてEt2Oで洗浄した。ろ液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を明茶色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.32min;[M+H]+=160.29。
4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -butylamine:
Under an inert atmosphere (N 2 ), 4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -butyronitrile (2.23 g) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar , 14.4 mmol) in dry Et 2 O (2.5 mL) was added to a suspension of LiAlH 4 (1.36 g, 35.9 mmol) in dry Et 2 O (50 mL). The reaction mixture was stirred at reflux for 3 h, cooled to rt and water (2 mL), 15% aq. Treated with NaOH (2 mL) and water (4 mL). The precipitate was filtered and washed with Et 2 O. The filtrate was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a light brown oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.32min; [ M + H] + = 160.29.
4−ブロモ−チアゾール−2−カルバルデヒド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、市販の2,4−ジブロモ−チアゾール(3.50g、14.41mmol)の乾燥Et2O(120mL)中の溶液を、−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を5.9mL、14.72mmol)で処理した。反応混合物をこの温度にて30min攪拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(1.35mL、14.47mmol)を添加し、そして1hに渡ってrtに温めた。反応をsat.aq.NH4Cl(50mL)の添加によりクェンチした。層を分離し、そして水層をEt2O(3´50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、10:1から3:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.21。LC−MS−条件02:tR=0.81min。
4-Bromo-thiazole-2-carbaldehyde:
Commercially available 2,4-dibromo-thiazole (3.50 g, 14.41 mmol) in dry Et 2 O (3.5 2 g, 14.41 mmol) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). The solution in 120 mL) was treated with n-BuLi (5.9 mL of a 2.5 M solution in hexane, 14.72 mmol) at −78 ° C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 30 min. N, N-dimethylformamide (1.35 mL, 14.47 mmol) was then added and warmed to rt over 1 h. The reaction is sat. aq. Quenched by addition of NH 4 Cl (50 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with Et 2 O (3′50 mL). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 10: 1 to 3: 1) to give the title compound as a pale yellow solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.21. LC-MS- conditions 02: t R = 0.81min.
(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−チアゾール−2−カルバルデヒド(1.68g、8.75mmol)をMeOH(10mL)中に溶解した。NaBH4(428mg、10.86mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物rtにて1h攪拌した。水(10mL)を添加し、そして混合物をEA(3x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.31。LC−MS−条件02:tR=0.62 min [M+H]+=194.31。
(4-Bromo-thiazol-2-yl) -methanol:
4-Bromo-thiazole-2-carbaldehyde (1.68 g, 8.75 mmol) was added in MeOH (10 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). Dissolved in. NaBH 4 (428 mg, 10.86 mmol) was added in portions at 0 ° C. and stirred for 1 h in the reaction mixture rt. Water (10 mL) was added and the mixture was extracted with EA (3 × 20 mL). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 6: 1 to 2: 1) to give the title compound as a pale yellow solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.31. LC-MS- conditions 02: t R = 0.62 min [ M + H] + = 194.31.
4−ブロモ−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−メタノール(1.37g、7.06mmol)を乾燥CH2Cl2(21mL)中に溶解した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.17g、7.77mmol)、次いでイミダゾール(985mg、14.47mmol)を0℃にて添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌した。10% Aq.K2CO3(10mL)を添加し、相を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.80。
4-Bromo-2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -thiazole:
Dry (4-bromo-thiazol-2-yl) -methanol (1.37 g, 7.06 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) Dissolved in CH 2 Cl 2 (21 mL). Tert-butyldimethylsilyl chloride (1.17 g, 7.77 mmol) was added followed by imidazole (985 mg, 14.47 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. 10% Aq. K 2 CO 3 (10 mL) was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 ( 2 × 20 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.80.
1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール−4−イル]−エタノン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール(1.94g、6.29mmol)の乾燥Et2O(50mL)中の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を2.76mL、6.92mmol)を、−78℃にて添加した。次いで、反応混合物を−78℃にて30min攪拌した後、N,N−ジメチルアセタミド(1.17mL、12.58mmol)を滴下した。反応混合物を、1hの間に渡ってrtに温め、そしてこの温度にて20min攪拌した。Sat.aq.NH4Cl(20mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEt2O(3´30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から5:1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.51。LC−MS−条件02:tR=1.11min;[M+H]+=272.39。
1- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -thiazol-4-yl] -ethanone:
4-Bromo-2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -thiazole (1.94 g) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) , 6.29 mmol) in dry Et 2 O (50 mL) was added n-BuLi (2.76 mL of a 2.5 M solution in hexane, 6.92 mmol) at −78 ° C. Then, the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 30 min, and N, N-dimethylacetamide (1.17 mL, 12.58 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to rt over 1 h and stirred at this temperature for 20 min. Sat. aq. NH 4 Cl (20 mL) was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with Et 2 O (3′30 mL). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 20: 1 to 5: 1) to give the title compound as a yellow solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.51. LC-MS- conditions 02: t R = 1.11min; [ M + H] + = 272.39.
2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(1.77g、6.52mmol)のエチレングリコール(7mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(1.46mL、13.29mmol)、次いでLiBF4(125mg、1.30mmol)で処理した。反応混合物を95℃にて4h加熱した。Sat.aq.Na2CO3(5mL)を添加し、そして混合物をEt2O(2x20mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から3:1へ)で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.56。LC−MS−条件02:tR=1.11min;[M+H]+=316.36。
2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazole:
1- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -thiazol-4-yl] in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar A solution of ethanone (1.77 g, 6.52 mmol) in ethylene glycol (7 mL) was treated with trimethyl orthoformate (1.46 mL, 13.29 mmol) followed by LiBF 4 (125 mg, 1.30 mmol). The reaction mixture was heated at 95 ° C. for 4 h. Sat. aq. Na 2 CO 3 (5 mL) was added and the mixture was extracted with Et 2 O ( 2 × 20 mL). The organic extract was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 20: 1 to 3: 1) to give the title compound as a brown oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.56. LC-MS- conditions 02: t R = 1.11min; [ M + H] + = 316.36.
[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール(1.30g、4.12mmol)の乾燥THF(10mL)中の溶液を、0℃にてTBAF(THF中の1M溶液を6.2mL、6.20mmol)で処理した。反応混合物を、0℃にて5min、そしてrtにて1h30攪拌した。次いで、混合物をEA(10mL)で希釈し、塩水(3x10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(hept−EA、5:1から1:3へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.20。LC−MS−条件02:tR=0.59min;[M+H]+=202.48。
[4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2-yl] -methanol:
2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -4- (2-methyl- [1] in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) , 3] dioxolan-2-yl) -thiazole (1.30 g, 4.12 mmol) in dry THF (10 mL) at 0 ° C. TBAF (6.2 mL of 1M solution in THF, 6.20 mmol). ). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 5 min and at rt for 1 h30. The mixture was then diluted with EA (10 mL), washed with brine (3 × 10 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 3) to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.20. LC-MS- conditions 02: t R = 0.59min; [ M + H] + = 202.48.
[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−メチルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−メタノール(745mg、3.70mmol)の乾燥CH2Cl2(5mL)中の溶液を、Et3N(0.67mL、4.79mmol)、次いでDMAP(46mg、0.37mmol)とMs−Cl(0.37mL、4.67mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1h30攪拌した後、反応を水(5mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製メタンスルホン酸4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イルメチルエステルを黄色のオイルとして得た。この粗製物質の一部(200mg、0.72mmol)を乾燥DMF(2.5mL)中に溶解し、そして80℃にて24h、NaN3(50mg、0.76mmol)で処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製2−アジドメチル−4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾールを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.82min;[M+H]+=227.46。
[4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2-yl] -methylamine:
[4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2- (2) under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar yl] - methanol (745 mg, 3.70 mmol) to a solution in dry CH 2 Cl 2 (5mL) of, Et 3 N (0.67mL, 4.79mmol ), followed by DMAP (46mg, 0.37mmol) and Ms- Treated with Cl (0.37 mL, 4.67 mmol) at 0 ° C. After stirring for 1 h30 at 0 ° C., the reaction was quenched with water (5 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent removed under reduced pressure to give crude 4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2-yl methanesulfonate. The methyl ester was obtained as a yellow oil. A portion of this crude material (200 mg, 0.72 mmol) was dissolved in dry DMF (2.5 mL) and treated with NaN 3 (50 mg, 0.76 mmol) at 80 ° C. for 24 h. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 2-azidomethyl-4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl)- Thiazole was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.82min; [ M + H] + = 227.46.
粗製のアジド(160mg、0.71mmol)のTHF(4.5mL)中の溶液に、Ph3P(371mg、1.41mmol)と水(1mL)を添加した。反応混合物を60℃にて4h攪拌し、そしてrtに冷ました。次いでSat.aq.NaHCO3とEAを添加し、相を分離し、そして水層をEA(1x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2−MeOH、1:0から9:1へ)で精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.37min;[M+H]+=201.54。 To a solution of crude azide (160 mg, 0.71 mmol) in THF (4.5 mL) was added Ph 3 P (371 mg, 1.41 mmol) and water (1 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 4 h and cooled to rt. Then Sat. aq. NaHCO 3 and EA were added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (1 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue FC (CH 2 Cl 2 -MeOH, 1: 0 to 9: to 1) to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.37min; [ M + H] + = 201.54.
[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、市販の2−メチル−2−チオフェン−2−イル−[1,3]ジオキソラン(5.00g、28.49mmol)のTHF(145.0mL)中の溶液に、−78℃にて、N,N,N’,N’−テトラメチル−エチレンジアミン(4.41mL、29.06mmol)、次いで、温度を−78℃に維持しながら、n−BuLi(ヘキサン中の1.6M溶液を18.14mL、29.06mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を−78℃にて2h攪拌した後、DMF(6.74mL、87.22mmol)を滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物を16h攪拌した。反応混合物をsat.aq.NaH4Cl(200mL)に注ぎ、そしてEA(2´200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、粗製5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−カルバルデヒドを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.87min;[M+AcCN+H]+=240.32。粗製物質を、不活性雰囲気下で(N2)MeOH(51.2mL)に溶解し、そして0℃にて、20minに渡ってNaBH4(1.35g、34.19mmolを5等分して)で少しずつ処理した。反応混合物をrtにて45min攪拌した。反応混合物を水(90mL)中に注ぎ、そして水層をEA(2´225mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、50:50)で精製して表題化合物を得た。TLC:rf(hept−EA、50:50)=0.40。LC−MS−条件02:tR=0.72min;[M+H]+=201.46。
[5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiophen-2-yl] -methanol:
Commercially available 2-methyl-2-thiophen-2-yl- [1,3] dioxolane (5.00 g) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) , 28.49 mmol) in THF (145.0 mL) at −78 ° C., N, N, N ′, N′-tetramethyl-ethylenediamine (4.41 mL, 29.06 mmol), then temperature N-BuLi (18.14 mL of a 1.6 M solution in hexane, 29.06 mmol) was added dropwise while maintaining at −78 ° C. The reaction mixture was then stirred at −78 ° C. for 2 h before DMF (6.74 mL, 87.22 mmol) was added dropwise. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 16 h. The reaction mixture is washed with sat. aq. Poured into NaH 4 Cl (200 mL) and extracted with EA (2′200 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give crude 5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiophene-2-carbaldehyde. Was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.87min; [ M + AcCN + H] + = 240.32. The crude material was dissolved in (N 2 ) MeOH (51.2 mL) under inert atmosphere and NaBH 4 (1.35 g, 34.19 mmol divided into 5 equal portions) at 0 ° C. over 20 min. It was processed little by little. The reaction mixture was stirred at rt for 45 min. The reaction mixture was poured into water (90 mL) and the aqueous layer was extracted with EA (2′225 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 50:50) to give the title compound. TLC: rf (hept-EA, 50:50) = 0.40. LC-MS- conditions 02: t R = 0.72min; [ M + H] + = 201.46.
[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−メチルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール(5.00g、25.0mmol)の乾燥CH2Cl2(46mL)中の溶液を、Et3N(4.5mL、32.5mmol)、次いでDMAP(305mg、2.5mmol)とMs−Cl(2.3mL、30.0mmol)で、0℃にて処理した。rtにて2h攪拌した後、、反応を水(50mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製2−(5−クロロメチル−チオフェン−2−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソランを黄色のオイルとして得た。この粗製物質の一部(953mg、4.36mmol)を乾燥DMF(15mL)中に溶解し、そして80℃にて24h、NaN3(859mg、13.08mmol)で処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製2−アジドメチル−5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェンを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.97min;[M+H]+=226.50。
[5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiophen-2-yl] -methylamine:
[5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiophen-2-yl under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar Yl] -methanol (5.00 g, 25.0 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (46 mL) was added Et 3 N (4.5 mL, 32.5 mmol) followed by DMAP (305 mg, 2.5 mmol). Treated with Ms-Cl (2.3 mL, 30.0 mmol) at 0 ° C. After stirring at rt for 2 h, the reaction was quenched with water (50 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude 2- (5-chloromethyl-thiophen-2-yl) -2-methyl- [1,3] dioxolane as yellow. Obtained as an oil. A portion of this crude material (953 mg, 4.36 mmol) was dissolved in dry DMF (15 mL) and treated with NaN 3 (859 mg, 13.08 mmol) at 80 ° C. for 24 h. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 2-azidomethyl-5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl. ) -Thiophene was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min; [ M + H] + = 226.50.
粗製のアジド(150mg、0.67mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、Ph3P(ポリマー支持、1.6mmol/g、2.0eq.)と水(2mL)を添加した。反応が完結するまで反応混合物を60℃で攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。次いで、Sat.aq.NaHCO3とEAを添加し、相を分離し、そして水層をEA(1x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.50min;[M+H]+=199.99。 To a solution of the crude azide (150 mg, 0.67 mmol) in THF (6 mL), Ph 3 P (polymer supported, 1.6 mmol / g, 2.0 eq.) And water (2 mL) were added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. Then, Sat. aq. NaHCO 3 and EA were added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (1 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.50min; [ M + H] + = 199.99.
1−オキサゾール−2−イル−エタノン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、市販の1,3−オキサゾール(3.25mL、48.49mmol)の乾燥THF(34.00mL)中の溶液を、−15℃(内部温度を−10℃未満に保ちながら)にてイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中の2.0M溶液を24.00mL、48.00mmol)で処理した。反応混合物をこの温度にて40min攪拌した。次いで、N−メトキシ−N−メチルアセタミド(4.12mL、38.79mmol)の、乾燥THF(10mL)中の溶液を、内部温度を−14℃未満に維持しながら滴下した。反応混合物をrtに温め、そしてこの温度で一晩攪拌した。反応を20%aq.NH4Cl(150mL)の添加によりクェンチした。層を分離し、そして水層をEt2O(3´100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(ヘキサン−Et2O、6:4)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(ヘキサン−Et2O、6:4)=0.27。LC−MS−条件02:tR=0.47min。
1-oxazol-2-yl-ethanone:
Commercially available 1,3-oxazole (3.25 mL, 48.49 mmol) in dry THF (34.00 mL) in a flame-dried round bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) The solution in was treated with isopropyl magnesium chloride (24.00 mL of a 2.0 M solution in THF, 48.00 mmol) at −15 ° C. (while keeping the internal temperature below −10 ° C.). The reaction mixture was stirred at this temperature for 40 min. A solution of N-methoxy-N-methylacetamide (4.12 mL, 38.79 mmol) in dry THF (10 mL) was then added dropwise while maintaining the internal temperature below -14 ° C. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature overnight. The reaction was 20% aq. Quenched by addition of NH 4 Cl (150 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with Et 2 O (3′100 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hexane-Et 2 O, 6: 4) to give the title compound as an orange oil. TLC: rf (hexane -Et 2 O, 6: 4) = 0.27. LC-MS- conditions 02: t R = 0.47min.
1−オキサゾール−2−イル−エタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−オキサゾール−2−イル−エタノン(1.76g、15.84mmol)をMeOH(30mL)中に溶解した。NaBH4(811mg、20.59mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物をrtにて1h30攪拌した。水(30mL)を添加し、そしてMeOHを減圧下で除いた。次いで、混合物をEA(7x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.33min。
1-oxazol-2-yl-ethanol:
1-Oxazol-2-yl-ethanone (1.76 g, 15.84 mmol) in MeOH (30 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). Dissolved in. NaBH 4 (811 mg, 20.59 mmol) was added in portions at 0 ° C. and the reaction mixture was stirred at rt for 1 h30. Water (30 mL) was added and MeOH was removed under reduced pressure. The mixture was then extracted with EA (7 × 50 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The title compound was obtained as a pale yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.33min.
2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−オキサゾール−2−イル−エタノール(1.21g、10.71mmol)を乾燥THF(50mL)中に溶解した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.23g、21.43mmol)、次いでイミダゾール(1.46g、21.43mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて16h攪拌した。Sat.aq.NH4Cl(100mL)とEA(100mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEA(1x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(ヘキサン−Et2O、4:1)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(ヘキサン−Et2O、4:1)=0.39。LC−MS−条件02:tR=1.08min;[M+H]+=228.56。
2- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazole:
1-Oxazol-2-yl-ethanol (1.21 g, 10.71 mmol) in dry THF (50 mL) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) Dissolved in. tert-Butyldimethylsilyl chloride (3.23 g, 21.43 mmol) was added followed by imidazole (1.46 g, 21.43 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. Sat. aq. NH 4 Cl (100 mL) and EA (100 mL) were added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (1 × 100 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hexane-Et 2 O, 4: 1) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hexane -Et 2 O, 4: 1) = 0.39. LC-MS- conditions 02: t R = 1.08min; [ M + H] + = 228.56.
2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−カルバルデヒド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール(733mg、3.22mmol)の乾燥THF(16mL)中の溶液に、tert−BuLi(ペンタン中の1.6M溶液を2.62mL、4.19mmol)を−78℃にて添加した。次いで、反応混合物を−40℃にて1h攪拌し、そして−78℃に冷却した後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.49mL、6.44mmol)を滴下した。反応混合物を1hの間に渡ってrtに温め、そしてこの温度にて2h攪拌した。水(30mL)とsat.aq.NH4Cl(20mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEA(2´30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、4:1)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.33。LC−MS−条件02:tR=1.08min;[M+H]+=256.37。
2- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazole-5-carbaldehyde:
Equipped with a magnetic stir bar, at round-bottomed Surasuko in a flame dried under an inert atmosphere (N 2), 2- [1- (tert- butyl - dimethyl - silanyloxy) - ethyl] - oxazole (733 mg, 3. To a solution of 22 mmol) in dry THF (16 mL) was added tert-BuLi (2.62 mL of a 1.6 M solution in pentane, 4.19 mmol) at -78 ° C. The reaction mixture was then stirred at −40 ° C. for 1 h and cooled to −78 ° C. before N, N-dimethylformamide (0.49 mL, 6.44 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to rt over 1 h and stirred at this temperature for 2 h. Water (30 mL) and sat. aq. NH 4 Cl (20 mL) was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (2′30 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 4: 1) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 4: 1) = 0.33. LC-MS- conditions 02: t R = 1.08min; [ M + H] + = 256.37.
2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−イル−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−カルバルデヒド(457mg、1.79mmol)をMeOH(8mL)中に溶解した。NaBH4(92mg、2.33mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物rtにて20min攪拌した。水(16mL)を添加し、そしてMeOHを減圧下で除いた。次いで、混合物をEA(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.97min;[M+H]+=258.37。
2- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazol-5-yl-methanol:
2- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazole-5-carbaldehyde in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) (457 mg, 1.79 mmol) was dissolved in MeOH (8 mL). NaBH 4 (92 mg, 2.33 mmol) was added in portions at 0 ° C. and stirred for 20 min in the reaction mixture rt. Water (16 mL) was added and MeOH was removed under reduced pressure. The mixture was then extracted with EA (2 × 20 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The title compound was obtained as a colorless oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min; [ M + H] + = 258.37.
2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−イル−メチルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−イル−メタノール(760mg、2.95mmol)の乾燥CH2Cl2(15mL)中の溶液を、Et3N(0.53mL、3.82mmol)、次いでDMAP(36mg、0.30mmol)及びMs−Cl(0.30mL、3.73mmol)で、0℃にて処理した。反応が完結するまで0℃にて攪拌した後、反応を水(50mL)でクェンチした。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−クロロメチル−オキサゾールを黄色のオイルとして得た。粗製物質(2.95mmol)を乾燥DMF(15mL)中に溶解し、そして80℃にて40h、NaN3(205mg、3.01mmol)で処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製5−アジドメチル−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾールを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=1.12min;[M+H]+=283.55。
2- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazol-5-yl-methylamine:
2- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazol-5-yl--in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar A solution of methanol (760 mg, 2.95 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (15 mL) was added to Et 3 N (0.53 mL, 3.82 mmol), then DMAP (36 mg, 0.30 mmol) and Ms-Cl (0 30 mL, 3.73 mmol) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. until the reaction was complete, the reaction was quenched with water (50 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent removed under reduced pressure to give crude 2- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -5-chloromethyl-oxazole. Obtained as a yellow oil. The crude material (2.95 mmol) was dissolved in dry DMF (15 mL) and treated with NaN 3 (205 mg, 3.01 mmol) at 80 ° C. for 40 h. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 5-azidomethyl-2- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazole. Was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 1.12min; [ M + H] + = 283.55.
粗製のアジド(700mg、2.48mmol)のTHF(12mL)中の溶液に、Ph3P(ポリマー支持、1.6mmol/g、3.0eq.)と水(4mL)を添加した。反応が完結するまで反応混合物を60℃で攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。次いで、Sat.aq.NaHCO3とEAを添加し、相を分離し、そして水層をEA(1x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2−MeOH+2%Et3N、1:0から9:1へ)で精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.75min;[M+H]+=257.08。 To a solution of crude azide (700 mg, 2.48 mmol) in THF (12 mL), Ph 3 P (polymer supported, 1.6 mmol / g, 3.0 eq.) And water (4 mL) were added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. Then, Sat. aq. NaHCO 3 and EA were added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (1 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue FC (CH 2 Cl 2 -MeOH + 2% Et 3 N, 1: 0 to 9: to 1) to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.75min; [ M + H] + = 257.08.
(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ブロモ−チアゾール−5−カルバルデヒド(10.66g、55.51mmol)をMeOH(150mL)中に溶解した。NaBH4(2.71g、68.91mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物を0℃にて1h攪拌した。水(10mL)を添加し、そして混合物をEA(3x70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)−メタノールをオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.25。LC−MS−条件01:tR=0.56min、[M+H]+=193.81。
(2-Bromo-thiazol-5-yl) -methanol:
2-Bromo-thiazole-5-carbaldehyde (10.66 g, 55.51 mmol) was added to MeOH (150 mL) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). Dissolved in. NaBH 4 (2.71 g, 68.91 mmol) was added in portions at 0 ° C. and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h. Water (10 mL) was added and the mixture was extracted with EA (3 × 70 mL). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (2-bromo-thiazol-5-yl) -methanol as an orange oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.25. LC-MS- conditions 01: t R = 0.56min, [ M + H] + = 193.81.
2−ブロモ−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)−メタノール(10.65g、54.88mmol)を乾燥CH2Cl2(150mL)中に溶解した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(9.58g、60.37mmol)、次いでイミダゾール(7.66g、112.51mmol)を0℃にて添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水(100mL)を添加し、相を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、1:0から30:1へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、9:1)=0.46。LC−MS−条件01:tR=1.13min、[M+H]+=309.90。
2-Bromo-5- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -thiazole:
Dry (2-bromo-thiazol-5-yl) -methanol (10.65 g, 54.88 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). Dissolved in CH 2 Cl 2 (150 mL). tert-Butyldimethylsilyl chloride (9.58 g, 60.37 mmol) was added followed by imidazole (7.66 g, 112.51 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water (100 mL) was added, the phases were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 1: 0 to 30: 1) to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 9: 1) = 0.46. LC-MS- conditions 01: t R = 1.13min, [ M + H] + = 309.90.
1−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−エタノン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、n−BuLi(ヘキサンの2.5M溶液を4.3mL、10.75mmol)の乾燥Et2O(15mL)中の溶液に、2−ブロモ−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール(3.03g、9.83mmol)の乾燥Et2O(10mL)中の溶液を、−78℃にて添加した。次いで、反応混合物を−78℃にて30min攪拌した後、N,N−ジメチルアセタミド(1.9mL、20.43mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃にて1h攪拌した。Sat.aq.NH4Cl(20mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEt2O(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、2:1)=0.60。LC−MS−条件02:tR=1.14min;[M+H]+=272.32。
1- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -thiazol-2-yl] -ethanone:
Dry Et 2 O in n-BuLi (4.3 mL of a 2.5 M solution of hexane, 10.75 mmol) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) To a solution in (15 mL) was added a solution of 2-bromo-5- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -thiazole (3.03 g, 9.83 mmol) in dry Et 2 O (10 mL). Added at -78 ° C. The reaction mixture was then stirred at −78 ° C. for 30 min, and N, N-dimethylacetamide (1.9 mL, 20.43 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 h. Sat. aq. NH 4 Cl (20 mL) was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with Et 2 O (2 × 30 mL). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. TLC: rf (hept-EA, 2: 1) = 0.60. LC-MS- conditions 02: t R = 1.14min; [ M + H] + = 272.32.
(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−5−イル)メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−エタノン(1.00g、3.68mmol)のエチレングリコール(4mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(0.82mL、7.51mmol)、次いでLiBF4(70mg、0.74mmol)で処理した。反応混合物を95℃にて2日間攪拌した。Sat.aq.Na2CO3(5mL)を添加し、そして混合物をEt2O(3x20mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。乾燥THF(10mL)の粗製残渣(シリル化/脱シリル化生成物の混合物)を、rtにて、TBAF(THF中の1M溶液を1.1mL、1.10mmol)で処理した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をEAで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(hept−EA、4:1から1:2へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(EA)=0.47。LC−MS−条件02:tR=0.60min;[M+H]+=202.46。
(2- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-5-yl) methanol:
1- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -thiazol-2-yl] under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar A solution of ethanone (1.00 g, 3.68 mmol) in ethylene glycol (4 mL) was treated with trimethyl orthoformate (0.82 mL, 7.51 mmol) followed by LiBF 4 (70 mg, 0.74 mmol). The reaction mixture was stirred at 95 ° C. for 2 days. Sat. aq. Na 2 CO 3 (5 mL) was added and the mixture was extracted with Et 2 O (3 × 20 mL). The organic extract was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crude residue of dry THF (10 mL) (silylated / desilylated product mixture) was treated with TBAF (1.1 mL of a 1M solution in THF, 1.10 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then diluted with EA, washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 4: 1 to 1: 2) to give the title compound as a pale yellow solid. TLC: rf (EA) = 0.47. LC-MS- conditions 02: t R = 0.60min; [ M + H] + = 202.46.
(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−5−イル)メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−5−イル)メタノール(389mg、1.93mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中の溶液を、Et3N(0.35mL、2.50mmol)、次いでDMAP(24mg、0.19mmol)とMs−Cl(0.19mL、2.40mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1h攪拌した後、反応を水(10mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。FC(hept−EA+1%Et3N、1:1から1:2へ)による精製により、純粋な(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−5−イル)メチルメタンスルフォネートを薄黄色のオイルとして得た。この物質の一部(140mg、0.50mmol)を乾燥DMF(1mL)中に溶解し、そして、80℃にて1h30、NaN3(35mg、0.53mmol)で処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製5−(アジドメチル)−2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾールを茶色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.80min;[M+H]+=226.96。
(2- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-5-yl) methanamine:
(N 2 ), (2- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-5-yl) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar ) A solution of methanol (389 mg, 1.93 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (10 mL) was added Et 3 N (0.35 mL, 2.50 mmol) followed by DMAP (24 mg, 0.19 mmol) and Ms-Cl ( 0.19 mL, 2.40 mmol) and treated at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 h, the reaction was quenched with water (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. FC (hept-EA + 1% Et 3 N, 1: 1 to 1: 2) Purification by pure (2- (2-methyl - [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-5-yl) Methyl methanesulfonate was obtained as a pale yellow oil. A portion of this material (140 mg, 0.50 mmol) was dissolved in dry DMF (1 mL) and treated at 80 ° C. with 1 h30, NaN 3 (35 mg, 0.53 mmol). The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 5- (azidomethyl) -2- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl. ) Thiazole was obtained as a brown oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.80min; [ M + H] + = 226.96.
粗製のアジド(113mg、0.50mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、ポリマー支持Ph3P(262mg、1.00mmol)と水(2mL)を添加した。反応混合物を60℃にて1h攪拌し、rtに冷却し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2/MeOH、9:1中に再溶解し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.48min。 To a solution of the crude azide (113 mg, 0.50 mmol) in THF (6 mL) was added polymer supported Ph 3 P (262 mg, 1.00 mmol) and water (2 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 1 h, cooled to rt, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was redissolved in CH 2 Cl 2 / MeOH, 9: 1, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.48min.
1−(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)−エタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、市販の2−ブロモ−チアゾール−5−カルバルデヒド(1.96g、10.00mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を、0℃にて、トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M溶液を15mL、30.00mmol)で処理した。次いで、反応混合物を0℃にて45min攪拌した。そして、CH2Cl2(100mL)、次いでsat.aq.NH4Cl(100mL)を添加した。次に、混合物を1N HCl(50mL)で処理し、そして水層をCH2Cl2(150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.38。LC−MS−条件02:tR=0.70min;[M+H]+=208.38。
1- (2-Bromo-thiazol-5-yl) -ethanol:
Commercially available 2-bromo-thiazole-5-carbaldehyde (1.96 g, 10.00 mmol) of CH 2 in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). A solution in Cl 2 (20 mL) was treated with trimethylaluminum (2 M solution in toluene, 15 mL, 30.00 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred at 0 ° C. for 45 min. And CH 2 Cl 2 (100 mL), then sat. aq. NH 4 Cl (100 mL) was added. The mixture was then treated with 1N HCl (50 mL) and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (150 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.38. LC-MS- conditions 02: t R = 0.70min; [ M + H] + = 208.38.
1−(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)−エタノン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)−エタノール(14.85g、71.37mmol)のCH3CN(160mL)中の溶液を、rtにてMnO2(34.47g、356.84mmol)で処理し、そして反応混合物を、rtにて20h攪拌した後、セライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.54。LC−MS−条件02:tR=0.79min。
1- (2-Bromo-thiazol-5-yl) -ethanone:
1- (2-Bromo-thiazol-5-yl) -ethanol (14.85 g, 71.37 mmol) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar Of CH 3 CN in 160 mL was treated with MnO 2 (34.47 g, 356.84 mmol) at rt, and the reaction mixture was stirred at rt for 20 h before being filtered through celite. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.54. LC-MS- conditions 02: t R = 0.79min.
2−ブロモ−5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール:
磁気攪拌棒とコンデンサを備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)−エタノン(16.22g、78.71mmol)のエチレングリコール(85mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(18mL、164.19mmol)、次いでLiBF4(1.51g、15.74mmol)で処理した。反応混合物を95℃にて2日間攪拌した。Sat.aq.NaHCO3を添加し、そして混合物をEt2O(3x)で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から3:1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.63。LC−MS−条件02:tR=0.89min;[M+H]+=250.24。
2-Bromo-5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazole:
1- (2-Bromo-thiazol-5-yl) -ethanone (16.22 g, 78.) in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar and condenser. A solution of 71 mmol) in ethylene glycol (85 mL) was treated with trimethyl orthoformate (18 mL, 164.19 mmol) followed by LiBF 4 (1.51 g, 15.74 mmol). The reaction mixture was stirred at 95 ° C. for 2 days. Sat. aq. NaHCO 3 was added and the mixture was extracted with Et 2 O (3 ×). The organic extract was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 20: 1 to 3: 1) to give the title compound as a yellow solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.63. LC-MS- conditions 02: t R = 0.89min; [ M + H] + = 250.24.
5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−カルバルデヒド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ブロモ−5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール(5.00g、20.00mmol)の乾燥Et2O(40mL)中の溶液を、−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を8.40mL、21.00mmol)に添加した。次いで、反応混合物を−78℃にて30min攪拌した後、DMF(2.5mL、32.29mmol)を滴下した。反応混合物を−60℃にて1h攪拌した。Sat.aq.NH4Cl(100mL)、次いでaq.1N HCl(50mL)を添加した。相を分離し、そして水層をEt2O(5x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.50。LC−MS−条件01:tR=0.78min;[M+H]+=199.93。
5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazole-2-carbaldehyde:
2-Bromo-5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazole in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) A solution of (5.00 g, 20.00 mmol) in dry Et 2 O (40 mL) was added to n-BuLi (2.5 M solution in hexane 8.40 mL, 21.00 mmol) at −78 ° C. did. The reaction mixture was then stirred at −78 ° C. for 30 min before DMF (2.5 mL, 32.29 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −60 ° C. for 1 h. Sat. aq. NH 4 Cl (100 mL), then aq. 1N HCl (50 mL) was added. The phases were separated and the aqueous layer was extracted with Et 2 O (5x). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.50. LC-MS- conditions 01: t R = 0.78min; [ M + H] + = 199.93.
[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−カルバルデヒド(5.12g、25.70mmol)をMeOH(60mL)中に溶解した。NaBH4(1.26g、31.89mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物を0℃にて1h攪拌した。水を添加し、そして混合物をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.31。LC−MS−条件02:tR=0.64min;[M+H]+=202.52。
[5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2-yl] -methanol:
5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazole-2-carbamate in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) Rudehydr (5.12 g, 25.70 mmol) was dissolved in MeOH (60 mL). NaBH 4 (1.26 g, 31.89 mmol) was added in portions at 0 ° C. and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h. Water was added and the mixture was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.31. LC-MS- conditions 02: t R = 0.64min; [ M + H] + = 202.52.
(5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−2−イル)メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−メタノール(500mg、2.48mmol)の乾燥CH2Cl2(15mL)中の溶液を、Et3N(0.45mL、3.21mmol)、次いでDMAP(31mg、0.25mmol)とMs−Cl(0.25mL、3.14mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1h攪拌した後、反応を水(10mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル)メチル メタンスルフォネートを茶色のオイルとして得た。この物質を乾燥DMF(10mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(175mg、2.66mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製2−(アジドメチル)−5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾールを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.86min;[M+H]+=227.47。
(5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-2-yl) methanamine:
[5- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2- (2) under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar Yl] -methanol (500 mg, 2.48 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (15 mL) was added Et 3 N (0.45 mL, 3.21 mmol) followed by DMAP (31 mg, 0.25 mmol) and Ms −. Treated with Cl (0.25 mL, 3.14 mmol) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 h, the reaction was quenched with water (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent removed under reduced pressure to give crude (5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2-yl) methyl. Methane sulfonate was obtained as a brown oil. This material was dissolved in dry DMF (10 mL) and treated with NaN 3 (175 mg, 2.66 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 2- (azidomethyl) -5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl. ) -Thiazole was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.86min; [ M + H] + = 227.47.
粗製のアジド(565mg、2.50mmol)のTHF(12mL)中の溶液に、ポリマー支持Ph3P(2.0eq.)と水(4mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで60℃にて攪拌し、rtに冷却し、ろ過し、そしてEAとsat.aq.NaHCO3の間で分画した。層を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を、FC(CH2Cl2−MeOH、1:0から9:1へ)による精製の後、茶色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.38min;[M+H]+=200.96。 To a solution of crude azide (565 mg, 2.50 mmol) in THF (12 mL) was added polymer supported Ph 3 P (2.0 eq.) And water (4 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt, filtered, and EA and sat. aq. Fractionated between NaHCO 3 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA. The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure, and the title compound was purified after purification by FC (CH 2 Cl 2 -MeOH, 1: 0 to 9: 1). Obtained as a brown oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.38min; [ M + H] + = 200.96.
(4−ブロモチアゾール−2−イル)メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−メタノール(695mg、3.58mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中の溶液を、Et3N(0.67mL、4.74mmol)、次いでDMAP(44mg、0.36mmol)とMs−Cl(0.36mL、4.65mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1h攪拌した後、反応を水(10mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(4−ブロモチアゾール−2−イル)メチル メタンスルフォネートを茶色のオイルとして得た。粗製物質を乾燥DMF(6mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(257mg、3.91mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製2−(アジドメチル)−4−ブロモチアゾールを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.83min。
(4-Bromothiazol-2-yl) methanamine:
Dry CH 2 of (4-bromo-thiazol-2-yl) -methanol (695 mg, 3.58 mmol) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). A solution in Cl 2 (10 mL) was added to Et 3 N (0.67 mL, 4.74 mmol) followed by DMAP (44 mg, 0.36 mmol) and Ms-Cl (0.36 mL, 4.65 mmol) at 0 ° C. And processed. After stirring at 0 ° C. for 1 h, the reaction was quenched with water (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (4-bromothiazol-2-yl) methyl methanesulfonate as a brown oil. The crude material was dissolved in dry DMF (6 mL) and treated with NaN 3 (257 mg, 3.91 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 2- (azidomethyl) -4-bromothiazole as a yellow oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.83min.
粗製のアジドのTHF(12mL)中の溶液に、ポリマー支持Ph3P(5.16mmol)と水(4mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで60℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.sat.NaHCO3の間で分画し、相を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.24min;[M+H]+=192.85。 To a solution of the crude azide in THF (12 mL) was added polymer supported Ph 3 P (5.16 mmol) and water (4 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. sat. Partitioned between NaHCO 3 , the phases were separated and the aqueous layer was extracted with EA. The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.24min; [ M + H] + = 192.85.
(E)−2−メチル−3−フェニルアクリルアミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、アルファ−メチル桂皮酸(19.0g、116mmol)とEt3N(17.1mL、122mmol)の、乾燥THF(500mL)中の溶液を、0℃にてエチルクロロギ酸エステル(11.4mL、117mmol)で処理した。反応混合物を0℃にて15min攪拌し、次いで、THF(150mL)中のaq.NH3(250mL)を添加した。反応混合物を、0℃にて30min、そしてrtにて1h30、激しく攪拌した。次いで、層を分離し、水層をCH2Cl2(2x)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、水とCH2Cl2の間で分画し、相を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件01:tR=0.75min;[M+H]+=162.07。
(E) -2-Methyl-3-phenylacrylamide:
Alpha-methylcinnamic acid (19.0 g, 116 mmol) and Et 3 N (17.1 mL, 122 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) A solution in dry THF (500 mL) was treated with ethyl chloroformate (11.4 mL, 117 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 min, then aq. In THF (150 mL). NH 3 (250 mL) was added. The reaction mixture was stirred vigorously at 0 ° C. for 30 min and at rt for 1 h30. The layers were then separated, the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2 ×), and the combined organic extracts were concentrated under reduced pressure. The residue partitioned between water and CH 2 Cl 2, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2x). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. LC-MS- conditions 01: t R = 0.75min; [ M + H] + = 162.07.
(E)−2−(1−フェニルプロプ−1−エン−2−イル)オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(E)−2−メチル−3−フェニルアクリルアミド(29.4g、0.18mol)とNaHCO3(68.7g、0.82mol)の、THF(500mL)中の懸濁液を、3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(35.6mL、0.24mol)で処理し、そして反応混合物を還流下、20h攪拌した。3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(10.0mL、0.68mol)を再び添加し、そして反応混合物を還流下にて10h攪拌した。次いで、反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をTHF(500mL)中に溶解し、そして0℃にて、トリフルオロ無水酢酸(78.0mL、0.55mol)で滴下処理した。次いで、反応混合物をrtにて一晩攪拌した。Sat.aq.Na2CO3を添加し、そして混合物をEA(4x)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−Hept、0:1から1:9へ)で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。TLC:rf(EA−Hept、1:9)=0.13。LC−MS−条件01:tR=1.02min;[M+H]+=257.97。
(E) -2- (1-Phenylprop-1-en-2-yl) oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester:
(E) -2-Methyl-3-phenylacrylamide (29.4 g, 0.18 mol) and NaHCO 3 in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) A suspension of (68.7 g, 0.82 mol) in THF (500 mL) was treated with 3-bromo-2-oxo-propionic acid ethyl ester (35.6 mL, 0.24 mol) and the reaction mixture Was stirred for 20 h under reflux. 3-Bromo-2-oxo-propionic acid ethyl ester (10.0 mL, 0.68 mol) was added again and the reaction mixture was stirred at reflux for 10 h. The reaction mixture was then filtered over celite and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (500 mL) and treated dropwise with trifluoroacetic anhydride (78.0 mL, 0.55 mol) at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred at rt overnight. Sat. aq. Na 2 CO 3 was added and the mixture was extracted with EA (4 ×), dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (EA-Hept, 0: 1 to 1: 9) to give the title compound as a brown oil. TLC: rf (EA-Hept, 1: 9) = 0.13. LC-MS- conditions 01: t R = 1.02min; [ M + H] + = 257.97.
2−アセチル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、NaIO4(23g、108mmol)の水(150mL)中の溶液を、シリカゲル(110g)のアセトン(500mL)中の激しく攪拌した懸濁液に、ゆっくりと添加した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして粒状の固体をCH2Cl2中に懸濁させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。CH2Cl2(500mL)を添加し、そして反応混合物を、rtにて、(E)−2−(1−フェニルプロプ(prop)−1−エン−2−イル)オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(8.3g、32mmol)とRuCl3水和物(1.1g、2mmol)で処理した。反応混合物を、暗室内で、rtにて60min攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(石油エーテル−Et2O、1:0から1:5へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、1:1)=0.52。LC−MS−条件01:tR=0.70min;[M+H]+=183.99。
2-acetyl-oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester:
A solution of NaIO 4 (23 g, 108 mmol) in water (150 mL) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) was washed with silica gel (110 g) in acetone (110 g). Slowly added to the vigorously stirred suspension in (500 mL). The mixture was then concentrated under reduced pressure and the particulate solid was suspended in CH 2 Cl 2 and the solvent was evaporated under reduced pressure. CH 2 Cl 2 (500 mL) was added and the reaction mixture was ethyl at (E) -2- (1-phenylprop-1-en-2-yl) oxazole-4-carboxylate at rt. ester (8.3 g, 32 mmol) and RuCl 3 hydrate (1.1 g, 2 mmol) was treated with. The reaction mixture was stirred at rt for 60 min in the dark, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FC (petroleum ether-Et 2 O, 1: 0 to 1: 5) to give the title compound as a pale yellow solid. TLC: rf (EA-Hept, 1: 1) = 0.52. LC-MS- conditions 01: t R = 0.70min; [ M + H] + = 183.99.
2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−アセチル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(7.0g、38.0mmol)のエチレングリコール(42.7mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(10.5mL、96.0mmol)、次いで、LiBF4(0.73g、8.0mmol)で処理した。反応が完結するまで、反応混合物を95℃にて加熱した。Aq.0.5M Na2CO3を添加し、そして混合物をEt2Oで抽出した。有機層をaq.0.5M Na2CO3(2´)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.76min;[M+H]+=227.99。
2- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester:
Ethylene glycol of 2-acetyl-oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester (7.0 g, 38.0 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) The solution in (42.7 mL) was treated with trimethyl orthoformate (10.5 mL, 96.0 mmol) followed by LiBF 4 (0.73 g, 8.0 mmol). The reaction mixture was heated at 95 ° C. until the reaction was complete. Aq. 0.5M Na 2 CO 3 was added and the mixture was extracted with Et 2 O. The organic layer was aq. Washed with 0.5M Na 2 CO 3 ( 2 ′ ), dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.76min; [ M + H] + = 227.99.
(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾール−4−イル)メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(5.05g、22.2mmol)の、乾燥THF(80mL)中の氷冷溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、24.7mL、24.7mmol)の氷冷溶液を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで0℃にて攪拌した。水(2.0mL)、次いでaq.1M NaOH(2.0mL)と水(2.0mL)を0℃にて注意深く添加した。得られた懸濁液をrtにて1h攪拌し、ろ過し(+EA)、そしてろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.18。LC−MS−条件05c:tR=0.22min;[M+H]+=186.30。
(2- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) oxazol-4-yl) methanol:
2- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -oxazole-4-carboxyl in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar To an ice-cold solution of acid ethyl ester (5.05 g, 22.2 mmol) in dry THF (80 mL) was added an ice-cold solution of LiAlH 4 (1.0 M in THF, 24.7 mL, 24.7 mmol). . The reaction mixture was stirred at 0 ° C. until the reaction was complete. Water (2.0 mL), then aq. 1M NaOH (2.0 mL) and water (2.0 mL) were carefully added at 0 ° C. The resulting suspension was stirred at rt for 1 h, filtered (+ EA), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (EA) = 0.18. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.22min; [ M + H] + = 186.30.
(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾール−4−イル)メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾール−4−イル)メタノール(235mg、1.27mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中の溶液を、Et3N(0.24mL、1.68mmol)、次いでDMAP(16mg、0.13mmol)とMs−Cl(0.13mL、1.65mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1h攪拌した後、反応を水(10mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾール−4−イル)メチル メタンスルフォネートを茶色のオイルとして得た。粗製物質を乾燥DMF(6mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(93mg、1.41mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製4−(アジドメチル)−2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)オキサゾールを茶色のオイルとして得た。粗製のアジドのTHF(6mL)中の溶液に、ポリマー支持Ph3P(1.2eq.)と水(2mL)を添加した。反応混合物を反応が完結するまで60℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.sat.NaHCO3の間で分画し、そして相を分離した。水層を減圧下で濃縮し、残渣をEtOH中で粉砕し、そして固形物をろ過した。ろ液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.31min;[M+H]+=185.01。
(2- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) oxazol-4-yl) methanamine:
(N 2 ), (2- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) oxazol-4-yl) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar ) A solution of methanol (235 mg, 1.27 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (10 mL) was added Et 3 N (0.24 mL, 1.68 mmol) followed by DMAP (16 mg, 0.13 mmol) and Ms-Cl ( 0.13 mL, 1.65 mmol) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 h, the reaction was quenched with water (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (2- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) oxazol-4-yl) methyl methane. The sulfonate was obtained as a brown oil. The crude material was dissolved in dry DMF (6 mL) and treated with NaN 3 (93 mg, 1.41 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 4- (azidomethyl) -2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl). Oxazole was obtained as a brown oil. To a solution of the crude azide in THF (6 mL) was added polymer supported Ph 3 P (1.2 eq.) And water (2 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. sat. Fractionated between NaHCO 3 and phase separated. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, the residue was triturated in EtOH and the solid was filtered. The filtrate was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.31min; [ M + H] + = 185.01.
(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)−メタノール(621mg、3.20mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中の溶液を、Et3N(0.60mL、4.23mmol)、次いでDMAP(39mg、0.32mmol)とMs−Cl(0.33mL、4.15mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1h攪拌した後、反応を水(10mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル メタンスルフォネートを無色のオイルとして得た。粗製物質を乾燥DMF(15mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(223mg、3.40mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層を水(2x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製5−(アジドメチル)−2−ブロモチアゾールを黄色のオイルとして得た。粗製のアジドのTHF(12mL)中の溶液に、ポリマー支持Ph3P(1.2eq.)と水(4mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで55℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.1N NaOH/aq.sat.NaHCO3の間で分画し、そして相を分離した。水層をEAで抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.16min;[M+CH3CN+H]+=233.91。
(2-Bromo-thiazol-5-yl) methanamine:
Dry CH 2 of (2-bromo-thiazol-5-yl) -methanol (621 mg, 3.20 mmol) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. A solution in Cl 2 (10 mL) was added to Et 3 N (0.60 mL, 4.23 mmol) followed by DMAP (39 mg, 0.32 mmol) and Ms-Cl (0.33 mL, 4.15 mmol) at 0 ° C. And processed. After stirring at 0 ° C. for 1 h, the reaction was quenched with water (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (2-bromothiazol-5-yl) methyl methanesulfonate as a colorless oil. The crude material was dissolved in dry DMF (15 mL) and treated with NaN 3 (223 mg, 3.40 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is washed with water (2 ×), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude 5- (azidomethyl) -2-bromothiazole as a yellow oil. Obtained. To a solution of the crude azide in THF (12 mL) was added polymer supported Ph 3 P (1.2 eq.) And water (4 mL). The reaction mixture was stirred at 55 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. 1N NaOH / aq. sat. Fractionated between NaHCO 3 and phase separated. The aqueous layer was extracted with EA and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.16min; [ M + CH 3 CN + H] + = 233.91.
(E)−2−スチリル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−フェニル−アクリルアミド(10.31g、67.95mmol)とNaHCO3(28.47g、339.73mmol)の、THF(260mL)中の懸濁液を、3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(13.04mL、88.33mmol)で処理し、そして反応混合物を還流下で15h加熱した。3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(13.04mL、88.33mmol)を再び添加し、そして反応混合物を還流下で15h攪拌した。次いで、反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をTHF(30mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ無水酢酸(30.0mL、215.83mmol)にて0℃にて滴下処理した。次いで、反応混合物をrtにて一晩攪拌した。Sat.aq.Na2CO3を添加し、そして混合物をEA(3×150mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−Hept、1:9)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、1:9)=0.1。LC−MS−条件02:tR=1.01min;[M+H]+=244.48。
(E) -2-styryl-oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester:
Under an inert atmosphere (N 2 ), 3-phenyl-acrylamide (10.31 g, 67.95 mmol) and NaHCO 3 (28.47 g, 339.) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. 73 mmol) in THF (260 mL) was treated with 3-bromo-2-oxo-propionic acid ethyl ester (13.04 mL, 88.33 mmol) and the reaction mixture was heated at reflux for 15 h. . 3-Bromo-2-oxo-propionic acid ethyl ester (13.04 mL, 88.33 mmol) was added again and the reaction mixture was stirred at reflux for 15 h. The reaction mixture was then filtered over celite and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (30 mL) and treated dropwise with trifluoroacetic anhydride (30.0 mL, 215.83 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred at rt overnight. Sat. aq. Na 2 CO 3 was added and the mixture was extracted with EA (3 × 150 mL), dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (EA-Hept, 1: 9) to give the title compound as a yellow solid. TLC: rf (EA-Hept, 1: 9) = 0.1. LC-MS- conditions 02: t R = 1.01min; [ M + H] + = 244.48.
2−ホルミル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、NaIO4(3.21g、15.00mmol)の水(26.0)mL中の溶液を、シリカゲル(15.0g)のアセトン(60.0mL)中の激しく攪拌した溶液に、ゆっくりと添加した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして粒状固形物をCH2Cl2中に懸濁し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。CH2Cl2(40.0mL)を添加し、そして反応混合物を、(E)−2−スチリル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(1.22g、5.00mmol)とRuCl3水和物(82mg、0.15mmol)で、rtにて処理した。反応混合物を、暗室内で、rtにて30min攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(EA−Hept、1:9から1:2へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、3:2)=0.21。LC−MS−条件02:tR=0.51min;[M+H2O+H]+=188.50。
2-Formyl-oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester:
A solution of NaIO4 (3.21 g, 15.00 mmol) in mL of water (26.0) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar in an inert atmosphere (N 2 ) To a vigorously stirred solution of (15.0 g) in acetone (60.0 mL) was added slowly. The mixture was then concentrated under reduced pressure and the particulate solid was suspended in CH 2 Cl 2 and the solvent was evaporated under reduced pressure. It was added CH 2 Cl 2 (40.0 mL), and the reaction mixture, (E)-2-styryl - oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1.22 g, 5.00 mmol) and RuCl 3 hydrate ( 82 mg, 0.15 mmol). The reaction mixture was stirred in the dark at rt for 30 min, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FC (EA-Hept, 1: 9 to 1: 2) to give the title compound as a yellow solid. TLC: rf (EA-Hept, 3: 2) = 0.21. LC-MS- conditions 02: t R = 0.51min; [ M + H 2 O + H] + = 188.50.
2−ヒドロキシメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ホルミル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(272mg、1.61mmol)をEtOH(5.0mL)中に溶解した。NaBH4(112mg、2.84mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物を0℃にて1h攪拌した。Sat.aq.NH4Clを添加し、そして混合物をEA(5×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.50。LC−MS−条件02:tR=0.58min;[M+H]+=172.03。
2-hydroxymethyl-oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester:
In a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar, in an inert atmosphere (N 2 ), 2-formyl-oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester (272 mg, 1.61 mmol) was added EtOH (5. 0 mL). NaBH 4 (112 mg, 2.84 mmol) was added in portions at 0 ° C. and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h. Sat. aq. NH 4 Cl was added and the mixture was extracted with EA (5 × 10 mL). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (EA) = 0.50. LC-MS- conditions 02: t R = 0.58min; [ M + H] + = 172.03.
2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ヒドロキシメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(275mg、1.61mmol)を乾燥CH2Cl2(5.0mL)中に溶解した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(510mg、3.22mmol)、次いでイミダゾール(221mg、3.22mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて30min攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−Hept、1:20から1:9へ)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、9:1)=0.15。LC−MS−条件02:tR=1.10min;[M+H]+=286.38。
2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester:
2-Hydroxymethyl-oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester (275 mg, 1.61 mmol) was dried in CH 2 in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) Dissolved in Cl 2 (5.0 mL). tert-Butyldimethylsilyl chloride (510 mg, 3.22 mmol) was added followed by imidazole (221 mg, 3.22 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min. Water was added, the layers were separated, and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (EA-Hept, 1:20 to 1: 9) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 9: 1) = 0.15. LC-MS- conditions 02: t R = 1.10min; [ M + H] + = 286.38.
2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルバルデヒド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(283mg、0.99mmol)のCH2Cl2(5.0mL)中の溶液を、−78℃にてDiBAL(トルエン中の1M溶液を1.85mL、1.85mmol)で処理し、そして反応混合物を−78℃にて1h攪拌した。MeOH(70μL)とH2O(100μL)を添加し、そして反応混合物をrtに温めた。反応混合物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.61。LC−MS−条件02:tR=1.03min;[M+H2O+H]+=260.50。
2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -oxazole-4-carbaldehyde:
2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) 283 mg, 0.99 mmol) in CH 2 Cl 2 (5.0 mL) was treated with DiBAL (1.85 mL of a 1M solution in toluene, 1.85 mmol) at −78 ° C. and the reaction mixture was Stir at −78 ° C. for 1 h. MeOH (70 μL) and H 2 O (100 μL) were added and the reaction mixture was warmed to rt. The reaction mixture was filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.61. LC-MS- conditions 02: t R = 1.03min; [ M + H 2 O + H] + = 260.50.
1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−エタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルバルデヒド(223mg、0.92mmol)のCH2Cl2(8.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M溶液を2.50mL、5.00mmol)で処理した。次いで、反応混合物を0℃にて45min攪拌した。次いで、Sat.aq.NH4Clを添加し、そして水層を、CH2Cl2で2回、そしてEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.32。LC−MS−条件02:tR=0.97min、[M+H]+=258.30。
1- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -oxazol-4-yl] -ethanol:
2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -oxazole-4-carbaldehyde (223 mg, 223 mg, in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) 0.92 mmol) in CH 2 Cl 2 (8.0 mL) was treated with trimethylaluminum (2.50 mL of a 2M solution in toluene, 5.00 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred at 0 ° C. for 45 min. Then, Sat. aq. NH 4 Cl was added and the aqueous layer was extracted twice with CH 2 Cl 2 and twice with EA. The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.32. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min, [ M + H] + = 258.30.
1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−エタノン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−エタノール(193mg、0.75mmol)のAcCN(5.0mL)中の溶液を、rtにてMnO2(362mg、3.75mmol)で処理した。反応混合物をrtにて16h攪拌した後、セライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.69。LC−MS−条件02:tR=1.04 min、[M+H]+=255.84。
1- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -oxazol-4-yl] -ethanone:
1- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -oxazol-4-yl] under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar A solution of ethanol (193 mg, 0.75 mmol) in AcCN (5.0 mL) was treated with MnO 2 (362 mg, 3.75 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h and then filtered through celite. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a white solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.69. LC-MS- conditions 02: t R = 1.04 min, [M + H] + = 255.84.
2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}−4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−エタノン(3.82g、14.96mmol)のエチレングリコール(16mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(3.35mL、30.51mmol)、次いでLiBF4(0.29g、2.99mmol)で処理した。反応が完結するまで、反応混合物を95℃にて加熱した。Aq.0.5M Na2CO3を添加し、そして混合物をEt2Oで抽出した。有機層をaq.0.5M Na2CO3(2´)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を茶色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=1.03min;[M+H]+=300.08。
2-{[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) oxazole:
1- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -oxazol-4-yl] under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar - ethanone (3.82g, 14.96mmol) solution in ethylene glycol (16 mL), was treated with trimethyl orthoformate (3.35mL, 30.51mmol), followed by LiBF 4 (0.29g, 2.99mmol) . The reaction mixture was heated at 95 ° C. until the reaction was complete. Aq. 0.5M Na 2 CO 3 was added and the mixture was extracted with Et 2 O. The organic layer was aq. Washed with 0.5M Na 2 CO 3 ( 2 ′ ), dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a brown oil. LC-MS- conditions 01: t R = 1.03min; [ M + H] + = 300.08.
(4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−オキサゾール−2−イル)−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}−4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾール(3.50g、11.69mmol)の乾燥THF(70mL)中の溶液を、0℃にて、TBAF(THF中の1M溶液を15.2mL、15.20mmol)で処理した。反応混合物を0℃にて1h攪拌した。Sat.aq.NH4Clを添加し、相を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(EA−Hept、2:3から1:0へ)で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.20。LC−MS−条件01:tR=0.45min、[M+H]+=186.00。
(4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -oxazol-2-yl) -methanol:
In a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar, under an inert atmosphere (N 2 ), 2-{[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -4- (2-methyl- [ A solution of 1,3] dioxolan-2-yl) oxazole (3.50 g, 11.69 mmol) in dry THF (70 mL) at 0 ° C. was added TBAF (1M solution in THF, 15.2 mL, 15. 20 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h. Sat. aq. NH 4 Cl was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA. The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FC (EA-Hept, 2: 3 to 1: 0) to give the title compound as a pale yellow oil. TLC: rf (EA) = 0.20. LC-MS- conditions 01: t R = 0.45min, [ M + H] + = 186.00.
(4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−オキサゾール−2−イル)メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−オキサゾール−2−イル)−メタノール(230mg、1.24mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中の溶液を、Et3N(0.23mL、1.64mmol)、次いでDMAP(15mg、0.12mmol)とMs−Cl(0.13mL、1.61mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1h攪拌した後、反応を水(10mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾール−2−イル)メチル メタンスルフォネートを無色のオイルとして得た。粗製物質を乾燥DMF(6mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(93mg、1.41mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製2−(アジドメチル)−4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾールを無色のオイルとして得た。粗製のアジドのTHF(9mL)中の溶液に、ポリマー支持Ph3P(1.4eq.)と水(3mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで55℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.sat.NaHCO3の間で分画し、そして相を分離した。水層を減圧下で濃縮し、残渣をEtOH中で粉砕し、そして固形物をろ過した。ろ液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.22min;[M+H]+=185.00。
(4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -oxazol-2-yl) methanamine:
(N 2 ), (4- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -oxazol-2-yl) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar Yl) -methanol (230 mg, 1.24 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (10 mL) was added Et 3 N (0.23 mL, 1.64 mmol) followed by DMAP (15 mg, 0.12 mmol) and Ms −. Treated with Cl (0.13 mL, 1.61 mmol) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 h, the reaction was quenched with water (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) oxazol-2-yl) methyl methane. The sulfonate was obtained as a colorless oil. The crude material was dissolved in dry DMF (6 mL) and treated with NaN 3 (93 mg, 1.41 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 2- (azidomethyl) -4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl. ) Oxazole was obtained as a colorless oil. To a solution of the crude azide in THF (9 mL) was added polymer supported Ph 3 P (1.4 eq.) And water (3 mL). The reaction mixture was stirred at 55 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. sat. Fractionated between NaHCO 3 and phase separated. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, the residue was triturated in EtOH and the solid was filtered. The filtrate was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.22min; [ M + H] + = 185.00.
4−クロロメチル−チアゾール−2−カルボン酸 エチルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、アミノ−チオキソ−酢酸 エチルエステル(7.29g、54.74mmol)のトルエン(58mL)中の溶液を、1,3−ジクロロアセトン(8.41g、62.95mmol)で処理した。得られた混合物を還流下で2h攪拌した。EA(60mL)を添加し、そして有機層をsat.aq.NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、70:30)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.26。LC−MS−条件02:tR=0.89min;[M+H]+=206.45。
4-Chloromethyl-thiazole-2-carboxylic acid ethyl ester:
A solution of amino-thioxo-acetic acid ethyl ester (7.29 g, 54.74 mmol) in toluene (58 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). Was treated with 1,3-dichloroacetone (8.41 g, 62.95 mmol). The resulting mixture was stirred at reflux for 2 h. EA (60 mL) is added and the organic layer is washed with sat. aq. NaHCO 3 , brine, dried over MgSO 4 , filtered and the solvent removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 70:30) to give the title compound as an orange oil. TLC: rf (hept-EA, 4: 1) = 0.26. LC-MS- conditions 02: t R = 0.89min; [ M + H] + = 206.45.
(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−クロロメチル−チアゾール−2−カルボン酸 エチルエステル(8.51g、41.38mmol)のTHF(413mL)中の溶液を、−78℃にてDiBAL(THF中の1M溶液を124mL,124mmol)で処理し、そして反応混合物を−78℃にて1h攪拌した。次いで混合物をrtに温め、そしてロッシェル塩溶液に添加した。1h攪拌した後、層を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FC(hept−EA)による精製により、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.29。LC−MS−条件02:tR=0.59min;[M+H]+=164.08。
(4-Chloromethyl-thiazol-2-yl) -methanol:
4-Chloromethyl-thiazole-2-carboxylic acid ethyl ester (8.51 g, 41.38 mmol) in THF in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) The solution in (413 mL) was treated with DiBAL (1 M solution in THF, 124 mL, 124 mmol) at −78 ° C. and the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 h. The mixture was then warmed to rt and added to the Rochelle salt solution. After stirring for 1 h, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by FC (hept-EA) gave the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.29. LC-MS- conditions 02: t R = 0.59min; [ M + H] + = 164.08.
(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−カルバルデヒド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−メタノール(4.20g、25.67mmol)のCH3CN(257mL)中の溶液を、rtにてMnO2(18.60g、192.55mmol)で処理した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌し、次いでセライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を、FC(hept−EA、4:1)による精製の後、薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.77min、[M+H2O+H]+=180.56。
(4-Chloromethyl-thiazol-2-yl) -carbaldehyde:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (4-chloromethyl-thiazol-2-yl) -methanol (4.20 g, 25.67 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar A solution in CH 3 CN (257 mL) was treated with MnO 2 (18.60 g, 192.55 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete and then filtered through celite. The solvent was removed under reduced pressure and the title compound was obtained as a light yellow oil after purification by FC (hept-EA, 4: 1). TLC: rf (hept-EA, 4: 1) = 0.37. LC-MS- conditions 02: t R = 0.77min, [ M + H 2 O + H] + = 180.56.
1−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−エタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−カルバルデヒド(2.00g、12.37mmol)のCH2Cl2(124mL)中の溶液を、0℃にて、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中の1M溶液を62mL、62.00mmol)で処理した。次いで、反応混合物を0℃にて45min攪拌した。次いで、Sat.aq.NH4Clとaq.1N HClを添加し、そして水層をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.66min、[M+H]+=178.54。
1- (4-Chloromethyl-thiazol-2-yl) -ethanol:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (4-Chloromethyl-thiazol-2-yl) -carbaldehyde (2.00 g, 12.37 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar Of CH 2 Cl 2 (124 mL) was treated with trimethylaluminum (62 mL of a 1M solution in heptane, 62.00 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred at 0 ° C. for 45 min. Then, Sat. aq. NH 4 Cl and aq. 1N HCl was added and the aqueous layer was extracted twice with CH 2 Cl 2 . The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.66min, [ M + H] + = 178.54.
1−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−エタノン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−エタノール(2.19g、12.31mmol)のCH3CN(122mL)中の溶液を、rtにてMnO2(5.94g、61.52mmol)で処理した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌し、次いでセライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.84min。
1- (4-Chloromethyl-thiazol-2-yl) -ethanone:
1- (4-Chloromethyl-thiazol-2-yl) -ethanol (2.19 g, 12.31 mmol) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar ) In CH 3 CN (122 mL) was treated with MnO 2 (5.94 g, 61.52 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete and then filtered through celite. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.84min.
(2−アセチル−チアゾール−4−イル)−メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−エタノン(1.08g、6.13mmol)の乾燥DMF(21mL)中の溶液を、反応が完結するまで、NaN3(1.20g、18.39mmol)で、65℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製1−(4−(アジドメチル)−チアゾール−2−イル)−エタノンを黄色のオイルとして得た。粗製のアジド(200mg、1.10mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、ポリマー支持Ph3P(2.0eq.)と水(2mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで60℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.sat.NaHCO3の間で分画し、そして相を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を、FC(CH2Cl2−MeOH−Et3N)による精製の後、茶色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.26min;[M+H]+=157.04。
(2-acetyl-thiazol-4-yl) -methanamine:
1- (4-Chloromethyl-thiazol-2-yl) -ethanone (1.08 g, 6.13 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) ) In dry DMF (21 mL) was treated with NaN 3 (1.20 g, 18.39 mmol) at 65 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 1- (4- (azidomethyl) -thiazol-2-yl) -ethanone as a yellow oil. It was. To a solution of crude azide (200 mg, 1.10 mmol) in THF (6 mL) was added polymer supported Ph 3 P (2.0 eq.) And water (2 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. sat. Fractionated between NaHCO 3 and phase separated. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a brown oil after purification by FC (CH 2 Cl 2 -MeOH-Et 3 N). LC-MS- conditions 01: t R = 0.26min; [ M + H] + = 157.04.
2−(3−ブロモ−フェニル)−2−メチル−[1,3]ジオキソラン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−ブロモ−アセトフェノン(2.11g、10.60mmol)のエチレングリコール(12mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(2.3mL、21.02mmol)、次いでLiBF4(204mg、2.13mmol)で処理した。反応混合物を95℃にて18h加熱した。Sat.aq.Na2CO3を添加し、そして混合物をエーテルで2回抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1)で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、9:1)=0.41。LC−MS−条件02:tR=1.01min。
2- (3-Bromo-phenyl) -2-methyl- [1,3] dioxolane:
A solution of 3-bromo-acetophenone (2.11 g, 10.60 mmol) in ethylene glycol (12 mL) under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. , Trimethyl orthoformate (2.3 mL, 21.02 mmol) followed by LiBF 4 (204 mg, 2.13 mmol). The reaction mixture was heated at 95 ° C. for 18 h. Sat. aq. Na 2 CO 3 was added and the mixture was extracted twice with ether, and the combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC (hept-EA, 20: 1) to give the title compound as a pale yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 9: 1) = 0.41. LC-MS- conditions 02: t R = 1.01min.
3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ベンズアルデヒド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−ブロモ−フェニル)−2−メチル−[1,3]ジオキソラン(2.37g、9.74mmol)のTHF(20.0mL)中の溶液に、−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を4mL、10.00mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を−78℃にて30min攪拌した後、DMF(1.0mL、12.92mmol)を滴下した。反応混合物を、1hに渡ってrtに温めた。Sat.aq.NH4Clを添加し、そして混合物をEt2Oで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNaSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、粗製の表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.87min。
3- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -benzaldehyde:
2- (3-Bromo-phenyl) -2-methyl- [1,3] dioxolane (2.37 g) under flame (N 2 ) in a flame-dried round bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar , 9.74 mmol) in THF (20.0 mL) was added dropwise at −78 ° C. n-BuLi (2.5 mL of a 2.5 M solution in hexane, 10.00 mmol). The reaction mixture was then stirred at −78 ° C. for 30 min before DMF (1.0 mL, 12.92 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to rt over 1 h. Sat. aq. NH 4 Cl was added and the mixture was extracted 3 times with Et 2 O. The combined organic extracts were dried over NaSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude title compound as a pale yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.87min.
[3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ベンズアルデヒド(1.84g、9.59mmol)のMeOH(20mL)中の氷冷溶液に、NaBH4(456mg、12.05mmolを4回に分けて)を添加した。次いで、反応混合物を0℃にて1h攪拌した。水を添加し、そして混合物をEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.12。LC−MS−条件02:tR=0.74min。
[3- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -phenyl] -methanol:
3- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -benzaldehyde (1.84 g) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) , 9.59 mmol) in ice-cold solution in MeOH (20 mL) was added NaBH 4 (456 mg, 12.05 mmol in 4 portions). The reaction mixture was then stirred at 0 ° C. for 1 h. Water was added and the mixture was extracted twice with EA. The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 4: 1) = 0.12. LC-MS- conditions 02: t R = 0.74min.
(3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル)メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−メタノール(1.68g、8.65mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の溶液を、Et3N(1.60mL、11.38mmol)、次いでDMAP(109mg、0.88mmol)とMs−Cl(0.80mL、10.13mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて0.5h攪拌した後、反応を水(10mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。粗製残渣をFC(hept−EA、9:1から0:1へ)で精製し、純粋な(3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル)メチル メタンスルフォネートを白色の固体として得た。この物質の一部(300mg、1.10mmol)を乾燥DMF(5mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(220mg、3.35mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製3−(アジドメチル)−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ベンゼンを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.99min。
(3- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -phenyl) methanamine:
[3- (2-Methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -phenyl] -methanol in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) A solution of (1.68 g, 8.65 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (20 mL) was added Et 3 N (1.60 mL, 11.38 mmol) followed by DMAP (109 mg, 0.88 mmol) and Ms-Cl ( 0.80 mL, 10.13 mmol) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 0.5 h, the reaction was quenched with water (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 9: 1 to 0: 1) to give pure (3- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -phenyl) methyl methanesulfo. The nitrate was obtained as a white solid. A portion of this material (300 mg, 1.10 mmol) was dissolved in dry DMF (5 mL) and treated with NaN 3 (220 mg, 3.35 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers are separated and the organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 3- (azidomethyl)-(2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl)- Benzene was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.99min.
粗製アジド(194mg、0.88mmol)のMeOH(5mL)中の混合物を、Pd/C(10%)の存在下、rtにて、反応が完結するまで水素化した。反応混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.59min;[M+H]+=194.64。 A mixture of crude azide (194 mg, 0.88 mmol) in MeOH (5 mL) was hydrogenated at rt in the presence of Pd / C (10%) until the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.59min; [ M + H] + = 194.64.
(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−メタンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンジルアルコール(1.00g、4.48mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の溶液を、Et3N(0.81mL、5.79mmol)、次いでDMAP(55mg、0.45mmol)とMs−Cl(0.37mL、4.71mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて0.5h、そしてrtにて1h攪拌した後、反応を水(10mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)メチル メタンスルフォネートを黄色のオイルとして得た。この物質を乾燥DMF(6mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(93mg、1.41mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製1−(アジドメチル)−4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゼンを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=1.00min。
(4-Bromo-2,6-difluorophenyl) -methanamine:
Dry CH 2 of 4-bromo-2,6-difluorobenzyl alcohol (1.00 g, 4.48 mmol) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. A solution in Cl 2 (20 mL) was added to Et 3 N (0.81 mL, 5.79 mmol) followed by DMAP (55 mg, 0.45 mmol) and Ms-Cl (0.37 mL, 4.71 mmol) at 0 ° C. And processed. After stirring at 0 ° C. for 0.5 h and rt for 1 h, the reaction was quenched with water (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (4-bromo-2,6-difluorophenyl) methyl methanesulfonate as a yellow oil. This material was dissolved in dry DMF (6 mL) and treated with NaN 3 (93 mg, 1.41 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 1- (azidomethyl) -4-bromo-2,6-difluorobenzene as a yellow oil. . LC-MS- conditions 01: t R = 1.00min.
粗製のアジド(330mg、1.33mmol)のTHF(12mL)中の混合物に、ポリマー支持Ph3P(2.0eq.)と水(2mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで55℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.sat.NaHCO3の間で分画し、そして相を分離した。水層をEAで抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.54min;[M+CH3CN+H]+=263.45。 To a mixture of crude azide (330 mg, 1.33 mmol) in THF (12 mL) was added polymer supported Ph 3 P (2.0 eq.) And water (2 mL). The reaction mixture was stirred at 55 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. sat. Fractionated between NaHCO 3 and phase separated. The aqueous layer was extracted with EA and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.54min; [ M + CH 3 CN + H] + = 263.45.
4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(250mg、1.14mmol)の乾燥THF(5mL)中の溶液を、0℃にて、Et3N(0.16mL、1.14mmol)とエチルクロロギ酸エステル(0.11mL、1.14mmol)で処理した。反応混合物を0℃にて15min攪拌し、次いで、aq.NH3(3mL)を添加した。反応混合物を、0℃にて30min、そしてrtにて2h激しく攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、水とCH2Cl2の間で分画し、相を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(EA−MeOH、1:0から10:1へ)で精製し、そして対応するカルボキサミドを白色の固体として得た。TLC:rf(EA−MeOH、9:1)=0.40。LC−MS−条件01:tR=0.73min;[M+H]+=217.83。
4-Bromo-3-fluorobenzylamine:
4-Bromo-3-fluorobenzoic acid (250 mg, 1.14 mmol) in dry THF (5 mL) under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. The solution was treated at 0 ° C. with Et 3 N (0.16 mL, 1.14 mmol) and ethyl chloroformate (0.11 mL, 1.14 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 min, then aq. NH 3 (3 mL) was added. The reaction mixture was stirred vigorously at 0 ° C. for 30 min and at rt for 2 h, then concentrated under reduced pressure. The residue partitioned between water and CH 2 Cl 2, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2x). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (EA-MeOH, 1: 0 to 10: 1) and the corresponding carboxamide was obtained as a white solid. TLC: rf (EA-MeOH, 9: 1) = 0.40. LC-MS- conditions 01: t R = 0.73min; [ M + H] + = 217.83.
この物質の一部(150mg、0.69mmol)を乾燥THF(5mL)中に溶解し、そしてBH3・Me2S錯体(THF中1.0M、1.6mL、1.60mmol)で0℃にて処理した。次いで、反応混合物を50℃に温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。混合物を0℃に冷却し、そして水、次いでEAを添加した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件07:tR=0.33min;[M+CH3CN+H]+=245.12。 A portion of this material (150 mg, 0.69 mmol) was dissolved in dry THF (5 mL) and BH 3 .Me 2 S complex (1.0 M in THF, 1.6 mL, 1.60 mmol) at 0 ° C. And processed. The reaction mixture was then warmed to 50 ° C. and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was cooled to 0 ° C. and water followed by EA was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. LC-MS- conditions 07: t R = 0.33min; [ M + CH 3 CN + H] + = 245.12.
1,4−ジブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、リチウムジイソプロピルアミド(11.25mmol)の乾燥THF(8mL)中の溶液に、1,3−ジフルオロベンゼン(600mg、5.26mmol)とMe3SiCl(1.48mL、11.57mmol)の混合物を−78℃にて添加した。−78℃にて75min攪拌した後、反応をaq.1M H2SO4の添加によりクェンチした。混合物をrtに温め、TBMEで希釈し、そして固体NaClで飽和した。層を分離し、そして水層をTBMEで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(2,3−ジフルオロ−1,4−フェニレン)−ビス(トリメチルシラン)を白色の固体として得た。この物質(1.33g、5.15mmol)を、0℃にて臭素(1.06mL、20.58mmol)で処理した。次いで、反応混合物を58℃に温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、そして氷冷sat.NaHCO3溶液を注意深く添加した。次いで、混合物をTBME(2x)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、蒸留(0.05mbar、90℃)後に、1,4−ジブロモ−2,3−ジフルオロベンゼンを無色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.93min。
1,4-dibromo-2,3-difluorobenzene:
To a solution of lithium diisopropylamide (11.25 mmol) in dry THF (8 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ), 1,3-difluoro A mixture of benzene (600 mg, 5.26 mmol) and Me 3 SiCl (1.48 mL, 11.57 mmol) was added at −78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 75 min, the reaction was aq. Quenched by addition of 1M H 2 SO 4 . The mixture was warmed to rt, diluted with TBME and saturated with solid NaCl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with TBME. The combined organic extracts are dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent is removed under reduced pressure to give crude (2,3-difluoro-1,4-phenylene) -bis (trimethylsilane) as a white solid. Obtained. This material (1.33 g, 5.15 mmol) was treated with bromine (1.06 mL, 20.58 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was then warmed to 58 ° C. and stirred at this temperature until the reaction was complete. The reaction mixture is then cooled to 0 ° C. and ice-cold sat. NaHCO 3 solution was carefully added. The mixture was then extracted with TBME (2 ×) and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure and after distillation (0.05 mbar, 90 ° C.) 1,4 -Dibromo-2,3-difluorobenzene was obtained as a colorless oil. LC-MS- conditions 07: t R = 0.93min.
4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンジルアルコール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1,4−ジブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(490mg、1.80mmol)の乾燥Et2O(6mL)中の溶液を、−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を0.72mL、1.80mmol)に添加した。反応混合物を−78℃にて2h攪拌した後、固体CO2を添加した。反応混合物を−78℃にて10min攪拌し、次いでrtに温めた。次いで、混合物をEAで希釈し、そしてaq.1N HClを添加した。相を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製のカルボン酸を薄黄色の固体として得た。粗製物質(360mg、1.52mmol)を乾燥THF(7mL)中に溶解し、そしてBH3・Me2S錯体(THF中1.0M、3.0mL、3.00mmol)で0℃にて処理した。次いで、反応混合物を50℃に温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。混合物を0℃に冷却し、そして水、次いでEAを添加した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、9:1から2:1へ)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(EA−hept、1:1)=0.50。
4-Bromo-2,3-difluorobenzyl alcohol:
Dry Et 2 O of 1,4-dibromo-2,3-difluorobenzene (490 mg, 1.80 mmol) in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar The solution in (6 mL) was added to n-BuLi (2.52 solution in hexane 0.72 mL, 1.80 mmol) at −78 ° C. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 2 h before solid CO 2 was added. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 10 min and then warmed to rt. The mixture is then diluted with EA and aq. 1N HCl was added. The phases were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude carboxylic acid as a pale yellow solid. The crude material (360 mg, 1.52 mmol) was dissolved in dry THF (7 mL) and treated with BH 3 .Me 2 S complex (1.0 M in THF, 3.0 mL, 3.00 mmol) at 0 ° C. . The reaction mixture was then warmed to 50 ° C. and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was cooled to 0 ° C. and water followed by EA was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 9: 1 to 2: 1) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (EA-hept, 1: 1) = 0.50.
4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンジルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンジルアルコール(175mg、0.70mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液を、Et3N(0.14mL、1.01mmol)、次いでDMAP(10mg、0.08mmol)とMs−Cl(0.06mL、0.82mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて0.5h、そしてrtにて1h攪拌した後、反応を水(2mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)メチルメタンスルフォネートを黄色のオイルとして得た。この物質を乾燥DMF(3mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(46mg、0.71mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製1−(アジドメチル)−4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼンを無色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.89min。
4-Bromo-2,3-difluorobenzylamine:
Dry CH 2 Cl 2 of 4-bromo-2,3-difluorobenzyl alcohol (175 mg, 0.70 mmol) in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar The solution in (2 mL) was treated with Et 3 N (0.14 mL, 1.01 mmol) followed by DMAP (10 mg, 0.08 mmol) and Ms-Cl (0.06 mL, 0.82 mmol) at 0 ° C. did. After stirring at 0 ° C. for 0.5 h and rt for 1 h, the reaction was quenched with water (2 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (4-bromo-2,3-difluorophenyl) methyl methanesulfonate as a yellow oil. This material was dissolved in dry DMF (3 mL) and treated with NaN 3 (46 mg, 0.71 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 1- (azidomethyl) -4-bromo-2,3-difluorobenzene as a colorless oil. . LC-MS- conditions 07: t R = 0.89min.
粗製アジド(164mg、0.60mmol)のTHF(3mL)中の混合物に、ポリマー支持Ph3P(2.0eq.)と水(1mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで55℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.sat.NaHCO3の間で分画し、そして相を分離した。水層をEAで抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.42min;[M+CH3CN+H]+=263.15。 To a mixture of crude azide (164 mg, 0.60 mmol) in THF (3 mL) was added polymer supported Ph 3 P (2.0 eq.) And water (1 mL). The reaction mixture was stirred at 55 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. sat. Fractionated between NaHCO 3 and phase separated. The aqueous layer was extracted with EA and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 07: t R = 0.42min; [ M + CH 3 CN + H] + = 263.15.
4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンジルアルコール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−3,5−ジフルオロヨードベンゼン(790mg、2.48mmol)の乾燥Et2O(12mL)中の溶液を、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を0.98mL、2.45mmol)に、−78℃にて添加した。反応混合物を−78℃にて2h攪拌した後、固体CO2を添加した。反応混合物を−78℃にて10min攪拌し、次いでrtに温めた。次いで、混合物をEAで希釈し、そしてaq.1N HClを添加した。相を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製のカルボン酸を薄黄色の固体として得た。粗製物質(270mg、1.14mmol)を乾燥THF(6mL)中に溶解し、そしてBH3・Me2S錯体(THF中1.0M、2.3mL、2.30mmol)で0℃にて処理した。次いで、反応混合物を50℃に温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。混合物を0℃に冷却し、そして水、次いでEAを添加した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、9:1から2:1へ)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(EA−hept、1:1)=0.53。
4-Bromo-3,5-difluorobenzyl alcohol:
Dry Et 2 O (4-bromo-3,5-difluoroiodobenzene (790 mg, 2.48 mmol) in dry atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) The solution in 12 mL) was added to n-BuLi (0.98 mL of a 2.5M solution in hexane, 2.45 mmol) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 2 h before solid CO 2 was added. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 10 min and then warmed to rt. The mixture is then diluted with EA and aq. 1N HCl was added. The phases were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude carboxylic acid as a pale yellow solid. The crude material (270 mg, 1.14 mmol) was dissolved in dry THF (6 mL) and treated with BH 3 .Me 2 S complex (1.0 M in THF, 2.3 mL, 2.30 mmol) at 0 ° C. . The reaction mixture was then warmed to 50 ° C. and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was cooled to 0 ° C. and water followed by EA was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 9: 1 to 2: 1) to give the title compound as a white solid. TLC: rf (EA-hept, 1: 1) = 0.53.
4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンジルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンジルアルコール(100mg、0.45mmol)の乾燥CH2Cl2(3mL)中の溶液を、Et3N(0.081mL、0.58mmol)、次いでDMAP(5mg、0.045mmol)とMs−Cl(0.037mL、0.47mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて0.5h、そしてrtにて0.5h攪拌した後、反応を水(2mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)メチル メタンスルフォネートを黄色のオイルとして得た。この物質を乾燥DMF(3mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(29mg、0.45mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製1−(アジドメチル)−4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.90min。
4-Bromo-3,5-difluorobenzylamine:
Dry CH 2 Cl 2 of 4-bromo-3,5-difluorobenzyl alcohol (100 mg, 0.45 mmol) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar The solution in (3 mL) was treated with Et 3 N (0.081 mL, 0.58 mmol) followed by DMAP (5 mg, 0.045 mmol) and Ms-Cl (0.037 mL, 0.47 mmol) at 0 ° C. did. After stirring at 0 ° C. for 0.5 h and rt for 0.5 h, the reaction was quenched with water (2 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (4-bromo-3,5-difluorophenyl) methyl methanesulfonate as a yellow oil. This material was dissolved in dry DMF (3 mL) and treated with NaN 3 (29 mg, 0.45 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 1- (azidomethyl) -4-bromo-3,5-difluorobenzene as a yellow oil. . LC-MS- conditions 07: t R = 0.90min.
粗製アジド(70mg、0.28mmol)のTHF(4mL)中の混合物に、ポリマー支持Ph3P(3.0eq.)と水(1mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで55℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.sat.NaHCO3の間で分画し、そして相を分離した。水層をEAで抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.37min;[M+CH3CN+H]+=263.15。 To a mixture of crude azide (70 mg, 0.28 mmol) in THF (4 mL) was added polymer supported Ph 3 P (3.0 eq.) And water (1 mL). The reaction mixture was stirred at 55 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. sat. Fractionated between NaHCO 3 and phase separated. The aqueous layer was extracted with EA and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 07: t R = 0.37min; [ M + CH 3 CN + H] + = 263.15.
4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジルアルコール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1,4−ジブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(600mg、2.21mmol)の乾燥Et2O(8mL)中の溶液を、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を0.88mL、2.20mmol)に、−78℃にて添加した。反応混合物を−78℃にて2h攪拌した後、固体CO2を添加した。反応混合物を−78℃にて10min攪拌し、次いでrtに温めた。次いで、混合物をEAで希釈し、そしてaq.1N HClを添加した。相を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製のカルボン酸を薄黄色の固体として得た。粗製物質(530mg、2.24mmol)を乾燥THF(20mL)中に溶解し、そしてBH3・Me2S錯体(THF中1.0M、4.5mL、4.50mmol)で0℃にて処理した。次いで、反応混合物を50℃に温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。混合物を0℃に冷却し、そして水、次いでEAを添加した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、3:1から1:1へ)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(EA−hept、1:1)=0.53。
4-Bromo-2,5-difluorobenzyl alcohol:
Dry Et 2 O of 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzene (600 mg, 2.21 mmol) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) The solution in (8 mL) was added to n-BuLi (0.88 mL of a 2.5 M solution in hexane, 2.20 mmol) at −78 ° C. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 2 h before solid CO 2 was added. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 10 min and then warmed to rt. The mixture is then diluted with EA and aq. 1N HCl was added. The phases were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude carboxylic acid as a pale yellow solid. The crude material (530 mg, 2.24 mmol) was dissolved in dry THF (20 mL) and treated with BH 3 .Me 2 S complex (1.0 M in THF, 4.5 mL, 4.50 mmol) at 0 ° C. . The reaction mixture was then warmed to 50 ° C. and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was cooled to 0 ° C. and water followed by EA was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 3: 1 to 1: 1) to give the title compound as a white solid. TLC: rf (EA-hept, 1: 1) = 0.53.
4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジルアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジルアルコール(160mg、0.72mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液を、Et3N(0.13mL、0.93mmol)、次いでDMAP(9mg、0.07mmol)とMs−Cl(0.06mL、0.75mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて0.5h、そしてrtにて1h攪拌した後、反応を水(3mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)メチル メタンスルフォネートを黄色のオイルとして得た。この物質を乾燥DMF(3mL)中に溶解し、そして、反応が完結するまで、NaN3(51mg、0.78mmol)で、80℃にて処理した。次いで、反応混合物をrtに冷まし、そしてEAと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗製1−(アジドメチル)−4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゼンを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.89min。
4-Bromo-2,5-difluorobenzylamine:
Dry CH 2 Cl 2 of 4-bromo-2,5-difluorobenzyl alcohol (160 mg, 0.72 mmol) under flame (N 2 ) in a flame-dried round bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar The solution in (4 mL) was treated with Et 3 N (0.13 mL, 0.93 mmol) followed by DMAP (9 mg, 0.07 mmol) and Ms-Cl (0.06 mL, 0.75 mmol) at 0 ° C. did. After stirring at 0 ° C. for 0.5 h and rt for 1 h, the reaction was quenched with water (3 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (4-bromo-2,5-difluorophenyl) methyl methanesulfonate as a yellow oil. This material was dissolved in dry DMF (3 mL) and treated with NaN 3 (51 mg, 0.78 mmol) at 80 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was then cooled to rt and partitioned between EA and water. The layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 1- (azidomethyl) -4-bromo-2,5-difluorobenzene as a yellow oil. . LC-MS- conditions 07: t R = 0.89min.
粗製アジド(110mg、0.44mmol)のTHF(3mL)中の混合物に、ポリマー支持Ph3P(3.0eq.)と水(1.5mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで55℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.sat.NaHCO3の間で分画し、そして相を分離した。水層をEAで抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.40min;[M+CH3CN+H]+=263.14。 To a mixture of crude azide (110 mg, 0.44 mmol) in THF (3 mL) was added polymer supported Ph 3 P (3.0 eq.) And water (1.5 mL). The reaction mixture was stirred at 55 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. sat. Fractionated between NaHCO 3 and phase separated. The aqueous layer was extracted with EA and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 07: t R = 0.40min; [ M + CH 3 CN + H] + = 263.14.
5−アミノ−2−ブロモ−3−フルオロピリジン
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−アミノ−5−フルオロピリジン(900mg、8.03mmol)の乾燥DMF(13mL)中の溶液を、0℃にて、N−ブロモ−スクシンイミド(1.43g、8.03mmol)で処理した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をEt2Oと水の間で分画した。層を分離し、そして有機層を、水、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、9:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS−条件07:tR=0.52min;[M+H]+=191.30。
3-amino-5-fluoropyridine (900 mg, 8) in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a 5-amino-2-bromo-3-fluoropyridine magnetic stir bar. .03 mmol) in dry DMF (13 mL) was treated with N-bromo-succinimide (1.43 g, 8.03 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then partitioned between Et 2 O and water. The layers are separated and the organic layer is washed with water, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 9: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as an orange solid. LC-MS- conditions 07: t R = 0.52min; [ M + H] + = 191.30.
4−(アゼチジン−1−イル)ブタン−1−アミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、トリメチレンイミン(300mg、5.25mmol)とDBU(0.79mL、5.23mmol)の乾燥Et2O(4mL)中の溶液に、4−ブロモブチロニトリル(0.54mL、5.27mmol)を0℃にて添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製ニトリルを乾燥THF(4mL)中に再溶解し、そしてLiALH4(230mg、6.06mmol)で0℃にて処理した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いでAq.1N NaOH(2mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製4−(アゼチジン−1−イル)ブタン−1−アミンを薄黄色のオイルとして得た。GC−MS−条件01:tR=1.35min;[M+H]+=129.00。
4- (azetidin-1-yl) butan-1-amine:
Dry Et of trimethyleneimine (300 mg, 5.25 mmol) and DBU (0.79 mL, 5.23 mmol) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) To a solution in 2 O (4 mL) was added 4-bromobutyronitrile (0.54 mL, 5.27 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The crude nitrile was redissolved in dry THF (4 mL) and treated with LiALH 4 (230 mg, 6.06 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. Aq. 1N NaOH (2 mL) was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude 4- (azetidin-1-yl) butan-1-amine as a pale yellow color. Obtained as an oil. GC-MS- conditions 01: t R = 1.35min; [ M + H] + = 129.00.
2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エタンアミン塩酸塩:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(536mg、5.00mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、aq.2M NaOH(2.6mL、5.20mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて10min攪拌し、次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(1.16g、5.20mmol)のTHF(3mL)中の溶液を滴下した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、ろ過し、そして相を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。粗製のアルコールを乾燥CH2Cl2(20mL)中に再溶解し、そして、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン(5.63mmol)とイミダゾール(190mg、2.76mmol)で処理した。この混合物を0℃に冷却し、ヨウ素(808mg、3.15mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、混合物をろ過し、CH2Cl2を減圧下で除いた。残渣をEA中に再溶解し、10% aq.Na2SO3と塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製のヨウ化物をCH3CN(15mL)中に再溶解し、そしてピロリジン(0.17mL、1.99mmol)とK2CO3(465mg、3.36mmol)で処理した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。アミンをFC(hept−EA−アセトン、1:0:0から0:0:1へ)により精製し、次いで、乾燥CH2Cl2(3mL)中のHCl(ジオキサン中4.0M、10eq.)で処理することにより、Boc基を除いた。熱EA/アセトン/MeOH中での粉砕の後、表題化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS−条件01:tR=0.13min;[M+H]+=159.11。
2- (2- (Pyrrolidin-1-yl) ethoxy) ethanamine hydrochloride:
A solution of 2- (2-aminoethoxy) ethanol (536 mg, 5.00 mmol) in THF (3 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). Aq. 2M NaOH (2.6 mL, 5.20 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 min and then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (1.16 g, 5.20 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 , filtered and the phases separated. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crude alcohol was redissolved in dry CH 2 Cl 2 (20 mL) and treated with triphenylphosphine (5.63 mmol) and imidazole (190 mg, 2.76 mmol) on polystyrene. The mixture was cooled to 0 ° C. and iodine (808 mg, 3.15 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was then filtered and CH 2 Cl 2 was removed under reduced pressure. The residue was redissolved in EA and 10% aq. Washed sequentially with Na 2 SO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude iodide was redissolved in CH 3 CN (15 mL) and treated with pyrrolidine (0.17 mL, 1.99 mmol) and K 2 CO 3 (465 mg, 3.36 mmol). The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete, filtered and concentrated under reduced pressure. Amine FC (hept-EA- acetone, 1: 0: 0 to 0: 0: 1 to) to give then dried CH 2 Cl 2 (3mL) in HCl (dioxane 4.0 M, 10 eq.) To remove the Boc group. After trituration in hot EA / acetone / MeOH, the title compound was obtained as a beige solid. LC-MS- conditions 01: t R = 0.13min; [ M + H] + = 159.11.
(3R,6S)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン塩酸塩:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(3R,6S)−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(328mg、1.40mmol、H.S.Overkleeftら、Eur.J.Org.Chem.2003、2418)、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン(6.16mmol)及びイミダゾール(203mg、2.95mmol)の、乾燥CH2Cl2(14mL)中の氷冷溶液に、ヨウ素(891mg、3.48mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、混合物をろ過し、CH2Cl2を減圧下で除いた。残渣をEA中に再溶解し、10% aq.Na2SO3と塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FCによる精製の後、ヨウ化物をCH3CN(15mL)中に再溶解し、そしてピロリジン(1.13mL、13.57mmol)とK2CO3(750mg、5.43mmol)で処理した。反応混合物を、反応が完結するまで85℃にて攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。アミンをFC(hept−EA−アセトン、1:0:0から0:0:1へ)により精製し、次いで、乾燥CH2Cl2(2mL)中のHCl(ジオキサン中4.0M、9eq.)で処理することによりBoc基を除いた。熱EA/アセトン/MeOH中での粉砕の後、表題化合物を灰白色の固体として得た。LC−MS−条件01:tR=0.15min;[M+H]+=185.06。
(3R, 6S) -6- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride:
(3R, 6S) -6-Hydroxymethyl-tetrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamic acid tert- in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar Of butyl ester (328 mg, 1.40 mmol, HS Overkleft et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 2418), triphenylphosphine (6.16 mmol) and imidazole (203 mg, 2.95 mmol) on polystyrene. To an ice-cold solution in dry CH 2 Cl 2 (14 mL), iodine (891 mg, 3.48 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was then filtered and CH 2 Cl 2 was removed under reduced pressure. The residue was redissolved in EA and 10% aq. Washed sequentially with Na 2 SO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. After purification by FC, the iodide was redissolved in CH 3 CN (15 mL) and treated with pyrrolidine (1.13 mL, 13.57 mmol) and K 2 CO 3 (750 mg, 5.43 mmol). The reaction mixture was stirred at 85 ° C. until the reaction was complete, filtered and concentrated under reduced pressure. Amine FC (hept-EA- acetone, 1: 0: 0 to 0: 0: 1 to) to give then dried CH 2 Cl 2 (2mL) in HCl (dioxane 4.0M, 9eq.) The Boc group was removed by treatment with After trituration in hot EA / acetone / MeOH, the title compound was obtained as an off-white solid. LC-MS- conditions 01: t R = 0.15min; [ M + H] + = 185.06.
1−(4−(4−アミノブチル)ピペラジン−1−イル)エタノン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−アセチルピペラジン(256mg、2.00mmol)とDBU(0.30mL、2.00mmol)の乾燥Et2O(2mL)中の溶液に、4−ブロモブチロニトリル(0.21mL、2.00mmol)を0℃にて添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製ニトリルのEtOH(10mL)中の0.087mol/L溶液を、ラニーニッケル・カートリッジ(30mm)で、H−Cube(登録商標)(1mL/min)を用いて、50bar、50℃にて、反応が完結するまで水素化した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、粗製1−(4−(4−アミノブチル)ピペラジン−1−イル)エタノンを無色のオイルとして得た。GC−MS−条件01:tR=2.94min;[M+H]+=200.40。
1- (4- (4-aminobutyl) piperazin-1-yl) ethanone:
Drying of 1-acetylpiperazine (256 mg, 2.00 mmol) and DBU (0.30 mL, 2.00 mmol) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) To a solution in Et 2 O (2 mL), 4-bromobutyronitrile (0.21 mL, 2.00 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. A 0.087 mol / L solution of crude nitrile in EtOH (10 mL) was reacted with a Runny Nickel cartridge (30 mm) using H-Cube® (1 mL / min) at 50 bar, 50 ° C. Hydrogenated until complete. The solution was then concentrated under reduced pressure to give crude 1- (4- (4-aminobutyl) piperazin-1-yl) ethanone as a colorless oil. GC-MS- conditions 01: t R = 2.94min; [ M + H] + = 200.40.
cis−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、cis−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸(417mg、1.50mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、BH3・Me2S錯体(THF中2.0M、1.5mL、3.00mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて1h30攪拌した。BH3・Me2S錯体(THF中2.0M、1.0mL、2.00mmol)を0℃にてさらに添加し、次いでNaBH4(12mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。MeOHを注意深く添加して反応をクェンチし、揮発成分を減圧下で除き、そして残渣をMeOH(2x)と共蒸発させた。FC(hept−EA、1:0から3:2へ)による精製により、純粋なcis−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノールを無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.45。LC−MS−条件01:tR=0.82min;[M+H]+=264.07。
cis-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol:
Cis-4-Benzyloxycarbonylaminocyclohexanecarboxylic acid (417 mg, 1.50 mmol) in THF (15 mL) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). To the solution was added BH 3 .Me 2 S complex (2.0 M in THF, 1.5 mL, 3.00 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h30. BH 3 · Me 2 S complex (2.0 M in THF, 1.0 mL, 2.00 mmol) was further added at 0 ° C., followed by NaBH 4 (12 mg, 0.30 mmol). The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The reaction was quenched by careful addition of MeOH, the volatile components were removed under reduced pressure, and the residue was coevaporated with MeOH (2 ×). Purification by FC (hept-EA, 1: 0 to 3: 2) gave pure cis-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.45. LC-MS- conditions 01: t R = 0.82min; [ M + H] + = 264.07.
cis−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、cis−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノール(267mg、1.01mmol)、ポリスチレン上トリフェニルホスフィン(3.20mmol)及びイミダゾール(97mg、1.42mmol)の、乾燥CH2Cl2(40mL)中の氷冷溶液に、ヨウ素(416mg、1.62mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、混合物をろ過し、10% aq.Na2SO3と塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製のヨウ化物をCH3CN(15mL)中に再溶解し、そしてピロリジン(0.32mL、3.86mmol)とK2CO3(533mg、3.86mmol)で処理した。反応混合物を、反応が完結するまで還流し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。アミンをFC(hept−EA、1:0から1:1へ)により精製し、次いで、Cbz基を、H2雰囲気下、EtOH(20mL)中10%Pd/C(116mg)で処理することにより除いた。表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件04:tR=0.99min;[M+H]+=183.35。
cis-4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclohexaneamine:
Cis-4-Benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol (267 mg, 1.01 mmol), triphenylphosphine on polystyrene in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) To an ice-cold solution of (3.20 mmol) and imidazole (97 mg, 1.42 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (40 mL) was added iodine (416 mg, 1.62 mmol). The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was then filtered and 10% aq. Washed sequentially with Na 2 SO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude iodide was redissolved in CH 3 CN (15 mL) and treated with pyrrolidine (0.32 mL, 3.86 mmol) and K 2 CO 3 (533 mg, 3.86 mmol). The reaction mixture was refluxed until the reaction was complete, filtered and concentrated under reduced pressure. The amine was purified by FC (hept-EA, 1: 0 to 1: 1) and then the Cbz group was treated with 10% Pd / C (116 mg) in EtOH (20 mL) under H 2 atmosphere. Excluded. The title compound was obtained as a white solid. LC-MS- conditions 04: t R = 0.99min; [ M + H] + = 183.35.
trans−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、trans−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸(417mg、1.50mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、BH3・Me2S錯体(THF中2.0M、1.5mL、3.00mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて1h30攪拌した。BH3・Me2S錯体(THF中2.0M、1.0mL、2.00mmol)を0℃にてさらに添加し、次いでNaBH4(12mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。MeOHを注意深く添加して反応をクェンチし、揮発成分を減圧下で除き、そして残渣をMeOH(2x)と共蒸発させた。FC(hept−EA、1:0から3:2へ)による精製により、純粋なtrans−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノールを白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.35。LC−MS−条件01:tR=0.82min;[M+H]+=264.05。
trans-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol:
In a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar, in an inert atmosphere (N 2 ), trans-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexanecarboxylic acid (417 mg, 1.50 mmol) in THF (15 mL). To the solution was added BH 3 .Me 2 S complex (2.0 M in THF, 1.5 mL, 3.00 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h30. BH 3 · Me 2 S complex (2.0 M in THF, 1.0 mL, 2.00 mmol) was further added at 0 ° C., followed by NaBH 4 (12 mg, 0.30 mmol). The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The reaction was quenched by careful addition of MeOH, the volatile components were removed under reduced pressure, and the residue was coevaporated with MeOH (2 ×). Purification by FC (hept-EA, 1: 0 to 3: 2) gave pure trans-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol as a white solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.35. LC-MS- conditions 01: t R = 0.82min; [ M + H] + = 264.05.
trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンアミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、trans−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノール(292mg、1.11mmol)、ポリスチレン上トリフェニルホスフィン(3.52mmol)及びイミダゾール(107mg、1.55mmol)の、乾燥CH2Cl2(40mL)中の氷冷溶液に、ヨウ素(455mg、1.77mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、混合物をろ過し、10% aq.Na2SO3と塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製のヨウ化物をCH3CN(15mL)中に再溶解し、そしてピロリジン(0.34mL、4.09mmol)とK2CO3(566mg、4.09mmol)で処理した。反応混合物を、反応が完結するまで還流し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。アミンをFC(hept−EA、1:0から1:1へ)により精製し、次いで、Cbz基を、H2雰囲気下、MeOH(10mL)中10%Pd/C(147mg)で処理することにより除いた。表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件07d:tR=0.97min;[M+H]+=183.37。
trans-4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclohexaneamine:
Trans-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol (292 mg, 1.11 mmol), triphenylphosphine on polystyrene in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) To an ice-cold solution of (3.52 mmol) and imidazole (107 mg, 1.55 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (40 mL) was added iodine (455 mg, 1.77 mmol). The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was then filtered and 10% aq. Washed sequentially with Na 2 SO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude iodide was redissolved in CH 3 CN (15 mL) and treated with pyrrolidine (0.34 mL, 4.09 mmol) and K 2 CO 3 (566 mg, 4.09 mmol). The reaction mixture was refluxed until the reaction was complete, filtered and concentrated under reduced pressure. The amine was purified by FC (hept-EA, 1: 0 to 1: 1) and then the Cbz group was treated with 10% Pd / C (147 mg) in MeOH (10 mL) under H 2 atmosphere. Excluded. The title compound was obtained as a colorless oil. LC-MS- conditions 07d: t R = 0.97min; [ M + H] + = 183.37.
(R)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(400mg、3.09mmol)と4−ブロモブチロニトリル(0.32mL、3.09mmol)の乾燥CH3CN(16mL)中の溶液に、K2CO3(2.35g、16.99mmol)、次いでKI(51mg、0.31mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて15h攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を水とCH2Cl2の間で分画した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製ニトリルを乾燥THF(23mL)中に再溶解し、そしてLiALH4(214mg、5.47mmol)で0℃にて処理した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いでAq.1N NaOH(7mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(R)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを無色のオイルとして得た。GC−MS−条件01:tR=1.71min;[M+H]+=161.10。
(R) -4- (3-Fluoropyrrolidin-1-yl) butan-1-amine:
(R) -3-Fluoropyrrolidine hydrochloride (400 mg, 3.09 mmol) and 4-bromobutyronitrile in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) To a solution of (0.32 mL, 3.09 mmol) in dry CH 3 CN (16 mL) was added K 2 CO 3 (2.35 g, 16.99 mmol) followed by KI (51 mg, 0.31 mmol) at rt. did. The reaction mixture was stirred at rt for 15 h. The mixture was filtered and the filtrate was partitioned between water and CH 2 Cl 2 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude nitrile was redissolved in dry THF (23 mL) and treated with LiALH 4 (214 mg, 5.47 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. Aq. 1N NaOH (7 mL) was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (R) -4- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) butane. -1-Amine was obtained as a colorless oil. GC-MS- conditions 01: t R = 1.71min; [ M + H] + = 161.10.
(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(200mg、1.54mmol)と4−ブロモブチロニトリル(0.16mL、1.54mmol)の乾燥CH3CN(8mL)中の溶液に、K2CO3(1.17g、8.50mmol)、次いでKI(26mg、0.15mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて15h攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を水とCH2Cl2の間で分画した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製ニトリルを乾燥THF(10mL)中に再溶解し、そしてLiALH4(92mg、2.35mmol)で0℃にて処理した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、Aq.1N NaOH(3mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを黄色のオイルとして得た。GC−MS−条件01:tR=1.70min;[M+H]+=161.10。
(S) -4- (3-Fluoropyrrolidin-1-yl) butan-1-amine:
(S) -3-Fluoropyrrolidine hydrochloride (200 mg, 1.54 mmol) and 4-bromobutyronitrile in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) To a solution of (0.16 mL, 1.54 mmol) in dry CH 3 CN (8 mL) was added K 2 CO 3 (1.17 g, 8.50 mmol) followed by KI (26 mg, 0.15 mmol) at rt. did. The reaction mixture was stirred at rt for 15 h. The mixture was filtered and the filtrate was partitioned between water and CH 2 Cl 2 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude nitrile was redissolved in dry THF (10 mL) and treated with LiALH 4 (92 mg, 2.35 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. Then, Aq. 1N NaOH (3 mL) was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude (S) -4- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) butane. -1-Amine was obtained as a yellow oil. GC-MS- conditions 01: t R = 1.70min; [ M + H] + = 161.10.
5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−1−アミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−ブロモバレロニトリル(0.21mL、1.80mmol)、ピロリジン(0.15mL、1.81mmol)、K2CO3(498mg、3.60mmol)及びKI(60mg、0.36mmol)の、乾燥CH3CN(15mL)中の混合物を1h還流した。混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製ニトリル(59mg、0.39mmol)のEtOH(8mL)中の0.05mol/L溶液を、ラニーニッケル・カートリッジ(30mm)で、H−Cube(登録商標)(1mL/min)を用いて、50bar、rtにて、反応が完結するまで水素化した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、粗製5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−1−アミンを無色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.16min;[M+H]+=157.19。
5- (Pyrrolidin-1-yl) pentan-1-amine:
In a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ), 5-bromovaleronitrile (0.21 mL, 1.80 mmol), pyrrolidine (0.15 mL, 1.81 mmol) ), K 2 CO 3 (498 mg, 3.60 mmol) and KI (60 mg, 0.36 mmol) in dry CH 3 CN (15 mL) was refluxed for 1 h. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. A 0.05 mol / L solution of crude nitrile (59 mg, 0.39 mmol) in EtOH (8 mL) was added on a Runny nickel cartridge (30 mm) using H-Cube® (1 mL / min) at 50 bar. , Rt and hydrogenated until the reaction was complete. The solution was then concentrated under reduced pressure to give crude 5- (pyrrolidin-1-yl) pentan-1-amine as a colorless oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.16min; [ M + H] + = 157.19.
4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2,5−ジメチルピロリジン(250mg、2.34mmol)と4−ブロモブチロニトリル(0.24mL、2.34mmol)の乾燥CH3CN(12mL)中の溶液に、K2CO3(1.78g、12.89mmol)、次いでKI(39mg、0.23mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて15h攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を水とCH2Cl2の間で分画した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製ニトリルを乾燥THF(19mL)中に再溶解し、そしてLiALH4(176mg、4.50mmol)で0℃にて処理した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いでAq.1N NaOH(7mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを黄色のオイルとして得た。GC−MS−条件01:tR=1.75及び1.83min;[M+H]+=171.30。
4- (2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) butan-1-amine:
2,5-dimethylpyrrolidine (250 mg, 2.34 mmol) and 4-bromobutyronitrile (0.24 mL) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). To a solution of 2.34 mmol) in dry CH 3 CN (12 mL) was added K 2 CO 3 (1.78 g, 12.89 mmol) followed by KI (39 mg, 0.23 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 15 h. The mixture was filtered and the filtrate was partitioned between water and CH 2 Cl 2 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude nitrile was redissolved in dry THF (19 mL) and treated with LiALH 4 (176 mg, 4.50 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. Aq. 1N NaOH (7 mL) was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude 4- (2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. Was obtained as a yellow oil. GC-MS- conditions 01: t R = 1.75 and 1.83min; [M + H] + = 171.30.
tert−ブチル (4−オキソペンチル)カーバメート:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)酪酸(1.00g、4.77mmol)の、乾燥CH3CN(24mL)中の溶液に、N,O−ジメチル−ヒドロキシアミン塩酸塩(475mg、4.77mmol)、EDC・HCl(934mg、4.77mmol)、HOBt(658mg、4.77mmol)及びN−メチルモルフォリン(2.68mL、23.86mmol)を、rtにて添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEA中に再溶解し、水、10% aq.KHSO4、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を乾燥THF(20mL)中に溶解し、そしてMeMgBr(Et2O中の3.0M溶液、3.25mL、9.75mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を、反応が完結するまで0℃にて攪拌した。次いで、10% Aq.KHSO4を注意深く添加し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をaq.sat.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、3:2)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、3:2)=0.38。
tert-Butyl (4-oxopentyl) carbamate:
In a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar, in an inert atmosphere (N 2 ), 4- (tert-butoxycarbonyl-amino) butyric acid (1.00 g, 4.77 mmol) in dry CH To a solution in 3 CN (24 mL) was added N, O-dimethyl-hydroxyamine hydrochloride (475 mg, 4.77 mmol), EDC.HCl (934 mg, 4.77 mmol), HOBt (658 mg, 4.77 mmol) and N- Methylmorpholine (2.68 mL, 23.86 mmol) was added at rt. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then concentrated under reduced pressure. The residue was redissolved in EA and washed with water, 10% aq. KHSO 4 , sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was dissolved in dry THF (20 mL) and treated with MeMgBr (3.0 M solution in Et 2 O, 3.25 mL, 9.75 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. until the reaction was complete. Then 10% Aq. KHSO 4 was carefully added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were aq. sat. Washed successively with NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 3: 2) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 3: 2) = 0.38.
4−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−1−アミン塩酸塩:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ピロリジン(79mg、1.11mmol)の乾燥CH3CN(6mL)中の溶液に、tert−ブチル (4−オキソペンチル)カーバメート(291mg、1.44mmol)、次いでNa(OAc)3BH(680mg、2.88mmol)をrtにて添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、Sat.aq.NaHCO3を添加し、そして混合物をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2−MeOH−NH3)で精製し、純粋なN−tert−ブトキシカルボニル−4−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−1−アミンを無色のオイルとして得た。LC−MS−条件05c:tR=0.53min;[M+H]+=257.41。ジオキサン中4N HCl(10.0eq.)を用いて、rtにてCH2Cl2中でBoc脱保護した後、表題化合物を無色のオイルとして得た。
4- (Pyrrolidin-1-yl) pentan-1-amine hydrochloride:
To a solution of pyrrolidine (79 mg, 1.11 mmol) in dry CH 3 CN (6 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) (4-Oxopentyl) carbamate (291 mg, 1.44 mmol) was added followed by Na (OAc) 3 BH (680 mg, 2.88 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Then, Sat. aq. NaHCO 3 was added and the mixture was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (CH 2 Cl 2 -MeOH- NH 3), gave pure N-tert-butoxycarbonyl-4- (pyrrolidin-1-yl) pentan-1-amine as a colorless oil. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.53min; [ M + H] + = 257.41. After Boc deprotection in CH 2 Cl 2 at rt using 4N HCl in dioxane (10.0 eq.), The title compound was obtained as a colorless oil.
tert−ブチル (2−(オキシラン−2−イル)エチル)カーバメート:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−アミノ−1−ブテン(2.00g、25.31mmol)の乾燥CH2Cl2(100mL)中の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(8.45g、37.96mmol)とDIPEA(8.66mL、50.62mmol)を0℃にて添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA)で精製し、そして4−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−1−ブテンを無色のオイルとして得、それを乾燥CH2Cl2(175mL)中に再溶解し、そしてrtにてm−クロロ過安息香酸(1.4eq.)で処理した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いでAq.1N NaOHを添加し、相を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、3:2)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、3:2)=0.33。
tert-Butyl (2- (oxiran-2-yl) ethyl) carbamate:
Dry CH 2 Cl 2 (100 mL) of 4-amino-1-butene (2.00 g, 25.31 mmol) under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. ) Was added di-tert-butyl dicarbonate (8.45 g, 37.96 mmol) and DIPEA (8.66 mL, 50.62 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts are washed with sat. aq. Washed with NaHCO 3 , dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Re - (amino N-tert-butoxycarbonyl) -1 to give a butene as a colorless oil, which in dry CH 2 Cl 2 (175 mL) The crude residue was purified by FC (hept-EA), and 4- Dissolved and treated with m-chloroperbenzoic acid (1.4 eq.) At rt. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Aq. 1N NaOH was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 3: 2) and the title compound was obtained as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 3: 2) = 0.33.
3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミン塩酸塩:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、tert−ブチル (2−(オキシラン−2−イル)エチル)カーバメート(1.50g、8.01mmol)のピロリジン(2mL)中の溶液を、反応が完結するまで85℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、黄色のオイルを得た。この粗製物質の一部(300mg、1.16mmol)を乾燥CH2Cl2(34mL)中に溶解し、そして(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(0.18mL、1.37mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を、反応が完結するまで0℃にて攪拌した。次いで、Sat.aq.NaHCO3を添加し、相を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、粗製残渣を乾燥CH2Cl2(1mL)に再溶解し、そしてrtにて、ジオキサン中4N HCl(1mL)で処理した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件07b:tR=0.14min;[M+H]+=161.18。
3-Fluoro-4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine hydrochloride:
Tert-butyl (2- (oxiran-2-yl) ethyl) carbamate (1.50 g, 8.01 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) ) In pyrrolidine (2 mL) was heated to 85 ° C. until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated to dryness to give a yellow oil. A portion of this crude material (300 mg, 1.16 mmol) was dissolved in dry CH 2 Cl 2 (34 mL) and treated with (diethylamino) sulfur trifluoride (0.18 mL, 1.37 mmol) at 0 ° C. . The reaction mixture was stirred at 0 ° C. until the reaction was complete. Then, Sat. aq. NaHCO 3 was added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was then redissolved in dry CH 2 Cl 2 (1 mL) and treated with 4N HCl in dioxane (1 mL) at rt. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete, and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 07b: t R = 0.14min; [ M + H] + = 161.18.
4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(メトキシメチル)ピロリジン(300mg、2.61mmol)と4−ブロモブチロニトリル(0.31mL、2.99mmol)の乾燥CH3CN(13mL)中の溶液に、K2CO3(1.51g、10.94mmol)、次いでKI(43mg、0.26mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて15h攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を水とCH2Cl2の間で分画した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製ニトリルを乾燥THF(21mL)中に再溶解し、そしてLiALH4(192mg、5.07mmol)で0℃にて処理した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、Sat.aq.ロッシェル塩溶液とEAを添加し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを薄黄色のオイルとして得た。GC−MS−条件01:tR=2.1min;[M+H]+=187.20。
4- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine:
In a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar, under an inert atmosphere (N 2 ), 2- (methoxymethyl) pyrrolidine (300 mg, 2.61 mmol) and 4-bromobutyronitrile (0. To a solution of 31 mL, 2.99 mmol) in dry CH 3 CN (13 mL) was added K 2 CO 3 (1.51 g, 10.94 mmol) followed by KI (43 mg, 0.26 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 15 h. The mixture was filtered and the filtrate was partitioned between water and CH 2 Cl 2 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude nitrile was redissolved in dry THF (21 mL) and treated with LiALH 4 (192 mg, 5.07 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. Then, Sat. aq. Rochelle salt solution and EA were added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude 4- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) butane-1- The amine was obtained as a pale yellow oil. GC-MS- conditions 01: t R = 2.1min; [ M + H] + = 187.20.
4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(250mg、1.69mmol)と4−ブロモブチロニトリル(0.17mL、1.69mmol)の乾燥CH3CN(9mL)中の溶液に、K2CO3(1.28g、9.29mmol)、次いでKI(28mg、0.17mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて15h攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を水とCH2Cl2の間で分画した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製ニトリルを乾燥THF(8mL)中に再溶解し、そしてLiALH4(75mg、1.92mmol)で0℃にて処理した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、Sat.aq.ロッシェル塩溶液及びEAを添加し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを無色のオイルとして得た。GC−MS−条件01:tR=1.56min;[M+H]+=179.10。
4- (3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl) butan-1-amine:
Under an inert atmosphere (N 2 ), 3,3-difluoropyrrolidine hydrochloride (250 mg, 1.69 mmol) and 4-bromobutyronitrile (0 To a solution of .17 mL, 1.69 mmol) in dry CH 3 CN (9 mL) was added K 2 CO 3 (1.28 g, 9.29 mmol) followed by KI (28 mg, 0.17 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 15 h. The mixture was filtered and the filtrate was partitioned between water and CH 2 Cl 2 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude nitrile was redissolved in dry THF (8 mL) and treated with LiALH 4 (75 mg, 1.92 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. Then, Sat. aq. Rochelle salt solution and EA were added, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give crude 4- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. Was obtained as a colorless oil. GC-MS- conditions 01: t R = 1.56min; [ M + H] + = 179.10.
(trans−4−アミノシクロヘキシル)メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、trans−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノール(110mg、0.42mmol)のMeOH(5mL)中の溶液を、Pd/C(10%)の存在下、rtにて、反応が完結するまで水素化した。次いで、混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮した。表題化合物を明茶色の固体として得た。LC−MS−条件07:tR=0.11min;[M+H]+=130.24。
(Trans-4-aminocyclohexyl) methanol:
In a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar, in an inert atmosphere (N 2 ), trans-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol (110 mg, 0.42 mmol) in MeOH (5 mL). The solution of was hydrogenated at rt in the presence of Pd / C (10%) until the reaction was complete. The mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was obtained as a light brown solid. LC-MS- conditions 07: t R = 0.11min; [ M + H] + = 130.24.
(cis−4−アミノシクロヘキシル)メタノール:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、cis−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノール(235mg、0.89mmol)のMeOH(5mL)中の溶液を、Pd/C(10%)の存在下、rtにて、反応が完結するまで水素化した。次いで、混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮した。表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.12min;[M+H]+=130.26。
(Cis-4-aminocyclohexyl) methanol:
Cis-4-Benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol (235 mg, 0.89 mmol) in MeOH (5 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). The solution of was hydrogenated at rt in the presence of Pd / C (10%) until the reaction was complete. The mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was obtained as a colorless oil. LC-MS- conditions 07: t R = 0.12min; [ M + H] + = 130.26.
tert−ブチル ((cis−4−アミノシクロヘキシル)メチル)カーバメート:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、cis−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノール(1.53g、5.81mmol)、ポリスチレン上トリフェニルホスフィン(17.43mmol)及びイミダゾール(559mg、8.13mmol)の、乾燥CH2Cl2(150mL)中の氷冷溶液に、ヨウ素(2.38g、9.30mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、混合物をろ過し、10% aq.Na2SO3と塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製のヨウ化物(1.94g、5.20mmol)をDMF(15mL)中に再溶解し、そしてアジ化ナトリウム(358mg、5.46mmol)で処理した。反応が完結するまで、反応混合物を80℃に加熱した。次いで、混合物をEAで希釈し、塩水(3x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製アジド(1.50g、5.20mmol)のTHF(27mL)中の混合物に、ポリマー支持Ph3P(2.0eq.)と水(9mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで55℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.0.5M Na2CO3の間で分画し、そして相を分離した。水層をEA(2x)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、ベンジル(cis−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)カーバメートを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件07b:tR=0.57min;[M+H]+=263.46。
tert-Butyl ((cis-4-aminocyclohexyl) methyl) carbamate:
In a flame-dried round bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar, under an inert atmosphere (N 2 ), cis-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol (1.53 g, 5.81 mmol), tris on polystyrene To an ice-cold solution of phenylphosphine (17.43 mmol) and imidazole (559 mg, 8.13 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (150 mL) was added iodine (2.38 g, 9.30 mmol). The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was then filtered and 10% aq. Washed sequentially with Na 2 SO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude iodide (1.94 g, 5.20 mmol) was redissolved in DMF (15 mL) and treated with sodium azide (358 mg, 5.46 mmol). The reaction mixture was heated to 80 ° C. until the reaction was complete. The mixture was then diluted with EA, washed with brine (3 ×), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. To a mixture of crude azide (1.50 g, 5.20 mmol) in THF (27 mL) was added polymer supported Ph 3 P (2.0 eq.) And water (9 mL). The reaction mixture was stirred at 55 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. Fractionation between 0.5M Na 2 CO 3 and phase separation. The aqueous layer was extracted with EA (2 ×) and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give benzyl (cis-4- (aminomethyl) cyclohexyl) carbamate as yellow. Obtained as an oil. LC-MS- conditions 07b: t R = 0.57min; [ M + H] + = 263.46.
粗製アミン(467mg、1.78mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、aq.1M NaOH(1.85mL、1.85mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて10min攪拌し、次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(412mg、1.85mmol)のTHF(3mL)中の溶液を滴下した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、ろ過し、そして相を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。粗製残渣をFC(hept−EA、1:0から7:3へ)で精製し、次いで、Cbz基を、H2雰囲気下、EA/MeOH、1:1(10mL)中10%Pd/C(150mg)で処理することにより除いた。表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件07b:tR=0.52min;[M+H]+=229.46。 To a solution of the crude amine (467 mg, 1.78 mmol) in THF (4 mL) was added aq. 1M NaOH (1.85 mL, 1.85 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 min and then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (412 mg, 1.85 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 , filtered and the phases separated. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 0 to 7: 3), then the Cbz group was removed with 10% Pd / C in EA / MeOH, 1: 1 (10 mL) under H 2 atmosphere. 150 mg). The title compound was obtained as a colorless oil. LC-MS- conditions 07b: t R = 0.52min; [ M + H] + = 229.46.
tert−ブチル((trans−4−アミノシクロヘキシル)メチル)カーバメート:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、trans−4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン−メタノール(1.32g、5.01mmol)、ポリスチレン上トリフェニルホスフィン(15.04mmol)及びイミダゾール(483mg、7.02mmol)の、乾燥CH2Cl2(150mL)中の氷冷溶液に、ヨウ素(2.06g、8.02mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。次いで、混合物をろ過し、10% aq.Na2SO3と塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製のヨウ化物(1.64g、4.39mmol)をDMF(15mL)中に再溶解し、そしてアジ化ナトリウム(303mg、4.61mmol)で処理した。反応が完結するまで、反応混合物を80℃に加熱した。次いで、混合物をEAで希釈し、塩水(3x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製アジド(1.27g、4.40mmol)のTHF(21mL)中の混合物に、ポリマー支持Ph3P(2.0eq.)と水(7mL)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまで55℃にて攪拌し、rtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を、EAとaq.0.5M Na2CO3の間で分画し、そして相を分離した。水層をEA(2x)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、ベンジル(trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)カーバメートを白色の固体として得た。LC−MS−条件07b:tR=0.57min;[M+H]+=263.46。
tert-Butyl ((trans-4-aminocyclohexyl) methyl) carbamate:
In a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar, under inert atmosphere (N 2 ), trans-4-benzyloxycarbonylaminocyclohexane-methanol (1.32 g, 5.01 mmol), tris on polystyrene To an ice-cold solution of phenylphosphine (15.04 mmol) and imidazole (483 mg, 7.02 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (150 mL) was added iodine (2.06 g, 8.02 mmol). The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was then filtered and 10% aq. Washed sequentially with Na 2 SO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude iodide (1.64 g, 4.39 mmol) was redissolved in DMF (15 mL) and treated with sodium azide (303 mg, 4.61 mmol). The reaction mixture was heated to 80 ° C. until the reaction was complete. The mixture was then diluted with EA, washed with brine (3 ×), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. To a mixture of crude azide (1.27 g, 4.40 mmol) in THF (21 mL) was added polymer supported Ph 3 P (2.0 eq.) And water (7 mL). The reaction mixture was stirred at 55 ° C. until the reaction was complete, cooled to rt and filtered. The filtrate was EA and aq. Fractionation between 0.5M Na 2 CO 3 and phase separation. The aqueous layer was extracted with EA (2 ×) and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give benzyl (trans-4- (aminomethyl) cyclohexyl) carbamate as white. As a solid. LC-MS- conditions 07b: t R = 0.57min; [ M + H] + = 263.46.
粗製アミン(466mg、1.78mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、aq.1M NaOH(1.85mL、1.85mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて10min攪拌し、次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(412mg、1.85mmol)のTHF(3mL)中の溶液を滴下した。反応混合物をrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、ろ過し、そして相を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。粗製残渣をFC(hept−EA、1:0から7:3へ)で精製し、次いでCbz基を、H2雰囲気下、EA/MeOH、1:1(10mL)中10%Pd/C(120mg)で処理することにより除いた。表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件07b:tR=0.51min;[M+H]+=229.47。 To a solution of the crude amine (466 mg, 1.78 mmol) in THF (4 mL) was added aq. 1M NaOH (1.85 mL, 1.85 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 min and then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (412 mg, 1.85 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at this temperature until the reaction was complete. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 , filtered and the phases separated. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 0 to 7: 3), then the Cbz group was removed with 10% Pd / C (120 mg in EA / MeOH, 1: 1 (10 mL) under H 2 atmosphere. ). The title compound was obtained as a white solid. LC-MS- conditions 07b: t R = 0.51min; [ M + H] + = 229.47.
(2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−イル−メチルアミンとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(150mg、0.45mmol)の、乾燥CH2Cl2(5mL)中の溶液に、HOBt(73mg、0.54mmol)、EDC・HCl(216mg、1.13mmol)、DMAP(14mg、0.11mmol)及びDIPEA(0.31mL、1.81mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−イル−メチルアミン(116mg、0.45mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2−MeOH+1%NH4OH、9:1)で精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.88min;[M+H]+=571.24。
Amido coupling (with 2- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazol-5-yl-methylamine)-(5R * )-N 5- (2- [1- (tert - butyl - dimethyl - silanyloxy) - ethyl] - oxazol-5-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formation:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R * ) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin -1 - yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -6- carboxamide (150mg, 0.45mmol), dry CH 2 Cl 2 (5mL) To the solution in was added HOBt (73 mg, 0.54 mmol), EDC.HCl (216 mg, 1.13 mmol), DMAP (14 mg, 0.11 mmol) and DIPEA (0.31 mL, 1.81 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 30 min, then 2- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -oxazol-5-yl-methylamine (116 mg, 0.45 mmol) in dry CH 2 Cl A solution in 2 (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water was added, the layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (CH 2 Cl 2 -MeOH + 1% NH 4 OH, 9: 1) to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.88min; [ M + H] + = 571.24.
(2−アミノ−5−メチル−チアゾールとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(400mg、1.69mmol)の、乾燥CH2Cl2(9mL)中の溶液に、EDC・HCl(828mg、4.23mmol)、DMAP(53mg、0.42mmol)及びDIPEA(1.45mL、8.46mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで2−アミノ−5−メチル−チアゾール(197mg、1.69mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2日間攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、1:1)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.99min;[M+H]+=333.41。
(2-amino-5-methyl - thiazole) amide coupling - (5R *) -N 5 - (5-methyl - thiazol-2-yl) - (6R *)-6-ethoxycarbonyl - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid (400 mg, 1.69 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (9 mL), EDC · HCl (828 mg, 4.23 mmol) ), DMAP (53 mg, 0.42 mmol) and DIPEA (1.45 mL, 8.46 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then 2-amino-5-methyl-thiazole (197 mg, 1.69 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 2 days. Water was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 1) to give the title compound as a white solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.37. LC-MS- conditions 02: t R = 0.99min; [ M + H] + = 333.41.
(4−ブロモ−ベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(2.50g、10.58mmol)の、乾燥CH2Cl2(53mL)中の溶液に、EDC・HCl(5.17g、26.45mmol)、DMAP(330mg、2.64mmol)及びDIPEA(9.1mL、52.91mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで4−ブロモ−ベンジルアミン塩酸塩(2.40g、10.58mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2日間攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、3:2)で精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、3:2)=0.45。LC−MS−条件02:tR=1.06min;[M+H]+=404.00。
(4-bromo - with benzylamine) amide coupling - (5R *) -N 5 - (4-bromophenyl - methyl) - (6R *)-6-ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [ Formation of 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar - spiro [2.4] heptane] - (5R *) -5- carboxylic acid (2.50 g, 10.58 mmol) in a solution in dry CH 2 Cl 2 (53mL), EDC · HCl (5.17g 26.45 mmol), DMAP (330 mg, 2.64 mmol) and DIPEA (9.1 mL, 52.91 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then 4-bromo-benzylamine hydrochloride (2.40 g, 10.58 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 2 days. Water was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 3: 2) to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 3: 2) = 0.45. LC-MS- conditions 02: t R = 1.06min; [ M + H] + = 404.00.
けん化−(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(3.43g、8.48mmol)のEtOH(85mL)中の混合物と1N NaOH(85mL)を、rtにて、反応が完結するまで攪拌した。EtOHを減圧下で除き、そして残渣を1N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.94min;[M+H]+=376.10。
Saponification - (5R *) -N 5 - (4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide formation:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] A mixture of -5-carboxamide (3.43 g, 8.48 mmol) in EtOH (85 mL) and 1N NaOH (85 mL) was stirred at rt until the reaction was complete. EtOH was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between 1N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.94min; [ M + H] + = 376.10.
(2−アミノ−5−ブロモ−チアゾールとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(500mg、2.12mmol)の乾燥CH2Cl2(5mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(0.20mL、2.33mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌した。得られた塩化アシルの溶液に、2−アミノ−5−ブロモ−チアゾール ヒドロブロミド(851mg、3.17mmol)とDIPEA(1.45mL、8.47mmol)の、乾燥CH2Cl2(2.5mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌した。1N HClを添加し、層を分離し、そして水層をEA(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をaq.sat.Na2CO3、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、7:3)で精製し、表題化合物を白色のフォームとして得た。TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.30。LC−MS−条件02:tR=1.05min;[M+H]+=397.25。
(2-Amino-5-bromo - thiazole) amide coupling - (5R *) -N 5 - (5-bromo - thiazol-2-yl) - (6R *)-6-ethoxycarbonyl - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar - spiro [2.4] heptane] - (5R *)-5-carboxylic acid (500 mg, 2.12 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (5 mL), and a few drops of DMF and oxalyl chloride (0. 20 mL, 2.33 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 minutes. To the resulting acyl chloride solution was added 2-amino-5-bromo-thiazole hydrobromide (851 mg, 3.17 mmol) and DIPEA (1.45 mL, 8.47 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (2.5 mL). The solution in was added. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. 1N HCl was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (2 ×). The combined organic extracts were aq. sat. Washed successively with Na 2 CO 3 , brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 7: 3) to give the title compound as a white foam. TLC: rf (hept-EA, 7: 3) = 0.30. LC-MS- conditions 02: t R = 1.05min; [ M + H] + = 397.25.
けん化−(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(1.13g、2.86mmol)のEtOH(29mL)中の混合物と1N NaOH(29mL)を、rtにて、反応が完結するまで攪拌した。EtOHを減圧下で除き、そして残渣を1N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.93min;[M+H]+=369.21。
Saponification - (5R *) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide formation:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5-carboxamide (1.13 g, 2.86 mmol) in EtOH (29 mL) and 1N NaOH (29 mL) were stirred at rt until the reaction was complete. EtOH was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between 1N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a beige solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.93min; [ M + H] + = 369.21.
((4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−2−イル)メタンアミンとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(970mg、4.11mmol)の、乾燥CH2Cl2(15mL)中の溶液に、EDC・HCl(1.97g、10.26mmol)、DMAP(125mg、1.02mmol)及びDIPEA(2.81mL、16.42mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで(4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−2−イル)メタンアミン(822mg、4.11mmol)の乾燥CH2Cl2(15mL)中の溶液を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:4へ)で精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.93min;[M+H]+=419.02。
Amido coupling (with (4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-2-yl) methanamine)-(5R * )-N 5- (4- (2-methyl- [1,3] Dioxolan-2-yl) -thiazol-2-yl-methyl)-(6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2. 4] Heptane] -5-carboxamide formation:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid (970 mg, 4.11 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (15 mL), EDC · HCl (1.97 g, 10 .26 mmol), DMAP (125 mg, 1.02 mmol) and DIPEA (2.81 mL, 16.42 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then (4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-2-yl) methanamine (822 mg, 4.11 mmol) in dry CH 2 Cl. A solution in 2 (15 mL) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water was added, the layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 4) to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.93min; [ M + H] + = 419.02.
けん化/アセタールの脱保護−(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
(5R*)−N5−(4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(1.50g、3.58mmol)のEtOH(35mL)中の溶液と1N NaOH(35mL)を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。EtOHを減圧下で除き、そして残渣を2N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗製のカルボン酸を黄色の固体として得た。この粗製物質の一部(800mg、2.05mmol)をTHF(10mL)中に溶解し、そしてrtにてaq.1N HCl(6mL)で処理した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、そして生成物をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.77min;[M+H]+=347.07。
Saponification / Deprotection of acetal- (5R * )-N 5- (4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * )-6-hydroxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4 Formation of 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- (2- methyl - [1,3] dioxolan-2-yl) - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *)-6-ethoxycarbonyl - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide (1.50 g, 3.58 mmol) in EtOH (35 mL) and 1N NaOH (35 mL) were reacted. Was stirred at rt until complete. EtOH was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between 2N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude carboxylic acid as a yellow solid. A portion of this crude material (800 mg, 2.05 mmol) was dissolved in THF (10 mL) and aq. Treated with 1N HCl (6 mL). The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water was added and the product was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.77min; [ M + H] + = 347.07.
(2−アミノ−4−アセチル−チアゾールとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(250mg、1.06mmol)の、乾燥CH2Cl2(5mL)中の溶液に、EDC・HCl(517mg、2.64mmol)、DMAP(33mg、0.26mmol)及びDIPEA(0.91mL、5.29mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで2−アミノ−4−アセチル−チアゾールヒドロブロミド(236mg、1.06mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、1:1)で精製し、表題化合物を薄ピンク色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.41。LC−MS−条件02:tR=0.97min;[M+H]+=361.27。
Amido coupling (with 2-amino-4-acetyl-thiazole)-(5R * )-N 5- (4-acetyl-thiazol-2-yl)-(6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar - spiro [2.4] heptane] - (5R *) -5- carboxylic acid (250 mg, 1.06 mmol) in a solution in dry CH 2 Cl 2 (5mL), EDC · HCl (517mg, 2.64mmol ), DMAP (33 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (0.91 mL, 5.29 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then 2-amino-4-acetyl-thiazole hydrobromide (236 mg, 1.06 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 1) to give the title compound as a light pink solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.41. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min; [ M + H] + = 361.27.
けん化−(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(80mg、0.22mmol)のEtOH(2.2mL)中の混合物と1N NaOH(2.2mL)を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。EtOHを減圧下で除き、そして残渣を2N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.84min;[M+H]+=333.29。
Saponification - (5R *) -N 5 - (4- acetyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide formation:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] A mixture of heptane] -5-carboxamide (80 mg, 0.22 mmol) in EtOH (2.2 mL) and 1N NaOH (2.2 mL) were stirred at rt until the reaction was complete. EtOH was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between 2N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.84min; [ M + H] + = 333.29.
(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−アミンとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(300mg、1.27mmol)の、乾燥CH2Cl2(6.5mL)中の溶液に、EDC・HCl(621mg、3.17mmol)、DMAP(40mg、0.32mmol)及びDIPEA(1.09mL、6.35mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで4−メチル−1,3−オキサゾール−2−アミン(138mg、1.27mmol)を添加した。反応混合物をrtにて36h攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、1:4)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:4)=0.53。LC−MS−条件02:tR=0.88min;[M+H]+=317.50。
(With 4-methyl-1,3-oxazol-2-amine) amide coupling - (5R *) -N 5 - (4-methyl - oxazol-2-yl) - (6R *)-6-ethoxycarbonyl Formation of-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar - spiro [2.4] heptane] - (5R *) -5- carboxylic acid (300 mg, 1.27 mmol) in a solution in dry CH 2 Cl 2 (6.5mL), EDC · HCl (621mg, 3 .17 mmol), DMAP (40 mg, 0.32 mmol) and DIPEA (1.09 mL, 6.35 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then 4-methyl-1,3-oxazol-2-amine (138 mg, 1.27 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 36 h. Water was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 4) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 4) = 0.53. LC-MS- conditions 02: t R = 0.88min; [ M + H] + = 317.50.
(2−アミノ−4,5−ジメチル−チアゾールとの)アミドカップリング−(5R*)−N5−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R*)−5−カルボン酸(238mg、1.01mmol)の、乾燥CH2Cl2(5mL)中の溶液に、EDC・HCl(493mg、2.52mmol)、DMAP(31mg、0.25mmol)及びDIPEA(0.86mL、5.04mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで2−アミノ−4,5−ジメチル−チアゾール塩酸塩(169mg、1.01mmol)を添加した。反応混合物をrtにて36h攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、3:2)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、3:2)=0.25。LC−MS−条件02:tR=1.00min;[M+H]+=347.51。
(2-amino-4,5-dimethyl - thiazole) amide coupling - (5R *) -N 5 - (4,5-dimethyl - thiazol-2-yl) - (6R *)-6-ethoxycarbonyl Formation of-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Under an inert atmosphere (N 2 ), (6R * )-6-ethoxycarbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene, in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of spiro [2.4] heptane]-(5R * )-5-carboxylic acid (238 mg, 1.01 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (5 mL), EDC.HCl (493 mg, 2.52 mmol) ), DMAP (31 mg, 0.25 mmol) and DIPEA (0.86 mL, 5.04 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then 2-amino-4,5-dimethyl-thiazole hydrochloride (169 mg, 1.01 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 36 h. Water was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 3: 2) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 3: 2) = 0.25. LC-MS- conditions 02: t R = 1.00min; [ M + H] + = 347.51.
Diels Alder反応−(5R,6R)−5,6−ビス−[(1−(1S)−エトキシカルボニル)−エトキシ−カルボニル]−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]の形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(E)−1,2−ビス−[((1S)−1−エトキシカルボニル)−エトキシ−カルボニル]−エテン(7.40g、22.7mmol)のn−ヘキサン(76mL)中の溶液に、スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン(3.14g、34.0mmol)をrtにて添加した。反応混合物をこの温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製残渣をFC(hept/EA、9:1)で精製した。表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、9:1)=0.25。LC−MS−条件02:tR=1.12min;[M+H]+=409.00。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ6.44(dd、J=5.5、3.0Hz、1H)、6.32(dd、J=5.5、2.8Hz、1H)、5.12(q、J=7.1Hz、1H)、5.06(q、J=7.1Hz、1H)、4.28−4.14(m、4H)、3.76(app. t、J=4.0Hz、1H)、2.92(d、J=4.8Hz、1H)、2.86(m、1H)、2.80(m、1H)、1.55−1.47(m、6H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)、0.70(m、1H)、0.56−0.44(m、3H)。
Diels Alder reaction- (5R, 6R) -5,6-bis-[(1- (1S) -ethoxycarbonyl) -ethoxy-carbonyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2. 4] Heptane] formation:
(E) -1,2-bis-[((1S) -1-ethoxycarbonyl) -ethoxy- in an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of carbonyl] -ethene (7.40 g, 22.7 mmol) in n-hexane (76 mL), spiro [2.4] hepta-4,6-diene (3.14 g, 34.0 mmol) to rt. Added. The reaction mixture was stirred at this temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude residue was purified by FC (hept / EA, 9: 1). The title compound was obtained as a pale yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 9: 1) = 0.25. LC-MS- conditions 02: t R = 1.12min; [ M + H] + = 409.00. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.44 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H), 5.12 (Q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 3.76 (app. T, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 1.55-1.47 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.70 (m, 1H), 0.56-0.44 ( m, 3H).
けん化−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R,6R)−5,6−ビス−カルボン酸の形成:
(5R,6R)−5,6−ビス−[(1−(1S)−エトキシカルボニル)−エトキシ−カルボニル]−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン](9.51g、23.28mmol)のTHF/H2O(1:1、232mL)中の溶液に、LiOH(3.91g、93.13mmol)を添加した。反応混合物をrtにて一晩攪拌した。1N HCを添加して、反応混合物のpHをpH=3に調整し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2/MeOH、9:1)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH、9:1)=0.31。LC−MS−条件02:tR=0.72min;[M+AcCN+H]+=250.18。
Saponification- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane]-(5R, 6R) -5,6-bis-carboxylic acid formation:
(5R, 6R) -5,6-bis-[(1- (1S) -ethoxycarbonyl) -ethoxy-carbonyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] To a solution of (9.51 g, 23.28 mmol) in THF / H 2 O (1: 1, 232 mL) was added LiOH (3.91 g, 93.13 mmol). The reaction mixture was stirred at rt overnight. 1N HC was added to adjust the pH of the reaction mixture to pH = 3, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9: 1) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (CH 2 Cl 2 /MeOH,9:1)=0.31. LC-MS- conditions 02: t R = 0.72min; [ M + AcCN + H] + = 250.18.
ヨードラクトン化−光学的に純粋なヨードラクトン2の形成: Iodolactone-formation of optically pure iodolactone 2:
エステル化−光学的に純粋なヨードラクトン1(R10=Me)の形成: Esterification—formation of optically pure iodolactone 1 (R 10 = Me):
レトロ−ヨードラクトン化−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸の形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、光学的に純粋なヨードラクトン1(R10=Me)(2.86g、8.21mmol)の酢酸(29mL)中の溶液に、亜鉛粉末(8.06g、123.23mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて4h攪拌し、rtに冷却し、ろ過し、そして水とEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、1:1)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.41。
Retro-iodolactonization- (6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane]-(5R) -5-carboxylic acid formation:
Of optically pure iodolactone 1 (R 10 = Me) (2.86 g, 8.21 mmol) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) To a solution in acetic acid (29 mL), zinc powder (8.06 g, 123.23 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 65 ° C. for 4 h, cooled to rt, filtered and partitioned between water and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 1) and the title compound was obtained as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.41.
(4−ブロモ−アニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(80mg、0.36mmol)の乾燥トルエン(2mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(0.048mL、0.54mmol)を添加した。反応混合物を還流下にて40分攪拌し、rtに冷却し、減圧下で濃縮し、そして残渣を高真空下で乾燥した。
Amido coupling (with 4-bromo-aniline)-(5R) -N 5- (4-bromo-phenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene- Formation of spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (80 mg, 0.36 mmol) in dry toluene (2 mL) with a few drops of DMF and oxalyl chloride (0.048 mL, 0.54 mmol). Added. The reaction mixture was stirred at reflux for 40 minutes, cooled to rt, concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under high vacuum.
この塩化アシルの乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、4−ブロモアニリン(96mg、0.54mmol)とDIPEA(0.18mL、1.08mmol)を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌した。1N HClを添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、3:2)で精製し、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、3:2)=0.50。LC−MS−条件02:tR=1.06min;[M+H]+=376.20。 To a solution of this acyl chloride in dry CH 2 Cl 2 (2 mL) was added 4-bromoaniline (96 mg, 0.54 mmol) and DIPEA (0.18 mL, 1.08 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. 1N HCl was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 3: 2) to give the title compound as an orange solid. TLC: rf (hept-EA, 3: 2) = 0.50. LC-MS- conditions 02: t R = 1.06min; [ M + H] + = 376.20.
(1−(5−アミノメチル−フラン−2−イル)−エタノンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(200mg、0.90mmol)の、乾燥CH2Cl2(3mL)中の溶液に、EDC・HCl(440mg、2.25mmol)、DMAP(28mg、0.22mmol)及びDIPEA(0.46mL、2.70mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで1−(5−アミノメチル−フラン−2−イル)−エタノン(125mg、0.90mmol)を添加した。反応混合物をrtにて16h攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、4:6)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:6)=0.21。LC−MS−条件02:tR=0.89min;[M+H]+=344.49。
(1- (5-aminomethyl - furan-2-yl) - ethanone as a) amide coupling - (5R) -N 5 - (5-acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -6 Formation of -methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (200 mg, 0.90 mmol) in a solution in dry CH 2 Cl 2 (3mL), EDC · HCl (440mg, 2.25mmol), DMAP ( 28 mg, 0.22 mmol) and DIPEA (0.46 mL, 2.70 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then 1- (5-aminomethyl-furan-2-yl) -ethanone (125 mg, 0.90 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. Water was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 4: 6) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 4: 6) = 0.21. LC-MS- conditions 02: t R = 0.89min; [ M + H] + = 344.49.
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(210mg、0.61mmol)のEtOH(6.1mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(6.1mL、6.10mmol)を添加した。反応混合物をrtにて一晩攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を1N HClとEAの間で分画し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のフォームとして得た。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH、9:1)=0.38。LC−MS−条件02:tR=0.79min;[M+H]+=329.94。
(5R) -N 5 - (5- acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane ] -5-Carboxamide:
(5R) -N 5 - (5- acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane ] -5-carboxamide (210 mg, 0.61 mmol) in EtOH (6.1 mL) was added to aq. 1N NaOH (6.1 mL, 6.10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt overnight and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between 1N HCl and EA, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow foam. TLC: rf (CH 2 Cl 2 /MeOH,9:1)=0.38. LC-MS- conditions 02: t R = 0.79min; [ M + H] + = 329.94.
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−エトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(キラルHPLCを用いてラセミ体化合物から製造、500mg、1.28mmol)と1N aq.NaOH(13mL)の、EtOH(13mL)中の混合物を、rtにて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして2M HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.97min;[M+H]+=362.20。
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide:
(5R) -N 5 - (4-bromo - phenyl) - (6R)-6-ethoxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide ( Prepared from racemic compound using chiral HPLC, 500 mg, 1.28 mmol) and 1 N aq. A mixture of NaOH (13 mL) in EtOH (13 mL) was stirred at rt overnight. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and partitioned between 2M HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min; [ M + H] + = 362.20.
二重結合の還元−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸の形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(220mg、0.99mmol)、Pd/C10%(44mg)及びシクロヘキセン(0.20mL、1.98mmol)の、乾燥THF(2.5mL)中の脱酸素懸濁液を、還流下で2h攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークをTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、2:3)=0.48。
Reduction of double bond- (6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane]-(5R) -5-carboxylic acid formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (220 mg, 0.99 mmol), Pd / C 10% (44 mg) and cyclohexene (0.20 mL, 1.98 mmol) in dry THF (2.5 mL) The deoxygenated suspension in was stirred at reflux for 2 h. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was washed with THF. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the title compound was obtained as a white solid. TLC: rf (hept-EA, 2: 3) = 0.48.
(4−ブロモ−アニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(220mg、0.98mmol)の、乾燥トルエン(5mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(0.13mL、1.47mmol)を添加した。反応混合物を還流下にて40分攪拌し、rtに冷却し、減圧下で濃縮し、そして残渣を高真空下で乾燥した。
Amide coupling (with 4-bromo-aniline)-(5R) -N 5- (4-bromo-phenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene- Formation of spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [, under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (220 mg, 0.98 mmol) in a solution of dry toluene (5 mL) with a few drops of DMF and oxalyl chloride (0.13 mL, 1.47 mmol) Was added. The reaction mixture was stirred at reflux for 40 minutes, cooled to rt, concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under high vacuum.
この塩化アシルの乾燥CH2Cl2(5mL)中の溶液に、4−ブロモアニリン(261mg、1.47mmol)とDIPEA(0.50mL、2.94mmol)を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌した。1N HClを添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、4:1)で精製し、そして表題化合物を白色のフォームとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.35。LC−MS−条件02:tR=1.10min;[M+H]+=378.22。 To a solution of this acyl chloride in dry CH 2 Cl 2 (5 mL) was added 4-bromoaniline (261 mg, 1.47 mmol) and DIPEA (0.50 mL, 2.94 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. 1N HCl was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 4: 1) and the title compound was obtained as a white foam. TLC: rf (hept-EA, 4: 1) = 0.35. LC-MS- conditions 02: t R = 1.10min; [ M + H] + = 378.22.
(1−(5−アミノメチル−フラン−2−イル)−エタノンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(200mg、0.89mmol)の乾燥CH2Cl2(3mL)中の溶液に、EDC・HCl(436mg、2.23mmol)、DMAP(28mg、0.22mmol)及びDIPEA(0.46mL、2.68mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、次いで1−(5−アミノメチル−フラン−2−イル)−エタノン(124mg、0.89mmol)を添加した。反応混合物をrtにて16h攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、4:6)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:6)=0.35。LC−MS−条件01:tR=0.88min;[M+H]+=346.05。
(1- (5-aminomethyl - furan-2-yl) - ethanone as a) amide coupling - (5R) -N 5 - (5-acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -6 Formation of -methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [, under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (200 mg, 0.89 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (3mL) of, EDC · HCl (436mg, 2.23mmol ), DMAP (28mg 0.22 mmol) and DIPEA (0.46 mL, 2.68 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then 1- (5-aminomethyl-furan-2-yl) -ethanone (124 mg, 0.89 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. Water was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 4: 6) to give the title compound as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 4: 6) = 0.35. LC-MS- conditions 01: t R = 0.88min; [ M + H] + = 346.05.
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(110mg、0.32mmol)のEtOH(3.2mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(3.2mL、3.20mmol)を添加した。反応混合物をrtにて一晩攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を1N HClとEAの間で分画し、相を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のフォームとして得た。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH、9:1)=0.38。LC−MS−条件02:tR=0.82min;[M+H]+=332.37。
(5R) -N 5 - (5- acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane ] -5-Carboxamide:
(5R) -N 5 - (5- acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane ] -5-carboxamide (110 mg, 0.32 mmol) in EtOH (3.2 mL) was added to aq. 1N NaOH (3.2 mL, 3.20 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt overnight and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between 1N HCl and EA, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow foam. TLC: rf (CH 2 Cl 2 /MeOH,9:1)=0.38. LC-MS- conditions 02: t R = 0.82min; [ M + H] + = 332.37.
(2−アミノ−5−ブロモ−チアゾールとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(1.11g、5.00mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(0.48mL、5.50mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣を高真空下で乾燥した。
(2-Amino-5-bromo - thiazole) amide coupling - (5R) -N 5 - (5-bromo - thiazol-2-yl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) -Formation of [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (1.11 g, 5.00 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (20 mL) was added to a few drops of DMF and oxalyl chloride (0.48 mL, 5.50 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min, concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under high vacuum.
2−アミノ−5−ブロモ−チアゾール一臭化水素酸塩(1.34g、5.00mmol)の乾燥THF(10mL)中の懸濁液に、塩化アシルの乾燥THF(10mL)中の溶液、次いでEt3N(1.4mL、10.0mmol)を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、EAで希釈し、そして塩水で洗浄した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1)で精製し、そして表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.60。LC−MS−条件01:tR=0.98min;[M+H]+=382.92。 To a suspension of 2-amino-5-bromo-thiazole monobromide (1.34 g, 5.00 mmol) in dry THF (10 mL), a solution of acyl chloride in dry THF (10 mL), then Et 3 N (1.4 mL, 10.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, diluted with EA and washed with brine. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1) and the title compound was obtained as a pale yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.60. LC-MS- conditions 01: t R = 0.98min; [ M + H] + = 382.92.
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(2.14g、5.58mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、aq.2N NaOH(11mL、22.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をEt2Oで洗浄し、水層を酸性化し、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS−条件01:tR=0.88min;[M+H]+=368.87。
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - 5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - To a solution of 5-carboxamide (2.14 g, 5.58 mmol) in THF (30 mL) was added aq. 2N NaOH (11 mL, 22.00 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then washed with Et 2 O, the aqueous layer was acidified and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid. LC-MS- conditions 01: t R = 0.88min; [ M + H] + = 368.87.
(5−アミノ−2−ブロモ−ピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(222mg、1.00mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(0.10mL、1.13mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、そして5−アミノ−2−ブロモ−ピリジン(265mg、1.50mmol)とDIPEA(0.70mL、4.00mmol)の、乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて20分攪拌し、EAで希釈し、そしてaq.1N HClで洗浄した。層を分離し、そして水層をEA(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から3:1へ)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.95min;[M+H]+=376.97。
(5-Amino-2-bromo - with pyridine) amide coupling - (5R) -N 5 - (2-bromo - Piridu 5-yl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) -Formation of [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in, under an inert atmosphere (N 2), (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (222 mg, 1.00 mmol) in a solution of dry CH 2 Cl 2 (4 mL), a few drops of DMF and oxalyl chloride (0.10 mL, 1. 13 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and 5-amino-2-bromo-pyridine (265 mg, 1.50 mmol) and DIPEA (0.70 mL, 4.00 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (2 mL). A solution of was added. The reaction mixture was stirred at rt for 20 min, diluted with EA, and aq. Washed with 1N HCl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (2x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 3: 1) and the title compound was obtained as a colorless oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.95min; [ M + H] + = 376.97.
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(323mg、0.86mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、aq.2N NaOH(1.7mL、3.40mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HCl中に注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.87min;[M+H]+=362.93。
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - 5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - To a solution of 5-carboxamide (323 mg, 0.86 mmol) in THF (4 mL) was added aq. 2N NaOH (1.7 mL, 3.40 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.87min; [ M + H] + = 362.93.
(4−ブロモ−3−フルオロアニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(111mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、EDC・HCl(244mg、1.25mmol)とDMAP(12mg、0.10mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そして4−ブロモ−3−フルオロアニリン(95mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(1mL)中の溶液、次いでDIPEA(0.35mL、2.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を無色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.55。LC−MS−条件02:tR=1.07min;[M+H]+=393.86。
Amide coupling (with 4-bromo-3-fluoroaniline)-(5R) -N 5- (4-bromo-3-fluorophenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[ Formation of 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (111 mg, 0.50 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (2 mL) of, EDC · HCl (244mg, 1.25mmol ) and DMAP (12 mg 0.10 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 4-bromo-3-fluoroaniline (95 mg, 0.50 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL) was added followed by DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol). did. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a colorless solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.55. LC-MS- conditions 02: t R = 1.07min; [ M + H] + = 393.86.
(4−ブロモ−2−フルオロアニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(59mg、0.26mmol)の、乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、EDC・HCl(129mg、0.66mmol)とDMAP(6mg、0.05mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そして4−ブロモ−2−フルオロアニリン(50mg、0.26mmol)の乾燥CH2Cl2(1mL)中の溶液、次いでDIPEA(0.18mL、1.05mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=1.07min;[M+H]+=393.65。
Amide coupling (with 4-bromo-2-fluoroaniline)-(5R) -N 5- (4-bromo-2-fluorophenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[ Formation of 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ) 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (59mg, 0.26mmol), a solution in dry CH 2 Cl 2 (2mL), EDC · HCl (129mg, 0.66mmol) and DMAP ( 6 mg, 0.05 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 4-bromo-2-fluoroaniline (50 mg, 0.26 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL) was added followed by DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol). did. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 1.07min; [ M + H] + = 393.65.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(20mg、0.05mmol)のEtOH(1mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(0.5mL、0.50mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.97min;[M+H]+=380.22。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 -Carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 -A solution of carboxamide (20 mg, 0.05 mmol) in EtOH (1 mL) was added to aq. 1N NaOH (0.5 mL, 0.50 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between 2N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min; [ M + H] + = 380.22.
(4−ブロモ−2−メチルアニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(111mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、EDC・HCl(244mg、1.25mmol)とDMAP(12mg、0.10mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そして4−ブロモ−2−メチルアニリン(93mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(1mL)中の溶液、次いでDIPEA(0.35mL、2.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=1.06min;[M+H]+=389.98。
Amide coupling (with 4-bromo-2-methylaniline)-(5R) -N 5- (4-bromo-2-methylphenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[ Formation of 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (111 mg, 0.50 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (2 mL) of, EDC · HCl (244mg, 1.25mmol ) and DMAP (12 mg 0.10 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 4-bromo-2-methylaniline (93 mg, 0.50 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL) was added followed by DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol). did. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 1.06min; [ M + H] + = 389.98.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(93mg、0.24mmol)のEtOH(2mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(1.0mL、1.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄茶色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.97min;[M+H]+=376.26。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-methyl-phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 -Carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-methyl-phenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 -A solution of carboxamide (93 mg, 0.24 mmol) in EtOH (2 mL) was added to aq. 1N NaOH (1.0 mL, 1.00 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between 2N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a light brown foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min; [ M + H] + = 376.26.
(5−アミノ−2−クロロピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(111mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、EDC・HCl(244mg、1.25mmol)とDMAP(12mg、0.10mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そして4−ブロモ−3−フルオロアニリン(66mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(1mL)中の溶液、次いでDIPEA(0.35mL、2.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.96min;[M+H]+=333.27。
(5-amino-2-chloropyridine and the) amide coupling - (5R) -N 5 - (2-chloro - 5-yl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) - Formation of [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (111 mg, 0.50 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (2 mL) of, EDC · HCl (244mg, 1.25mmol ) and DMAP (12 mg 0.10 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 4-bromo-3-fluoroaniline (66 mg, 0.50 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL) was added followed by DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol). did. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a white foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.96min; [ M + H] + = 333.27.
(2−アミノ−5−ブロモピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(111mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、EDC・HCl(244mg、1.25mmol)とDMAP(12mg、0.10mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そして2−アミノ−5−ブロモピリジン(86mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(1mL)中の溶液、次いでDIPEA(0.35mL、2.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=1.03min;[M+H]+=376.72。
(2-Amino-5- bromo-pyridine) amide coupling - (5R) -N 5 - (5-bromo - 2-yl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) - Formation of [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (111 mg, 0.50 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (2 mL) of, EDC · HCl (244mg, 1.25mmol ) and DMAP (12 mg 0.10 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 2-amino-5-bromopyridine (86 mg, 0.50 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL) was added followed by DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol). did. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 1.03min; [ M + H] + = 376.72.
(5R)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(29mg、0.08mmol)のEtOH(1mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(0.5mL、0.50mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2N HClとEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.94min。
(5R) -N 5 - (5- bromo - pyridin-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - 5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - pyridin-2-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - To a solution of 5-carboxamide (29 mg, 0.08 mmol) in EtOH (1 mL) was added aq. 1N NaOH (0.5 mL, 0.50 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between 2N HCl and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.94min.
(2−アミノ−5−メチルピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(222mg、1.00mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、2−アミノ−5−メチルピリジン(109mg、1.00mmol)、EDC・HCl(489mg、2.50mmol)及びDMAP(25mg、0.20mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そしてDIPEA(0.70mL、4.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から2:1へ)で精製し、そして表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、2:1)=0.43。LC−MS−条件02:tR=0.79min;[M+H]+=313.40。
(2-amino-5- methyl pyridine) amide coupling - (5R) -N 5 - (5-methyl - pyridin-2-yl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) - Formation of [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (222 mg, 1.00 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (4mL) of 2-amino-5-methylpyridine (109 mg, 1.00 mmol ), EDC.HCl (489 mg, 2.50 mmol) and DMAP (25 mg, 0.20 mmol) were added. The mixture was cooled to 0 ° C. and DIPEA (0.70 mL, 4.00 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 2: 1) and the title compound was obtained as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 2: 1) = 0.43. LC-MS- conditions 02: t R = 0.79min; [ M + H] + = 313.40.
(5R)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(56mg、0.18mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、aq.2N NaOH(0.4mL、0.80mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.71min;[M+H]+=298.61。
(5R) -N 5 - (5- methyl - pyridin-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - 5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (5- methyl - pyridin-2-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - To a solution of 5-carboxamide (56 mg, 0.18 mmol) in THF (1 mL) was added aq. 2N NaOH (0.4 mL, 0.80 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.71min; [ M + H] + = 298.61.
(4−ブロモ−2,5−ジフルオロアニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(111mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、EDC・HCl(244mg、1.25mmol)とDMAP(12mg、0.10mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そして4−ブロモ−2,5−ジフルオロアニリン(104mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(1mL)中の溶液、次いでDIPEA(0.35mL、2.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から3:1へ)で精製し、そして表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=1.09min;[M+H]+=412.39。
(4-bromo-2,5 with difluoroaniline) amide coupling - (5R) -N 5 - (4-bromo-2,5-difluorophenyl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R)-[4,7-Etenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (111 mg, 0.50 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (2 mL) of, EDC · HCl (244mg, 1.25mmol ) and DMAP (12 mg 0.10 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 4-bromo-2,5-difluoroaniline (104 mg, 0.50 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL), then DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol). Was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 3: 1) and the title compound was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 1.09min; [ M + H] + = 412.39.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(170mg、0.41mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(0.8mL、0.80mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FC(CH2Cl2−MeOH−NH4OH)による精製により、表題化合物を薄黄色のオイル。LC−MS−条件02:tR=1として得た。00min;[M+H]+=398.40。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,5-difluorophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,5-difluorophenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] A solution of -5-carboxamide (170 mg, 0.41 mmol) in THF (2 mL) was added to aq. 1N NaOH (0.8 mL, 0.80 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by FC (CH 2 Cl 2 -MeOH- NH 4 OH), the title compound as a pale yellow oil. LC-MS- conditions 02: was obtained as a t R = 1. 00 min; [M + H] + = 398.40.
(4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(200mg、0.90mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、3滴のDMFと塩化オキサリル(0.09mL、1.02mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amido coupling (with 4-bromo-2,6-difluoroaniline)-(5R) -N 5- (4-bromo-2,6-difluorophenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (200 mg, 0.90 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (4 mL) was added 3 drops of DMF and oxalyl chloride (0.09 mL, 1. 02 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(187mg、0.90mmol)のピリジン(1.1mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(5mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌し、EAで希釈し、そしてaq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から3:1へ)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、2:3)=0.40。LC−MS−条件02:tR=1.03min;[M+H]+=411.86。 To a suspension of 4-bromo-2,6-difluoroaniline (187 mg, 0.90 mmol) in pyridine (1.1 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (5 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 2 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 3: 1) and the title compound was obtained as a colorless oil. TLC: rf (hept-EA, 2: 3) = 0.40. LC-MS- conditions 02: t R = 1.03min; [ M + H] + = 411.86.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(240mg、0.58mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(1.1mL、1.10mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.94min;[M+H]+=398.02。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,6-difluorophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,6-difluorophenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] A solution of -5-carboxamide (240 mg, 0.58 mmol) in THF (2 mL) was added to aq. 1N NaOH (1.1 mL, 1.10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.94min; [ M + H] + = 398.02.
(4−ブロモ−2,3−ジフルオロアニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(150mg、0.67mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、3滴のDMFと塩化オキサリル(0.07mL、0.77mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
(4-bromo-2,3 with difluoroaniline) amide coupling - (5R) -N 5 - (4-bromo-2,3-difluorophenyl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R)-[4,7-Etenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (150 mg, 0.67 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (4 mL), and 3 drops of DMF and oxalyl chloride (0.07 mL, 0. 77 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
4−ブロモ−2,3−ジフルオロアニリン(140mg、0.67mmol)のピリジン(0.8mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(4mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.63。LC−MS−条件02:tR=1.08min;[M+H]+=411.93。 To a suspension of 4-bromo-2,3-difluoroaniline (140 mg, 0.67 mmol) in pyridine (0.8 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (4 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.63. LC-MS- conditions 02: t R = 1.08min; [ M + H] + = 411.93.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(260mg、0.63mmol)のTHF(2.5mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(1.2mL、1.20mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.99min;[M+H]+=398.38。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,3-difluorophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,3-difluorophenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] A solution of -5-carboxamide (260 mg, 0.63 mmol) in THF (2.5 mL) was added to aq. 1N NaOH (1.2 mL, 1.20 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.99min; [ M + H] + = 398.38.
(4−ブロモ−3,5−ジフルオロアニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(111mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、EDC・HCl(244mg、1.25mmol)とDMAP(12mg、0.10mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そして4−ブロモ−3,5−ジフルオロアニリン(109mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(1mL)中の溶液、次いでDIPEA(0.35mL、2.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=1.06min;[M+H]+=411.90。
Amido coupling (with 4-bromo-3,5-difluoroaniline)-(5R) -N 5- (4-bromo-3,5-difluorophenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-Etenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (111 mg, 0.50 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (2 mL) of, EDC · HCl (244mg, 1.25mmol ) and DMAP (12 mg 0.10 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 4-bromo-3,5-difluoroaniline (109 mg, 0.50 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL), then DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol). Was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a yellow oil. LC-MS- conditions 01: t R = 1.06min; [ M + H] + = 411.90.
(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(111mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、EDC・HCl(244mg、1.25mmol)とDMAP(12mg、0.10mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そして4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(120mg、0.50mmol)の乾燥CH2Cl2(1mL)中の溶液、次いでDIPEA(0.35mL、2.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、相を分離し、そして有機層をaq.1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=1.11min;[M+H]+=443.88。
Amide coupling (with 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline)-(5R) -N 5- (4-bromo-3-trifluoromethylphenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- ( Formation of 4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (111 mg, 0.50 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (2 mL) of, EDC · HCl (244mg, 1.25mmol ) and DMAP (12 mg 0.10 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline (120 mg, 0.50 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL), then DIPEA (0.35 mL, 2. 00 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the phases are separated, and the organic layer is aq. Washed with 1N HCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a colorless oil. LC-MS- conditions 02: t R = 1.11min; [ M + H] + = 443.88.
(4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(150mg、0.67mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、3滴のDMFと塩化オキサリル(0.07mL、0.77mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amide coupling (with 4-bromo-2-fluorobenzylamine)-(5R) -N 5- (4-bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (150 mg, 0.67 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (4 mL), and 3 drops of DMF and oxalyl chloride (0.07 mL, 0. 77 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン塩酸塩(162mg、0.67mmol)のピリジン(0.80mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(4mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.99min;[M+H]+=407.94。 To a suspension of 4-bromo-2-fluorobenzylamine hydrochloride (162 mg, 0.67 mmol) in pyridine (0.80 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (4 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 01: t R = 0.99min; [ M + H] + = 407.94.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(250mg、0.61mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(2.9mL、2.90mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.94min;[M+H]+=394.00。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] A solution of -5-carboxamide (250 mg, 0.61 mmol) in THF (5 mL) was added to aq. 1N NaOH (2.9 mL, 2.90 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.94min; [ M + H] + = 394.00.
(4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(80mg、0.36mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、3滴のDMFと塩化オキサリル(0.04mL、0.41mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amido coupling (with 4-bromo-3-fluorobenzylamine)-(5R) -N 5- (4-bromo-3-fluorophenyl-methyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (80 mg, 0.36 mmol) in a solution of dry CH 2 Cl 2 (4 mL) with 3 drops of DMF and oxalyl chloride (0.04 mL, 0. 41 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミン(90mg、0.44mmol)のピリジン(0.43mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(4mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FC(hept−EA、1:1から1:2へ)による精製により、表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件07:tR=0として得た。84min;[M+H]+=408.01。 To a suspension of 4-bromo-3-fluorobenzylamine (90 mg, 0.44 mmol) in pyridine (0.43 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (4 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by FC (hept-EA, 1: 1 to 1: 2) gave the title compound as a colorless oil. LC-MS-Condition 07: obtained as t R = 0. 84 min; [M + H] + = 408.01.
(4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(120mg、0.54mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、3滴のDMFと塩化オキサリル(0.05mL、0.62mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amido coupling (with 4-bromo-2,3-difluorobenzylamine)-(5R) -N 5- (4-bromo-2,3-difluorophenyl-methyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- Formation of (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (120 mg, 0.54 mmol) in a solution of dry CH 2 Cl 2 (4 mL) in 3 drops of DMF and oxalyl chloride (0.05 mL, .0. 62 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンジルアミン(120mg、0.54mmol)のピリジン(0.64mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(4mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FC(hept−EA、9:1から1:1へ)による精製により、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.65。LC−MS−条件07:tR=0.86min;[M+H]+=426.05。 To a suspension of 4-bromo-2,3-difluorobenzylamine (120 mg, 0.54 mmol) in pyridine (0.64 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (4 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 2 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by FC (hept-EA, 9: 1 to 1: 1) gave the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.65. LC-MS- conditions 07: t R = 0.86min; [ M + H] + = 426.05.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(120mg、0.28mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(1.3mL、1.30mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.77min;[M+H]+=411.93。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,3-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,3-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide (120 mg, 0.28 mmol) in THF (4 mL) was added to aq. 1N NaOH (1.3 mL, 1.30 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white foam. LC-MS- conditions 07: t R = 0.77min; [ M + H] + = 411.93.
(4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(55mg、0.25mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、2滴のDMFと塩化オキサリル(0.025mL、0.28mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amido coupling (with 4-bromo-3,5-difluorobenzylamine)-(5R) -N 5- (4-bromo-3,5-difluorophenyl-methyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- Formation of (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (55 mg, 0.25 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (4 mL), and 2 drops of DMF and oxalyl chloride (0.025 mL, 0. 28 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンジルアミン(55mg、0.25mmol)のピリジン(0.24mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(4mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.65。LC−MS−条件07:tR=0.85min;[M+H]+=426.08。 To a suspension of 4-bromo-3,5-difluorobenzylamine (55 mg, 0.25 mmol) in pyridine (0.24 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (4 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 2 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.65. LC-MS- conditions 07: t R = 0.85min; [ M + H] + = 426.08.
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(80mg、0.19mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(1.5mL、1.50mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色のフォームとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.75min;[M+H]+=412.08。
(5R) -N 5 - (4- bromo-3,5-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3,5-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide (80 mg, 0.19 mmol) in THF (2 mL) was added to aq. 1N NaOH (1.5 mL, 1.50 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a brown foam. LC-MS- conditions 07: t R = 0.75min; [ M + H] + = 412.08.
(4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(90mg、0.40mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、2滴のDMFと塩化オキサリル(0.04mL、0.46mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amido coupling (with 4-bromo-2,5-difluorobenzylamine)-(5R) -N 5- (4-bromo-2,5-difluorophenyl-methyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- Formation of (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (90 mg, 0.40 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (4 mL), and 2 drops of DMF and oxalyl chloride (0.04 mL, 0. 46 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジルアミン(90mg、0.40mmol)のピリジン(0.39mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(4mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.65。LC−MS−条件07:tR=0.86min;[M+H]+=426.08。 To a suspension of 4-bromo-2,5-difluorobenzylamine (90 mg, 0.40 mmol) in pyridine (0.39 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (4 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 2 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.65. LC-MS- conditions 07: t R = 0.86min; [ M + H] + = 426.08.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(170mg、0.40mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(1.6mL、1.60mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色のフォームとして得た。LC−MS−条件07:tR=0.76min;[M+H]+=412.08。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,5-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,5-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide (170 mg, 0.40 mmol) in THF (4 mL) was added to aq. 1N NaOH (1.6 mL, 1.60 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a brown foam. LC-MS- conditions 07: t R = 0.76min; [ M + H] + = 412.08.
(5−アミノ−2−ブロモ−3−フルオロピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(120mg、0.54mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、2滴のDMFと塩化オキサリル(0.054mL、0.61mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amide coupling (with 5-amino-2-bromo-3-fluoropyridine)-(5R) -N 5- (2-bromo-3-fluoro-pyridin-5-yl)-(6R) -6-methoxy Formation of carbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in, under an inert atmosphere (N 2), (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [ 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (120 mg, 0.54 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (2 mL), and 2 drops of DMF and oxalyl chloride (0.054 mL, 0. 61 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
5−アミノ−2−ブロモ−3−フルオロピリジン(103mg、0.54mmol)のピリジン(0.64mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(3mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FC(hept−EA、9:1から4:1へ)による精製により、表題化合物を白色のフォームとして得た。TLC:rf(hept−EA、2:3)=0.51。LC−MS−条件07:tR=0.86min;[M+H]+=395.30。 To a suspension of 5-amino-2-bromo-3-fluoropyridine (103 mg, 0.54 mmol) in pyridine (0.64 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (3 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by FC (hept-EA, 9: 1 to 4: 1) gave the title compound as a white foam. TLC: rf (hept-EA, 2: 3) = 0.51. LC-MS- conditions 07: t R = 0.86min; [ M + H] + = 395.30.
(2−(4−クロロフェニル)エチルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(800mg、3.60mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(0.33mL、3.96mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、そして2−(4−クロロフェニル)エチルアミン(857mg、5.40mmol)とDIPEA(2.5mL、14.40mmol)の乾燥CH2Cl2(5mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて10min攪拌し、CH2Cl2で希釈し、そしてaq.1N HClで洗浄した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をaq.Na2CO3と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、4:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.55。LC−MS−条件01:tR=1.00min;[M+H]+=360.03。
Amide coupling (with 2- (4-chlorophenyl) ethylamine)-(5R) -N 5- (2- (4-chlorophenyl) ethyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[ Formation of 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in, under an inert atmosphere (N 2), (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (800 mg, 3.60 mmol) in a solution of dry CH 2 Cl 2 (10 mL), a few drops of DMF and oxalyl chloride (0.33 mL, 3. 96 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and a solution of 2- (4-chlorophenyl) ethylamine (857 mg, 5.40 mmol) and DIPEA (2.5 mL, 14.40 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (5 mL). Was added. The reaction mixture was stirred at rt for 10 min, diluted with CH 2 Cl 2 and aq. Washed with 1N HCl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2 ×). The combined organic extracts were aq. Washed successively with Na 2 CO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 4: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.55. LC-MS- conditions 01: t R = 1.00min; [ M + H] + = 360.03.
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(550mg、1.53mmol)のEtOH(15mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(7.5mL、7.50mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をEAとaq.2N HClの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS−条件01:tR=0.91min;[M+H]+=346.00。
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 -Carboxamide:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 -A solution of carboxamide (550 mg, 1.53 mmol) in EtOH (15 mL) was added to aq. 1N NaOH (7.5 mL, 7.50 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was EA and aq. Fractionation between 2N HCl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid. LC-MS- conditions 01: t R = 0.91min; [ M + H] + = 346.00.
(2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(110mg、0.50mmol)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、HATU(188mg、0.50mmol)とDIPEA(0.13mL、0.75mmol)を、rtにて添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、そして2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(94mg、0.50mmol)の乾燥DMF(2.5mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて30min攪拌し、EAで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から3:2へ)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=1.03min;[M+H]+=394.02。
Amido coupling (with 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine)-(5R) -N 5- (2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-Etenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [4R, 6R] -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R) -in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (110 mg, 0.50 mmol) in dry DMF (5 mL) was added HATU (188 mg, 0.50 mmol) and DIPEA (0.13 mL, .0. 75 mmol) was added at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h and a solution of 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine (94 mg, 0.50 mmol) in dry DMF (2.5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min, diluted with EA and washed with water. The layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 3: 2) and the title compound was obtained as a colorless oil. LC-MS- conditions 01: t R = 1.03min; [ M + H] + = 394.02.
(5R)−N5−(2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(170mg、0.43mmol)のEtOH(4mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(2mL、2.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をEAとaq.2N HClの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.97min;[M+H]+=380.36。
(5R) -N 5 - (2- (2,4- dichlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (2- (2,4- dichlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] A solution of -5-carboxamide (170 mg, 0.43 mmol) in EtOH (4 mL) was added to aq. 1N NaOH (2 mL, 2.00 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was EA and aq. Fractionation between 2N HCl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min; [ M + H] + = 380.36.
(4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(160mg、0.71mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、3滴のDMFと塩化オキサリル(0.07mL、0.81mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amide coupling (with 4-bromo-2-fluorobenzylamine)-(5R) -N 5- (4-bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide formation:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [, under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar 2.4] heptane] - (5R) -5- carboxylic acid (160 mg, 0.71 mmol) to a solution of the dry in CH 2 Cl 2 (4 mL), and 3 drops of DMF and oxalyl chloride (0.07 mL, 0. 81 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン塩酸塩(171mg、0.71mmol)のピリジン(0.84mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(4mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=1.06min;[M+H]+=410.67。 To a suspension of 4-bromo-2-fluorobenzylamine hydrochloride (171 mg, 0.71 mmol) in pyridine (0.84 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (4 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil. LC-MS- conditions 02: t R = 1.06min; [ M + H] + = 410.67.
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(290mg、0.71mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、aq.1N NaOH(2.8mL、2.80mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.93min;[M+H]+=395.95。
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] A solution of -5-carboxamide (290 mg, 0.71 mmol) in THF (5 mL) was added to aq. 1N NaOH (2.8 mL, 2.80 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white foam. LC-MS- conditions 01: t R = 0.93min; [ M + H] + = 395.95.
(2−アミノ−5−ブロモ−チアゾールとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(4.70g、20.9mmol)の乾燥CH2Cl2(80mL)中の溶液に、10滴のDMFと塩化オキサリル(2.2mL、25.1mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
(2-Amino-5-bromo - thiazole) amide coupling - (5R) -N 5 - (5-bromo - thiazol-2-yl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) -Formation of [4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [, under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (4.70 g, 20.9 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (80 mL) was added to 10 drops of DMF and oxalyl chloride (2.2 mL, 25.1 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
2−アミノ−5−ブロモ−チアゾール一臭化水素酸塩(5.67g、21.1mmol)のピリジン(5mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(80mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1)で精製し、そして表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、2:1)=0.38。LC−MS−条件07c:tR=0.98min;[M+H]+=385.12。 To a suspension of 2-amino-5-bromo-thiazole hydrobromide (5.67 g, 21.1 mmol) in pyridine (5 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (80 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1) and the title compound was obtained as a pale yellow solid. TLC: rf (hept-EA, 2: 1) = 0.38. LC-MS- conditions 07c: t R = 0.98min; [ M + H] + = 385.12.
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(2.90g、7.53mmol)のTHF(60mL)中の溶液に、aq.2N NaOH(15mL、30.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をEt2Oで洗浄し、水層を酸性化し、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明茶色の固体として得た。LC−MS−条件07c:tR=0.84min;[M+H]+=371.11。
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - 5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - To a solution of 5-carboxamide (2.90 g, 7.53 mmol) in THF (60 mL) was added aq. 2N NaOH (15 mL, 30.00 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture was then washed with Et 2 O, the aqueous layer was acidified and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a light brown solid. LC-MS- conditions 07c: t R = 0.84min; [ M + H] + = 371.11.
(5−アミノ−2−ブロモ−ピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(2.55g、11.37mmol)の乾燥CH2Cl2(60mL)中の溶液に、10滴のDMFと塩化オキサリル(1.20mL、13.65mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
(5-Amino-2-bromo - with pyridine) amide coupling - (5R) -N 5 - (2-bromo - Piridu 5-yl) - (6R)-6-methoxycarbonyl - (4S, 7R) -Formation of [4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [, under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (2.55 g, 11.37 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (60 mL) was added 10 drops of DMF and oxalyl chloride (1.20 mL, 13.65 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
5−アミノ−2−ブロモ−ピリジン(1.97g、11.37mmol)のピリジン(2.75mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(60mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、1:0から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、2:1)=0.44。LC−MS−条件07:tR=0.84min;[M+H]+=379.04。 To a suspension of 5-amino-2-bromo-pyridine (1.97 g, 11.37 mmol) in pyridine (2.75 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (60 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 30 min, diluted with EA and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 0 to 1: 1) and the title compound was obtained as a white solid. TLC: rf (hept-EA, 2: 1) = 0.44. LC-MS- conditions 07: t R = 0.84min; [ M + H] + = 379.04.
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(3.81g、10.05mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、aq.2N NaOH(20mL、40.00mmol)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件07:tR=0.72min;[M+H]+=365.22。
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - 5-carboxamide:
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - To a solution of 5-carboxamide (3.81 g, 10.05 mmol) in THF (100 mL) was added aq. 2N NaOH (20 mL, 40.00 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The mixture is then aq. Poured into 1N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. LC-MS- conditions 07: t R = 0.72min; [ M + H] + = 365.22.
(5−アミノ−2−ブロモ−3−フルオロピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(121mg、0.54mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、2滴のDMFと塩化オキサリル(0.054mL、0.61mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
Amide coupling (with 5-amino-2-bromo-3-fluoropyridine)-(5R) -N 5- (2-bromo-3-fluoro-pyridin-5-yl)-(6R) -6-methoxy Formation of carbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [, under an inert atmosphere (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar 2.4] Heptane]-(5R) -5-carboxylic acid (121 mg, 0.54 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (2 mL) was added 2 drops of DMF and oxalyl chloride (0.054 mL, 0. 61 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 60 minutes and concentrated under reduced pressure.
5−アミノ−2−ブロモ−3−フルオロピリジン(103mg、0.54mmol)のピリジン(0.64mL)中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン(3mL)中の溶液を添加した。反応混合物をrtにて1h攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。FC(hept−EA、9:1から4:1へ)による精製により、表題化合物を白色のフォームとして得た。TLC:rf(hept−EA、2:3)=0.52。LC−MS−条件07:tR=0.91min;[M+H]+=397.18。 To a suspension of 5-amino-2-bromo-3-fluoropyridine (103 mg, 0.54 mmol) in pyridine (0.64 mL) was added a solution of acyl chloride in acetone (3 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, diluted with EA, and aq. 1N HCl, sat. aq. Washed successively with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by FC (hept-EA, 9: 1 to 4: 1) gave the title compound as a white foam. TLC: rf (hept-EA, 2: 3) = 0.52. LC-MS- conditions 07: t R = 0.91min; [ M + H] + = 397.18.
(ベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩との)アミドカップリング−光学的に純粋なヨードラクトン3(R2=2−メトキシカルボニル−エチルかつR3=H)の形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、光学的に純粋なヨードラクトン2(3.40g、10.18mmol)の乾燥トルエン(32mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(1.11mL、12.58mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60min攪拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエン(2x)と共蒸発させた。次いで、残渣をCH2Cl2(32mL)に溶解し、そしてベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩(1.59g、11.19mmol)とDIPEA(5.37mL、30.53mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて25分攪拌し、CH2Cl2で希釈し、そしてsat.aq.NH4Clで洗浄した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を薄黄色のフォームとして得た。TLC:rf(hept−EA、95:5)=0.38。LC−MS−条件02:tR=0.87min;[M+H]+=420.00。
(Beta - alanine methyl ester hydrochloride salt) amide coupling - Formation of - (ethyl and R 3 = H R 2 = 2- methoxycarbonyl) optically pure iodolactone 3:
Optically pure iodolactone 2 (3.40 g, 10.18 mmol) in dry toluene (32 mL) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under an inert atmosphere (N 2 ). To the solution was added a few drops of DMF and oxalyl chloride (1.11 mL, 12.58 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 60 min, concentrated under reduced pressure, and the residue was coevaporated with toluene (2 ×). The residue was then dissolved in CH 2 Cl 2 (32mL), and beta - alanine methyl ester hydrochloride (1.59g, 11.19mmol) and DIPEA (5.37mL, 30.53mmol) was added at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 25 min, diluted with CH 2 Cl 2 and sat. aq. Washed with NH 4 Cl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 5: 1 to 1: 1) and the title compound was obtained as a pale yellow foam. TLC: rf (hept-EA, 95: 5) = 0.38. LC-MS- conditions 02: t R = 0.87min; [ M + H] + = 420.00.
レトロ−ヨードラクトン化−(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、光学的に純粋なヨードラクトン3(R2=2−メトキシカルボニル−エチルかつR3=H)(3.21g、7.66mmol)の酢酸(15mL)中の溶液に、亜鉛粉末(0.60g、9.20mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて2h攪拌し、rtに冷却し、ろ過し、そしてフィルターケークをEAでリンスした。ろ液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(hept−EA、1:1から1:2へ)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.27。LC−MS−条件02:tR=0.71min;[M+H]+=294.00。
Retro-iodolactone- (5R) -5-hydroxycarbonyl- (6R) -N 6- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] Heptane] -6-carboxamide formation:
Optically pure iodolactone 3 (R 2 = 2-methoxycarbonyl-ethyl and R 3 = H) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) To a solution of (3.21 g, 7.66 mmol) in acetic acid (15 mL) was added zinc powder (0.60 g, 9.20 mmol). The reaction mixture was stirred at 65 ° C. for 2 h, cooled to rt, filtered, and the filter cake was rinsed with EA. The filtrate was washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (hept-EA, 1: 1 to 1: 2) and the title compound was obtained as a colorless oil. TLC: rf (EA) = 0.27. LC-MS- conditions 02: t R = 0.71min; [ M + H] + = 294.00.
(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミンとの)アミドカップリング−光学的に純粋なヨードラクトン3(R2=4−ピロリジン−1−イル−ブチルかつR3=H)の形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、光学的に純粋なヨードラクトン2(1.59g、4.76mmol)の乾燥CH2Cl2(30mL)中の溶液に、数滴のDMFと塩化オキサリル(0.45mL、5.23mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌し、その後4−(1−ピロリジノ)−ブチルアミン(0.69g、4.76mmol)とDIPEA(0.81mL、4.76mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、CH2Cl2で希釈し、そしてsat.aq.NH4Clで洗浄した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2/MeOH、9:1)で精製し、そして表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH、9:1)=0.22。LC−MS−条件01:tR=0.68min;[M+H]+=458.65。
(4-pyrrolidin-1-yl - butylamine and the) amide coupling - Formation of - optically pure iodolactone 3 (butyl and R 3 = H R 2 = 4- pyrrolidin-1-yl):
Optically pure iodolactone 2 (1.59 g, 4.76 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1.5 2 g, 4.76 mmol) in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ). To the solution in 30 mL) was added a few drops of DMF and oxalyl chloride (0.45 mL, 5.23 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 2 h, after which 4- (1-pyrrolidino) -butylamine (0.69 g, 4.76 mmol) and DIPEA (0.81 mL, 4.76 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min, diluted with CH 2 Cl 2 and sat. aq. Washed with NH 4 Cl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by FC (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9: 1) and the title compound was obtained as a pale yellow oil. TLC: rf (CH 2 Cl 2 /MeOH,9:1)=0.22. LC-MS- conditions 01: t R = 0.68min; [ M + H] + = 458.65.
レトロ−ヨードラクトン化−(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、光学的に純粋なヨードラクトン3(R2=4−ピロリジン−1−イル−ブチルかつR3=H)(1.29g、2.81mmol)の酢酸(5mL)中の溶液に、亜鉛粉末(276mg、4.22mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて0.5h攪拌し、rtに冷却し、ろ過し、EAで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(C−18逆相シリカ、H2O/MeOH、1:0、次いで0:1)で精製し、そして表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.64min;[M+H]+=333.54。
Retro-iodolactone- (5R) -5-hydroxycarbonyl- (6R) -N 6- (4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2 .4] Heptane] -6-carboxamide formation:
Optically pure iodolactone 3 (R 2 = 4-pyrrolidin-1-yl-butyl and R 3 in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar under inert atmosphere (N 2 ) = H) (1.29 g, 2.81 mmol) in acetic acid (5 mL) was added zinc powder (276 mg, 4.22 mmol). The reaction mixture was stirred at 65 ° C. for 0.5 h, cooled to rt, filtered, washed with EA, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude residue FC (C-18 reverse phase silica, H 2 O / MeOH, 1: 0, then 0: 1) to give and to give the title compound as a white foam. LC-MS- conditions 02: t R = 0.64min; [ M + H] + = 333.54.
二重結合の還元−(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(500mg、1.70mmol)、Pd/C10%(181mg)及びシクロヘキセン(0.80mL、7.80mmol)の、乾燥THF(15mL)中の脱酸素懸濁液を、還流下で16h攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークをTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.77min;[M+H]+=296.26。
Reduction of double bond- (5R) -5-hydroxycarbonyl- (6R) -N 6- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] Heptane] -6-carboxamide formation:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - -(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -6-carboxamide (500 mg, 1.70 mmol), Pd / C 10% (181 mg) and cyclohexene (0.80 mL, 7. A deoxygenated suspension of 80 mmol) in dry THF (15 mL) was stirred at reflux for 16 h. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was washed with THF. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the title compound was obtained as a colorless oil. TLC: rf (EA) = 0.37. LC-MS- conditions 02: t R = 0.77min; [ M + H] + = 296.26.
(4−ブロモ−ベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(59mg、0.20mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、4−ブロモ−ベンジルアミン(39mg、0.20mmol)の乾燥CH2Cl2(0.5mL)中の溶液、次いでEDC・HCl(98mg、0.50mmol)とDMAP(5mg、0.04mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.14mL、0.80mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄茶色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.31。LC−MS−条件02:tR=0.92min;[M+H]+=461.08。
Amido coupling (with 4-bromo-benzylamine)-(5R) -N 5- (4-bromophenyl-methyl)-(6R) -N 6- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-(4S, 7R )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formation:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (59 mg, 0.20 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (2mL) of 4-bromo - added benzylamine (39 mg, 0.20 mmol) solution in dry CH 2 Cl 2 (0.5mL), followed EDC · HCl (98mg, 0.50mmol) and DMAP (5 mg, 0.04 mmol) the at rt did. DIPEA (0.14 mL, 0.80 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a light brown oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.31. LC-MS- conditions 02: t R = 0.92min; [ M + H] + = 461.08.
(2−アミノ−5−ブロモピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(5−ブロモピリドゥ−2−イル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、2−アミノ−5−ブロモピリジン(58mg、0.33mmol)の乾燥CH2Cl2(0.5mL)中の溶液、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.96min;[M+H]+=448.40。
(2-Amino-5- bromo-pyridine) amide coupling - (5R) -N 5 - (5-Buromopiridu-2-yl) - (6R) -N 6 - (2-methoxycarbonyl - ethyl) - ( 4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formation:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (2mL) of 2-amino 5-bromopyridine (58 mg, 0.33 mmol) solution in dry CH 2 Cl 2 (0.5mL), followed EDC · HCl (147mg, 0.75mmol) and DMAP (7 mg, 0.06 mmol) to rt Added. DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.37. LC-MS- conditions 02: t R = 0.96min; [ M + H] + = 448.40.
(5−アミノ−2−クロロピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−クロロピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、5−アミノ−2−クロロピリジン(44mg、0.33mmol)、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.13。LC−MS−条件02:tR=0.88min;[M+H]+=404.06。
(5-amino-2-chloropyridine and the) amide coupling - (5R) -N 5 - (2-Kuroropiridu 5-yl) - (6R) -N 6 - (2-methoxycarbonyl - ethyl) - ( 4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formation:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (2mL) of 5-amino 2-Chloropyridine (44 mg, 0.33 mmol) was added followed by EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) and DMAP (7 mg, 0.06 mmol) at rt. DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 1) = 0.13. LC-MS- conditions 02: t R = 0.88min; [ M + H] + = 404.06.
(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルアミン塩酸塩との)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(3mL)中の溶液に、4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルアミン塩酸塩(72mg、0.30mmol)、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.42。LC−MS−条件02:tR=0.96min;[M+H]+=479.10。
Amide coupling (with 4-bromo-2-fluoro-benzylamine hydrochloride)-(5R) -N 5- (4-bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6- (2- Formation of methoxycarbonyl-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (3mL) of 4-bromo 2-Fluoro-benzylamine hydrochloride (72 mg, 0.30 mmol) was added followed by EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) and DMAP (7 mg, 0.06 mmol) at rt. DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.42. LC-MS- conditions 02: t R = 0.96min; [ M + H] + = 479.10.
((2−ブロモチアゾール−5−イル)メチルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−[(2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル]−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、乾燥CH2Cl2(0.5mL)中の(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)メタンアミン(58mg、0.30mmol)、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.21。LC−MS−条件02:tR=0.85min;[M+H]+=467.57。
((2-bromothiazole-5-yl) between methylamine) amide coupling - (5R) -N 5 - [ (2- bromothiazole-5-yl) methyl] - (6R) -N 6 - (2 -Methoxycarbonyl-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formation:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (2 mL) in dry CH 2 (2-Bromo-thiazol-5-yl) methanamine (58 mg, 0.30 mmol) in Cl 2 (0.5 mL), then EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) and DMAP (7 mg, 0.06 mmol). Added at rt. Then, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a brown oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.21. LC-MS- conditions 02: t R = 0.85min; [ M + H] + = 467.57.
(4−メトキシ−アニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−メトキシ−フェニル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、乾燥CH2Cl2(0.5mL)中の4−メトキシ−アニリン(41mg、0.33mmol)、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.90min;[M+H]+=399.02。
(4-methoxy - aniline) of amide coupling - (5R) -N 5 - (4-methoxy - phenyl) - (6R) -N 6 - (2-methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - Formation of [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (2 mL) in dry CH 2 Cl 2 (0.5 mL) solution of 4-methoxy - aniline (41mg, 0.33mmol), followed by addition EDC · HCl (147mg, 0.75mmol) and DMAP (7mg, 0.06mmol) and at rt. DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.37. LC-MS- conditions 02: t R = 0.90min; [ M + H] + = 399.02.
(4−ブロモ−ベンジルアミンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、乾燥CH2Cl2(0.5mL)中の4−ブロモ−ベンジルアミン(64mg、0.33mmol)、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.39。LC−MS−条件02:tR=0.97min;[M+H]+=462.80。
Amido coupling (with 4-bromo-benzylamine)-(5R) -N 5- (4-bromophenyl-methyl)-(6R) -N 6- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-(4S, 7R )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formation:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (2 mL) in dry CH 2 Cl 2 (0.5 mL) solution of 4-bromo - benzylamine (64mg, 0.33mmol), followed by addition EDC · HCl (147mg, 0.75mmol) and DMAP (7mg, 0.06mmol) and at rt. DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.39. LC-MS- conditions 02: t R = 0.97min; [ M + H] + = 462.80.
(5−アミノ−2−クロロピリジンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(2−クロロピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中の溶液に、乾燥CH2Cl2(1mL)中の5−アミノ−2−クロロピリジン(44mg、0.33mmol)、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明茶色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.92min;[M+H]+=406.25。
(5-amino-2-chloropyridine and the) amide coupling - (5R) -N 5 - (2-Kuroropiridu 5-yl) - (6R) -N 6 - (2-methoxycarbonyl - ethyl) - ( Formation of 4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (2 mL) in dry CH 2 5-Amino-2-chloropyridine (44 mg, 0.33 mmol) in Cl 2 (1 mL) was added followed by EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) and DMAP (7 mg, 0.06 mmol) at rt. DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a light brown solid. LC-MS- conditions 02: t R = 0.92min; [ M + H] + = 406.25.
(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルアミン塩酸塩との)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(3mL)中の溶液に、4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルアミン塩酸塩(80mg、0.33mmol)、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)をrtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.45。LC−MS−条件02:tR=0.98min;[M+H]+=481.00。
Amide coupling (with 4-bromo-2-fluoro-benzylamine hydrochloride)-(5R) -N 5- (4-bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6- (2- Formation of methoxycarbonyl-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (3mL) of 4-bromo 2-Fluoro-benzylamine hydrochloride (80 mg, 0.33 mmol) was added followed by EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) and DMAP (7 mg, 0.06 mmol) at rt. DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.45. LC-MS- conditions 02: t R = 0.98min; [ M + H] + = 481.00.
(4−メトキシ−アニリンとの)アミドカップリング−(5R)−N5−(4−メトキシ−フェニル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド(88mg、0.30mmol)の乾燥CH2Cl2(3mL)中の溶液に、4−メトキシ−アニリン(41mg、0.33mmol)、次いでEDC・HCl(147mg、0.75mmol)とDMAP(7mg、0.06mmol)を、rtにて添加した。次いで、DIPEA(0.21mL、1.20mmol)を0℃にて滴下した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をaq.1N HCl(2x)、塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.45。LC−MS−条件02:tR=0.93min;[M+H]+=401.28。
(4-methoxy - aniline) of amide coupling - (5R) -N 5 - (4-methoxy - phenyl) - (6R) -N 6 - (2-methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - Formation of [4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
Equipped with a magnetic stir bar, at a flame dried round-bottomed Surasuko in an inert atmosphere (N 2), (5R) -5- hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 2- methoxycarbonyl-ethyl) - - (4S, 7R) - [4,7-ethylene - spiro [2.4] heptane] 6-carboxamide (88 mg, 0.30 mmol) in solution in dry CH 2 Cl 2 (3mL) of 4-methoxy -Aniline (41 mg, 0.33 mmol) was added followed by EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) and DMAP (7 mg, 0.06 mmol) at rt. DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) was then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Water is added, the layers are separated, and the organic layer is aq. Washed successively with 1N HCl (2 ×), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an orange oil. TLC: rf (hept-EA, 1: 2) = 0.45. LC-MS- conditions 02: t R = 0.93min; [ M + H] + = 401.28.
実施例の製造
実施例1:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び5−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−ペンチルアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.55min;[M+H]+=446.12。
Example Preparation Example 1:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (5- amino - pentyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and 5- (tert-butoxycarbonyl-amino) -pentylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.55min; [ M + H] + = 446.12.
実施例2:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(1−ピロリジノ)−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件02:tR=0.85min;[M+H]+=486.21。
Example 2:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5- (4-bromo-phenyl)-(6R) -6-methoxycarbonyl- (4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and According to general procedure F starting from 4- (1-pyrrolidino) -butylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.85min; [ M + H] + = 486.21.
実施例3:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−(4−アミノ)−ピペリジンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.54min;[M+H]+=444.00。
Example 3:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( piperidin-4-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A followed by H starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl- (4-amino) -piperidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.54min; [ M + H] + = 444.00.
実施例4:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びイソブチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.84min;[M+H]+=417.18。
Example 4:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- isobutyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and isobutylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.84min; [ M + H] + = 417.18.
実施例5:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.54min;[M+H]+=432.05。
Example 5:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (4- Amino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and 4- (tert-butoxycarbonyl-amino) -butylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.54min; [ M + H] + = 432.05.
実施例6:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−N,N−ジメチル−アミノ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(ジメチルアミノ)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.82min;[M+H]+=432.24。
Example 6:
(5R) -N 5- (4-Bromophenyl)-(6R) -N 6- (2-N, N-dimethyl-amino-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from 2- (dimethylamino) -ethylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.82min; [ M + H] + = 432.24.
実施例7:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−((3−アミノメチル−フェニル)−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.58min;[M+H]+=479.90。
Example 7:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ((3- aminomethyl-phenyl) - - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and 3- (tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -benzylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.58min; [ M + H] + = 479.90.
実施例8:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピペリジニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−4−(アミノ−メチル)−ピペリジンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.55min;[M+H]+=458.00。
Example 8:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (4- piperidinyl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-4- (amino-methyl) -piperidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.55min; [ M + H] + = 458.00.
実施例9:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピロリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(±)−1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノ−ピロリジンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.54min;[M+H]+=429.97。
Example 9:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( pyrrolidin-3-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A followed by H starting from 5-carboxamide and (±) -1-tert-butoxycarbonyl-3-amino-pyrrolidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.54min; [ M + H] + = 429.97.
実施例10:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.57min;[M+H]+=446.08。
Example 10:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2,2- dimethyl-3-amino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-3-amino-2,2-dimethyl-propylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.57min; [ M + H] + = 446.08.
実施例11:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−(N,N−ジエチル−アミノ)−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ジエチルアミノ)−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.56min;[M+H]+=488.28。
Example 11:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (4- (N, N- diethyl - amino) - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 4- (diethylamino) -butylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.56min; [ M + H] + = 488.28.
実施例12:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノ−1−プロパノールを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.92min;[M+H]+=418.92。
Example 12:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (3- hydroxy - propyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from 3-amino-1-propanol. LC-MS- conditions 02: t R = 0.92min; [ M + H] + = 418.92.
実施例13:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−カルバモイル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びベータ−アラニンアミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.88min;[M+H]+=432.20。
Example 13:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (2- carbamoyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting with beta-alaninamide hydrochloride. LC-MS- conditions 02: t R = 0.88min; [ M + H] + = 432.20.
実施例14:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(±)−3−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.78min;[M+H]+=530.03。
Example 14:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N-tert- butoxycarbonyl - pyrrolidin-3-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and (±) -3-amino-N-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.78min; [ M + H] + = 530.03.
実施例15:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びシクロペンチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.85min;[M+H]+=429.15。
Example 15:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( cyclopentyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and cyclopentylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.85min; [ M + H] + = 429.15.
実施例16:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.53min;[M+H]+=417.99。
Example 16:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- amino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-3-amino-propylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.53min; [ M + H] + = 417.99.
実施例17:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−エトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−エトキシプロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.79min;[M+H]+=447.17。
Example 17:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- ethoxy - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 3-ethoxypropylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.79min; [ M + H] + = 447.17.
実施例18:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピロリジニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−tert−ブトキシカルボニル−2−(アミノ−メチル)−ピロリジンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.55min;[M+H]+=444.06。
Example 18:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- pyrrolidinyl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and 1-tert-butoxycarbonyl-2- (amino-methyl) -pyrrolidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.55min; [ M + H] + = 444.06.
実施例19:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.80min;[M+H]+=443.07。
Example 19:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2,2,2- trifluoro - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 2,2,2-trifluoro-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.80min; [ M + H] + = 443.07.
実施例20:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−フルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−フルオロ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.73min;[M+H]+=407.10。
Example 20:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- fluoro - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 2-fluoro-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.73min; [ M + H] + = 407.10.
実施例21:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(N−メチル−アミノ)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル−2−アミノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.54min;[M+H]+=418.17。
Example 21:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- (N- methyl - amino) - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-2-amino-ethylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.54min; [ M + H] + = 418.17.
実施例22:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−テトラヒドロフラニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−テトラヒドロフラニル−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.10min;[M+H]+=445.31。
Example 22:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- tetrahydrofuranyl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 2-tetrahydrofuranyl-methylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.10min; [ M + H] + = 445.31.
実施例23:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtrans−4−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件05:tR=0.83min;[M+H]+=459.20。
Example 23:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (4- hydroxy - cyclohexyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure E starting with 5-carboxamide and trans-4-amino-cyclohexanol hydrochloride. LC-MS- conditions 05: t R = 0.83min; [ M + H] + = 459.20.
実施例24:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−エチルスルファニル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−エチルスルファニル−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.83min;[M+H]+=449.20。
Example 24:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- ethylsulfanyl - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 2-ethylsulfanyl-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.83min; [ M + H] + = 449.20.
実施例25:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−(N,N−ジエチル−アミノ)−ペント−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(N,N−ジエチル−アミノ)−1−メチル−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.92min;[M+H]+=502.11。
Example 25:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (5- (N, N- diethyl - amino) - pent-2-yl) - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 4- (N, N-diethyl-amino) -1-methyl-butylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.92min; [ M + H] + = 502.11.
実施例26:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(±)−N−tert−ブトキシカルボニル−(3−アミノ)−ピペリジンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.55min;[M+H]+=444.01。
Example 26:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( piperidin-3-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A followed by H starting from 5-carboxamide and (±) -N-tert-butoxycarbonyl- (3-amino) -piperidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.55min; [ M + H] + = 444.01.
実施例27:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.75min;[M+H]+=504.02。
Example 27:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2-tert- butoxycarbonylamino - amino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2-tert-butoxycarbonyl-amino-ethylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.75min; [ M + H] + = 504.02.
実施例28:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びd,l−2−アミノ−1−プロパノールを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件05:tR=0.81min;[M+H]+=419.07。
Example 28:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (1- hydroxy - prop-2-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and d, l-2-amino-1-propanol. LC-MS- conditions 05: t R = 0.81min; [ M + H] + = 419.07.
実施例29:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.96min;[M+H]+=472.98。
Example 29:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- imidazolidin-2-one-1-yl - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2-imidazolidin-2-one-1-yl-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.96min; [ M + H] + = 472.98.
実施例30:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1−ピロリジノ)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.86min;[M+H]+=472.10。
Example 30:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- pyrrolidin-1-yl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 3- (1-pyrrolidino) -propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.86min; [ M + H] + = 472.10.
実施例31:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−メトキシ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−メトキシ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.98min;[M+H]+=418.98。
Example 31:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (2- methoxy - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from 2-methoxy-ethylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.98min; [ M + H] + = 418.98.
実施例32:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.59min;[M+H]+=519.28。
Example 32:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- (1H- benzimidazol-2-yl) - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.59min; [ M + H] + = 519.28.
実施例33:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.85min;[M+H]+=472.17。
Example 33:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- (1- methyl - pyrrolidin-2-yl) - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7 ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide (5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and 2- (1-methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethylamine according to general procedure A . LC-MS- conditions 05b: t R = 0.85min; [ M + H] + = 472.17.
実施例34:(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ヒドロキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−アミノ−エタノールを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.90min;[M+H]+=405.26。
Example 34: (5R *) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- hydroxy - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and 2-amino-ethanol. LC-MS- conditions 02: t R = 0.90min; [ M + H] + = 405.26.
実施例35:(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6,N6−ビス−(2−メトキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びビス−(2−メトキシ−エチル)−アミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.78min;[M+H]+=477.20。
Example 35: (5R *) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 , N 6 - bis - (2-methoxy - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and bis- (2-methoxy-ethyl) -amine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.78min; [ M + H] + = 477.20.
実施例36:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シアノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びアミノ−アセトニトリルを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.70min;[M+H]+=400.09。
Example 36:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( cyano - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and amino-acetonitrile. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.70min; [ M + H] + = 400.09.
実施例37:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−ピラゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−1H−ピラゾール−1−イル−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.73min;[M+H]+=469.15。
Example 37:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3-1H- pyrazol-l-yl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting with 5-carboxamide and 3-1H-pyrazol-1-yl-propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.73min; [ M + H] + = 469.15.
実施例38:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(4−アミノメチル−フェニル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.57min;[M+H]+=480.04。
Example 38:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(4- aminomethyl-phenyl) - - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and 4- (tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -benzylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.57min; [ M + H] + = 480.04.
実施例39:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−エチル−N6−(2−ジエチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−エチル−2−(N,N−ジエチル−アミノ)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.60min;[M+H]+=488.21。
Example 39:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ethyl -N 6 - (2-diethylamino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and N-ethyl-2- (N, N-diethyl-amino) -ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.60min; [ M + H] + = 488.21.
実施例40:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−イミダゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.54min;[M+H]+=469.20。
Example 40:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3-1H- imidazol-1-yl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 3- (1H-imidazol-1-yl) -propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.54min; [ M + H] + = 469.20.
実施例41:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−([1,4]−ジオキサン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び[1,4]−ジオキサン−2−イル−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.06min;[M+H]+=460.97。
Example 41:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ([1,4] - dioxan-2-yl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and [1,4] -dioxan-2-yl-methylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.06min; [ M + H] + = 460.97.
実施例42:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ヒドロキシ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノ−ブタノールを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件05:tR=0.81min;[M+H]+=433.21。
Example 42:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (4- hydroxy - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure E starting from 5-carboxamide and 4-amino-butanol. LC-MS- conditions 05: t R = 0.81min; [ M + H] + = 433.21.
実施例43:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.74min;[M+H]+=501.10。
Example 43:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- (4- methyl - l-yl) - propyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.74min; [ M + H] + = 501.10.
実施例44:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−2−アミノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.53min;[M+H]+=404.06。
Example 44:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- amino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A, then H, starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-2-amino-ethylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.53min; [ M + H] + = 404.06.
実施例45:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−メチル−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−メチル−2−(N,N−ジメチル−アミノ)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.55min;[M+H]+=446.17。
Example 45:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - methyl -N 6 - (2-dimethylamino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and N-methyl-2- (N, N-dimethyl-amino) -ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.55min; [ M + H] + = 446.17.
実施例46:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.78min;[M+H]+=532.07。
Example 46:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (4-tert- butoxycarbonylamino - amino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 4-tert-butoxycarbonyl-amino-butylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.78min; [ M + H] + = 532.07.
実施例47:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(メチル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル−2−アミノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.78min;[M+H]+=517.63。
Example 47:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- ( methyl -tert- butoxycarbonyl - amino) - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-2-amino-ethylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.78min; [ M + H] + = 517.63.
実施例48:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−ピロリジノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.54min;[M+H]+=458.14。
Example 48:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- pyrrolidin-1-yl - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2-pyrrolidino-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.54min; [ M + H] + = 458.14.
実施例49:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05:tR=0.78min;[M+H]+=456.13。
Example 49:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2-1H- [1,2,4] - triazol-1-yl - ethyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 2-1H- [1,2,4] -triazol-1-yl-ethylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.78min; [ M + H] + = 456.13.
実施例50:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(フラン−3−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びフラン−3−イル−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.79min;[M+H]+=441.18。
Example 50:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( furan-3-yl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and furan-3-yl-methylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.79min; [ M + H] + = 441.18.
実施例51:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−ジメチル−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び5−ジメチル−アミノ−ペンチルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.84min;[M+H]+=474.32。
Example 51:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (5- dimethyl - amino - pentyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and 5-dimethyl-amino-pentylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.84min; [ M + H] + = 474.32.
実施例52:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−ジメチル−アミノ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.82min;[M+H]+=446.09。
Example 52:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- dimethylamino - amino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and 3-dimethyl-amino-propylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.82min; [ M + H] + = 446.09.
実施例53:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−メトキシ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=1.00min;[M+H]+=432.99。
Example 53:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- methoxy - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure E starting from 5-carboxamide and 3-methoxy-propylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 1.00min; [ M + H] + = 432.99.
実施例54:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(1−エチル−ピロリジン−2−イル)−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.88min;[M+H]+=472.12。
Example 54:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(1- ethyl - pyrrolidin-2-yl) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and (1-ethyl-pyrrolidin-2-yl) -methylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.88min; [ M + H] + = 472.12.
実施例55:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.63min;[M+H]+=470.22。
Example 55:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3-1H- [1,2,4] - triazol-1-yl - propyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 3-1H- [1,2,4] -triazol-1-yl-propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.63min; [ M + H] + = 470.22.
実施例56:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(±)−3−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.81min;[M+H]+=544.06。
Example 56:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N-tert- butoxycarbonyl - piperidin-3-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and (±) -3-amino-N-tert-butoxycarbonyl-piperidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.81min; [ M + H] + = 544.06.
実施例57:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.77min;[M+H]+=517.58。
Example 57:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- (N-tert- butoxycarbonyl - amino) - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 3-tert-butoxycarbonyl-amino-propylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.77min; [ M + H] + = 517.58.
実施例58:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メチル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−メチル−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.89min;[M+H]+=431.13。
Example 58:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- methyl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 3-methyl-butylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.89min; [ M + H] + = 431.13.
実施例59:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2S)−1−ヒドロキシ−4−メチル−ペント−2−イル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オールを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件05:tR=0.93min;[M+H]+=461.21。
Example 59:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(2S) -1- hydroxy-4-methyl - pent-2-yl] - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and (2S) -2-amino-4-methyl-pentan-1-ol. LC-MS- conditions 05: t R = 0.93min; [ M + H] + = 461.21.
実施例60:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(メトキシ−カルボニル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.99min;[M+H]+=446.94。
Example 60:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- ( methoxy - carbonyl) - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure E starting with 5-carboxamide and beta-alanine methyl ester hydrochloride. LC-MS- conditions 02: t R = 0.99min; [ M + H] + = 446.94.
実施例61:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4−アミノスルフォニル−フェニル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(4−アミノスルフォニル−フェニル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.06min;[M+H]+=544.03。
Example 61:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- (4- amino-sulfonyl-phenyl) - - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2- (4-aminosulfonyl-phenyl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.06min; [ M + H] + = 544.03.
実施例62:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05:tR=0.87min;[M+H]+=497.14。
Example 62:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- (1- ethyl-5-methyl -1H- pyrazole-3 -yl) - ethyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 2- (1-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.87min; [ M + H] + = 497.14.
実施例63:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6,N6−ビス−(2−メトキシ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びビス−(2−メトキシ−エチル)−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=1.02min;[M+H]+=477.24。
Example 63:
(5R) -N 5 - (4-bromophenyl) - (6R) -N 6, N 6 - bis - (2-methoxy - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from bis- (2-methoxy-ethyl) -amine. LC-MS- conditions 02: t R = 1.02min; [ M + H] + = 477.24.
実施例64:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.88min;[M+H]+=483.00。
Example 64:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- (4,5- dimethyl--1H- imidazol-2-yl) - ethyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.88min; [ M + H] + = 483.00.
実施例65:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−1−カルバモイル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(2S)−2−アミノ−プロピオンアミドを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.89min;[M+H]+=431.92。
Example 65:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(1S) -1- carbamoyl - ethyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and (2S) -2-amino-propionamide. LC-MS- conditions 02: t R = 0.89min; [ M + H] + = 431.92.
実施例66:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ジエチル−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−ジエチル−アミノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.86min;[M+H]+=460.09。
Example 66:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- diethyl - amino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2-diethyl-amino-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.86min; [ M + H] + = 460.09.
実施例67:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びペンチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.89min;[M+H]+=431.10。
Example 67:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( pentyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and pentylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.89min; [ M + H] + = 431.10.
実施例68:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び5−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ペンチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.80min;[M+H]+=546.04。
Example 68:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (5-tert- butoxycarbonylamino - amino - pentyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 5-tert-butoxycarbonyl-amino-pentylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.80min; [ M + H] + = 546.04.
実施例69:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノ−1−イソペンチル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.96min;[M+H]+=514.10。
Example 69:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N- (3- methyl - butyl) - piperidin-4-yl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting with 5-carboxamide and 4-amino-1-isopentyl-piperidine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.96min; [ M + H] + = 514.10.
実施例70:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−ピリジン−2−イル−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=0.83min;[M+H]+=465.93。
Example 70:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- pyridin-2-yl - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and 2-pyridin-2-yl-ethylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.83min; [ M + H] + = 465.93.
実施例71:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2,2−ジメチル−3−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.84min;[M+H]+=546.02。
Example 71:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2,2- dimethyl -3-N-tert-butoxycarbonyl - amino - propyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 2,2-dimethyl-3-tert-butoxycarbonyl-amino-propylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.84min; [ M + H] + = 546.02.
実施例72:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.15min;[M+H]+=503.04。
Example 72:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (1- phenyl--1H- pyrazol-5-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2-phenyl-2H-pyrazol-3-ylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.15min; [ M + H] + = 503.04.
実施例73:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(1.0eq.)の、DMF(0.2M)中の溶液に、シクロプロピルアミン(1.5eq.)、PyBOP(1.5eq.)及びDIPEA(3.0eq.)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで反応混合物を水とEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC又はHPLCで精製することにより、所望の化合物を得た。LC−MS−条件02:tR=1.00min;[M+H]+=401.13。
Example 73:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( cyclopropyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane ] -5,6-dicarboxamide:
In an inert atmosphere (N 2 ), (5R * )-N 5- (4-bromo-phenyl)-(6R * )-6-hydroxy in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of carbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide (1.0 eq.) In DMF (0.2 M) was added cyclopropyl. Amine (1.5 eq.), PyBOP (1.5 eq.) And DIPEA (3.0 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The reaction mixture was then partitioned between water and EA. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired compound. LC-MS- conditions 02: t R = 1.00min; [ M + H] + = 401.13.
実施例74:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びブチルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件02:tR=1.07min;[M+H]+=416.25。
Example 74
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and butylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 1.07min; [ M + H] + = 416.25.
実施例75:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びヘキシルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.25min;[M+H]+=445.11。
Example 75:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( hexyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and hexylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.25min; [ M + H] + = 445.11.
実施例76:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.04min;[M+H]+=497.09。
Example 76
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- (1- ethyl-3-methyl -1H- pyrazol-5-yl) - ethyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.04min; [ M + H] + = 497.09.
実施例77:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−フェニル−2−モルフォリノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−フェニル−2−モルフォリノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.94min;[M+H]+=550.09。
Example 77
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- phenyl-2-morpholino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting with 5-carboxamide and 2-phenyl-2-morpholino-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.94min; [ M + H] + = 550.09.
実施例78:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジエチル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−ジエチルアミノ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.88min;[M+H]+=474.07。
Example 78:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- diethyl - amino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 3-diethylamino-propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.88min; [ M + H] + = 474.07.
実施例79:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.83min;[M+H]+=544.06。
Example 79
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N-tert- butoxycarbonyl - pyrrolidine-2-yl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.83min; [ M + H] + = 544.06.
実施例80:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−モルフォリノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−モルフォリノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.83min;[M+H]+=474.05。
Example 80
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- morpholino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 2-morpholino-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.83min; [ M + H] + = 474.05.
実施例81:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−カルバモイル−シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びcis−2−アミノ−シクロヘキサン−カルボン酸 アミドを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.05min;[M+H]+=486.06。
Example 81:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- carbamoyl - cyclohexyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and cis-2-amino-cyclohexane-carboxylic acid amide. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.05min; [ M + H] + = 486.06.
実施例82:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−アミノ−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.13min;[M+H]+=500.08。
Example 82:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (1- piperidin-1-yl - propan-1-one-2-yl) - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2-amino-1-piperidin-1-yl-propan-1-one. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.13min; [ M + H] + = 500.08.
実施例83:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノ−N−ベンジル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.60min;[M+H]+=534.24。
Example 83:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N- benzyl - piperidin-4-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 4-amino-N-benzyl-piperidine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.60min; [ M + H] + = 534.24.
実施例84:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−メチル−N6−ヘキシル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−メチル−ヘキシルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.97min;[M+H]+=459.15。
Example 84:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - methyl -N 6 - hexyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and N-methyl-hexylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.97min; [ M + H] + = 459.15.
実施例85:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3,3−ジメチル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3,3−ジメチル−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.93min;[M+H]+=445.13。
Example 85:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3,3- dimethyl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 3,3-dimethyl-butylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.93min; [ M + H] + = 445.13.
実施例86:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−メチル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノ−N−メチル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.83min;[M+H]+=458.11。
Example 86:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N- methyl - piperidin-4-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 4-amino-N-methyl-piperidine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.83min; [ M + H] + = 458.11.
実施例87:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−モルフォリノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−モルフォリノ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.84min;[M+H]+=488.15。
Example 87:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- morpholino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 3-morpholino-propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.84min; [ M + H] + = 488.15.
実施例88:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.97min;[M+H]+=483.05。
Example 88:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- (5- methyl--1H- pyrazol-4-yl) - propyl) - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 3- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.97min; [ M + H] + = 483.05.
実施例89:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−tert−ブトキシカルボニル−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.21min;[M+H]+=503.06。
Example 89:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3-tert- butoxycarbonyl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 3-tert-butoxycarbonyl-propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.21min; [ M + H] + = 503.06.
実施例90:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−{[(3−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−フェニル]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.82min;[M+H]+=580.00。
Example 90
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - {[(3-N-tert- butoxycarbonyl - aminomethyl) - phenyl] - methyl} - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 3- (tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -benzylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.82min; [ M + H] + = 580.00.
実施例91:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−プロピル−N6−(シクロプロピルメチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−(シクロプロピル−メチル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.93min;[M+H]+=457.16。
Example 91:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - propyl -N 6 - (cyclopropylmethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and N- (cyclopropyl-methyl) -propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.93min; [ M + H] + = 457.16.
実施例92:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−4−(アミノ−メチル)−ピペリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.81min;[M+H]+=558.03。
Example 92:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N-tert- butoxycarbonyl - piperidin-4-yl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-4- (amino-methyl) -piperidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.81min; [ M + H] + = 558.03.
実施例93:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びシクロヘキシルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.22min;[M+H]+=443.05。
Example 93
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( cyclohexyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and cyclohexylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.22min; [ M + H] + = 443.05.
実施例94:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.80min;[M+H]+=544.04。
Example 94
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N-tert- butoxycarbonyl - piperidin-4-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 4-amino-N-tert-butoxycarbonyl-piperidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.80min; [ M + H] + = 544.04.
実施例95:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(2S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオンアミドを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.08min;[M+H]+=508.04。
Example 95:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(1S) -1- carbamoyl-2-phenyl - ethyl] - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and (2S) -2-amino-3-phenyl-propionamide. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.08min; [ M + H] + = 508.04.
実施例96:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(2S)−2−アミノ−3,3,N−トリメチル−butyrアミドを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.11min;[M+H]+=488.11。
Example 96
(5R *) -N 5 - (4-bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(2S) -3,3- dimethyl-1- (methylamino) -1-oxobutan-2-yl] - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and (2S) -2-amino-3,3, N-trimethyl-butyramide. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.11min; [ M + H] + = 488.11.
実施例97:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(4−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル−フェニル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.82min;[M+H]+=580.03。
Example 97
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(4-N-tert- butoxycarbonyl - aminomethyl - phenyl) - methyl] - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 4- (tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -benzylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.82min; [ M + H] + = 580.03.
実施例98:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.77min;[M+H]+=516.07。
Example 98:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (N-tert- butoxycarbonyl - azetidin-3-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting with 5-carboxamide and 3-amino-N-tert-butoxycarbonyl-azetidine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.77min; [ M + H] + = 516.07.
実施例99:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.25min;[M+H]+=572.15。
Example 99:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- (N-tert- butoxycarbonyl - piperidin-3-yl) - ethyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2- (N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.25min; [ M + H] + = 572.15.
実施例100:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−2−メトキシ−1−ベンジル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(1S)−1−ベンジル−2−メトキシ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=1.19min;[M+H]+=509.01。
Example 100:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(1S) -2- methoxy-1-benzyl - ethyl] - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and (1S) -1-benzyl-2-methoxy-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 1.19min; [ M + H] + = 509.01.
実施例101:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル)−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.86min;[M+H]+=531.77。
Example 101:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(5- methyl-3-phenyl - isoxazol-4-yl) - methyl] - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and (5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl) -methylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.86min; [ M + H] + = 531.77.
実施例102:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−カルバモイル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノプロピオンアミドを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.63min;[M+H]+=433.63。
Example 102:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- carbamoyl - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 3-aminopropionamide. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.63min; [ M + H] + = 433.63.
実施例103:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−メトキシ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.77min;[M+H]+=435.12。
Example 103:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- methoxy - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 3-methoxy-propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.77min; [ M + H] + = 435.12.
実施例104:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びテトラヒドロフラン−2−イル−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.78min;[M+H]+=447.12。
Example 104:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( tetrahydrofuran-2-yl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and tetrahydrofuran-2-yl-methylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.78min; [ M + H] + = 447.12.
実施例105:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.65min;[M+H]+=475.14。
Example 105:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - [(2- imidazolidin-2-one-1-yl) - ethyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 2-imidazolidin-2-one-1-yl-ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.65min; [ M + H] + = 475.14.
実施例106:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(1.0eq.)の、DMF(0.1M)中の溶液に、シクロプロピルアミン(1.0eq.)、HATU(1.5eq.)、DMAP(0.25eq.)及びDIPEA(5.0eq.)を添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。次いで、反応混合物をsat.aq.NH4ClとCH2Cl2の間で分画した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC又はHPLCで精製して所望の生成物を得た。LC−MS−条件02:tR=1.03min;[M+H]+=403.00。
Example 106:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - ( cyclopropyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane ] -5,6-dicarboxamide:
In an inert atmosphere (N 2 ), (5R * )-N 5- (4-bromo-phenyl)-(6R * )-6-hydroxy in a flame-dried round-bottomed Slasco equipped with a magnetic stir bar To a solution of carbonyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide (1.0 eq.) In DMF (0.1 M) was added cyclopropyl. Amine (1.0 eq.), HATU (1.5 eq.), DMAP (0.25 eq.) And DIPEA (5.0 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The reaction mixture is then washed with sat. aq. Fractionation between NH 4 Cl and CH 2 Cl 2 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by FC or HPLC to give the desired product. LC-MS- conditions 02: t R = 1.03min; [ M + H] + = 403.00.
実施例107:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノ−プロパノールを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件05:tR=0.84min;[M+H]+=421.07。
Example 107:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- hydroxy - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and 3-amino-propanol. LC-MS- conditions 05: t R = 0.84min; [ M + H] + = 421.07.
実施例108:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.57min;[M+H]+=471.18。
Example 108:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- (1H- imidazol-l-yl) - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 3- (1H-imidazol-1-yl) -propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.57min; [ M + H] + = 471.18.
実施例109:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−(ジメチル−アミノ)−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び5−ジメチル−アミノ−ペンチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.58min;[M+H]+=476.20。
Example 109:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (5- ( dimethylamino - amino) - pentyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 5-dimethyl-amino-pentylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.58min; [ M + H] + = 476.20.
実施例110:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−ピロリジノ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.58min;[M+H]+=474.20。
Example 110:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- pyrrolidin-1-yl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 5-carboxamide and 3-pyrrolidino-propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.58min; [ M + H] + = 474.20.
実施例111:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.50min;[M+H]+=503.22。
Example 111:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- (4- methyl - l-yl) - propyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A starting from 5-carboxamide and 3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -propylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.50min; [ M + H] + = 503.22.
実施例112:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05b:tR=0.59min;[M+H]+=485.20。
Example 112:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- (4,5- dimethyl--1H- imidazol-2-yl) - ethyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting with 5-carboxamide and 2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05b: t R = 0.59min; [ M + H] + = 485.20.
実施例113:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(1−ピロリジノ)−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件02:tR=0.87min;[M+H]+=487.96。
Example 113:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure F starting from 4- (1-pyrrolidino) -butylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.87min; [ M + H] + = 487.96.
実施例114:
(5R*)−N5−(2−ブロモピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−2−ブロモ−ピリジンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.68min;[M+H]+=487.04。
Example 114:
(5R *) -N 5 - ( -5- 2- bromo-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-2-bromo-pyridine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.68min; [ M + H] + = 487.04.
実施例115:
(5R*)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−メトキシ−フェニルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.55min;[M+H]+=438.29。
Example 115:
(5R *) -N 5 - ( 4- methoxyphenyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 4-methoxy-phenylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.55min; [ M + H] + = 438.29.
実施例116:
(5R*)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−2−クロロ−ピリジンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.66min;[M+H]+=443.15。
Example 116:
(5R *) -N 5 - ( 2- chloro - 5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-2-chloro-pyridine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.66min; [ M + H] + = 443.15.
実施例117:
(5R*)−N5−(ベンゾチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−ベンゾチアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.65min;[M+H]+=465.18。
Example 117:
(5R *) -N 5 - (benzothiazol-5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-benzothiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.65min; [ M + H] + = 465.18.
実施例118:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びp−ブロモ−ベンジルアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件05:tR=0.72min;[M+H]+=500.17。
Example 118:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -6-carboxamide and p-bromo-benzylamine hydrochloride starting from general procedure E. LC-MS- conditions 05: t R = 0.72min; [ M + H] + = 500.17.
実施例119:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−5−ブロモ−ピリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05:tR=0.69min;[M+H]+=487.16。
Example 119:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - pyridin-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-5-bromo-pyridine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.69min; [ M + H] + = 487.16.
実施例120:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−5−ブロモ−チアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.73min;[M+H]+=493.03。
Example 120:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-5-bromo-thiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.73min; [ M + H] + = 493.03.
実施例121:
(5R*)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−5−メチル−ピリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.40min;[M+H]+=423.32。
Example 121:
(5R *) -N 5 - ( 5- methyl - pyridin-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-5-methyl-pyridine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.40min; [ M + H] + = 423.32.
実施例122:
(5R*)−N5−ペンチル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びペンチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.56min;[M+H]+=401.96。
Example 122:
(5R *) -N 5 - pentyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and pentylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.56min; [ M + H] + = 401.96.
実施例123:
(5R*)−N5−[(4−メチル−フェニル)−メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−メチル−ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.72min;[M+H]+=435.88。
Example 123:
(5R *) -N 5 - [ (4- methyl - phenyl) - methyl] - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 4-methyl-benzylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.72min; [ M + H] + = 435.88.
実施例124:
(5R*)−N5−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−メトキシカルボニル−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.45min;[M+H]+=417.83。
Example 124:
(5R *) -N 5 - ( 2- methoxycarbonyl - ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-methoxycarbonyl-ethylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.45min; [ M + H] + = 417.83.
実施例125:
(5R*)−N5−(シクロヘキシル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びシクロヘキシル−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.56min;[M+H]+=428.38。
Example 125:
(5R *) -N 5 - (cyclohexyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and cyclohexyl-methylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.56min; [ M + H] + = 428.38.
実施例126:
(5R*)−N5−(4−メチル−シクロヘクス−1−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−メチル−シクロヘキシルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.57min;[M+H]+=428.39。
Example 126:
(5R *) -N 5 - ( 4- methyl - cyclohex-1-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 4-methyl-cyclohexylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.57min; [ M + H] + = 428.39.
実施例127:
(5R*)−N5−(5−オキソ−ヘキシル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順E、次いでGに従って。LC−MS−条件02:tR=0.70min;[M+H]+=430.02。
Example 127:
(5R *) -N 5 - ( 5- oxo - hexyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure E, then G, starting from heptane] -6-carboxamide and 4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -butylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.70min; [ M + H] + = 430.02.
実施例128:
(5R*)−N5−(5−ニトロ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−5−ニトロ−チアゾールを出発物質として、一般的手順Cに従って。LC−MS−条件05:tR=0.66min;[M+H]+=460.09。
Example 128:
(5R *) -N 5 - ( 5- nitro - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure C starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-5-nitro-thiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.66min; [ M + H] + = 460.09.
実施例129:
(5R*)−N5−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−5−クロロ−チアゾールを出発物質として、一般的手順Cに従って。LC−MS−条件05:tR=0.68min;[M+H]+=449.13。
Example 129:
(5R *) -N 5 - ( 5- chloro - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure C starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-5-chloro-thiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.68min; [ M + H] + = 449.13.
実施例130:
(5R*)−N5−(5−シアノ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−5−シアノ−チアゾールを出発物質として、一般的手順Cに従って。LC−MS−条件05:tR=0.63min;[M+H]+=440.23。
Example 130:
(5R *) -N 5 - ( 5- cyano - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure C starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-5-cyano-thiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.63min; [ M + H] + = 440.23.
実施例131:
(5R*)−N5−(フラン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びフラン−2−イル−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.47min;[M+H]+=412.32。
Example 131:
(5R *) -N 5 - (furan-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and furan-2-yl-methylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.47min; [ M + H] + = 412.32.
実施例132:
(5R*)−N5−(1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件05:tR=0.77min;[M+H]+=513.73。
Example 132:
(5R *) -N 5 - ( 1- (4- bromophenyl) - ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure E starting from heptane] -6-carboxamide and 1- (4-bromophenyl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.77min; [ M + H] + = 513.73.
実施例133:
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−トリフルオロメトキシ−アニリンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.81min;[M+H]+=492.15。
Example 133:
(5R *) -N 5 - ( 4- trifluoromethoxyphenyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting with heptane] -6-carboxamide and 4-trifluoromethoxy-aniline. LC-MS- conditions 05: t R = 0.81min; [ M + H] + = 492.15.
実施例134:
(5R*)−N5−(2−フェノキシ−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−フェノキシ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.53min;[M+H]+=452.30。
Example 134:
(5R *) -N 5 - ( 2- phenoxy - ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-phenoxy-ethylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.53min; [ M + H] + = 452.30.
実施例135:
(5R*)−N5−(3−メチル−ブチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びイソペンチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.52min;[M+H]+=401.97。
Example 135:
(5R *) -N 5 - ( 3- methyl - butyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and isopentylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.52min; [ M + H] + = 401.97.
実施例136:
(5R*)−N5−ブチル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びブチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.52min;[M+H]+=388.38。
Example 136:
(5R *) -N 5 - butyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and butylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.52min; [ M + H] + = 388.38.
実施例137:
(5R*)−N5−(5−メチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(5−メチル−フラン−2−イル)−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.50min;[M+H]+=426.33。
Example 137:
(5R *) -N 5 - ( 5- methyl - furan-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and (5-methyl-furan-2-yl) -methylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.50min; [ M + H] + = 426.33.
実施例138:
(5R*)−N5−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−2−メチル−ベンゾチアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.68min;[M+H]+=479.17。
Example 138:
(5R *) -N 5 - ( 2- methyl - benzothiazol-5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-2-methyl-benzothiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.68min; [ M + H] + = 479.17.
実施例139:
(5R*)−N5−(2−フェニル−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−フェニル−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.53min;[M+H]+=436.32。
Example 139:
(5R *) -N 5 - ( 2- phenyl - ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-phenyl-ethylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.53min; [ M + H] + = 436.32.
実施例140:
(5R*)−N5−(4−オキソ−ペンチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順E、次いでGに従って。LC−MS−条件02:tR=0.68min;[M+H]+=416.47。
Example 140:
(5R *) -N 5 - ( 4- oxo - pentyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure E, then G, starting with heptane] -6-carboxamide and 3- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -propylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.68min; [ M + H] + = 416.47.
実施例141:
(5R*)−N5−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−1H−イミダゾール−1−イル−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.32min;[M+H]+=440.36。
Example 141:
(5R *) -N 5 - ( 3- (1H- imidazol-l-yl) - propyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 3-1H-imidazol-1-yl-propylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.32min; [ M + H] + = 440.36.
実施例142:
(5R*)−N5−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−2−クロロ−ピリミジンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.63min;[M+H]+=444.13。
Example 142:
(5R *) -N 5 - ( 2- chloro - 5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-2-chloro-pyrimidine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.63min; [ M + H] + = 444.13.
実施例143:
(5R*)−N5−(3−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−ブロモ−ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.74min;[M+H]+=499.62。
Example 143:
(5R *) -N 5 - ( 3- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 3-bromo-benzylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.74min; [ M + H] + = 499.62.
実施例144:
(5R*)−N5−(ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−ベンゾチアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.74min;[M+H]+=465.18。
Example 144:
(5R *) -N 5 - (benzothiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-benzothiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.74min; [ M + H] + = 465.18.
実施例145:
(5R*)−N5−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−アミノ−5−tert−ブチル−イソキサゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.76min;[M+H]+=455.21。
Example 145:
(5R *) -N 5 - ( 5-tert- butyl - isoxazol-3-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 3-amino-5-tert-butyl-isoxazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.76min; [ M + H] + = 455.21.
実施例146:
(5R*)−N5−(3−メチル−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−3−メチル−ベンゾイソチアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.71min;[M+H]+=479.19。
Example 146:
(5R *) -N 5 - ( 3- methyl - benzo [d] isothiazol-5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-3-methyl-benzoisothiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.71min; [ M + H] + = 479.19.
実施例147:
(5R*)−N5−(1H−インドール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−1H−インドールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.65min;[M+H]+=447.17。
Example 147:
(5R *) -N 5 - ( 1H- indol-5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-1H-indole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.65min; [ M + H] + = 447.17.
実施例148:
(5R*)−N5−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−6−フルオロ−ベンゾチアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.76min;[M+H]+=483.10。
Example 148:
(5R *) -N 5 - ( 6- fluoro - benzothiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-6-fluoro-benzothiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.76min; [ M + H] + = 483.10.
実施例149:
(5R*)−N5−(2−エチル−ブチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−エチル−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.75min;[M+H]+=416.28。
Example 149:
(5R *) -N 5 - ( 2- ethyl - butyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2-ethyl-butylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.75min; [ M + H] + = 416.28.
実施例150:
(5R*)−N5−(4−(4−クロロフェニル)−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−チアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.86min;[M+H]+=525.10。
Example 150:
(5R *) -N 5 - ( 4- (4- chlorophenyl) - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-4- (4-chlorophenyl) -thiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.86min; [ M + H] + = 525.10.
実施例151:
(5R*)−N5−(ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール−4−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−アミノ−ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.73min;[M+H]+=450.19。
Example 151:
(5R *) -N 5 - (benzo [2,1,3] oxadiazol-4-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 4-amino-benzo [2,1,3] oxadiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.73min; [ M + H] + = 450.19.
実施例152:
(5R*)−N5−(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−4−tert−ブチル−チアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.81min;[M+H]+=471.19。
Example 152:
(5R *) -N 5 - ( 4-tert- butyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-4-tert-butyl-thiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.81min; [ M + H] + = 471.19.
実施例153:
(5R*)−N5−(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.80min;[M+H]+=492.17。
Example 153:
(5R *) -N 5 - ( 3- phenyl - [1,2,4] thiadiazol-5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-3-phenyl- [1,2,4] thiadiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.80min; [ M + H] + = 492.17.
実施例154:
(5R*)−N5−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−アミノ−6−クロロ−ベンゾチアゾールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.82min;[M+H]+=499.01。
Example 154:
(5R *) -N 5 - ( 6- chloro - benzothiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2-amino-6-chloro-benzothiazole. LC-MS- conditions 05: t R = 0.82min; [ M + H] + = 499.01.
実施例155:
(5R*)−N5−(3−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−プロピル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.79min;[M+H]+=503.30。
Example 155:
(5R *) -N 5 - ( 3- (2- methyl -1H- indol-1-yl) - propyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 3- (2-methyl-1H-indol-1-yl) -propylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.79min; [ M + H] + = 503.30.
実施例156:
(5R*)−N5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.48min;[M+H]+=490.19。
Example 156:
(5R *) -N 5 - ( 2- (1- methyl -1H- benzimidazol-2-yl) - ethyl) - (6R *) -N 6 - (4-pyrrolidin-1-yl - butyl) - ( 4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.48min; [ M + H] + = 490.19.
実施例157:
(5R*)−N5−(2−(1H−インドール−1−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(1H−インドール−1−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.70min;[M+H]+=475.19。
Example 157:
(5R *) -N 5 - ( 2- (1H- indol-1-yl) - ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2- (1H-indol-1-yl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.70min; [ M + H] + = 475.19.
実施例158:
(5R*)−N5−(2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件05:tR=0.72min;[M+H]+=466.22。
Example 158:
(5R *) -N 5 - ( 2- (2- methoxy - phenyl) - ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 2- (2-methoxy-phenyl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05: t R = 0.72min; [ M + H] + = 466.22.
実施例159:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−プロピオン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.84min;[M+H]+=497.18。
Example 159:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(3- (3,5- dimethyl - pyrazol-l-yl) - propionylamino) - methyl] - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 3- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -propionic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.84min; [ M + H] + = 497.18.
実施例160:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(5−フェニル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び5−フェニル−イソキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=1.09min;[M+H]+=518.11。
Example 160:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(5- phenyl - isoxazole-4-carbonyl) - amino] - methyl} - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 5-phenyl-isoxazole-4-carboxylic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 1.09min; [ M + H] + = 518.11.
実施例161:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ブチリルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酪酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.80min;[M+H]+=499.65。
Example 161:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(4- (2- oxo - pyrrolidin-1-yl) - butyrylamino) - methyl] - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -butyric acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.80min; [ M + H] + = 499.65.
実施例162:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(2−クロロ−フェニル)−酢酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=1.00min;[M+H]+=499.18。
Example 162:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(2- (2- chloro - phenyl) - acetylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting with heptane] -5-carboxamide and (2-chloro-phenyl) -acetic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 1.00min; [ M + H] + = 499.18.
実施例163:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−メトキシ−プロピオン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.85min;[M+H]+=433.13。
Example 163:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(3- methoxy - propionylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 3-methoxy-propionic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.85min; [ M + H] + = 433.13.
実施例164:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(N,N−ジメチル−アミノカルボニル)−プロピオニル−アミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN,N−ジメチル−スクシンアミド酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.81min;[M+H]+=474.17。
Example 164:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(3- (N, N- dimethyl - aminocarbonyl) - propionyl - amino) - methyl] - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and N, N-dimethyl-succinamic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.81min; [ M + H] + = 474.17.
実施例165:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピルカルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=1.00min;[M+H]+=497.04。
Example 165:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(2,2- dichloro-1-methyl - cyclopropylcarbonyl) - amino] - methyl} - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 2,2-dichloro-1-methyl-cyclopropanecarboxylic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 1.00min; [ M + H] + = 497.04.
実施例166:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(4−メトキシカルボニル−ブタノイル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びペンタン二酸 モノメチルエステルを出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.88min;[M+H]+=475.14。
Example 166:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(4- methoxycarbonyl - butanoyl) - amino] - methyl} - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting with heptane] -5-carboxamide and pentanedioic acid monomethyl ester. LC-MS- conditions 05: t R = 0.88min; [ M + H] + = 475.14.
実施例167:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−(ペンタノイルアミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びペンタン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.96min;[M+H]+=431.20。
Example 167:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- (pentanoylamino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and pentanoic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.96min; [ M + H] + = 431.20.
実施例168:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−酢酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.89min;[M+H]+=499.54。
Example 168:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(2- (2,5- dimethyl - thiazol-4-yl) - acetylamino) - methyl] - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and (2,5-dimethyl-thiazol-4-yl) -acetic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.89min; [ M + H] + = 499.54.
実施例169:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.97min;[M+H]+=517.14。
Example 169:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(1- phenyl--1H- pyrazole-5-carbonyl) - amino] - methyl} - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] According to general procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.97min; [ M + H] + = 517.14.
実施例170:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(3−アミノカルボニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びスクシンアミド酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.75min;[M+H]+=446.14。
Example 170:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(3- aminocarbonyl - propionyl) - amino] - methyl} - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide and succinamic acid as starting materials according to general procedure D. LC-MS- conditions 05: t R = 0.75min; [ M + H] + = 446.14.
実施例171:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(4−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−メチル−ニコチン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.75min;[M+H]+=466.20。
Example 171:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(4- methyl - pyridine-3-carbonyl) - amino] - methyl} - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 4-methyl-nicotinic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.75min; [ M + H] + = 466.20.
実施例172:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(イソブチリルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びイソ酪酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.92min;[M+H]+=417.18。
Example 172:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [( isobutyrylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide and isobutyric acid as starting materials according to general procedure D. LC-MS- conditions 05: t R = 0.92min; [ M + H] + = 417.18.
実施例173:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(N−エチル−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−エチル−ピペリジン−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.72min;[M+H]+=486.20。
Example 173:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(N- ethyl - piperidine-4-carbonyl) - amino] - methyl} - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 1-ethyl-piperidine-4-carboxylic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.72min; [ M + H] + = 486.20.
実施例174:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.71min;[M+H]+=480.16。
Example 174:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(3- pyridin-3-yl - propionylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 3-pyridin-3-yl-propionic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.71min; [ M + H] + = 480.16.
実施例175:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(3−メトキシ−プロピオニル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(メチル−アミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−メトキシ−プロピオン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.90min;[M+H]+=447.15。
Example 175:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[N- (3- methoxy - propionyl) -N- methyl - amino] - methyl} - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(methyl - amino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5-carboxamide and 3-methoxy-propionic acid as starting materials according to general procedure D. LC-MS- conditions 05: t R = 0.90min; [ M + H] + = 447.15.
実施例176:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−クロロ−3−フルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.98min;[M+H]+=503.04。
Example 176:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(2- chloro-3-fluoro - phenyl - carbonyl) - amino] - methyl} - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide and 2-chloro-3-fluoro-benzoic acid as starting materials according to general procedure D. LC-MS- conditions 05: t R = 0.98min; [ M + H] + = 503.04.
実施例177:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(4−ピロリジン−1−イル−ブタノイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−ピロリジン−1−イル−酪酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.73min;[M+H]+=486.23。
Example 177:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(4- pyrrolidin-1-yl - butanoylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.73min; [ M + H] + = 486.23.
実施例178:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.93min;[M+H]+=468.91。
Example 178:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(1,5- dimethyl--1H- pyrazole-3-carbonyl) - amino] - methyl} - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.93min; [ M + H] + = 468.91.
実施例179:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(シクロペンチル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びシクロペンタンカルボン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.97min;[M+H]+=443.15。
Example 179:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[( cyclopentyl - carbonyl) - amino] - methyl} - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide and cyclopentanecarboxylic acid as starting materials according to general procedure D. LC-MS- conditions 05: t R = 0.97min; [ M + H] + = 443.15.
実施例180:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(2−メチル−チアゾール−4−イル)−酢酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.89min;[M+H]+=485.96。
Example 180:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(2- (2- methyl - thiazol-4-yl) - acetylamino) - methyl] - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and (2-methyl-thiazol-4-yl) -acetic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.89min; [ M + H] + = 485.96.
実施例181:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(N,N−ジメチル−アミノ)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びジメチルアミノ−酢酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.75min;[M+H]+=432.13。
Example 181
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(2- (N, N- dimethyl - amino) - acetylamino) - methyl] - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and dimethylamino-acetic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.75min; [ M + H] + = 432.13.
実施例182:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(2−(2−クロロ−フェニル)−アセチル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(メチル−アミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(2−クロロ−フェニル)−酢酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=1.06min;[M+H]+=513.13。
Example 182:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[N- (2- (2- chloro - phenyl) - acetyl) -N- methyl - amino] - methyl} -(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(methyl - amino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5-carboxamide and (2-chloro-phenyl) -acetic acid as starting materials according to general procedure D. LC-MS- conditions 05: t R = 1.06min; [ M + H] + = 513.13.
実施例183:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(メチル−アミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.91min;[M+H]+=483.27。
Example 183:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[N- (1,5- dimethyl--1H- pyrazole-3-carbonyl) -N- methyl - amino] - Methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(methyl - amino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5-carboxamide and 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid as starting materials according to general procedure D. LC-MS- conditions 05: t R = 0.91min; [ M + H] + = 483.27.
実施例184:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びシクロプロピル−酢酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.92min;[M+H]+=429.20。
Example 184:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(2- cyclopropyl - acetylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and cyclopropyl-acetic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.92min; [ M + H] + = 429.20.
実施例185:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.78min;[M+H]+=533.12。
Example 185:
(5R *) -N 5 - (4-bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(3- (1- methyl -1H- benzimidazol-2-yl) - propionylamino) - methyl] - ( 4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 3- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -propionic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.78min; [ M + H] + = 533.12.
実施例186:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−1H−インドール−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.96min;[M+H]+=518.20。
Example 186:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(3-1H- indol-3-yl - propionylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 3- (1H-indol-3-yl) -propionic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.96min; [ M + H] + = 518.20.
実施例187:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(ブタノイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び酪酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件02:tR=1.02min;[M+H]+=417.45。
Example 187:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(butanoylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5-carboxamide and butyric acid as starting materials according to general procedure D. LC-MS- conditions 02: t R = 1.02min; [ M + H] + = 417.45.
実施例188:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.99min;[M+H]+=497.16。
Example 188:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(3- (4- fluorophenyl - phenyl) - propionylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] According to general procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 3- (4-fluoro-phenyl) -propionic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.99min; [ M + H] + = 497.16.
実施例189:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−フェニル−アクリロイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−フェニル−アクリル酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.99min;[M+H]+=477.13。
Example 189:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - [(3- phenyl - acryloylamino) - methyl] - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 3-phenyl-acrylic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.99min; [ M + H] + = 477.13.
実施例190:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−6−(6R*)−(アミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件05:tR=0.95min;[M+H]+=502.99。
Example 190:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6 - {[(5- chloro-1,3-dimethyl--1H- pyrazole-4-carbonyl) - amino] - methyl} -(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) -6- (6R *) - (amino - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure D starting from heptane] -5-carboxamide and 5-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. LC-MS- conditions 05: t R = 0.95min; [ M + H] + = 502.99.
実施例191:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−メチルアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでGに従って。LC−MS−条件01:tR=0.66min;[M+H]+=471.17。
Example 191
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I followed by G starting from [heptane] -6-carboxamide and [4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiazol-2-yl] -methylamine . LC-MS- conditions 01: t R = 0.66min; [ M + H] + = 471.17.
実施例192:
(5R*)−N5−(4−アセチル−フェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び1−(4−アミノ−フェニル)−エタノンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件02:tR=0.78min;[M+H]+=450.55。
Example 192:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - phenyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 1- (4-amino-phenyl) -ethanone. LC-MS- conditions 02: t R = 0.78min; [ M + H] + = 450.55.
実施例193:
(5R*)−N5−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(1−ピロリジノ)−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件02:tR=0.77min;[M+H]+=429.17。
Example 193:
(5R *) -N 5 - ( 5- methyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- methyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure F starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (1-pyrrolidino) -butylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.77min; [ M + H] + = 429.17.
実施例194:
(5R*)−N5−(5−アセチル−チオフェン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−メチルアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでGに従って。LC−MS−条件02:tR=0.74min;[M+H]+=470.48。
Example 194:
(5R *) -N 5 - ( 5- acetyl - thiophen-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I followed by G starting from heptane] -6-carboxamide and [5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -thiophen-2-yl] -methylamine . LC-MS- conditions 02: t R = 0.74min; [ M + H] + = 470.48.
実施例195:(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(1−ピロリジノ)−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Jに従って。LC−MS−条件02:tR=0.71min;[M+H]+=454.27。
Example 195: (5R) -N 5 - (5- acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane General procedure J starting from -5-carboxamide and 4- (1-pyrrolidino) -butylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.71min; [ M + H] + = 454.27.
実施例196:
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(1−ピロリジノ)−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Jに従って。LC−MS−条件02:tR=0.73min;[M+H]+=456.18。
Example 196:
(5R) -N 5 - (5- acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7 -Ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- acetyl - furan-2-yl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane General procedure J starting from -5-carboxamide and 4- (1-pyrrolidino) -butylamine. LC-MS- conditions 02: t R = 0.73min; [ M + H] + = 456.18.
実施例197:
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−アミノベンゾトリフルオリドを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件01:tR=0.85min;[M+H]+=476.13。
Example 197:
(5R *) -N 5 - ( 4- trifluoromethyl - phenyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 4-aminobenzotrifluoride. LC-MS- conditions 01: t R = 0.85min; [ M + H] + = 476.13.
実施例198:
(5R*)−N5−(2−アセチル−オキサゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(5R*)−N5−(2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド(1.0eq.)のTHF(0.05M)中の溶液に、TBAFのTHF(1.5eq.)中の1M溶液を0℃にて添加した。反応が完結するまで、反応混合物をrtにて攪拌した。反応混合物をEAで希釈し、塩水(3x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、(5R*)−N5−(2−(1−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドを得た。粗製物質をAcCN(0.06M)中に溶解し、そしてMnO2(5.5eq.)で50℃にて処理した。一度反応が完結したら、混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮した。HPLCによる精製により表題化合物を得た。LC−MS−条件01:tR=0.66min;[M+H]+=455.23。
Example 198:
(5R *) -N 5 - ( 2- acetyl - oxazol-5-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
In an inert atmosphere (N 2 ), (5R * )-N 5- (2- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- ethyl] - oxazol-5-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide (1.0 eq.) In THF (0.05 M) was added a 1 M solution of TBAF in THF (1.5 eq.) At 0 ° C. . The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with EA, washed with brine (3 ×), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give (5R * ) — N 5- (2- (1-hydroxy -Ethyl) -oxazol-5-yl-methyl)-(6R * )-N 6- (4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide was obtained. The crude material was dissolved in AcCN (0.06M) and treated with MnO 2 (5.5 eq.) At 50 ° C. Once the reaction was complete, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by HPLC gave the title compound. LC-MS- conditions 01: t R = 0.66min; [ M + H] + = 455.23.
実施例199:
(5R*)−N5−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ブロモ−フェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件05c:tR=0.59min;[M+H]+=483.20。
Example 199:
(5R *) -N 5 - ( 2- (4,5- dimethyl--1H- imidazol-2-yl) - ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- bromophenyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- bromo - phenyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure A starting from 6-carboxamide and 2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethylamine. LC-MS- conditions 05c: t R = 0.59min; [ M + H] + = 483.20.
実施例200:
(5R*)−N5−(4−ヨードフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−ヨード−ベンジルアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件06:tR=0.68min;[M+H]+=547.75。
Example 200:
(5R *) -N 5 - ( 4- iodophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -6-carboxamide and 4-iodo-benzylamine according to general procedure A starting from hydrochloride. LC-MS- conditions 06: t R = 0.68min; [ M + H] + = 547.75.
実施例201:
(5R*)−N5−(5−(イソ−ブチル)−イソキサゾール−3−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び1−(5−イソブチル−イソキサゾール−3−イル)−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件06:tR=0.64min;[M+H]+=468.89。
Example 201:
(5R *) -N 5 - ( 5- ( iso - butyl) - isoxazol-3-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 1- (5-isobutyl-isoxazol-3-yl) -methylamine. LC-MS- conditions 06: t R = 0.64min; [ M + H] + = 468.89.
実施例202:
(5R*)−N5−(2−ブロモ−チオフェン−4−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2−ブロモチオフェン−4−イル)−メチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件06:tR=0.67min;[M+H]+=506.49。
Example 202:
(5R *) -N 5 - ( 2- bromo - thiophen-4-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and (2-bromothiophen-4-yl) -methylamine. LC-MS- conditions 06: t R = 0.67min; [ M + H] + = 506.49.
実施例203:
(5R*)−N5−(2−フルオロ−4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件06:tR=0.69min;[M+H]+=517.75。
Example 203:
(5R *) -N 5 - ( 2- fluoro-4-bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -6-carboxamide and 4-bromo-2-fluorobenzylamine hydrochloride according to general procedure A starting material. LC-MS- conditions 06: t R = 0.69min; [ M + H] + = 517.75.
実施例204:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノ−N,N−ジメチルプロパンアミドを出発物質として、一般的手順Jに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.94min;[M+H]+=460.11。
Example 204:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- dimethylaminopropyl-3-oxopropyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure J starting from 5-carboxamide and 3-amino-N, N-dimethylpropanamide. LC-MS- conditions FA: t R = 0.94min; [ M + H] + = 460.11.
実施例205:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−アミノ−4−オキソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノブタンアミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Jに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.87min;[M+H]+=446.08。
Example 205:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (4- amino-4-oxobutyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure J starting with 5-carboxamide and 4-aminobutanamide hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.87min; [ M + H] + = 446.08.
実施例206:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Jに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.98min;[M+H]+=486.11。
Example 206:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- pyrrolidino-3-oxopropyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure J starting with 5-carboxamide and 3-amino-1- (pyrrolidin-1-yl) propan-1-one hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.98min; [ M + H] + = 486.11.
実施例207:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−アミノアセタミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Jに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.84min;[M+H]+=418.04。
Example 207:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (2- amino-2-oxoethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure J starting with 5-carboxamide and 2-aminoacetamide hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.84min; [ M + H] + = 418.04.
実施例208:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.57min;[M+H]+=529.20。
Example 208:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- (4- ethyl - piperazin-1-yl) - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.57min; [ M + H] + = 529.20.
実施例209:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピペリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピペリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=500.14。
Example 209:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- piperidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from 4- (piperidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.67min; [ M + H] + = 500.14.
実施例210:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(アゼチジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(アゼチジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=472.12。
Example 210:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- ( azetidin-1-yl) butyl) - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting with 4- (azetidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 472.12.
実施例211:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−モルフォリノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−モルフォリノブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=502.19。
Example 211:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- morpholino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and General procedure E starting from 4-morpholinobtan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 502.19.
実施例212:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Kに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.56min;[M+H]+=529.19。
Example 212:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- (4- methyl-1,4-diazepan-1-yl) butyl) - (4S, 7R) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure K starting from 4- (4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.56min; [ M + H] + = 529.19.
実施例213:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Kに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.58min;[M+H]+=515.17。
Example 213:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- (4- methyl - piperazin-1-yl) butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure K starting from 4- (4-methylpiperazin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.58min; [ M + H] + = 515.17.
実施例214:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−4−オキソブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノ−1−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−オン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.00min;[M+H]+=500.13。
Example 214:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino-4-oxobutyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from 4-amino-1- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-one hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 1.00min; [ M + H] + = 500.13.
実施例215:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エタンアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Kに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=502.15。
Example 215:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (2- (2- ( pyrrolidin-1-yl) ethoxy) ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and General procedure K starting from 2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) ethanamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 502.15.
実施例216:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−((3R,6S)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(3R,6S)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Kに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.68min;[M+H]+=528.20。
Example 216:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - ((3R, 6S) -6- ( pyrrolidin-1-ylmethyl) tetrahydro -2H- pyran-3-yl) - (4S , 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure K, starting with (3R, 6S) -6- (pyrrolidin-1-ylmethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.68min; [ M + H] + = 528.20.
実施例217:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(4−(4−アミノブチル)ピペラジン−1−イル)エタノンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=543.15。
Example 217:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- (4- acetyl - piperazin-1-yl) butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure I starting from 1- (4- (4-aminobutyl) piperazin-1-yl) ethanone. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 543.15.
実施例218:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(cis−4−(ピロリジン−1−イル−メチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びcis−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンアミンを出発物質として、一般的手順Lに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.68min;[M+H]+=526.25。
Example 218:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (cis-4- ( pyrrolidin-1-yl - methyl) - cyclohexyl) - (4S, 7R) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure L starting from cis-4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclohexaneamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.68min; [ M + H] + = 526.25.
実施例219:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−((3R)−フルオロピロリジノ)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(R)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=504.18。
Example 219:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4 - ((3R) - fluoro-pyrrolidinopyridine) butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from (R) -4- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 504.18.
実施例220:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−((3S)−フルオロピロリジノ)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=504.16。
Example 220:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4 - ((3S) - fluoro-pyrrolidinopyridine) butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure E starting from (S) -4- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 504.16.
実施例221:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(5−ピロリジノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Kに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=500.14。
Example 221:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (5- pyrrolidino - pentyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure K, starting with 5- (pyrrolidin-1-yl) pentan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.67min; [ M + H] + = 500.14.
実施例222:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(trans−4−(ピロリジン−1−イル−メチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtrans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンアミンを出発物質として、一般的手順Lに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.69min;[M+H]+=526.19。
Example 222:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (trans-4- ( pyrrolidin-1-yl - methyl) - cyclohexyl) - (4S, 7R) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane-5- carboxamide and According to general procedure L starting from trans-4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclohexaneamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.69min; [ M + H] + = 526.19.
実施例223:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メチルアミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びメチルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.88min;[M+H]+=446.10。
Example 223:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl) - (6R *) -N 6 - (3- methylamino-3-oxopropyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl) - (6R *) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide and methylamine as starting materials according to general procedure N. LC-MS- conditions FA: t R = 0.88min; [ M + H] + = 446.10.
実施例224:
(5R*)−N5−(2−アセチル−チアゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−5−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでGに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.48min;[M+H]+=471.25。
Example 224:
(5R *) -N 5 - ( 2- acetyl - thiazol-5-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I followed by G starting from heptane] -6-carboxamide and (2- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-5-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.48min; [ M + H] + = 471.25.
実施例225:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Kに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=493.09。
Example 225:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure K, starting with 5-carboxamide and 4-pyrrolidin-1-yl-butylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 493.09.
実施例226:
(5R*)−N5−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.59min;[M+H]+=488.26。
Example 226:
(5R *) -N 5 - ( 2,6- difluoro-4-methoxy - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 2,6-difluoro-4-methoxybenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.59min; [ M + H] + = 488.26.
実施例227:
(5R*)−N5−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2,3−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.73min;[M+H]+=488.28。
Example 227:
(5R *) -N 5 - ( 2,3- difluoro-4-methoxy - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 2,3-difluoro-4-methoxybenzylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.73min; [ M + H] + = 488.28.
実施例228:
(5R*)−N5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−フルオロ−4−メトキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.56min;[M+H]+=470.28。
Example 228:
(5R *) -N 5 - ( 3- fluoro-4-methoxy - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 3-fluoro-4-methoxybenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.56min; [ M + H] + = 470.28.
実施例229:
(5R*)−N5−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.74min;[M+H]+=488.29。
Example 229:
(5R *) -N 5 - ( 3,5- difluoro-4-methoxy - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 3,5-difluoro-4-methoxybenzylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.74min; [ M + H] + = 488.29.
実施例230:
(5R*)−N5−(4−クロロ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−クロロベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.77min;[M+H]+=456.24。
Example 230:
(5R *) -N 5 - ( 4- chloro - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 4-chlorobenzylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.77min; [ M + H] + = 456.24.
実施例231:
(5R*)−N5−(4−フルオロ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−フルオロベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.70min;[M+H]+=440.27。
Example 231:
(5R *) -N 5 - ( 4- fluoro - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] According to general procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 4-fluorobenzylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.70min; [ M + H] + = 440.27.
実施例232:
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−トリフルオロメトキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.86min;[M+H]+=506.26。
Example 232:
(5R *) -N 5 - ( 4- trifluoromethoxy - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 4-trifluoromethoxybenzylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.86min; [ M + H] + = 506.26.
実施例233:
(5R*)−N5−(4−イソプロポキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−イソプロポキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.81min;[M+H]+=480.33。
Example 233:
(5R *) -N 5 - ( 4- isopropoxy - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 4-isopropoxybenzylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.81min; [ M + H] + = 480.33.
実施例234:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(4−ブロモチアゾール−2−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.52min;[M+H]+=507.12。
Example 234:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and (4-bromothiazol-2-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.52min; [ M + H] + = 507.12.
実施例235:
(5R*)−N5−(2−アセチル−オキサゾール−4−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)オキサゾール−4−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでGに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.47min;[M+H]+=455.33。
Example 235:
(5R *) -N 5 - ( 2- acetyl - oxazol-4-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I followed by G starting from heptane] -6-carboxamide and (2- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) oxazol-4-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.47min; [ M + H] + = 455.33.
実施例236:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=486.17。
Example 236:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- pyrrolidin-1-yl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B starting from -5-carboxamide and 3- (pyrrolidin-1-yl) propan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 486.17.
実施例237:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=479.09。
Example 237:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (3- pyrrolidin-1-yl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and 3- (pyrrolidin-1-yl) propan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 479.09.
実施例238:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=495.19。
Example 238:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure F starting from 5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 495.19.
実施例239:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノプロパンアミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.84min;[M+H]+=441.06。
Example 239:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting with 5-carboxamide and 3-aminopropanamide hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.84min; [ M + H] + = 441.06.
実施例240:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノプロパンアミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.79min;[M+H]+=439.04。
Example 240:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting with 5-carboxamide and 3-aminopropanamide hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.79min; [ M + H] + = 439.04.
実施例241:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.81min;[M+H]+=446.11。
Example 241
(5R) -N 5 - (4- bromo - phenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as the starting material, according to the general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.81min; [ M + H] + = 446.11.
実施例242:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノプロパンアミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.70min;[M+H]+=433.07。
Example 242:
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting with 5-carboxamide and 3-aminopropanamide hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.70min; [ M + H] + = 433.07.
実施例243:
(5R*)−N5−(4−アセチル−オキサゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−オキサゾール−2−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでGに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.43min;[M+H]+=455.23。
Example 243:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - oxazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I followed by G starting from heptane] -6-carboxamide and (4- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -oxazol-2-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.43min; [ M + H] + = 455.23.
実施例244:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びイソブチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.83min;[M+H]+=402.18。
Example 244:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - ( isobutyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and isobutylamine as starting materials according to general procedure B. LC-MS- conditions FA: t R = 0.83min; [ M + H] + = 402.18.
実施例245:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びイソブチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.10min;[M+H]+=424.06。
Example 245:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - ( isobutyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and isobutylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 1.10min; [ M + H] + = 424.06.
実施例246:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びイソブチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.10min;[M+H]+=431.12。
Example 246:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - ( isobutyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B, starting with -5-carboxamide and isobutylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 1.10min; [ M + H] + = 431.12.
実施例247:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.63min;[M+H]+=504.18。
Example 247:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- (1H- benzimidazol-2-yl) - propyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 3- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) propan-1-amine as starting materials according to general procedure B. LC-MS- conditions FA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 504.18.
実施例248:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.83min;[M+H]+=526.05。
Example 248:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (3- (1H- benzimidazol-2-yl) - propyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and 3- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) propan-1-amine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.83min; [ M + H] + = 526.05.
実施例249:
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.86min;[M+H]+=533.15。
Example 249:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromo - phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- (1H- benzimidazol-2-yl) - propyl) - (4S *, 7R * ) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure B starting with -5-carboxamide and 3- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) propan-1-amine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.86min; [ M + H] + = 533.15.
実施例250:
(5R*)−N5−(2−メトキシ−ピリドゥ−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び6−メトキシピリジン−3−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.48min;[M+H]+=439.27。
Example 250:
(5R *) -N 5 - ( 2- methoxy - Piridu 5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 6-methoxypyridin-3-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.48min; [ M + H] + = 439.27.
実施例251:
(5R*)−N5−(2−ブロモ−ピラジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−ブロモピラジン−2−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.58min;[M+H]+=488.15。
Example 251
(5R *) -N 5 - ( 2- bromo - pyrazin-5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-bromopyrazin-2-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.58min; [ M + H] + = 488.15.
実施例252:
(5R*)−N5−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=477.26。
Example 252:
(5R *) -N 5 - ( 5- trifluoromethyl - pyridin-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 477.26.
実施例253:
(5R*)−N5−(2−メチル−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び6−メチルピリジン−3−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.40min;[M+H]+=423.28。
Example 253:
(5R *) -N 5 - ( 2- methyl - pyridin-5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 6-methylpyridin-3-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.40min; [ M + H] + = 423.28.
実施例254:
(5R*)−N5−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びベンゾ[d]オキサゾール−6−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.51min;[M+H]+=449.26。
Example 254:
(5R *) -N 5 - (benzo [d] oxazol-6-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and benzo [d] oxazol-6-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.51min; [ M + H] + = 449.26.
実施例255:
(5R*)−N5−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.47min;[M+H]+=427.25。
Example 255:
(5R *) -N 5 - ( 5- methyl - isoxazol-3-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and (5-methylisoxazol-3-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.47min; [ M + H] + = 427.25.
実施例256:
(5R*)−N5−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−メチルチアゾール−2−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.52min;[M+H]+=429.24。
Example 256:
(5R *) -N 5 - ( 4- methyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 4-methylthiazol-2-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.52min; [ M + H] + = 429.24.
実施例257:
(5R*)−N5−(5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=484.21。
Example 257:
(5R *) -N 5 - ( 5- trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 484.21.
実施例258:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−ピロリジノ−ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.56min;[M+H]+=487.20。
Example 258:
(5R) -N 5 - (2- bromo - pyridin-5-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and 4-pyrrolidino-butylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.56min; [ M + H] + = 487.20.
実施例259:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−フルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−フルオロエタンアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.94min;[M+H]+=414.02。
Example 259:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (2- fluoro - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and 2-fluoroethanamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.94min; [ M + H] + = 414.02.
実施例260:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.82min;[M+H]+=480.05。
Example 260:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - ((2- -2-one) -1-yl - ethyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and 1- (2-aminoethyl) imidazolidin-2-one. LC-MS- conditions FA: t R = 0.82min; [ M + H] + = 480.05.
実施例261:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノプロパンアミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.54min;[M+H]+=417.14。
Example 261:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 3-aminopropanamide hydrochloride according to general procedure B starting from hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.54min; [ M + H] + = 417.14.
実施例262:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ジエチルアミノ)ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.46min;[M+H]+=473.30。
Example 262:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- diethylamino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 4- (diethylamino) butylamine as general procedures B. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.46min; [ M + H] + = 473.30.
実施例263:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−エトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−エトキシ−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.03min;[M+H]+=461.12。
Example 263:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- ethoxy - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B starting from -5-carboxamide and 3-ethoxy-propylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 1.03min; [ M + H] + = 461.12.
実施例264:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(3−アミノプロピル)ピロリジンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.44min;[M+H]+=457.22。
Example 264:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- pyrrolidino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine as starting materials according to general procedure B. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.44min; [ M + H] + = 457.22.
実施例265:
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.53min;[M+H]+=508.14。
Example 265:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromothiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (3- (4- methylpiperazin-l-yl) - propyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and 1- (3-aminopropyl) -4-methylpiperazine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.53min; [ M + H] + = 508.14.
実施例266:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−ジメチルアミノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.43min;[M+H]+=417.18。
Example 266:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (2- dimethylamino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 2-dimethylamino-ethylamine as starting materials according to general procedure B. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.43min; [ M + H] + = 417.18.
実施例267:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.43min;[M+H]+=431.24。
Example 267:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- dimethylaminopropyl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 3-dimethylamino-1-propylamine as starting materials according to general procedure B. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.43min; [ M + H] + = 431.24.
実施例268:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(3−アミノプロピル)−4−メチル−ピペラジンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.40min;[M+H]+=486.22。
Example 268:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- (4- methylpiperazin-l-yl) - propyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 1- (3-aminopropyl) -4-methyl-piperazine as starting materials according to general procedure B. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.40min; [ M + H] + = 486.22.
実施例269:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.58min;[M+H]+=458.19。
Example 269:
(5R *) -N 5 - (4-acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - ((2-imidazolidin-2-one) -1-yl-ethyl) - - ( 4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 1- (2-aminoethyl) imidazolidin-2-one as starting material according to general procedure B. LC-MS- conditions FA: t R = 0.58min; [ M + H] + = 458.19.
実施例270:
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ジエチルアミノ)ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=495.13。
Example 270:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromothiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- diethylamino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (diethylamino) butylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 495.13.
実施例271:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−フルオロエチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−フルオロエチルアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.95min;[M+H]+=421.08。
Example 271:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (2- fluoroethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure B starting from -5-carboxamide and 2-fluoroethylamine hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.95min; [ M + H] + = 421.08.
実施例272:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ジエチルアミノ)ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=502.16。
Example 272:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- diethylamino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B starting from -5-carboxamide and 4- (diethylamino) butylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 502.16.
実施例273:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(3−アミノプロピル)−4−メチル−ピペラジンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.55min;[M+H]+=515.21。
Example 273:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- (4- methylpiperazin-l-yl) - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure B starting with -5-carboxamide and 1- (3-aminopropyl) -4-methyl-piperazine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.55min; [ M + H] + = 515.21.
実施例274:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−ジメチルアミノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=446.16。
Example 274:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (2- dimethylamino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B starting from -5-carboxamide and 2-dimethylamino-ethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 446.16.
実施例275:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.84min;[M+H]+=487.12。
Example 275:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - ((2- -2-one) -1-yl - ethyl) - (4S *, 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure B starting with -5-carboxamide and 1- (2-aminoethyl) imidazolidin-2-one. LC-MS- conditions FA: t R = 0.84min; [ M + H] + = 487.12.
実施例276:
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−メトキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−メトキシ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.93min;[M+H]+=426.04。
Example 276:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromothiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (2- methoxy - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and 2-methoxy-ethylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.93min; [ M + H] + = 426.04.
実施例277:
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.58min;[M+H]+=453.10。
Example 277:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromothiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (3- dimethylaminopropyl - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -5-carboxamide and 3-dimethylamino-1-propylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.58min; [ M + H] + = 453.10.
実施例278:
(5R)−N5−(2−ブロモピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノプロパンアミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.76min;[M+H]+=435.10。
Example 278:
(5R) -N 5 - (2- Buromopiridu 5-yl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting with 5-carboxamide and 3-aminopropanamide hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.76min; [ M + H] + = 435.10.
実施例279:
(5R)−N5−(2−ブロモピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(1−ピロリジノ)ブチルアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=489.17。
Example 279:
(5R) -N 5 - (2- Buromopiridu 5-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- bromo - Piridu 5-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting from 5-carboxamide and 4- (1-pyrrolidino) butylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 489.17.
実施例280:
(5R)−N5−(5−ブロモピリドゥ−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモピリドゥ−2−イル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.79min;[M+H]+=433.08。
Example 280:
(5R) -N 5 - (5- Buromopiridu-2-yl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- Buromopiridu-2-yl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as starting materials according to general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.79min; [ M + H] + = 433.08.
実施例281:
(5R)−N5−(2−クロロピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−クロロピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.68min;[M+H]+=389.14。
Example 281
(5R) -N 5 - (2- Kuroropiridu 5-yl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- Kuroropiridu 5-yl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as starting materials according to general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.68min; [ M + H] + = 389.14.
実施例282:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.83min;[M+H]+=464.06。
Example 282:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as starting materials according to general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.83min; [ M + H] + = 464.06.
実施例283:
(5R)−N5−(2−ブロモチアゾール−5−イル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−[(2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル]−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.64min;[M+H]+=453.01。
Example 283:
(5R) -N 5 - (2- bromothiazole-5-yl - methyl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - [( 2- bromothiazole-5-yl) methyl] - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as the starting material, according to the general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 453.01.
実施例284:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=518.13。
Example 284:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R)-5-hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I starting from 6-carboxamide and 4-bromo-2-fluorobenzylamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 518.13.
実施例285:
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び
4−アミノ−アニソールを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.56min;[M+H]+=438.25。
Example 285:
(5R) -N 5 - (4- methoxyphenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R)-5-hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I starting from 6-carboxamide and 4-amino-anisole. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.56min; [ M + H] + = 438.25.
実施例286:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−ブロモ−ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=500.10。
Example 286:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R)-5-hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I starting from 6-carboxamide and 4-bromo-benzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 500.10.
実施例287:
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−メトキシ−フェニル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドのTHF(0.09M)中の溶液を、反応が完結するまで、aq.1N NaOH(4.0eq.)でrtにて処理した。反応混合物をaq.2N HClに注ぎ、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を茶色のオイルとして得た。LC−MS−条件FA:tR=0.75min;[M+H]+=385.15。
Example 287:
(5R) -N 5 - (4- methoxyphenyl) - (6R) -N 6 - (3- hydroxy-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- methoxy - phenyl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide in THF (0.09M) was added aq. Until the reaction was complete. Treated with 1N NaOH (4.0 eq.) At rt. The reaction mixture is aq. Poured into 2N HCl and extracted with EA (3 ×). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a brown oil. LC-MS- conditions FA: t R = 0.75min; [ M + H] + = 385.15.
実施例288:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.68min;[M+H]+=504.13。
Example 288:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3-fluorophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3-fluorophenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure F starting from carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.68min; [ M + H] + = 504.13.
実施例289:
(5R)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.54min;[M+H]+=443.21。
Example 289:
(5R) -N 5 - (2- chloro - 5-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- chloro - 5-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure F starting from 5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.54min; [ M + H] + = 443.21.
実施例290:
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−メトキシ−フェニル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.69min;[M+H]+=384.19。
Example 290:
(5R) -N 5 - (4- methoxyphenyl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- methoxy - phenyl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as starting materials according to general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.69min; [ M + H] + = 384.19.
実施例291:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.86min;[M+H]+=448.11。
Example 291
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4 ] heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as the starting material, according to the general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.86min; [ M + H] + = 448.11.
実施例292:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.88min;[M+H]+=466.10。
Example 292:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as starting materials according to general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.88min; [ M + H] + = 466.10.
実施例293:
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−メトキシ−フェニル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.76min;[M+H]+=386.20。
Example 293:
(5R) -N 5 - (4- methoxyphenyl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- methoxy - phenyl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as starting materials according to general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.76min; [ M + H] + = 386.20.
実施例294:
(5R)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=487.16。
Example 294:
(5R) -N 5 - (5- bromo - pyridin-2-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - pyridin-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure I starting from 5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 487.16.
実施例295:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=504.16。
Example 295:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.67min; [ M + H] + = 504.16.
実施例296:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=500.14。
Example 296:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-methyl-phenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-methyl-phenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure E starting from carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.67min; [ M + H] + = 500.14.
実施例297:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−ブロモ−3−クロロアニリンを出発物質として、一般的手順Lに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.72min;[M+H]+=520.16。
Example 297:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3-chlorophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R)-5-hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure L starting from 6-carboxamide and 4-bromo-3-chloroaniline. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.72min; [ M + H] + = 520.16.
実施例298:
(5R)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−クロロピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド及びNH4OHを出発物質として、一般的手順Mに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.74min;[M+H]+=391.15。
Example 298:
(5R) -N 5 - (2- chloro - 5-yl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- Kuroropiridu 5-yl) - (6R) -N 6 - (2- methoxycarbonyl - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide and NH 4 OH as starting materials according to general procedure M. LC-MS- conditions FA: t R = 0.74min; [ M + H] + = 391.15.
実施例299:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,3−プロパンジアミンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.41min;[M+H]+=403.18。
Example 299:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- amino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,3-propanediamine as starting materials according to General Procedure B, then H. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.41min; [ M + H] + = 403.18.
実施例300:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−tert−ブトキシカルボニル−4−(アミノメチル)ピペリジンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.45min;[M+H]+=443.20。
Example 300:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -N 6 - ( piperidin-4-yl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 1-tert-butoxycarbonyl-4- (aminomethyl) piperidine as starting materials according to General Procedure B, then H. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.45min; [ M + H] + = 443.20.
実施例301:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルエチレンジアミンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.56min;[M+H]+=425.03。
Example 301:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (2- methylamino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-N-methylethylenediamine as starting materials according to general procedure B, then H. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.56min; [ M + H] + = 425.03.
実施例302:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=453.04。
Example 302:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (5- amino - pentyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -6-carboxamide and 4-bromo-2-fluorobenzylamine hydrochloride according to general procedure A starting material. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 453.04.
実施例303:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−4−(アミノメチル)ベンゼンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=487.09。
Example 303:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- ( aminomethyl) phenyl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] According to general procedure B then H starting from heptane] -5-carboxamide and 1- (N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -4- (aminomethyl) benzene. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 487.09.
実施例304:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=453.09。
Example 304:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (2,2- dimethyl-3-amino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B, then H, starting from heptane] -5-carboxamide and 3- (tert-butoxycarbonyl-amino) -2,2-dimethyl-propylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 453.09.
実施例305:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルエチレンジアミンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.59min;[M+H]+=432.18。
Example 305:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (2- methylamino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B, then H, starting with -5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-N-methylethylenediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.59min; [ M + H] + = 432.18.
実施例306:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−tert−ブトキシカルボニル−4−アミノピペリジンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=458.17。
Example 306:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - ( piperidin-4-yl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B then H starting from -5-carboxamide and 1-tert-butoxycarbonyl-4-aminopiperidine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 458.17.
実施例307:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,3−プロパンジアミンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.59min;[M+H]+=432.06。
Example 307:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- amino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B, then H, starting with -5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,3-propanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.59min; [ M + H] + = 432.06.
実施例308:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−3−(アミノメチル)ベンゼンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=494.17。
Example 308:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (3- ( aminomethyl) phenyl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure B, then H, starting with -5-carboxamide and 1- (N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -3- (aminomethyl) benzene. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 494.17.
実施例309:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−4−(アミノメチル)ベンゼンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=494.12。
Example 309:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- ( aminomethyl) phenyl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B, then H, starting from -5-carboxamide and 1- (N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -4- (aminomethyl) benzene. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 494.12.
実施例310:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=460.13。
Example 310:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (2,2- dimethyl-3-amino - propyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure B, then H, starting with -5-carboxamide and 3- (tert-butoxycarbonyl-amino) -2,2-dimethyl-propylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 460.13.
実施例311:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−tert−ブトキシカルボニル−4−(アミノメチル)ピペリジンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=472.16。
Example 311:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - ( piperidin-4-yl - methyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- bromophenyl - methyl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure B followed by H starting from -5-carboxamide and 1-tert-butoxycarbonyl-4- (aminomethyl) piperidine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 472.16.
実施例312:
(5R)−N5−(2−ブロモ−チアゾール−5−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2−ブロモ−チアゾール−5−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.52min;[M+H]+=507.13。
Example 312:
(5R) -N 5 - (2- bromo - thiazol-5-yl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R)-5-hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I starting from 6-carboxamide and (2-bromo-thiazol-5-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.52min; [ M + H] + = 507.13.
実施例313:
(5R)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノプロパンアミド 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.56min;[M+H]+=369.19。
Example 313:
(5R) -N 5 - (5- methyl - pyridin-2-yl) - (6R) -N 6 - (3- amino-3-oxopropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- methyl - pyridin-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E starting with 5-carboxamide and 3-aminopropanamide hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.56min; [ M + H] + = 369.19.
実施例314:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.70min;[M+H]+=522.17。
Example 314:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,5-difluorophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,5-difluorophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure E starting from -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.70min; [ M + H] + = 522.17.
実施例315:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=522.17。
Example 315:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,6-difluorophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,6-difluorophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure E starting from -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 522.17.
実施例316:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.69min;[M+H]+=522.14。
Example 316:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,3-difluorophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,3-difluorophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure E starting from -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.69min; [ M + H] + = 522.14.
実施例317:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−メタンアミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=536.12。
Example 317:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,6-difluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R)-5-hydroxycarbonyl - (6R) -N 6 - ( 4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure E, starting from 6-carboxamide and (4-bromo-2,6-difluorophenyl) -methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 536.12.
実施例318:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.68min;[M+H]+=520.20。
Example 318:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] General procedure I starting from -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.68min; [ M + H] + = 520.20.
実施例319:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,5−ペンタンジアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=478.13。
Example 319:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (5- amino - pentyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure I followed by H starting from -5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,5-pentanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 478.13.
実施例320:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ブタンジアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=464.12。
Example 320:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- Amino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure I followed by H starting from -5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,4-butanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 464.12.
実施例321:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=518.16。
Example 321
(5R) -N 5 - (4- bromo-3-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure F starting from -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 518.16.
実施例322:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,5−ペンタンジアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=453.05。
Example 322:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (5- amino - pentyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,5-pentanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 453.05.
実施例323:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.57min;[M+H]+=451.10。
Example 323:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - ( piperidin-4-yl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and 4-amino-1-tert-butoxycarbonyl-piperidine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.57min; [ M + H] + = 451.10.
実施例324:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(アミノメチル)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.58min;[M+H]+=465.16。
Example 324:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - ( piperidin-4-yl - methyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and 4- (aminomethyl) -1-tert-butoxycarbonyl-piperidine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.58min; [ M + H] + = 465.16.
実施例325:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6,N6−(3−(アミノメチル)ペンタン−1,5−ジイル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.57min;[M+H]+=465.07。
Example 325:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6, N 6 - (3- ( aminomethyl) 1,5-diyl) - (4S, 7R) [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and 4- (tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) piperidine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.57min; [ M + H] + = 465.07.
実施例326:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,5−ペンタンジアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=480.12。
Example 326:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (5- amino - pentyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2-fluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] General procedure I followed by H starting from -5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,5-pentanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 480.12.
実施例327:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=536.17。
Example 327:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,3-difluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,3-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure I starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 536.17.
実施例328:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=536.12。
Example 328:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3,5-difluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3,5-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure I starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 536.12.
実施例329:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=536.22。
Example 329:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,5-difluorophenyl - methyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-2,5-difluorophenyl - methyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] General procedure I starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 536.22.
実施例330:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=453.04。
Example 330:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - ( piperidin-4-yl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and 4-amino-1-tert-butoxycarbonyl-piperidine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 453.04.
実施例331:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(イソブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び
イソブチルアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.15min;[M+H]+=426.08。
Example 331
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - ( isobutyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane ] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I starting from 5-carboxamide and isobutylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 1.15min; [ M + H] + = 426.08.
実施例332:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ブタンジアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.16min;[M+H]+=541.09。
Example 332:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (4-tert- butoxycarbonylamino - amino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- Ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,4-butanediamine. LC-MS- conditions FA: t R = 1.16min; [ M + H] + = 541.09.
実施例333:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,5−ペンタンジアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.20min;[M+H]+=555.12。
Example 333:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (5-tert- butoxycarbonylamino - amino - pentyl) - (4S, 7R) - [4,7- Ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure I starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,5-pentanediamine. LC-MS- conditions FA: t R = 1.20min; [ M + H] + = 555.12.
実施例334:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,5−ペンタンジアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=455.11。
Example 334:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (5- amino - pentyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,5-pentanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 455.11.
実施例335:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ブタンジアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=441.10。
Example 335:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (4- Amino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,4-butanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 441.10.
実施例336:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6,N6−(3−(アミノメチル)ペンタン−1,5−ジイル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=467.15。
Example 336:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6, N 6 - (3- ( aminomethyl) 1,5-diyl) - (4S, 7R) -[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and 4- (tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) piperidine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 467.15.
実施例337:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−tert−ブトキシカルボニル−4−(アミノメチル)ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=467.12。
Example 337:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - ( piperidin-4-yl - methyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] - According to general procedure I, then H, starting from 5-carboxamide and 1-tert-butoxycarbonyl-4- (aminomethyl) piperidine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 467.12.
実施例338:
(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=505.12。
Example 338:
(5R) -N 5 - (2- bromo-3-fluoro - pyridin-5-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- bromo-3-fluoro - pyridin-5-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure F starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 505.12.
実施例339:
(5R*)−N5−(4−アミノブチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ブロモ−フェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ブタンジアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=432.12。
Example 339:
(5R *) -N 5 - ( 4- aminobutyl) - (6R *) -N 6 - (4- bromophenyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- bromo - phenyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A followed by H starting from 6-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,4-butanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 432.12.
実施例340:
(5R*)−N5−(5−アミノペンチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ブロモ−フェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−1,5−ペンタンジアミンを出発物質として、一般的手順A、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=446.14。
Example 340:
(5R *) -N 5 - ( 5- aminopentyl) - (6R *) -N 6 - (4- bromophenyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- bromo - phenyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] - General procedure A followed by H starting from 6-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-1,5-pentanediamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 446.14.
実施例341:
(5R*)−N5−(2−(シクロヘキセン−1−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(1−シクロヘキセニル)エチルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=440.36。
Example 341:
(5R *) -N 5 - ( 2- ( cyclohexen-1-yl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2- (1-cyclohexenyl) ethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 440.36.
実施例342:
(5R*)−N5−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−tert−ブチルシクロヘキシルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.78min;[M+H]+=470.39。
Example 342:
(5R *) -N 5 - ( 4-tert- butyl - cyclohexyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 4-tert-butylcyclohexylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.78min; [ M + H] + = 470.39.
実施例343:
(5R*)−N5−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(2−アミノエチル)ピリジンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.35min;[M+H]+=437.27。
Example 343:
(5R *) -N 5 - ( 2- ( pyridin-2-yl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2- (2-aminoethyl) pyridine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.35min; [ M + H] + = 437.27.
実施例344:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.50min;[M+H]+=457.26。
Example 344:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure E starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.50min; [ M + H] + = 457.26.
実施例345:
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルアミンを出発物質として、一般的手順Cに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=483.20。
Example 345:
(5R *) -N 5 - ( 4- trifluoromethyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure C starting from heptane] -6-carboxamide and 4-trifluoromethyl-thiazol-2-ylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 483.20.
実施例346:
(5R*)−N5−(2,4,6−トリフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2,4,6−トリフルオロベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.58min;[M+H]+=476.24。
Example 346:
(5R *) -N 5 - ( 2,4,6- trifluorophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2,4,6-trifluorobenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.58min; [ M + H] + = 476.24.
実施例347:
(5R*)−N5−(2,4−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2,4−ジメチルベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.649min;[M+H]+=450.31。
Example 347:
(5R *) -N 5 - ( 2,4- dimethyl-phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2,4-dimethylbenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.649min; [ M + H] + = 450.31.
実施例348:
(5R*)−N5−[(2−アセチル−チアゾール−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2−アセチル−チアゾール−4−イル)−メタンアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.49min;[M+H]+=471.23。
Example 348:
(5R *) -N 5 - [ (2- acetyl - thiazol-4-yl) methyl] - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and (2-acetyl-thiazol-4-yl) -methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.49min; [ M + H] + = 471.23.
実施例349:
(5R*)−N5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−クロロ−2−フルオロベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=474.23。
Example 349:
(5R *) -N 5 - ( 3- chloro-2-fluorophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 3-chloro-2-fluorobenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 474.23.
実施例350:
(5R*)−N5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.46min;[M+H]+=413.25。
Example 350:
(5R *) -N 5 - ( 4- methyl - oxazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4- methyl - oxazol-2-yl) - (6R *) -6- ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure F starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.46min; [ M + H] + = 413.25.
実施例351:
(5R*)−N5−[(5−アセチル−チアゾール−2−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)チアゾール−2−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでGに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.46min;[M+H]+=471.23。
Example 351:
(5R *) -N 5 - [ (5- acetyl - 2-yl) methyl] - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I followed by G starting from heptane] -6-carboxamide and (5- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) thiazol-2-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.46min; [ M + H] + = 471.23.
実施例352:
(5R*)−N5−(3−アセチルフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び1−(3−アミノフェニル)エタノンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.55min;[M+H]+=450.28。
Example 352:
(5R *) -N 5 - ( 3- acetylphenyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 1- (3-aminophenyl) ethanone. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.55min; [ M + H] + = 450.28.
実施例353:
(5R*)−N5−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−ブロモ−4−フルオロベンジルアミン塩酸塩を出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=518.18。
Example 353:
(5R *) -N 5 - ( 2- bromo-4-fluorophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-bromo-4-fluorobenzylamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 518.18.
実施例354:
(5R*)−N5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミン塩酸塩を出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=518.21。
Example 354:
(5R *) -N 5 - ( 3- bromo-4-fluorophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 3-bromo-4-fluorobenzylamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 518.21.
実施例355:
(5R*)−N5−(2,3,5−トリフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2,3,5−トリフルオロベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=476.26。
Example 355:
(5R *) -N 5 - ( 2,3,5- trifluorophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2,3,5-trifluorobenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 476.26.
実施例356:
(5R*)−N5−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メタンアミン塩酸塩を出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.48min;[M+H]+=428.26。
Example 356:
(5R *) -N 5 - [ (4- methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl) methyl] - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and (4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl) methanamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.48min; [ M + H] + = 428.26.
実施例357:
(5R*)−N5−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=508.25。
Example 357:
(5R *) -N 5 - ( 2- fluoro-3-trifluoromethylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 508.25.
実施例358:
(5R*)−N5−(3,5−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3,5−ジメチルベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=450.31。
Example 358:
(5R *) -N 5 - ( 3,5- dimethylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 3,5-dimethylbenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 450.31.
実施例359:
(5R*)−N5−(3−アセチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでGに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.52min;[M+H]+=464.28。
Example 359:
(5R *) -N 5 - ( 3- acetylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure I, then G, starting from heptane] -6-carboxamide and (3- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -phenyl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.52min; [ M + H] + = 464.28.
実施例360:
(5R*)−N5−(3−ジフルオロメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=488.27。
Example 360:
(5R *) -N 5 - ( 3- difluoromethoxy-phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 3- (difluoromethoxy) benzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 488.27.
実施例361:
(5R*)−N5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2−メトキシピリジン−4−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.40min;[M+H]+=453.25。
Example 361
(5R *) -N 5 - [ (-4- 2- methoxypyridin-yl) methyl] - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and (2-methoxypyridin-4-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.40min; [ M + H] + = 453.25.
実施例362:
(5R*)−N5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=508.27。
Example 362:
(5R *) -N 5 - ( 3- fluoro-5-trifluoromethyl phenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 508.27.
実施例363:
(5R*)−N5−(4−アセチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び1−(4−(アミノメチル)フェニル)エタノンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.51min;[M+H]+=464.24。
Example 363:
(5R *) -N 5 - ( 4- acetylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure I starting from heptane] -6-carboxamide and 1- (4- (aminomethyl) phenyl) ethanone. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.51min; [ M + H] + = 464.24.
実施例364:
(5R*)−N5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.68min;[M+H]+=524.22。
Example 364:
(5R *) -N 5 - ( 2- chloro-5-trifluoromethylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) benzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.68min; [ M + H] + = 524.22.
実施例365:
(5R*)−N5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=508.24。
Example 365:
(5R *) -N 5 - ( 2- fluoro-5-trifluoromethylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 508.24.
実施例366:
(5R*)−N5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=508.26。
Example 366:
(5R *) -N 5 - ( 4- fluoro-3-trifluoromethylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 508.26.
実施例367:
(5R*)−N5−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.58min;[M+H]+=491.18。
Example 367:
(5R *) -N 5 - [ (-4- 2,6- dichloro-yl) methyl] - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and (2,6-dichloropyridin-4-yl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.58min; [ M + H] + = 491.18.
実施例368:
(5R*)−N5−(2,5−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2,5−ジメチルベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=450.30。
Example 368:
(5R *) -N 5 - ( 2,5- dimethylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2,5-dimethylbenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 450.30.
実施例369:
(5R*)−N5−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.55min;[M+H]+=443.25。
Example 369:
(5R *) -N 5 - ( 4,5- dimethyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - ( 4,5- dimethyl - thiazol-2-yl) - (6R *) -6- ethoxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine according to general procedure F starting materials. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.55min; [ M + H] + = 443.25.
実施例370:
(5R*)−N5−(2−メトキシ−5−メチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2−メトキシ−5−メチルフェニル)メタンアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.62min;[M+H]+=466.32。
Example 370:
(5R *) -N 5 - ( 2- methoxy-5-methylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and (2-methoxy-5-methylphenyl) methanamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.62min; [ M + H] + = 466.32.
実施例371:
(5R*)−N5−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=492.20。
Example 371:
(5R *) -N 5 - ( 2- chloro-3,6-difluorophenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4, 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-chloro-3,6-difluorobenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 492.20.
実施例372:
(5R*)−N5−(2−イソプロポキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び(2−イソプロポキシフェニル)メタンアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=480.31。
Example 372:
(5R *) -N 5 - ( 2- isopropoxyphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and (2-isopropoxyphenyl) methanamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 480.31.
実施例373:
(5R*)−N5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=488.27。
Example 373:
(5R *) -N 5 - ( 2- chloro-6-fluoro-3-methylphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [ 4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure A starting from heptane] -6-carboxamide and 2-chloro-6-fluoro-3-methylbenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 488.27.
実施例374:
(5R*)−N5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド ギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.75min;[M+H]+=486.24。
Example 374:
(5R *) -N 5 - ( 3- chloro-4-methoxyphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] Heptane] -6-carboxamide and 3-chloro-4-methoxybenzylamine hydrochloride according to general procedure N starting from hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.75min; [ M + H] + = 486.24.
実施例375:
(5R*)−N5−(3,4−ジメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3,4−ジメトキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.64min;[M+H]+=482.32。
Example 375:
(5R *) -N 5 - ( 3,4- dimethoxyphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 3,4-dimethoxybenzylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 482.32.
実施例376:
(5R*)−N5−(2,4−ジメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2,4−ジメトキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.73min;[M+H]+=482.30。
Example 376:
(5R *) -N 5 - ( 2,4- dimethoxyphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 2,4-dimethoxybenzylamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.73min; [ M + H] + = 482.30.
実施例377:
(5R*)−N5−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.56min;[M+H]+=496.30。
Example 377:
(5R *) -N 5 - ( 2- (3,4- dimethoxyphenyl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.56min; [ M + H] + = 496.30.
実施例378:
(5R*)−N5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.58min;[M+H]+=466.32。
Example 378:
(5R *) -N 5 - ( 2- (4- methoxyphenyl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 2- (4-methoxyphenyl) ethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.58min; [ M + H] + = 466.32.
実施例379:
(5R*)−N5−(2−(4−ブロモフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−ブロモフェネチルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=514.23。
Example 379:
(5R *) -N 5 - ( 2- (4- bromophenyl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 4-bromophenethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 514.23.
実施例380:
(5R*)−N5−(2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3,4−ジメチルフェネチルアミン塩酸塩を出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=464.28。
Example 380:
(5R *) -N 5 - ( 2- (3,4- dimethylphenyl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 3,4-dimethylphenethylamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.67min; [ M + H] + = 464.28.
実施例381:
(5R*)−N5−(2−(4−メチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2−(p−トリル)エチルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=450.33。
Example 381:
(5R *) -N 5 - ( 2- (4- methylphenyl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 2- (p-tolyl) ethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 450.33.
実施例382:
(5R*)−N5−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−フルオロフェネチルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.59min;[M+H]+=454.29。
Example 382:
(5R *) -N 5 - ( 2- (4- fluorophenyl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 4-fluorophenethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.59min; [ M + H] + = 454.29.
実施例383:
(5R*)−N5−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3,4−メチレンジオキシフェネチルアミン塩酸塩を出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.57min;[M+H]+=480.28。
Example 383:
(5R *) -N 5 - ( 2- ( benzo [d] [1,3] dioxo --5-yl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 3,4-methylenedioxyphenethylamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.57min; [ M + H] + = 480.28.
実施例384:
(5R*)−N5−(2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び3−ブロモ−4−メトキシフェネチルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.63min;[M+H]+=544.22。
Example 384:
(5R *) -N 5 - ( 2- (3- bromo-4-methoxyphenyl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 3-bromo-4-methoxyphenethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.63min; [ M + H] + = 544.22.
実施例385:
(5R*)−N5−(2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び2,4−ジメチルフェネチルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=464.32。
Example 385:
(5R *) -N 5 - ( 2- (2,4- dimethylphenyl) ethyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 2,4-dimethylphenethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.67min; [ M + H] + = 464.32.
実施例386:
(5R*)−N5−(4−エトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び4−エトキシベンジルアミンを出発物質として、一般的手順Nに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=466.32。
Example 386:
(5R *) -N 5 - ( 4- ethoxyphenyl - methyl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 General procedure N starting from heptane] -6-carboxamide and 4-ethoxybenzylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 466.32.
実施例387:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.64min;[M+H]+=470.25。
Example 387:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.64min; [ M + H] + = 470.25.
実施例388:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−ジメチルアミノ−エチルアミンを出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.61min;[M+H]+=416.21。
Example 388:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R) -N 6 - (2- dimethylamino - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure D starting from carboxamide and 2-dimethylamino-ethylamine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.61min; [ M + H] + = 416.21.
実施例389:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(2−アミノエチル)ピリジンを出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.80min;[M+H]+=450.21。
Example 389:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R) -N 6 - (2- ( pyridin-2-yl) ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure D starting from carboxamide and 2- (2-aminoethyl) pyridine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.80min; [ M + H] + = 450.21.
実施例390:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−(4−アミノスルフォニル−フェニル)−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを出発物質として、一般的手順Dに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.95min;[M+H]+=528.16。
Example 390:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R) -N 6 - (2- (4- amino-sulfonyl-phenyl) - - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure D starting from carboxamide and 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide. LC-MS- conditions FA: t R = 0.95min; [ M + H] + = 528.16.
実施例391:
(5R)−N5−(2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.69min;[M+H]+=504.22。
Example 391
(5R) -N 5 - (2- (2,4- dichlorophenyl) ethyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- (2,4- dichlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] General procedure I starting from -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.69min; [ M + H] + = 504.22.
実施例392:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(N−イソペンチル−ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルアミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.70min;[M+H]+=498.30。
Example 392:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R) -N 6 - (N- isopentyl - piperidin-4-yl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- (4- chlorophenyl) ethyl) - (6R)-6-hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and 1- (3-methyl-butyl) -piperidin-4-ylamine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.70min; [ M + H] + = 498.30.
実施例393:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.71min;[M+H]+=522.13。
Example 393:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3,5-difluorophenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3,5-difluorophenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure F starting from -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.71min; [ M + H] + = 522.13.
実施例394:
(5R)−N5−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、リチウムジ−イソプロピルアミド(3.4eq.)のTHF(0.3M)中の、新たに調製した溶液に、(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの0.1M溶液を、0℃にて添加した。反応混合物を、反応が完結するまで0℃にて攪拌した。水(3.0eq.)を添加し、そして混合物をrtにて15h攪拌し、EAで希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。FCによる精製により表題化合物を得た。LC−MS−条件TFA:tR=0.59min;[M+H]+=493.15。
Example 394:
(5R) -N 5 - (4- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
Freshly prepared lithium di-isopropylamide (3.4 eq.) In THF (0.3 M) under flame (N 2 ) in a flame-dried round-bottom Slasco equipped with a magnetic stir bar. the solution, (5R) -N 5 - ( 5- bromo - thiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - A 0.1 M solution of spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. until the reaction was complete. Water (3.0 eq.) Is added and the mixture is stirred at rt for 15 h, diluted with EA, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent removed under reduced pressure. It was. Purification by FC gave the title compound. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.59min; [ M + H] + = 493.15.
実施例395:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.75min;[M+H]+=554.16。
Example 395:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3-trifluoromethylphenyl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromo-3-trifluoromethylphenyl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] According to general procedure F starting from -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.75min; [ M + H] + = 554.16.
実施例396:
(5R*)−N5−[(4−アセチル−チアゾール−2−イル)メチル]−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R*)−N5−[(4−アセチル−チアゾール−2−イル)メチル]−(6R*)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルエチレンジアミンを出発物質として、一般的手順B、次いでHに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.42min;[M+H]+=403.19。
Example 396:
(5R *) -N 5 - [ (4- acetyl - thiazol-2-yl) methyl] - (6R *) -N 6 - (2- methylamino - ethyl) - (4S *, 7R * ) - [4 , 7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R *) -N 5 - [ (4- acetyl - thiazol-2-yl) methyl] - (6R *) -6- hydroxycarbonyl - (4S *, 7R *) - [4,7- ethenylene - spiro [ 2.4] Heptane] -5-carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-N-methylethylenediamine as starting materials according to general procedure B, then H. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.42min; [ M + H] + = 403.19.
実施例397:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.69min;[M+H]+=514.19。
Example 397:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- (2,5- dimethyl-1-yl) butyl) - (4S, 7R) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and 4 According to general procedure E starting from (2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.69min; [ M + H] + = 514.19.
実施例398:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(ピロリジン−1−イル)ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−1−アミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=500.16。
Example 398:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- ( pyrrolidin-1-yl) pentyl) - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and 4 According to general procedure E starting from-(pyrrolidin-1-yl) pentan-1-amine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.67min; [ M + H] + = 500.16.
実施例399:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.66min;[M+H]+=504.15。
Example 399:
(5R) -N 5 - (4-bromophenyl) - (6R) -N 6 - (3- fluoro-4- (pyrrolidin-1-yl) butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethenylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and 3 -According to general procedure E starting from fluoro-4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine hydrochloride. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.66min; [ M + H] + = 504.15.
実施例400:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.68min;[M+H]+=530.20。
Example 400:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- (2- ( methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) butyl) - (4S, 7R) - [4,7 -Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and 4 General procedure E starting from-(2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.68min; [ M + H] + = 530.20.
実施例401:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドギ酸塩:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Eに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=522.14。
Example 401:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (4- (3,3- difluoro-1-yl) butyl) - (4S, 7R) - [4,7- Ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide formate:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and 4 General procedure E starting from (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.67min; [ M + H] + = 522.14.
実施例402:
(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として、一般的手順Fに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.65min;[M+H]+=507.17。
Example 402:
(5R) -N 5 - (2- bromo-3-fluoro - pyridin-5-yl) - (6R) -N 6 - (4- pyrrolidino - butyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (2- bromo-3-fluoro - pyridin-5-yl) - (6R) -6- methoxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4 General procedure F starting from heptane] -5-carboxamide and 4- (pyrrolidin-1-yl) butan-1-amine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.65min; [ M + H] + = 507.17.
実施例403:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−ヒドロキシエチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びエタノールアミンを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.87min;[M+H]+=414.03。
Example 403:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (2- hydroxyethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and ethanolamine. LC-MS- conditions FA: t R = 0.87min; [ M + H] + = 414.03.
実施例404:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノプロパン−1−オールを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.90min;[M+H]+=428.03。
Example 404:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (3- hydroxypropyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and 3-aminopropan-1-ol. LC-MS- conditions FA: t R = 0.90min; [ M + H] + = 428.03.
実施例405:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ヒドロキシブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−アミノブタン−1−オールを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.92min;[M+H]+=442.06。
Example 405:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (4- hydroxybutyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4 ] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and 4-aminobutan-1-ol. LC-MS- conditions FA: t R = 0.92min; [ M + H] + = 442.06.
実施例406:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−メチル−3−ヒドロキシprop−2−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.00min;[M+H]+=442.06。
Example 406:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (2- methyl-3-hydroxy-prop-2-yl) - (4S, 7R) - [4,7 -Ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and 2-amino-2-methylpropan-1-ol. LC-MS- conditions FA: t R = 1.00min; [ M + H] + = 442.06.
実施例407:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(2−アミノエトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.88min;[M+H]+=458.05。
Example 407:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (2- (2- hydroxyethoxy) ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and 2- (2-aminoethoxy) ethanol. LC-MS- conditions FA: t R = 0.88min; [ M + H] + = 458.05.
実施例408:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtrans−4−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.96min;[M+H]+=468.06。
Example 408:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (4- hydroxy - cyclohexyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and trans-4-amino-cyclohexanol hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 0.96min; [ M + H] + = 468.06.
実施例409:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−アミノメチル−1−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.08min;[M+H]+=482.08。
Example 409:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - [(1- hydroxy - cyclohexyl) methyl] - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2.4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I starting from carboxamide and 1-aminomethyl-1-cyclohexanol hydrochloride. LC-MS- conditions FA: t R = 1.08min; [ M + H] + = 482.08.
実施例410:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(trans−4−(ヒドロキシメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(trans−4−アミノシクロヘキシル)メタノールを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.01min;[M+H]+=482.09。
Example 410:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (trans-4- ( hydroxymethyl) - cyclohexyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 General procedure I starting from carboxamide and (trans-4-aminocyclohexyl) methanol. LC-MS- conditions FA: t R = 1.01min; [ M + H] + = 482.09.
実施例411:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(cis−4−(ヒドロキシメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(cis−4−アミノシクロヘキシル)メタノールを出発物質として、一般的手順Iに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.99min;[M+H]+=482.08。
Example 411:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (cis-4- ( hydroxymethyl) - cyclohexyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 General procedure I starting from carboxamide and (cis-4-aminocyclohexyl) methanol. LC-MS- conditions FA: t R = 0.99min; [ M + H] + = 482.08.
実施例412:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピロリジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン 塩酸塩を出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件07:tR=0.60min;[M+H]+=439.41。
Example 412:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - ( pyrrolidin-3-yl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I, then H, starting from carboxamide and 3-amino-1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidine hydrochloride. LC-MS- conditions 07: t R = 0.60min; [ M + H] + = 439.41.
実施例413:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−(N−メチルアミノ)−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルエチレンジアミンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件07:tR=0.60min;[M+H]+=427.16。
Example 413:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (2- (N- methylamino) - ethyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I, then H, starting from carboxamide and N-tert-butoxycarbonyl-N-methylethylenediamine. LC-MS- conditions 07: t R = 0.60min; [ M + H] + = 427.16.
実施例414:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−(N−メチルアミノ)−プロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びN−(3−アミノプロピル)−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件07:tR=0.61min;[M+H]+=441.16。
Example 414:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - (3- (N- methylamino) - propyl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene -Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to General Procedure I, then H, starting from carboxamide and N- (3-aminopropyl) -N-methylcarbamic acid tert-butyl ester. LC-MS- conditions 07: t R = 0.61min; [ M + H] + = 441.16.
実施例415:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件07:tR=0.61min;[M+H]+=453.20。
Example 415:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - ( piperidin-3-yl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I, then H, starting from carboxamide and 3-amino-N-tert-butoxycarbonyl-piperidine. LC-MS- conditions 07: t R = 0.61min; [ M + H] + = 453.20.
実施例416:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピロリジン−2−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−アミノメチル−N−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件07:tR=0.62min;[M+H]+=453.20。
Example 416:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - [( pyrrolidin-2-yl) - methyl] - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I, then H, starting from carboxamide and 2-aminomethyl-N-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidine. LC-MS- conditions 07: t R = 0.62min; [ M + H] + = 453.20.
実施例417:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピペリジン−2−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−アミノメチル−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件07:tR=0.63min;[M+H]+=467.23。
Example 417:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - [( piperidin-2-yl) - methyl] - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I, then H, starting from carboxamide and 2-aminomethyl-N-tert-butoxycarbonyl-piperidine. LC-MS- conditions 07: t R = 0.63min; [ M + H] + = 467.23.
実施例418:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピペリジン−3−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノメチル−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件07:tR=0.62min;[M+H]+=467.22。
Example 418:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - [( piperidin-3-yl) - methyl] - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - Spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to general procedure I, then H, starting from carboxamide and 3-aminomethyl-N-tert-butoxycarbonyl-piperidine. LC-MS- conditions 07: t R = 0.62min; [ M + H] + = 467.22.
実施例419:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(アゼチジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジンを出発物質として、一般的手順I、次いでHに従って。LC−MS−条件07:tR=0.60min;[M+H]+=425.15。
Example 419:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -N 6 - ( azetidin-3-yl) - (4S, 7R) - [4,7- ethylene - spiro [2. 4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (5- bromothiazol-2-yl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethylene - spiro [2.4] heptane] -5 According to General Procedure I, then H, starting from carboxamide and 3-amino-N-tert-butoxycarbonyl-azetidine. LC-MS- conditions 07: t R = 0.60min; [ M + H] + = 425.15.
実施例420:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(cis−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル((cis−4−アミノシクロヘキシル)メチル)カーバメートを出発物質として、一般的手順L、次いでHに従って。LC−MS−条件07b:tR=0.69min;[M+H]+=472.07。
Example 420:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (cis-4- ( aminomethyl) - cyclohexyl) - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and tert -General procedure L, then H, starting with butyl ((cis-4-aminocyclohexyl) methyl) carbamate. LC-MS- conditions 07b: t R = 0.69min; [ M + H] + = 472.07.
実施例421:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(trans−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド:
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル ((trans−4−アミノシクロヘキシル)メチル)カーバメートを出発物質として、一般的手順L、次いでHに従って。LC−MS−条件07b:tR=0.70min;[M+H]+=472.09。
Example 421
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -N 6 - (trans-4- ( aminomethyl) - cyclohexyl) - (4S, 7R) - [4,7-ethenylene - spiro [2 .4] Heptane] -5,6-dicarboxamide:
(5R) -N 5 - (4- bromophenyl) - (6R) -6- hydroxycarbonyl - (4S, 7R) - [ 4,7- ethenylene - spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide and tert According to general procedure L, then H, starting with -butyl ((trans-4-aminocyclohexyl) methyl) carbamate. LC-MS- conditions 07b: t R = 0.70min; [ M + H] + = 472.09.
実施例422:
(5R*)−N5−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド、塩酸塩:
(5R*)−5−ヒドロキシカルボニル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−6−カルボキサミド及び5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.60min;[M+H]+=477.20。
Example 422:
(5R *) -N 5 - ( 2- trifluoromethyl - pyridin-5-yl) - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide, hydrochloride:
(5R *) -5- hydroxycarbonyl - (6R *) -N 6 - (4- pyrrolidin-1-yl - butyl) - (4S *, 7R * ) - [4,7- ethenylene - spiro [2.4 ] General procedure B starting from heptane] -6-carboxamide and 5-amino-2- (trifluoromethyl) pyridine. LC-MS- conditions TFA: t R = 0.60min; [ M + H] + = 477.20.
II. 生物学的アッセイ
In vitro アッセイ
式(I)の化合物のALX受容体及びFPRL2作働活性を、下記の実験法に従って測定する。
II. Biological Assays In Vitro Assay The ALX receptor and FPRL2 agonistic activity of compounds of formula (I) are measured according to the following experimental method.
実験方法:
細胞内カルシウムの測定:
リコンビナントヒトALX受容体及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hALXR−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてRTにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phemol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてABに再懸濁した。次に、それらを、384−穴のFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1穴当たり70μl、50’000個を播種し、そして1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、WKYMVm(Phoenix Peptides)を用いた。FLIPR384又はFLIPR テトラ装置(Molecular Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(WKYMVm化合物、10nMの最終濃度)に基づいて調整した。
Experimental method :
Measurement of intracellular calcium:
Recombinant human ALX receptor and G-protein Gα16 (HEK293-hALXR-Gα16) expressing cells were cultured in Growing Medium (GM) to a culture density of 80%. Cells are detached from culture dishes using cell dissociation buffer (Invitrogen, 13151-014) and at RT for 5 min, assay buffer (AB) (same amount of Hanks' balanced salt solution (Hank's BSS) (Gibco, 14065). -049) and collected in a DMEM without Gimol Red (Gibco, 11880-028)) by centrifugation at 1'000 rpm. Cells were washed after incubation at 37 ° C. for 60 min in AB supplemented with 1 μM Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) and 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) under 5% CO 2 And resuspended in AB. They were then seeded on 384-well FLIPR assay plates (Greiner, 781091) by seeding 70 μl, 50′000 per well, and centrifuging at 1′000 rpm for 1 min. A stock solution of the test compound was prepared in DMSO at a concentration of 10 mM and serially diluted with AB to obtain the concentration required for the active dose-response curve. As a control agonist, WKYMVm (Phoenix Peptides) was used. FLIPR 384 or FLIPR Tetra apparatus (Molecular Devices) is operated according to the manufacturer's standard instructions and is dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM and diluted in assay buffer prior to experiment to obtain the desired final concentration 4 μl was added. Changes in fluorescence before and after addition of the test compound were monitored at lex = 488 nm and lem = 540 nm. The peak value of emission intensity exceeding the base level after compound addition was output after subtracting the baseline. Values were adjusted based on high level controls (WKYMVm compound, 10 nM final concentration) after subtracting baseline values (AB addition).
リコンビナントヒトFPRL2及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hFPRL2−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてRTにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phemol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてABに再懸濁した。次に、それらを、384−穴のFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1穴当たり70μl、50’000個を播種し、そして1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、Gly14−Humanin(14位において、セリンがグリシンにより置換されたヒューマニンペプチド)を用いた。FLIPR384又はFLIPR テトラ装置(Molecular Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(Gly14−Humanin化合物、100nMの最終濃度)に基づいて調整した。 Recombinant human FPRL2 and G-protein Gα16 (HEK293-hFPRL2-Gα16) expressing cells were cultured in Growing Medium (GM) to a culture density of 80%. Cells are detached from culture dishes using cell dissociation buffer (Invitrogen, 13151-014) and at RT for 5 min, assay buffer (AB) (same amount of Hanks' balanced salt solution (Hank's BSS) (Gibco, 14065). -049) and collected in a DMEM without Gimol Red (Gibco, 11880-028)) by centrifugation at 1'000 rpm. Cells were washed after incubation at 37 ° C. for 60 min in AB supplemented with 1 μM Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) and 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) under 5% CO 2 And resuspended in AB. They were then seeded on 384-well FLIPR assay plates (Greiner, 781091) by seeding 70 μl, 50′000 per well, and centrifuging at 1′000 rpm for 1 min. A stock solution of the test compound was prepared in DMSO at a concentration of 10 mM and serially diluted with AB to obtain the concentration required for the active dose-response curve. As a control agonist, Gly14-Humanin (humanine peptide in which serine was substituted with glycine at position 14) was used. FLIPR 384 or FLIPR Tetra apparatus (Molecular Devices) is operated according to the manufacturer's standard instructions and is dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM and diluted in assay buffer prior to experiment to obtain the desired final concentration 4 μl was added. Changes in fluorescence before and after addition of the test compound were monitored at lex = 488 nm and lem = 540 nm. The peak value of emission intensity exceeding the base level after compound addition was output after subtracting the baseline. Values were adjusted based on high level control (Gly14-Humanin compound, 100 nM final concentration) after subtracting baseline values (AB addition).
例示化合物のアゴニスト活性を表1に示す。 Table 1 shows the agonist activity of the exemplified compounds.
Claims (15)
Wは、−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yが、結合又は(C1−C4)アルカンジイル基を表し、かつR1が
−アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル、(C1−C2)フルオロアルキル、(C1−C2)フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ及び、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;又は
−ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル;又は
−アリールオキシ;又は
−シクロヘキシル−又はシクロヘキセニル−基であって、これらの基が独立に、未置換であるか又は1個の(C1−C4)アルキルにより置換された当該シクロヘキシル−又はシクロヘキセニル−基;又は
−(C1−C2)アルキル−カルボニル;又は
−(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;を表すか、又は
Yが、R1と一緒に(C4−C6)アルキル基又はアミノ−(C4−C6)アルキル基を表し;
Zは、−C(O)NR3−*又は−CH2NR4C(O)−*(式中、アステリスクは、R2に結合する結合を示す。)を表し;
R2が、
−未置換であるか又は1個のヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、R5R6N−CH2−、ヘテロシクリル−メチル若しくは−CONH2により置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
−未置換であるか;又は1個のフッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ;(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−COOH;−C(O)NR7R8;若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシであって、置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキル;又は
−(C1−C6)アルキルであって、1個の
−未置換であるか又は1個の−NR5R6若しくはヒドロキシにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;
−未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルキル−カルボニル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換され、かつ/又は1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロシクリル;又は
−アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NHR9、−SO2NH2及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;
により置換された当該(C1−C6)アルキル;又は
−1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は、1若しくは2個の炭素原子において、ハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された、当該(C3−C5)フルオロアルキル;又は
−未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C6)アルキル、ベンジル若しくはtert−ブトキシカルボニルにより置換されるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリル;又は
−アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が未置換であるか、1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基がハロゲン、(C1−C4)アルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基;又は
−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル、1−メトキシメチル−2−フェニル−エチル、2−モルフォリノ−2−フェニル−エチル、2−フェニル−ビニル、2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピルから選択される基;
を表し;
R3が、水素、(C1−C3)アルキル又は2−メトキシ−エチルを表すか;又は
R2とR3が、これらを保持する窒素原子と一緒に5〜7員の環を形成し、当該環はアミノ−(C1−C4)アルキルで置換され;
R4は、水素又はメチルを表し;
R5は、水素、(C1−C3)アルキル又はtert−ブトキシカルボニルを表し;
R6は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R7及びR8が、互いに独立に水素又はメチルを表すか;又は
R7とR8が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成し;
そして
R9は、水素又はtert−ブトキシカルボニルを表す。 A compound of formula (I) or a salt of such a compound:
W represents —CH 2 CH 2 — or —CH═CH—;
Y represents a bond or a (C 1 -C 4 ) alkanediyl group and R 1 is an -aryl- or heteroaryl-group, these groups being independently unsubstituted, 1, 2, or Substituted with three substituents, which are halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkyl-carbonyl, (C 1 -C) 2) fluoroalkyl, (C 1 -C 2) fluoroalkoxy, nitro, cyano and the aryl are independently selected from the group consisting of phenyl substituted by non-or substituted with one halogen - or heteroaryl A — group; or —benzo [d] [1,3] dioxolyl; or —aryloxy; or —cyclohexyl- or cyclohexenyl-groups, these groups being independently unsubstituted Or one (C 1 -C 4) the cyclohexyl substituted by alkyl - or cyclohexenyl - group; or - (C 1 -C 2) alkyl - carbonyl; or - (C 1 -C 4) alkoxy - Carbonyl; or Y together with R 1 represents a (C 4 -C 6 ) alkyl group or an amino- (C 4 -C 6 ) alkyl group;
Z is, -C (O) NR 3 - * or -CH 2 NR 4 C (O) - * ( wherein asterisk indicates the bond to R 2.) Represents;
R 2 is
- Not or substituted with one hydroxy, hydroxy - methyl, R 5 R 6 N-CH 2 -, heterocyclyl - substituted by methyl or -CONH 2 (C 3 -C 6) cycloalkyl; or - Not Substituted; or 1 fluorine; trifluoromethyl; (C 1 -C 4 ) alkylthio; (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl; hydroxy; cyano; —NR 5 R 6 ; —COOH; (O) NR 7 R 8 ; or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally substituted by one substituent, wherein the substituent is selected from hydroxy and heterocyclyl (C 1 -C 4 ) alkoxy; substituted by (C 1 -C 6) alkyl; or - (a C 1 -C 6) alkyl, one - it is unsubstituted or one -NR It substituted by R 6 or hydroxy (C 3 -C 6) cycloalkyl;
- one in which either or nitrogen atom unsubstituted (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 2) alkyl - substituted by carbonyl or tert- butoxycarbonyl, and / or 1 or 2 carbon A heterocyclyl substituted at the atom by 1 or 2 substituents independently selected from halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 2 ) alkoxy- (C 1 -C 2 ) alkyl; or -Aryl- or heteroaryl- groups, which groups are independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein the substituents are halogen, (C 1 -C 4 ) The aryl- or heteroaryl-group independently selected from the group consisting of alkyl, —CH 2 NHR 9 , —SO 2 NH 2 and phenyl;
The (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by: or (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl substituted by -1 heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is unsubstituted or 1 Or the (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl, substituted at one or two substituents independently selected from halogen and (C 1 -C 4 ) alkyl at two carbon atoms; Heterocyclyl which is substituted or substituted at the nitrogen atom by one (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl or substituted at the carbon atom by one pyrrolidin-1-yl-methyl Or -aryl- or heteroaryl-groups, these groups being unsubstituted, 1, 2 or 3 substituted Substituted by, said aryl the substituent is halogen, are independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl and phenyl - or heteroaryl - group; or 1-carbamoyl-2-phenyl - ethyl, A group selected from 1-methoxymethyl-2-phenyl-ethyl, 2-morpholino-2-phenyl-ethyl, 2-phenyl-vinyl, 2,2-dichloro-1-methyl-cyclopropyl;
Represents;
R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or 2-methoxy-ethyl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom holding them form a 5-7 membered ring. The ring is substituted with amino- (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 4 represents hydrogen or methyl;
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or tert-butoxycarbonyl;
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or methyl; or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom holding them form a pyrrolidine or piperidine ring;
R 9 represents hydrogen or tert-butoxycarbonyl.
Yが結合を表し;
R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルキル−カルボニル及び(C1−C2)フルオロアルキルから成る群より独立に選択され;
Zが−C(O)NR3−*(式中、アステリスクはR2に結合する結合を示す。)を表し;
R2が、
−未置換であるか又は1個のヒドロキシ又はピロリジン−1−イル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
−未置換であるか;又は1個の、フッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ;ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−C(O)NH2;若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシであって、当該置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキル;又は
−1個の、
−ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は窒素原子において1個のメチル又はエチルにより置換されるか又は1若しくは2個の炭素原子においてフッ素、メチル及びメトキシ−メチルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された当該ヘテロシクリルにより;又は
−アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2から成る群より独立に選択される当該アリール−又はヘテロアリール−基により;
置換された(C1−C5)アルキル;又は
−1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキル;又は
−未置換であるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリル;を表し;
R3が、水素、(C1−C3)アルキル又は2−メトキシ−エチルを表し;
R5が、水素、(C1−C3)アルキル又はtert−ブトキシカルボニルを表し;そして
R6が、水素又は(C1−C3)アルキルを表す;
請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。 W represents —CH 2 CH 2 — or —CH═CH—;
Y represents a bond;
R 1 represents an aryl- or heteroaryl- group, these groups are independently unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, said substituents being halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 2) alkyl - is independently selected from the group consisting of carbonyl and (C 1 -C 2) fluoroalkyl;
Z represents —C (O) NR 3 — * (wherein the asterisk represents a bond that binds to R 2 );
R 2 is
- or an unsubstituted one hydroxy or pyrrolidin-1-yl - substituted by methyl (C 3 -C 6) cycloalkyl; or - be unsubstituted; or one, fluorine; trifluoromethyl methyl; (C 1 -C 4) alkylthio, hydroxy, cyano; -NR 5 R 6; -C ( O) NH 2; or substituted by one substituent optionally (C 1 -C 4) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by the (C 1 -C 4 ) alkoxy, wherein the substituent is selected from hydroxy and heterocyclyl; or −1,
A heterocyclyl, which heterocyclyl is unsubstituted or substituted by one methyl or ethyl at the nitrogen atom or independently selected from fluorine, methyl and methoxy-methyl at one or two carbon atoms By said heterocyclyl substituted by 1 or 2 substituents; or an aryl- or heteroaryl-group, these groups being independently unsubstituted or substituted by 1 or 2 is substituted with a group, the substituent is (C 1 -C 4) alkyl and the aryl are independently selected from the group consisting of -CH 2 NH 2 - or heteroaryl - the group;
Substituted (C 1 -C 5 ) alkyl; or (C 3 -C 5 ) fluoroalkyl substituted by -1 heterocyclyl; or -unsubstituted or 1 pyrrolidine-1- at a carbon atom Represents heterocyclyl substituted by yl-methyl;
R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or 2-methoxy-ethyl;
R 5 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or tert-butoxycarbonyl; and R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl;
2. A compound of formula (I) according to claim 1 or a salt of such a compound.
−未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくはピロリジン−1−イル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
−未置換であるか;又は1個の、フッ素;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルキルチオ;ヒドロキシ;シアノ;−NR5R6;−C(O)NH2;若しくは、任意に1個の置換基により置換された(C1−C4)アルコキシであって、当該置換基がヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される当該(C1−C4)アルコキシ;により置換された(C1−C6)アルキル;又は
−1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C5)アルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は窒素原子において1個のメチル若しくはエチルにより置換されるか又は1若しくは2個の炭素原子においてフッ素、メチル及びメトキシ−メチルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された、当該(C1−C5)アルキル;又は
−1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換された(C1−C5)アルキルであって、当該アリール−又はヘテロアリール−基が、独立に、未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2から成る群より独立に選択される、当該(C1−C5)アルキル;又は
−1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキル;又は
−未置換であるか又は炭素原子において1個のピロリジン−1−イル−メチルにより置換されたヘテロシクリル;を表す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。 R 2 is
- or an unsubstituted one hydroxy or pyrrolidin-1-yl - substituted by methyl (C 3 -C 6) cycloalkyl; or - be unsubstituted; or one, fluorine; trifluoromethyl methyl; (C 1 -C 4) alkylthio, hydroxy, cyano; -NR 5 R 6; -C ( O) NH 2; or substituted by one substituent optionally (C 1 -C 4) alkoxy a is, the substituent is hydroxy and the selected from heterocyclyl (C 1 -C 4) alkoxy; substituted by (C 1 -C 6) alkyl; substituted by or -1 heterocyclyl (C a 1 -C 5) alkyl, the heterocyclyl, or 1 Wakashi substituted by one methyl or ethyl in or is a nitrogen atom unsubstituted The fluorine in the 2 carbon atoms, methyl and methoxy - substituted by 1 or 2 substituents independently selected from methyl, the (C 1 -C 5) alkyl; or -1 aryl - or (C 1 -C 5 ) alkyl substituted by a heteroaryl-group, wherein the aryl- or heteroaryl-group is independently unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents; The substituent is substituted with (C 1 -C 5 ) alkyl; or -1 heterocyclyl, independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl and —CH 2 NH 2 ( C 3 -C 5) fluoroalkyl; represents a,; or - optionally substituted heterocyclyl-methyl - 1-pyrrolidin-1-yl in which or carbon atoms are unsubstituted
6. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5, or a salt of such a compound.
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−イソ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−N,N−ジメチル−アミノ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−((3−アミノメチル−フェニル)−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピペリジニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピロリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−(N,N−ジエチル−アミノ)−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−カルバモイル−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−エトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピロリジニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−フルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(N−メチル−アミノ)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−テトラヒドロフラニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−エチルスルファニル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−(N,N−ジエチル−アミノ)−ペント−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−メトキシ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ヒドロキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6,N6−ビス−(2−メトキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シアノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−ピラゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(4−アミノメチル−フェニル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−エチル−N6−(2−ジエチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−イミダゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−([1,4]−ジオキサン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−ヒドロキシ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−メチル−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(メチル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(フラン−3−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−ジメチル−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メチル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2S)−1−ヒドロキシ−4−メチル−ペント−2−イル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(メトキシ−カルボニル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4−アミノスルフォニル−フェニル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6,N6−ビス−(2−メトキシ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−1−カルバモイル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ジエチル−アミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(ヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−フェニル−2−モルフォリノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジエチル−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−モルフォリノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−カルバモイル−シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン−2−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−メチル−N6−ヘキシル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3,3−ジメチル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−メチル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−モルフォリノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−{[(3−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−フェニル]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−プロピル−N6−(シクロプロピルメチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロヘキシル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(4−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル−フェニル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(N−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−3−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−3−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(1S)−2−メトキシ−1−ベンジル−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−カルバモイル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−[(2−イミダゾリジン−2−オン−1−イル)−エチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(シクロプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(5−(ジメチル−アミノ)−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−ブロモピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(ベンゾチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−ペンチル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(4−メチル−フェニル)−メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メトキシカルボニル−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(シクロヘキシル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メチル−シクロヘクス−1−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−オキソ−ヘキシル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ニトロ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−シアノ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(フラン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−フェノキシ−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−メチル−ブチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−ブチル−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−フェニル−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−オキソ−ペンチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−メチル−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(1H−インドール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−エチル−ブチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−(4−クロロフェニル)−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール−4−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−プロピル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(1H−インドール−1−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(5−フェニル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ブチリルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(N,N−ジメチル−アミノカルボニル)−プロピオニル−アミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピルカルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(4−メトキシカルボニル−ブタノイル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−(ペンタノイルアミノ−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(3−アミノカルボニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(4−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(イソブチリルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(N−エチル−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(3−メトキシ−プロピオニル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(4−ピロリジン−1−イル−ブタノイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(シクロペンチル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−(N,N−ジメチル−アミノ)−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(2−(2−クロロ−フェニル)−アセチル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−1H−インドール−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(ブタノイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−[(3−フェニル−アクリロイルアミノ)−メチル]−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−{[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−フェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−アセチル−チオフェン−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−アセチル−フラン−2−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−アセチル−オキサゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ヨードフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−(イソ−ブチル)−イソキサゾール−3−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−ブロモ−チオフェン−4−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;及び
(5R*)−N5−(2−フルオロ−4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
又はそのような化合物の塩。 2. A compound of formula (I) according to claim 1 selected from the group consisting of:
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5-Amino-pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Iso-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Amino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(2-N, N-dimethyl-amino-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -((3-aminomethyl-phenyl) -methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Piperidinyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Pyrrolidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2,2-dimethyl-3-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4- (N, N-diethyl-amino) -butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(3-hydroxy-propyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(2-carbamoyl-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyclopentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Ethoxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Pyrrolidinyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2,2,2-trifluoro-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Fluoro-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (N-methyl-amino) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-tetrahydrofuranyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Hydroxy-cyclohexyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Ethylsulfanyl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5- (N, N-diethyl-amino) -pent-2-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-tert-butoxycarbonyl-amino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(1-Hydroxy-prop-2-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-imidazolidin-2-one-1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(2-methoxy-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-Benzimidazol-2-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (1-Methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Hydroxy-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 , N 6 -Bis- (2-methoxy-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyano-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-1H-pyrazol-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(4-Aminomethyl-phenyl) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -Ethyl-N 6 -(2-Diethylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-1H-imidazol-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -([1,4] -dioxan-2-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Hydroxy-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Amino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -Methyl-N 6 -(2-Dimethylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-tert-butoxycarbonyl-amino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (methyl-tert-butoxycarbonyl-amino) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-1H- [1,2,4] -triazol-1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Furan-3-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5-Dimethyl-amino-pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Dimethyl-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Methoxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-1H- [1,2,4] -triazol-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (N-tert-butoxycarbonyl-amino) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Methyl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(2S) -1-hydroxy-4-methyl-pent-2-yl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (methoxy-carbonyl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (4-Aminosulfonyl-phenyl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (1-Ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 , N 6 -Bis- (2-methoxy-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(1S) -1-carbamoyl-ethyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Diethyl-amino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5-tert-butoxycarbonyl-amino-pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N- (3-methyl-butyl) -piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Pyridin-2-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2,2-dimethyl-3-N-tert-butoxycarbonyl-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyclopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Hexyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Phenyl-2-morpholino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Diethyl-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-morpholino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-carbamoyl-cyclohexyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(1-piperidin-1-yl-propan-1-on-2-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-benzyl-piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -Methyl-N 6 -Hexyl- (4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3,3-Dimethyl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-methyl-piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-morpholino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-tert-butoxycarbonyl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -{[(3-N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -phenyl] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -Propyl-N 6 -(Cyclopropylmethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyclohexyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(1S) -1-carbamoyl-2-phenyl-ethyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(2S) -3,3-dimethyl-1- (methylamino) -1-oxobutan-2-yl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(4-N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl-phenyl) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(N-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(1S) -2-methoxy-1-benzyl-ethyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-carbamoyl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Methoxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -[(2-Imidazolidin-2-one-1-yl) -ethyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(Cyclopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-hydroxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-imidazol-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(5- (Dimethyl-amino) -pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Bromopyridin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-pyridin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Benzothiazol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-pyridin-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Methyl-pyridin-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -Pentyl- (6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(4-Methyl-phenyl) -methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Cyclohexyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Methyl-cyclohex-1-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-oxo-hexyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Nitro-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Chloro-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Cyano-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Furan-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(1- (4-Bromophenyl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Trifluoromethoxyphenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Phenoxy-ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Methyl-butyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -Butyl- (6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Methyl-furan-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methyl-benzothiazol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Phenyl-ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Oxo-pentyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3- (1H-imidazol-1-yl) -propyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-pyrimidin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Benzothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Methyl-benzo [d] isothiazol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(1H-Indol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(6-Fluoro-benzothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Ethyl-butyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4- (4-Chlorophenyl) -thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Benzo [2,1,3] oxadiazol-4-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-tert-butyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Phenyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(6-Chloro-benzothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3- (2-Methyl-1H-indol-1-yl) -propyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (1H-Indol-1-yl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3- (3,5-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(5-Phenyl-isoxazole-4-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(4- (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl) -butyrylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2- (2-Chloro-phenyl) -acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3-Methoxy-propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3- (N, N-dimethyl-aminocarbonyl) -propionyl-amino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(2,2-dichloro-1-methyl-cyclopropylcarbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(4-Methoxycarbonyl-butanoyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6- (pentanoylamino-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2- (2,5-Dimethyl-thiazol-4-yl) -acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(1-Phenyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(3-Aminocarbonyl-propionyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(4-Methyl-pyridine-3-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(Isobutyrylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(N-ethyl-piperidine-4-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3-Pyridin-3-yl-propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[N- (3-methoxy-propionyl) -N-methyl-amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(2-Chloro-3-fluoro-phenyl-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(4-Pyrrolidin-1-yl-butanoylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(Cyclopentyl-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2- (2-Methyl-thiazol-4-yl) -acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2- (N, N-dimethyl-amino) -acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[N- (2- (2-chloro-phenyl) -acetyl) -N-methyl-amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[N- (1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carbonyl) -N-methyl-amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(2-cyclopropyl-acetylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3- (1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3-1H-Indol-3-yl-propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(butanoylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3- (4-Fluoro-phenyl) -propionylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-[(3-Phenyl-acryloylamino) -methyl]-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl)-(6R * ) -6-{[(5-Chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -amino] -methyl}-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5-carboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Acetyl-phenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Methyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-acetyl-thiophen-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-acetyl-furan-2-yl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-acetyl-furan-2-yl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Trifluoromethyl-phenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-acetyl-oxazol-5-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl) -ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Bromophenyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Iodophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5- (iso-butyl) -isoxazol-3-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Bromo-thiophen-4-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide; and
(5R * -N 5 -(2-Fluoro-4-bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
Or a salt of such a compound.
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(4−アミノ−4−オキソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピペリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(アゼチジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−モルフォリノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−4−オキソブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−((3R,6S)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(cis−4−(ピロリジン−1−イル−メチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−((3R)−フルオロピロリジノ)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−((3S)−フルオロピロリジノ)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(5−ピロリジノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(trans−4−(ピロリジン−1−イル−メチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R*)−N6−(3−メチルアミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−アセチル−チアゾール−5−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−クロロ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−フルオロ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−イソプロポキシ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−アセチル−オキサゾール−4−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−オキサゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(イソブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メトキシ−ピリドゥ−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−ブロモ−ピラジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メチル−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−フルオロ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−エトキシ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ピロリジノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−フルオロエチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−((2−イミダゾリジン−2−オン)−1−イル−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−メトキシ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモピリドゥ−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−クロロピリドゥ−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモチアゾール−5−イル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−メトキシフェニル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−クロロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(3−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−(アミノメチル)フェニル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−チアゾール−5−イル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(6R)−N6−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6,N6−(3−(アミノメチル)ペンタン−1,5−ジイル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(イソブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(5−アミノ−ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−アミノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6,N6−(3−(アミノメチル)ペンタン−1,5−ジイル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−4−イル−メチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アミノブチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−アミノペンチル)−(6R*)−N6−(4−ブロモフェニル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(シクロヘキセン−1−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,4,6−トリフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,4−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(2−アセチル−チアゾール−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(5−アセチル−チアゾール−2−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−アセチルフェニル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,3,5−トリフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3,5−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−アセチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−ジフルオロメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−アセチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル]−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,5−ジメチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−メトキシ−5−メチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−イソプロポキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(3,4−ジメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2,4−ジメトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4−ブロモフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4−メチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−エトキシフェニル−メチル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(2−(4−アミノスルフォニル−フェニル)−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−(4−クロロフェニル)エチル)−(6R)−N6−(N−イソペンチル−ピペリジン−4−イル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R*)−N5−[(4−アセチル−チアゾール−2−イル)メチル]−(6R*)−N6−(2−メチルアミノ−エチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(ピロリジン−1−イル)ペンチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(2−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−5−イル)−(6R)−N6−(4−ピロリジノ−ブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−ヒドロキシエチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−ヒドロキシプロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ヒドロキシブチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−メチル−3−ヒドロキシprop−2−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(trans−4−(ヒドロキシメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(cis−4−(ヒドロキシメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピロリジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(2−(N−メチルアミノ)−エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(3−(N−メチルアミノ)−プロピル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(ピペリジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピロリジン−2−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピペリジン−2−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−[(ピペリジン−3−イル)−メチル]−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−(6R)−N6−(アゼチジン−3−イル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(cis−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
(5R)−N5−(4−ブロモフェニル)−(6R)−N6−(trans−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル)−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;及び
(5R*)−N5−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−5−イル)−(6R*)−N6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミド;
又はそのような化合物の塩。 2. A compound of formula (I) according to claim 1 selected from the group consisting of:
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Dimethylamino-3-oxopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(4-Amino-4-oxobutyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidino-3-oxopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(2-Amino-2-oxoethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (4-Ethyl-piperazin-1-yl) -butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-piperidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (azetidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-morpholino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide ;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (4-Methyl-piperazin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-4-oxobutyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -((3R, 6S) -6- (pyrrolidin-1-ylmethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane]- 5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (4-acetyl-piperazin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(Cis-4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-((3R) -fluoropyrrolidino) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4-((3S) -fluoropyrrolidino) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(5-pyrrolidino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(Trans-4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R * -N 6 -(3-Methylamino-3-oxopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-acetyl-thiazol-5-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,6-difluoro-4-methoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,3-difluoro-4-methoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3,5-difluoro-4-methoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Chloro-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Fluoro-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Trifluoromethoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Isopropoxy-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-acetyl-oxazol-4-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-phenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-pyrid-5-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-oxazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(Isobutyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(Isobutyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(Isobutyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-Benzimidazol-2-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-Benzimidazol-2-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromo-phenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (1H-Benzimidazol-2-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methoxy-pyrid-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Bromo-pyrazin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methyl-pyridin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(Benzo [d] oxazol-6-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Methyl-isoxazol-3-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(2-Fluoro-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -((2-imidazolidin-2-one) -1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Amino-3-oxopropyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Diethylamino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Ethoxy-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-pyrrolidino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methylpiperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(2-Dimethylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Dimethylamino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methylpiperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -((2-imidazolidin-2-one) -1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Diethylamino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(2-Fluoroethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Diethylamino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (4-Methylpiperazin-1-yl) -propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(2-Dimethylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -((2-imidazolidin-2-one) -1-yl-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(2-Methoxy-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(3-Dimethylamino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromopyrid-5-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromopyrid-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromopyrid-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Chloropyrid-5-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromothiazol-5-yl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R) -N 6 -(3-hydroxy-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3-fluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Chloro-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Methoxyphenyl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-pyridin-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-methylphenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3-chlorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Chloro-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl-methyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-4-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(2-Methylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(5-Amino-pentyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4- (Aminomethyl) phenyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(2,2-dimethyl-3-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(2-Methylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-4-yl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3-Amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(3- (aminomethyl) phenyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4- (Aminomethyl) phenyl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(2,2-dimethyl-3-amino-propyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Bromophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(Piperidin-4-yl-methyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-thiazol-5-yl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Methyl-pyridin-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-amino-3-oxopropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,6-difluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,3-difluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,6-difluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(5-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-amino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(5-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-4-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-4-yl-methyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 , N 6 -(3- (aminomethyl) pentane-1,5-diyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2-fluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(5-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,3-difluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3,5-difluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-2,5-difluorophenyl-methyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-4-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Isobutyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-tert-butoxycarbonyl-amino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(5-tert-butoxycarbonyl-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(5-amino-pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-amino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 , N 6 -(3- (aminomethyl) pentane-1,5-diyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-4-yl-methyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-3-fluoro-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Aminobutyl)-(6R * -N 6 -(4-Bromophenyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(5-Aminopentyl)-(6R * -N 6 -(4-Bromophenyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (Cyclohexen-1-yl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-tert-butyl-cyclohexyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (Pyridin-2-yl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Trifluoromethyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,4,6-trifluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,4-Dimethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(2-acetyl-thiazol-4-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Chloro-2-fluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Methyl-oxazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(5-acetyl-thiazol-2-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Acetylphenyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Bromo-4-fluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Bromo-4-fluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,3,5-trifluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3,5-dimethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-acetylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Difluoromethoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(2-methoxypyridin-4-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-acetylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-5-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(2,6-dichloropyridin-4-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,5-dimethylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Methoxy-5-methylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-3,6-difluorophenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Isopropoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2-Chloro-6-fluoro-3-methylphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3-Chloro-4-methoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(3,4-dimethoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2,4-Dimethoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4-methoxyphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4-Bromophenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4-Methylphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (4-Fluorophenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (Benzo [d] [1,3] dioxo-5-yl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (3-Bromo-4-methoxyphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(2- (2,4-dimethylphenyl) ethyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -(4-Ethoxyphenyl-methyl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidino-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(2-dimethylamino-ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(2- (pyridin-2-yl) ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(2- (4-aminosulfonyl-phenyl) -ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2- (4-Chlorophenyl) ethyl)-(6R) -N 6 -(N-isopentyl-piperidin-4-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3,5-difluorophenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-thiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromo-3-trifluoromethylphenyl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R * -N 5 -[(4-Acetyl-thiazol-2-yl) methyl]-(6R * -N 6 -(2-Methylamino-ethyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (pyrrolidin-1-yl) pentyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(3-Fluoro-4- (pyrrolidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(4- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(2-Bromo-3-fluoro-pyridin-5-yl)-(6R) -N 6 -(4-pyrrolidino-butyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(2-hydroxyethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(3-hydroxypropyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-hydroxybutyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(2-methyl-3-hydroxyprop-2-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(2- (2-hydroxyethoxy) ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(4-hydroxy-cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -[(1-hydroxy-cyclohexyl) methyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Trans-4- (hydroxymethyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Cis-4- (hydroxymethyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Pyrrolidin-3-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(2- (N-methylamino) -ethyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(3- (N-methylamino) -propyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Piperidin-3-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -[(Pyrrolidin-2-yl) -methyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -[(Piperidin-2-yl) -methyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -[(Piperidin-3-yl) -methyl]-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(5-Bromothiazol-2-yl)-(6R) -N 6 -(Azetidin-3-yl)-(4S, 7R)-[4,7-ethylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(Cis-4- (aminomethyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
(5R) -N 5 -(4-Bromophenyl)-(6R) -N 6 -(Trans-4- (aminomethyl) -cyclohexyl)-(4S, 7R)-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide; and
(5R * -N 5 -(2-trifluoromethyl-pyridin-5-yl)-(6R * -N 6 -(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-(4S * , 7R * )-[4,7-ethenylene-spiro [2.4] heptane] -5,6-dicarboxamide;
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