JP2012524756A - 癌の治療用PI3−キナーゼ阻害薬としてのチア−トリアザ−as−インダセン - Google Patents
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Abstract
Description
の新しいチア-トリアザ-インダセン、その異性体、これらのチア-トリアザ-インダセンの調製方法及びそれらの薬物としての使用に関する。
いくつかのタンパク質キナーゼが種々の適応症、例えば癌並びに炎症性及び自己免疫性疾患の治療介入に適した標的分子であることが既に判明している。これまでに同定された、癌の発生に関与する遺伝子の高い割合の遺伝子がキナーゼをコードするので、これらの酵素は特に癌の治療にとって魅力的な標的分子である。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)は、リン酸基のホスホイノシチドのイノシトール環の3’位への転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
それらは、例えば細胞の成長及び分化プロセス、細胞骨格変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節等の多数の細胞プロセスで重要な役割を果たす。特定のホスホイノシチド基質に対するそれらのin vitro特異性に基づいてPI3-キナーゼを異なるカテゴリーに分類することができる。
チアゾリル-ジヒドロ-インダゾールは、WO2006040279及びWO2006040281に、例えばキナーゼ阻害化合物として記載されている。
今や驚くべきことに、一般式(1)(式中、基R1〜R3及びXは、後述する意味を有する)の化合物が特有のキナーゼの阻害薬として作用することを見い出した。従って、本発明の化合物を例えば特有のキナーゼの活性と関係があり、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用することができる。
本発明は、下記一般式(1)
Xは、置換C2-アルキリデン鎖であり;又は
Xは、置換されていてもよいC2-アルキリデン鎖であり(ここで、1又は2個のメチレン単位は、相互独立にC(O)、NRgC(O)、SO、SO2、NRgSO2、O、S、又はNRgに置き換わっていてもよく;かつ置換基は相互独立にRf及びRgから選択される);かつ
R1は、水素又はR4を表し;かつ
R2は、水素又はR5を表し;かつ
R3は、水素又はR6を表し;かつ
R4、R5及びR6は、それぞれ相互独立に、Ra、Rb並びに1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されたRaの中から選択される基を表し;かつ
各Raは、相互独立に、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい基を表し、
各Rbは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRcORc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc、-N=Rc及び-N=C(Rg)NRcRcの中から選択され;かつ
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rdは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NReORe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe、-N=ReRe及び-N=C(Rg)NReReの中から選択され;
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRf及び/又はRgで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rfは適切な基を表し、各場合、=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRgORg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、-N=RhRh及び-N=C(Rh)NRhRhの中から相互独立に選択され;かつ
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個又は2個以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し;かつ
各Rhは、相互独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される)
の化合物
(任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる塩の形態であってよい)に関する。
本発明のさらなる態様は、R3が、任意に1個以上のR6で置換されていてもよいピリジルである、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R3が、-C(O)Rc、-C(O)ORc及び-C(O)NRcRcから選択される、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R1が、-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(O)N(Rg)ORcの中から選択される、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R2が、任意に1個以上のR5で置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、Xが、置換C2アルキリデン鎖である、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、Xが、1個のメチレン単位がO又はSと置き換わっている、任意に置換されていてもよいC2アルキリデン鎖である、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、薬物として使うための一般式(1)の化合物、又はその医薬的に活性な塩である。
本発明のさらなる態様は、抗増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1)の化合物、又はその薬理学的に有効な塩である。
本発明のさらなる態様は、必要に応じて通常の賦形剤及び/又は担体と共に、活性物質として一般式(1)の1種以上の化合物又はその生理学的に許容できる塩を含む医薬製剤である。
本発明のさらなる態様は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び/又は予防用の医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、一般式(1)の化合物と、式(1)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む(任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態であってよい)医薬製剤である。
本発明のさらなる態様は、下記一般式(1A)、(1B)又は(1C)
R1は、水素又はR4であり;かつ
R2は、水素又はR5であり;かつ
R3は。水素又はR6であり;かつ
R4、R5及びR6は、それぞれ相互独立に、Ra、Rb並びに1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されたRaの中から選択される基を表し;かつ
各Raは、相互独立に、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい基を表し;
各Rbは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRcORc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc、-N=Rc及び-N=C(Rg)NRcRcの中から選択され;かつ
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい基を表し;かつ
各Rdは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NReORe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe、-N=ReRe及び-N=C(Rg)NReReの中から選択され;
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRf及び/又はRgで置換されていてもよい基を表し;かつ
各Rfは適切な基を表し、各場合、=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRgORg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、-N=RhRh及び-N=C(Rh)NRhRhの中から相互独立に選択され;かつ
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し;かつ
各Rhは、相互独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される)
の化合物
(任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる塩の形態であってよい)である。
本発明のさらなる態様は、R3が、任意に1個以上のR6で置換されていてもよいピリジルである、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R3が、-C(O)Rc、-C(O)ORc及び-C(O)NRcRcから選択される、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R1が、-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(O)N(Rg)ORcの中から選択される、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R2が、任意に1個以上のR5で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、薬物として使うための一般式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物、又はその医薬的に活性な塩である。
本発明のさらなる態様は、抗増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物、又はその薬理学的に有効な塩である。
本発明のさらなる態様は、必要に応じて通常の賦形剤及び/又は担体と共に、活性物質として一般式(1A)、(1B)若しくは(1C)の1種以上の化合物又はその生理学的に許容できる塩を含む医薬製剤である。
本発明のさらなる態様は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び/又は予防用の医薬組成物を調製するための一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物と、式(1A)、(1B)又は(1C)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む(任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態であってよい)医薬製剤である。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例証する。
一般手順A1:酸塩化物から1,3-ジケトンの形成。
モノケトンを乾燥THF(例えば90mLの溶媒中10mmol)に加え、この懸濁液を不活性雰囲気下で-78℃に冷却する。反応混合物にLiHMDS(3.4当量)を反応温度が-60℃で維持されるようにゆっくり添加する。添加完了後、乾燥THF(約2〜2.5M)中の酸塩化物(1.2当量)の溶液をゆっくり加える。反応混合物を一晩撹拌してRTに戻す。仕上げのため混合物を-20℃に冷却して反応を希塩酸及びリン酸緩衝液(22gのNaH2PO4,87gのNa2HPO4,530mLのH2O)でクエンチして最終pHを約6にする。酢酸エチルを加えて有機層を分離する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残存固体をMTBEと摩砕する。生成物をさらに精製せずに使用してよい。
モノケトン(1.0当量)をDMSO(1M溶液)に溶かしてNaOtBu又はナトリウムtert.-ペントキシド(3.0当量)をゆっくり加える。反応混合物をRTで30分間撹拌した後にエステル(1.1当量)をゆっくり添加する。添加完了後、混合物をRTで4時間撹拌し、氷上に注ぎ、塩化アンモニウム飽和溶液で中和する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空下で40℃にて一晩乾燥させる。或いは、反応完了後に溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製せずに次工程で使用してよい。
一般手順A3:活性エステルからジケトンの形成。
a)活性エステルの形成
カルボン酸(1.0当量)をCH2Cl2に溶かし、CDI(1.0当量)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をさらに精製せずに使用する。
b)ジケントンの形成
THF中LiHMDS(3.e当量)の1M溶液をTHFで希釈し、結果として生じる溶液を不活性な雰囲気下で-10℃に冷却する。モノケトン(1.0当量)を反応温度が-10℃未満で維持されるように少しずつ加える。-10℃でさらに1時間撹拌した後、THF中の活性エステル(2.0当量)の溶液をゆっくり加える。反応混合物を一晩撹拌してRTに戻す。NH4Cl飽和水溶液で反応をクエンチし、水相をCH2Cl2で2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をNP又はRPクロマトグラフィーで精製する。
一般手順A4:o-フルオロピリジンの芳香族求核置換。
o-フルオロピリジン及び過剰のアミンをEtOH又はiPrOH/THF(0.1〜0.2M)に溶かして混合物をマイクロ波内で100℃にて30〜60分間加熱するか或いは反応混合物をRTで1〜16時間撹拌する。反応の完了後、真空中で溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー(MeOH/DCMによるNP又はACN/H2OによるRP)で精製するか又はさらに精製せずに使用する。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.69 (br s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.06 (s, 6H)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (br s, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.06 (s, 6H)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (br s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.01 (s, 6H)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 3H), 0.930 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
5-メチル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(70.0g,0.555mol)及びNaOAc(68.3g,0.832mol)をAcOH(700mL)に懸濁させ、反応温度を15〜20℃に維持しながらBr2(88.7g,0.555mol)を一滴ずつ加える。添加完了後、反応をRTで一晩撹拌する。チオ尿素(42.2g,0.555mol)を分けて添加し、反応混合物を100℃に1時間加熱する。RTに冷ました後、AcOHを真空中で除去する。結果として生じる粗生成物を水(1L)で希釈し、NaHCO3溶液(3M)でpH=7に調整し、結果として生じる混合物をEtOAc(3×1L)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンから再結晶させて2-アミノ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン(87.2g,収率86%)を得る。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br s, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.39-2.13 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.54-2.26 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.58-2.30 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
この粗製6-(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-ニコチン酸メチルエステルを100mLのジオキサンに取り、100mLの水中の水酸化リチウム一水和物(13.5g,0.32mol)の溶液を加えて反応混合物をRTで4時間撹拌する。減圧下でジオキサンを反応混合物から除去し、さらに水を加え、水中10%のクエン酸溶液で反応混合物を酸性化してpH 6にする。生じた沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。収量:36g。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.0 (quart, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.2 (t, 3H)。
この残留物の17.3gを150mLのMeOHと300mLの水の混合物に取り、水酸化リチウム(2.33g,97.3mmol)を加えて反応混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を酢酸で酸性化してpH 4にし、生じた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。収量:11.8g。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 1.4 (s, 18H)。
下記一般手順に従って実施例B-01〜B-34を合成する。実施例の表から、合成に必要な適切なヒドラジン及びジケトンを推定することができる。
一般手順B:
適切なジケトン(1当量)及び適切なヒドラジン又はヒドラジン塩(1〜10当量)を酢酸に加えて60℃〜90℃に1〜16時間加熱する。減圧下で酢酸を除去し、残留物を水に取る。反応混合物を10N NaOH水溶液で中和してpHを5〜6にしてDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。生成物をNP又はRPカラムクロマトグラフィーで精製する。
下記一般手順に従って実施例A-27から実施例C-01〜C-23を合成する。合成に必要な適切なアミンは実施例の表から導き出すことができる。
一般手順C:
実施例A-27(1当量)をDMAに取り、DIPEA(2.5当量)及びHATU(1.3当量)を加えて反応混合物をRTで10分間撹拌する。アミンを加えて反応混合物をRTで一晩撹拌した後、55℃で1時間撹拌する。生成物をHPLC(C18,0.1%のギ酸を含む水中5〜98%のアセトニトリル)で精製する。
化合物D-01D(50.0g,0.294mol)をAc2O(700mL)に加えて混合物を100℃で5時間加熱する。反応溶液をRTに冷まし、生じた固体をろ過で収集し、AcOH、EtOAc及び水で洗浄して所望生成物を褐色固体として得る。収量:46.5g。1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.76 (br s, 1H), 4.82 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H)。
無水酢酸中のD-03Dの懸濁液を6時間還流させる。RTに冷ました後、ジエチルエーテルを加え、不溶性物質をろ別して水で洗浄する。この粗生成物をDMSOに取って水に滴下する。沈殿物をろ別し、メタノール及び水で洗浄し、真空中で乾燥させる。収量:29.2g。(M+H)+ = 229。
D-17) (6-ホルミル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チオピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-カルバミン酸メチルエステル
一般手順Bに従って実施例E-01〜E-42を合成する。合成に必要な適切なヒドラジン及びジケトンは実施例の表から導き出すことができる。
下記一般手順に従って実施例F-01〜F-04を合成する。合成に必要な適切な出発原料は実施例の表から導き出すことができる。
(一般手順F)
20mLのTHFと5mLの水中の対応エステル(1.00mmol)と水酸化リチウム一水和物(10.0mmol)の混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を酢酸で酸性化し、水で希釈する。減圧下でTHFを蒸発させる。沈殿生成物をろ別し、水で洗浄し、さらに精製せずに次工程で使用する。
下記一般手順Gに従って実施例G-01〜G-09を合成する。合成に必要な適切な出発原料は実施例の表から導き出すことができる。
(一般手順G)
対応する酸(1当量)をDMA又はDMFに取り、DIPEA(4当量)及びHATU(1.3当量)を加えて反応混合物をRTで10分間撹拌する。アミンを加えて反応混合物をRTで一晩撹拌した後、必要ならば55℃で1時間撹拌する。反応混合物から沈殿させるか又は炭酸カリウム水溶液を添加して結果として生じる混合物をDCMで抽出して所望生成物を得、HPLC(C18,0.1%のギ酸を含む水中5〜98%のアセトニトリル又はMeOH/水及びTFA)で精製する。
HPLC:Agilent 1100 Series
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:Phenomenex, Mercury Gemini C18、3μm、2.0×20mm、
部品番号00M-4439-B0-CE
溶媒A:5mM NH4HCO3/20mM NH3
B:アセトニトリル HPLCグレード
検出:MS:ポジティブ及びネガティブ
質量範囲:120〜700m/z
フラグメンター:70
ゲインEMV:1
許容限界:150
目盛サイズ:0.25
UV:315nm
バンド幅:170nm
レファレンス:オフ
レンジ:210〜400nm
レンジ目盛:2.00nm
ピーク幅:<0.01分
スリット:2nm
注入:5μL
流量:1.00mL/分
カラム温度:40℃
勾配: 0.00分 5%のB
0.00〜2.50分 5%→95%のB
2.50〜2.80分 95%のB
2.81〜3.10分 95%→5%のB
(PC3増殖試験)
この試験は蛍光色素結合性を介した細胞のDNA含量の測定に基づいている。細胞のDNA含量は高度に調節されるので、それは細胞数に厳密に比例する。薬物で処理したサンプルの細胞数を未処理コントロールと比較することによって増殖の程度を決定する。
PC3(ヒト前立腺癌細胞株)細胞をマイクロタイタープレートに播き、培地内で37℃及び5%CO2にて一晩インキュベートする。総体積が200μL/ウェルになるように、試験物質を段階的に希釈して細胞に添加する。試験物質無しで希釈剤を添加する細胞はコントロールとして役立つ。3日のインキュベーション時間後、培地を100μL/ウェルの色素結合溶液と交換して暗所で37℃にてさらに60分間細胞をインキュベートする。蛍光を測定するため、485nmの波長で励起を行ない、530nmで発光を測定する。
GraphPad Prismプログラムを用いてEC50値を計算する。
言及した実施例のほとんどの化合物が5.0μM未満のEC50(増殖PC3)を有する。
PC3細胞のP-AKTレベルを細胞ベースELISAで検出する。細胞を96ウェルプレート内で培養し、試験物質の段階希釈物で2時間処理する。物質ではなく、希釈剤を添加する細胞はコントロールとして役立つ。引き続き、細胞を迅速に固定してタンパク質修飾を保存する。次に各ウェルをSer473-リン酸化AKTに対して特異的な一次抗体とインキュベートする。引き続きHRP結合型二次抗体及び現像液とインキュベートして450nmで比色測定値を得る。GraphPad Prismプログラムを用いてEC50値を計算する。
言及した実施例のほとんどの化合物が1.0μM未満のEC50(P-AKT PC3)を有する。
これらの疾患には、例えば、ウイルス感染(例えばHIV及びカポジ肉腫);炎症性及び自己免疫性疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、{にくしゅ}糸球体腎炎及び創傷治癒);細菌、真菌及び/又は寄生虫感染;白血病、リンパ腫及び固形腫瘍;皮膚疾患(例えば乾癬);骨疾患;心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が含まれる。さらに、本化合物は、放射線治療、UV治療及び/又は細胞分裂停止治療によるDNA損傷から増殖性細胞(例えば毛細胞、腸細胞、血液細胞及び前駆細胞)を保護するのに役立つ(Davis et al., 2001)。
例えば、限定するものではないが、本発明の化合物で以下の癌を治療することができる:脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば線維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫(gemistocytary astrocytoma)、未分化星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、多形性黄色星状細胞腫(pleomorphic xanthoastrocytoma)、上衣下大細胞巨細胞性星状細胞腫及び線維形成性乳児性星状細胞腫;脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、下垂体性偶発腫、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腺腫及び副腎皮質刺激腺腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫(meningeoma)及び乏突起神経膠腫;神経腫瘍、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳及び骨髄の腫瘍;腸癌、例えば直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌;眼瞼腫瘍(基底細胞腫又は眼瞼器官の腺癌);網膜芽細胞腫;膵臓癌;膀胱癌;肺腫瘍(気管支癌−小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば紡錘細胞扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma)、腺癌(腺房状(acinary)、乳頭状(paillary)、気管支肺胞上皮の)及び大細胞気管支癌(巨細胞癌、明細胞癌);乳癌、例えば腺管癌、小葉癌、粘液性癌又は管状癌、パジェット癌;非ホジキンリンパ腫(B-リンパ腫又はT-リンパ種NHL)、例えば毛細胞白血病、バーキットリンパ腫又は菌状息肉腫(mucosis fungoides);ホジキン病;子宮癌(子宮体癌又は子宮内膜癌);CUP症候群(原発不明癌(Cancer of Unknown Primary);卵巣癌(卵巣細胞腫−粘液性又は漿液性嚢腫、子宮内膜腫瘍、明細胞腫瘍、ブレンナー腫瘍);胆嚢癌;胆管癌、例えばクラッキン腫瘍(Klatskin tumour);精巣癌(胚又は非胚生殖細胞腫瘍);喉頭癌、例えば声帯の声門上部、声門及び声門下部の腫瘍;骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化性骨線維腫(non-ossifying bone fibroma)、骨線維腫、線維形成性骨線維腫、骨線維肉腫、悪性線維性組織球腫(malignant fibrous histiocyoma)、骨巨細胞腫又は巨細胞腫瘍、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫、頭頚部腫瘍(HNO腫瘍)、例えば唇の腫瘍、及び口腔(唇、舌、口腔の癌)、上咽頭癌(鼻の腫瘍、リンパ上皮腫)、咽頭癌、中咽頭癌、扁桃腺癌(扁桃腺悪性腫瘍)及び舌(舌底)の癌、下咽頭癌、喉頭癌(喉頭の癌)、副鼻腔及び鼻腔の腫瘍、唾液腺及び耳の腫瘍;肝臓細胞癌(肝細胞癌(HCC));白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML);慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML);胃癌(乳頭状、管状又は粘液性腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮又は未分化癌;悪性メラノーマ、例えば表面伝播性メラノーマ(SSM)、結節性メラノーマ(NMM)、悪性黒子由来メラノーマ(LMM)、末端黒子様メラノーマ(ALM)又は無色素性メラノーマ(AMM);腎臓癌、例えば腎臓細胞癌(副腎腫又はグラビッツ腫瘍);食道癌;陰茎癌;前立腺癌;腟癌又は腟細胞腫;甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄質性甲状腺癌;胸腺癌(胸腺腫);尿道の癌(尿道の細胞腫、尿路上皮癌)及び外陰部の癌。
一般式(1)の化合物は、それら単独で又は本発明の他の活性化合物と共に使用することができ、かつ適切な場合、同様に他の薬理学的に活性な化合物と併用してもよい。本発明の化合物と併用投与できる化学療法薬として、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルトアミド、ニルトアミド、ビカルトアミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えばゴセレリンアセテート及びルプロリド)、成長因子の阻害薬(血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子などの成長因子、阻害薬の例は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、Erbitux(登録商標)及びトラスツズマブ);代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン並びにアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン);抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン);白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン);アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレトアミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン及びチオテパ);有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン;並びにタキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル);トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポホース、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン)並びに種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられる。
例えば、活性化合物を既知の補助物質、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸など、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク等、及び/又はデポー作用を果たすための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等と混合することによって、適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層含むこともできる。
対応して、錠剤と同様に調製したコアを糖コーティングで習慣的に使われている薬剤、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって糖衣錠を製造することができる。デポー作用を果たすため又は不適合性を避けるため、コアが数層含むこともできる。同様に、デポー作用を果たすために糖衣が数層含むこともでき、錠剤の場合に上述した補助物質を使用することができる。
注射及び注入溶液は、例えば等張化剤、保存剤(例えばp-ヒドロキシベンゾアート等)、又は安定剤(例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩など)を添加し、必要に応じて乳化剤及び/又は分散剤を用いて、通例の方法で製造される。例えば、水を希釈剤として使用する場合、必要に応じて、可溶化剤又は補助溶媒として有機溶媒を利用することができる。そして、該溶液を注射用ボトル若しくはアンプル又は注入用ボトルに等分する。
1種以上の活性化合物又は活性化合物の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性化合物を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、この混合物をゼラチンカプセルで被包することによって製造される。適切な座剤は、例えば、この目的のために予想される賦形剤、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することによって製造される。
例として挙げられる補助物質は、水、医薬的に異論のない有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物起源の油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばEtOH又はグリセロール)、担体物質、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、陶土、タルク及チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びブドウ糖)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ排液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び流動促進剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)である。
非経口投与では、適切な液状担体材料を使用しながら活性化合物の溶液を利用することができる。静脈内投与用の薬用量は、1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。
こうした事情にもかかわらず、適切な場合には、体重又は投与経路の性質、薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び投与を行なう時間又は間隔に応じて、上記量から逸らす必要があり得る。従って、場合によっては、上記最低量未満で十分なこともあるが、他の場合には、前記上限を超えなければならない。かなり大量を投与する場合は、投与量を数回の単一用量に分割して、一日にわたって与えるのが賢明かもしれない。
(医薬製剤例)
A)錠剤 1錠当たり
式(1)の活性化合物 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を相互に混合する。混合物を篩過した後、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒状物質、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩過し、相互に混合する。混合物を圧縮して適切な形と大きさの錠剤にする。
式(1)の活性化合物 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性化合物、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを相互に混合した後、混合物を篩過し、残りのトウモロコシデンプン及び水と共にこねて顆粒状物質とし、これを乾燥させて篩過する。次にナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを顆粒状物質に添加して混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤にする。
式(1)の活性化合物 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性化合物をそれ本来のpHか、又は必要に応じてpH5.5〜6.5で水に溶かした後、等張化剤として塩化ナトリウムを添加する。結果として生じる溶液をろ過によって発熱物質のない状態にし、無菌条件下でろ液をアンプルに等分してから滅菌し、溶融によって密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性化合物を含む。
Claims (14)
- 下記一般式(1)
Xは、置換C2-アルキリデン鎖であり;又は
Xは、置換されていてもよいC2-アルキリデン鎖であり(ここで、1又は2個のメチレン単位は、相互独立にC(O)、NRgC(O)、SO、SO2、NRgSO2、O、S、又はNRgと置き換わっていてもよく;かつ置換基は相互独立にRf及びRgから選択される);かつ
R1は、水素又はR4を表し;かつ
R2は、水素又はR5を表し;かつ
R3は、水素又はR6を表し;かつ
R4、R5及びR6は、それぞれ相互独立に、Ra、Rb並びに1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されたRaの中から選択される基を表し;かつ
各Raは、相互独立に、C16アルキル、C16アルケニル、C16アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C16ハロアルキル、C310シクロアルキル、C416シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C716アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい基を表し、
各Rbは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、CF3、CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、S(O)2Rc、S(O)2ORc、S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、OS(O)2ORc、OS(O)NRcRc、OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、C(O)NRcRc、C(O)N(Rg)NRcRc、C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、C(NOH)NRcRc、OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、SC(NRg)NRcRc、N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、N(Rg)S(O)ORc、N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、N(Rg)S(O)2ORc、N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、N(Rg)C(O)ORc、N(Rg)C(O)SRc、N(Rg)C(O)NRcRc、N(Rg)C(O)NRcORc、N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、N(Rg)C(NRg)NRcRc、N=Rc及びN=C(Rg)NRcRcの中から選択され;かつ
各Rcは、相互独立に水素或いはC16アルキル、C16アルケニル、C16アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C16ハロアルキル、C310シクロアルキル、C416シクロアルキルアルキル、C610アリール、C716アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rdは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、NC、OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、S(O)NReRe、S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、OS(O)2NReRe、C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、C(O)N(Rg)ORe、C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、OC(O)ORe、-OC(O)SRe、OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、SC(O)ORe、SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、N(ORg)C(O)Re、N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、N[C(O)Re]NReRe、N(Rg)C(S)Re、N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、N[S(O)2Re]2、N(Rg)S(O)2ORe、N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、N(Rg)C(O)SRe、N(Rg)C(O)NReRe、N(Rg)C(O)NReORe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、N{[C(O)]2Re}2、N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、N(Rg)C(NRg)SRe、N(Rg)C(NRg)NReRe、N=ReRe及びN=C(Rg)NReReの中から選択され;
各Reは、相互独立に水素或いはC16アルキル、C16アルケニル、C16アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C16ハロアルキル、C310シクロアルキル、C416シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C716アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRf及び/又はRgで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rfは適切な基を表し、各場合、=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、S(O)ORg、-S(O)2Rg、S(O)2ORg、S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、OS(O)NRgRg、OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、C(O)SRg、-C(O)NRgRg、C(O)N(Rh)NRgRg、C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、N(ORh)C(O)Rg、N(Rh)C(NRh)Rg、N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、N(Rh)C(S)Rg、N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、N(Rh)C(O)ORg、N(Rh)C(O)SRg、N(Rh)C(O)NRgRg、N(Rh)C(O)NRgORg、N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、N(Rh)C(NRh)NRgRg、N=RhRh及びN=C(Rh)NRhRhの中から相互独立に選択され;かつ
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C16アルケニル、C16アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C16ハロアルキル、C310シクロアルキル、C416シクロアルキルアルキル、C610アリール、C716アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個又は2個以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し;かつ
各Rhは、相互独立に、水素、C1-6アルキル、C16アルケニル、C16アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C310シクロアルキル、C416シクロアルキルアルキル、C610アリール、C716アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される)
の化合物
(任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる塩の形態であってよい)。 - R3が、1個以上のR6で置換されていてもよいイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから成る群より選択される基である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3が、1個以上のR6で置換されていてもよいピリジルである、請求項3に記載の化合物。
- R3が、C(O)Rc、-C(O)ORc及びC(O)NRcRcから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、-NHRc、NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、NHC(O)NRcRc及びNHC(O)N(Rg)ORcの中から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、1個以上のR5で置換されていてもよいC16アルキル、C310シクロアルキル、C6-10アリール、C716アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、置換C2アルキリデン鎖である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、1個のメチレン単位がO又はSと置き換わっている、置換されていてもよいC2アルキリデン鎖である、請求項1に記載の化合物。
- 薬物として使うための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に有効な塩。
- 抗増殖活性を有する薬物を調製するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に有効な塩。
- 必要に応じて通常の賦形剤及び/又は担体と共に、活性物質として請求項1〜9のいずれか1項に記載の一般式(1)の1種以上の化合物又はその薬理学的に有効な塩を含む医薬製剤。
- 癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び/又は予防用の薬物を調製するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物と、式(1)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む(任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる塩の形態であってよい)医薬製剤。
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Citations (5)
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---|---|---|---|---|
WO1996009304A1 (en) * | 1994-09-20 | 1996-03-28 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
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WO1996009304A1 (en) * | 1994-09-20 | 1996-03-28 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
WO2004104007A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-12-02 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
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Cited By (1)
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