JP2012522838A - Ｋｃｎｑ１遺伝子の多型に基づいた治療方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＱＴｃ間隔を延長する能力がある化合物を投与するための方法及び個体がそのようなＱＴｃ延長の素因を持つかどうかを予測するための方法を提供する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本出願は、これによって本明細書に組み込まれる２００９年４月６日出願の同時係属の米国特許仮出願第６１／１６７，１３６号の利益を主張する。
［発明の背景］
［技術分野］
本発明は、概して、抗精神病薬を投与すること、より具体的には、個体のＫＣＮＱ１遺伝子型に基づいて抗精神病薬を投与することに関する。
［背景］
心電図のＱＴ間隔の延長（Ｑ波の始めからＴ波の終わりまでの間の時間）は、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）と称される。ＬＱＴＳは遺伝要素を含む可能性がある。一部のＬＱＴＳ患者では、ＱＴ延長は慢性的な状態になり得る。一部の人では、ＬＱＴＳはＱＴ間隔を延長する活性医薬成分の投与によって誘発され得る。
薬物の安全性の評価において焦点になる領域は、非心臓性の薬物療法のＱＴ間隔に対する影響である。非心臓性の薬物療法によってＱＴ間隔の持続時間が延長される作用の一次機構は、心室再分極に直接関与するカリウムチャネルであるヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（Ｈｕｍａｎ Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ）（ＨＥＲＧ）チャネルが阻害されることによると考えられている。ＱＴ延長及び多形性心室頻拍（ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ）不整脈とのその関連性は規制当局からますます注目を受け、その結果、一部の抗精神病薬のラベル上に警告がなされている。
ＱＴ間隔は、心拍数の変化とともに変化するので、ＱＴ間隔は多くの場合補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔として測定される。ＱＴｃを算出するために、例えば、とりわけ、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）、Ｂａｚｅｔｔ式（ＱＴｃＢ）及びＲａｕｔａｈａｒｊｕ式（ＱＴｐ）を含めた式をいくつでも使用することができる。
ＫＣＮＱ１などの、電位開口型カリウムチャネルにおけるＤＮＡ変異体は、患者に薬物関連の「後天性」ＬＱＴＳの素因を与えることが同定されており、先天性ＬＱＴＳ遺伝子であると考えられている。
ＫＣＮＱ１遺伝子は、心臓の活動電位の再分極段階に必要とされる電位開口型カリウムチャネルのためのタンパク質をコードする。遺伝子産物は、２つの他のカリウムチャネルタンパク質、ＫＣＮＥ１及びＫＣＮＥ３とヘテロ多量体を形成することができる。ＫＣＮＱ１遺伝子における突然変異は、遺伝性ＬＱＴＳ、ロマノ・ワード症候群、ジャーベル・ランゲニールセン症候群及び家族性心房細動に関連する。この遺伝子は、癌及びベックウィズ・ヴィーデマン症候群において異常に刷り込まれた多くの近接する遺伝子を含有する第１１染色体の領域に位置する。
ＫＣＮＱ１アルファサブユニットはＫＣＮＥ１ベータサブユニットと共集合して、心臓の活動電位の再分極に重要な、緩慢な遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｓ）を伝導するチャネルを形成する。ＫＣＮＱ１における突然変異により、ＩＫｓが低下し、ＬＱＴＳが引き起こされる。
抗精神病薬は、典型的なもの、典型的でないものどちらも、ＱＴｃ間隔の持続時間の増加に関連している。いくつかの抗精神病薬のＱＴｃ持続時間に対する影響を比較した試験により、チオリダジンが、最高度のＱＴｃ延長に関連し、ジプラシドンがそれに続くことが示された。クエチアピン、リスペリドン、オランザピン及びハロベリドールもＱＴｃ間隔の延長に関連した。この試験では、ＱＴｃにおける最低の増加は、代謝阻害によってＱＴｃが倍加したハロペリドールを除いて、ＣＹＰ４５０アイソザイムの代謝阻害剤がそれぞれの薬物の代謝に関与する場合に観察された。
他の抗精神病薬で見られるのと同様に、イロペリドンがＱＴｃ持続時間にいくらかの影響を有することが観察されている。イロペリドンはＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される。ＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤を加えることによる代謝阻害により、イロペリドンのＱＴｃＦ持続時間に対する影響が増す。個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づいてイロペリドンを投与するための方法は、本明細書に組み込まれる国際出願公開第ＷＯ２００６０３９６６３号に記載されている。
イロペリドンに加えていくつもの他の化合物が、ＱＴ延長を引き起こす能力があると考えられている。これらの化合物としては、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン及びチオリダジンが挙げられる。
ジプラシドンに加えて他の化合物は、ＱＴ間隔を延長する能力がある疑いがあるが、そのような延長は決定的に確立されていない。これらの化合物としては、アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン及びボリコナゾールが挙げられる。
ＬＱＴＳを罹患する危険性がある個体は、さらに他の化合物について、ＱＴ間隔を延長する可能性があり得るので、これを使用しないよう忠告される。これらの化合物としては、アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ及びトリミプラミンが挙げられる。
［発明の概要］
本発明は、ＱＴｃ間隔を延長する能力がある化合物を投与するための方法及び個体がそのようなＱＴｃ延長の素因を持つかどうかを予測するための方法を提供する。
本発明の第１の態様は、患者を、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物で処置する方法であって、患者のＫＣＮＱ１遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、患者のＫＣＮＱ１遺伝子配列に基づく量の該化合物を患者に投与するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップをさらに含む。
本発明の第２の態様は、個体がＱＴｃ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、個体のＫＣＮＱ１遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップを含む方法を提供する。
本発明の第３の態様は、患者を、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物で処置する方法であって、患者のＫＣＮＱ１遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、特徴づけられた発現産物に基づく量の該化合物を患者に投与するステップとを含む方法を提供する。
本発明の第４の態様は、個体がＱＴｃ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、個体のＫＣＮＱ１遺伝子の発現産物を特徴づけるステップを含む方法を提供する。
本発明の例示的な態様は、本明細書に記載の問題及び当業者が見出すことができる考察されていない他の問題を解決するように意図されている。
［詳細な説明］
上に示したように、本発明は、抗精神病薬を個体のＫＣＮＱ１遺伝子型に基づいて投与するための方法を提供する。
上記のように、多くの化合物が、ＬＱＴＳを罹患していない個体を含めた一部の個体においてＱＴ延長を誘発する能力があることが分かっている、又はＱＴ延長を誘発する能力がある疑いがある。そのような化合物の１つはイロペリドンである。イロペリドンは、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号、同第５，６５８，９１１号及び同第６，１４０，３４５号に開示されている。イロペリドンの代謝産物も同様にＱＴ間隔を延長する能力がある可能性がある。イロペリドンの代謝産物、例えば、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールが、これも同様に参照により本明細書に組み込まれる、国際出願公開第ＷＯ０３０２０７０７号に記載されている。他のイロペリドン代謝産物としては、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エタノン；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエタノン；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］エタノン；及び１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２，５−ジヒドロキシフェニル］エタノンが挙げられる。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号並びに国際特許出願公開第ＷＯ９３０９２７６号及び同第ＷＯ９５１１６８０号を参照されたい。
上記のＫＣＮＱ１におけるＤＮＡ変異体を、イロペリドン誘発ＱＴ延長との相関について試験した。これらの一塩基多型（ＳＮＰ）を以下の表１に示す。
Figure 2012522838
ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型及びＱＴ延長に対する素因に関する初期の試験からの個体を、上記のＫＣＮＱ１ ＳＮＰのそれぞれについて遺伝子型決定した。２２個体に８ｍｇの用量のイロペリドンを１日２回与え、３０個体に１２ｍｇを１日２回与え、２２個体に２４ｍを毎日与えた。
７９７６４位のＳＮＰについての結果を表２及び表３に示す。これに見られるように、Ｃ＞Ｇ多型についてホモ接合である個体が、イロペリドンを投与した後のＱＴｃ間隔に有意に大きな増加を示した。実際に、ＧＧ遺伝子型を有する個体におけるＱＴｃの変化の平均は、非ＧＧ遺伝子型を有する個体における変化の２倍を超えた。
Figure 2012522838
Figure 2012522838
ジプラシドンを１日２回、８０ｍｇの用量で投与した場合も結果は同様であった。各遺伝子型についてのＱＴｃの変化を表４及び表５に示す。
Figure 2012522838
Figure 2012522838
２８６４１４位のＳＮＰについても同様の結果が観察され、その結果を以下の表６及び表７に示す。Ｇ＞Ａ多型についてホモ接合である個体で生じたＱＴｃ増加の平均は、非ＡＡ遺伝子型の個体で生じたＱＴｃ増加の平均の２倍を超えた。
Figure 2012522838
Figure 2012522838
７８９２７位のＳＮＰについても同様の結果が得られ、それを以下の表８及び表９に示す。さらにまた、Ａ＞Ｃ多型についてホモ接合である個体で生じたＱＴｃ増加の平均が非ＣＣ遺伝子型を有する個体で生じたＱＴｃ増加の平均の２倍を超えた。
Figure 2012522838
Figure 2012522838
上記のように、及び国際出願公開第ＷＯ２００６／０３９６６３号に記載のように、個体のイロペリドンを代謝する能力を、個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づいて予測することができる。ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子は高度に多型性であり、７０を超える対立遺伝子の変異体が今までのところ記載されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｙｐａｌｌｅｌｅｓ．ｋｉ．ｓｅ／を参照されたい）。
コーカサス人種の集団におけるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子内の２つの最も一般的な多型であるＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔにより「低代謝者」表現型が生じ、したがって、血中を循環する薬物のレベルが高くなる。ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ多型は、スプライスジャンクションを１つの塩基対分移動させるイントロン３とエクソン４との間のジャンクションにおけるＧからＡへの転移を示し、その結果タンパク質がフレ−ムシフトし中途終止する。ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ多型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｐ３４Ｓとしても公知であり、３４位のプロリンのセリンによる置換を生じるＣからＴへの変化を示す。これらの多型はどちらも種々の基質に対する酵素活性の低下に関連している。
興味深いことに、上記のＫＣＮＱ１多型と個体の代謝者としてのステータス（すなわち、「高」、「中間」又は「低」）との間に、個体がＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ多型及びＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ多型の１つ又は両方を有するかどうかによって、予測される通り、関連性が見出された。
以下の表１０及び表１１に、ＫＣＮＱ１の７９７６４位のＳＮＰにおいてそれぞれＧＧ遺伝子型及び非ＧＧ遺伝子型を有する個体についてのベースラインからのＱＴｃＦｍａｘ変化と対照した、ＣＹＰ２Ｄ６代謝者としてのステータスを示す。
Figure 2012522838
Figure 2012522838
これに見られるように、７９７６４ ＳＮＰがＧＧである個体で、非ＧＧである個体よりも大きなＱＴｃ延長が生じた。さらに、各群内、特にＧＧ個体間で、ＣＹＰ２Ｄ６代謝者としてのステータスにより、個体に生じるＱＴｃ延長の相対的な程度が高度に予測される。したがって、ＫＣＮＱ１の７９７６４ ＳＮＰがＧＧである個体及びＣＹＰ２Ｄ６低代謝者は、その個体に重篤なＱＴ延長が生じる可能性が高いので、その個体に低用量のイロペリドン又は他のＱＴ延長性化合物を投与することができる。あるいは、個体に、ＱＴ延長を引き起こすことが分かってもいない、又は疑われてもいない化合物を代わりに投与することもできる。
そのような延長に対するＣＹＰ２Ｄ６構成要素を評価するために、ＱＴｃの変化を、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ多型及びＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ多型と別々に比較した。これらの結果を以下の表１２及び表１３に示す。これに見られるように、野生型対立遺伝子についてホモ接合である個体（ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６ＡについてＧ、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００ＴについてＣ）で、１つ又は２つの突然変異対立遺伝子（ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６ＡについてＡ、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００ＴについてＴ）を有する個体で生じたＱＴ延長よりも低度のＱＴ延長が生じた。
Figure 2012522838
Figure 2012522838
以下の表１４及び表１５に、ＫＣＮＱ１の７９７６４、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔの遺伝子型に従ってグループ分けされた個体におけるＱＴｃの変化を示す。これは、ＫＣＮＱ１の７９７６４で非ＧＧであり、且つＣＹＰ２Ｄ６遺伝子座において野生型対立遺伝子についてホモ接合（すなわち、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６ＡについてＧＧ、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００ＴについてＣＣ）であった個体で、最小のＱＴ延長が生じたことを示している。同様に、ＫＣＮＱ１の７９７６４においてＧＧであり、且つＣＹＰ２Ｄ６遺伝子座において１つ又は２つの突然変異対立遺伝子を有した（すなわち、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６ＡにおいてＡＧ又はＡＡ、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００ＴにおいてＣＴ又はＴＴ）個体で、最大のＱＴ延長が生じた。
これにより、例えば、ＱＴｃ間隔を延長する能力がある化合物を投与することに関連する危険性を管理することが可能になり得る。ＫＣＮＱ１及びＣＹＰ２Ｄ６遺伝子座において野生型対立遺伝子のみを有する個体は、比較的小さなＱＴｃ延長が生じることを相当に予想することができ、一方、１つ又は複数の突然変異対立遺伝子を有する個体は、大きなＱＴｃ延長を生じることを予想することができ、延長の程度は、突然変異対立遺伝子の数が増加するとともに上昇する。次に、個体に、個体のＫＣＮＱ１遺伝子型及び／又はＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づく投与量の該化合物を投与する、或いは、ＱＴｃ間隔を延長することが分かってもいない、又は疑われてもいない他の化合物を代わりに投与することもできる。
表１４及び表１５のデータも、ＫＣＮＱ１多型がＱＴｃ延長に対してＣＹＰ２Ｄ６多型が有する影響よりも大きな影響を有することを示唆している。これにより、上記の危険性の管理方法、試験方法及び治療方法の詳細をもたらすことができる。
Figure 2012522838
Figure 2012522838
追加のＫＣＮＱ１ ＳＮＰを、ＱＴｃ延長についての素因に対する任意の相関について試験した。これらのＳＮＰを以下の表１６に示す。本発明の実施において有用なＳＮＰとして上に列挙したＳＮＰ及び以下の表１６のＳＮＰが挙げられ、それらを単独で、又は２つ以上の任意の組合せで使用することができる。
Figure 2012522838
Figure 2012522838
表１６に示したＳＮＰの中で、ＳＮＰ＿Ａ−２２７９７０７（ｒｓ１７９４０７）においてＴＴである遺伝子型により、ＱＴｃ延長に対する素因が正確に予測されることが示された。したがって、ＳＮＰ＿Ａ−２２７９７０７（ｒｓ１７９４０７）においてＴＴの遺伝子型を有する個体を、ＱＴｃ延長の素因を持つと予測することができる。
以下の表１７は、１７４個体の試験結果を示す。各個体を、ｒｓ１７９４０７遺伝子座について遺伝子型決定し、２週間、１日２回、１日当たり２４ｍｇのイロペリドンを経口投与した後のＱＴ間隔を測定した。
Figure 2012522838
表１７に見られるように、ＳＮＰ＿Ａ−２２７９７０７（ｒｓ１７９４０７）遺伝子座における個体のＫＣＮＱ１配列により、イロペリドンを投与した後に個体にＱＴ延長が生じるかどうかが高度予測可能である。例えば、ＱＴｃ間隔における変化（ベースラインから第２週の終わりまでの間）について５ミリ秒超の最低の閾値を使用して（正常なＱＴｃ間隔は、男性では０．３０秒〜０．４４秒の間であり、女性では０．３０秒〜０．４５秒の間である）、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰの遺伝子型を有する１０２個体でＱＴ延長を生じ（ＳＮＰ＿Ａ−２２７９７０７（ｒｓ１７９４０７）に対する遺伝子型がＴＴである場合に検定陽性とみなす）、そのような個体でＱＴ延長が生じなかったのは４７個体のみであった。同様に、ＱＴ延長が生じた個体のうち、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰの遺伝子型を有した個体（１０２）は、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰの遺伝子型を有さなかった個体（１５）のほぼ７倍であった。この結果、感度（個体でＱＴ延長が生じた場合に、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰの遺伝子型を有する確率）は０．８７、特異度（個体でＱＴ延長が生じなかった場合に、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰの遺伝子型を有さない確率）は０．２９、陰性適中率（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰの遺伝子型を有さない場合に、個体がＱＴ延長を生じない確率）は０．５６、陽性適中率（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰの遺伝子型を有する場合に、個体でＱＴ延長が生じる確率）は０．６８であった。
高い閾値（すなわち、ＱＴが１５ミリ秒超及び３０ミリ秒超）を使用することにより、陰性適中率が著しく上昇した（それぞれ０．７４及び０．９４）。陽性適中率が、ＱＴ５ミリ秒超に対して０．６８からＱＴ３０ミリ秒に対して０．１７までに関連して減少したことにより、追加の因子が重篤なＱＴ延長に影響を与えていることが示唆されている。
表１７のデータに示されるように、上記のＳＮＰ遺伝子座における個体のＫＣＮＱ１配列を使用して、個体が、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与されることによってＱＴ延長する素因を持つかどうかを予測することができる。すなわち、ＱＴ延長に対する素因に関連する１つ又は複数のＳＮＰの遺伝子型を有する個体について、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後にＱＴ間隔の延長が生じる（すなわち、ＱＴ間隔が少なくとも５ミリ秒延長される）ことを確実に予測することができる。同様に、ＱＴ延長に対する素因に関連する上記のＳＮＰの遺伝子型のいずれも有さない個体について、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後に重篤なＱＴ延長（すなわち、１５ミリ秒超のＱＴ間隔の延長）が生じないことを確実に予測することができる。
本発明による方法は、個体のＫＣＮＱ１遺伝子及び／又はＣＹＰ２Ｄ６遺伝子を直接配列決定若しくは遺伝子型決定すること、又は遺伝子の発現産物を特徴づけることに関し得る。例えば、上記のように、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ多型により、ＣＹＰ２Ｄ６タンパク質の中途終止が生じ、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ多型により、３４位においてプロリンのセリンによる置換が生じる。これらの多型のいずれかを、生じたタンパク質又はＲＮＡから決定することができる。したがって、本発明は、遺伝子及び／又はそれらの発現産物を試験することを含む。
前述した本発明の種々の態様の説明は、例示及び説明のために提示し、網羅的又は本発明を開示したものと全く同じ形態に制限するものではなく、明らかに、改変及び変形が可能である。当業者に明らかであろう改変及び変形は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれるものとする。

Claims (30)

  1. 患者を、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物で処置する方法であって、
    患者のＫＣＮＱ１遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、
    患者のＫＣＮＱ１遺伝子配列に基づく量の前記化合物を患者に投与するステップと
    を含む方法。
  2. 投与される化合物の量が、参照配列ＡＪ００６３４５．１の７９７６４位における患者のＫＣＮＱ１遺伝子型がＧＧである場合に、患者の遺伝子型がＧＧでない場合よりも少ない、請求項１に記載の方法。
  3. 投与される化合物の量が、参照配列ＡＪ００６３４５．１の２８６４１４位における患者のＫＣＮＱ１遺伝子型がＡＡである場合に、患者の遺伝子型がＡＡでない場合よりも少ない、請求項１に記載の方法。
  4. 投与される化合物の量が、参照配列ＡＪ００６３４５．１の７８９２７位における患者のＫＣＮＱ１遺伝子型がＣＣである場合に、患者の遺伝子型がＣＣでない場合よりも少ない、請求項１に記載の方法。
  5. 化合物が、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン、
    アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、
    アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、並びにそれらの代謝産物、薬学的に許容される塩及び組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 化合物が下式
    Figure 2012522838
    ［式中、Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオ−ル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノアルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
    Figure 2012522838
    であり、
    アルキルは、分岐又は直鎖の、飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
    アシルは、カルボニルによって結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
    アリールは、フェニル又は、少なくとも１つの基Ｒ５で置換されたフェニルであり、それぞれのＲ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
    ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３を有する五員アリール環又は六員アリール環であり、それぞれのＱ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり、
    ＷはＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９であり、
    Ｒ１は−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノであり、
    Ｒ２はＣ２〜Ｃ５のアルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）又はアルキニレンであり、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６の線状アルキル基、フェニル基又は
    Figure 2012522838
    （式中、Ｚ１は低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２又はハロゲンである）
    で置換されていてもよく、
    Ｒ３は低級アルキル又は水素であり、
    Ｒ７は水素、低級アルキル又はアシルであり、
    Ｒ８は低級アルキルであり、
    Ｒ９はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
    Ｒ１０は水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３のアシル、アリール、
    Figure 2012522838
    であり、
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−又は−Ｎ（Ｒ３）−である、又は、Ｘ１及びＸ２は互いに共有結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３又は＝ＮＲ３であり、
    低級とは炭素原子１〜４個であり、
    ｍは１、２又は３であり、
    ｎは１又は２である］
    を有する、請求項５に記載の方法。
  7. Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
    Ｒ１がハロであり、
    Ｘ１及びＸ２が異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−又は−Ｏ−であり、
    Ｒ２がＣ２〜Ｃ４のアルキレン又はアルケニレンであり、
    Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり、
    Ｘ３が−Ｏ−であり、
    Ｒが式１Ａ
    Figure 2012522838
    に示した通り置換されている、請求項６に記載の方法。
  8. 式１の化合物が、式１Ｂ
    Figure 2012522838
    に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項７に記載の方法。
  9. 式１の化合物が、式１Ｃ
    Figure 2012522838
    に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項７に記載の方法。
  10. 患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  11. 投与される化合物の量が、患者のＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ遺伝子型がＡＡ又はＧＡである場合に、患者の遺伝子型がＧＧである場合よりも少ない、請求項１０に記載の方法。
  12. 投与される化合物の量が、患者のＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ遺伝子型がＴＴ又はＣＴである場合に、患者の遺伝子型がＣＣである場合よりも少ない、請求項１０に記載の方法。
  13. 患者が、統合失調症、統合失調感情障害、鬱病、双極性躁／鬱病、心不整脈、トゥレット症候群、精神障害、妄想性障害及び統合失調症様障害からなる群から選択される少なくとも１つの状態に罹患している、請求項１に記載の方法。
  14. 患者が、妄想性統合失調症、緊張性統合失調症、解体型統合失調症、未分化統合失調症及び残遺型統合失調症からなる群から選択される少なくとも１つの状態に罹患している、請求項１３に記載の方法。
  15. 患者が、短期精神障害、特定不能の精神障害、全身病状による精神障害及び物質誘発精神障害からなる群から選択される少なくとも１つの状態に罹患している、請求項１３に記載の方法。
  16. 個体がＱＴｃ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、個体のＫＣＮＱ１遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップを含む方法。
  17. 決定するステップが、参照配列ＡＪ００６３４５．１の７９７６４、参照配列ＡＪ００６３４５．１の２８６４１４位及び参照配列ＡＪ００６３４５．１の７８９２７位からなる群から選択される少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）遺伝子座における個体の遺伝子型を決定するサブステップを含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 個体のＫＣＮＱ１遺伝子型が、
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の７９７６４位におけるＧＧ、
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の２８６４１４位におけるＡＡ、又は
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の７８９２７位におけるＣＣ
    のいずれかを含む場合に、個体がＱＴｃ間隔の延長の素因を持つと結論付けるステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  19. 個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  20. 決定するステップが、個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子配列がＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ多型を含むかどうかを決定するサブステップを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 決定するステップが、個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子配列がＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ多型を含むかどうかを決定するサブステップを含む、請求項１９に記載の方法。
  22. 患者を、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物で処置する方法であって、
    患者のＫＣＮＱ１遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、
    特徴づけられた発現産物に基づく量の前記化合物を患者に投与するステップと
    を含む方法。
  23. 特徴づけられた発現産物が、
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の７９７６４位におけるＧＧ ＫＣＮＱ１遺伝子型、
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の２８６４１４位におけるＡＡ ＫＣＮＱ１遺伝子型、又は
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の７８９２７位におけるＣＣ ＫＣＮＱ１遺伝子型
    のいずれかに対応する場合に化合物の量を減少させる、請求項２２に記載の方法。
  24. 患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の発現産物を特徴づけるステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  25. 特徴づけられた発現産物が、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔからなる群から選択されるＣＹＰ２Ｄ６多型に対応するかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 化合物が、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン、
    アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、
    アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、並びにそれらの代謝産物、薬学的に許容される塩及び組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  27. 個体がＱＴｃ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、
    個体のＫＣＮＱ１遺伝子の発現産物を特徴づけるステップ
    を含む方法。
  28. 特徴づけられた発現産物が、
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の７９７６４位におけるＧＧ ＫＣＮＱ１遺伝子型、
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の２８６４１４位におけるＡＡ ＫＣＮＱ１遺伝子型、又は
    参照配列ＡＪ００６３４５．１の７８９２７位におけるＣＣ ＫＣＮＱ１遺伝子型
    のいずれかに対応するかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の発現産物を特徴づけるステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  30. 特徴づけられた発現産物が、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔからなる群から選択されるＣＹＰ２Ｄ６多型に対応するかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
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