ES2604102T3 - Método de tratamiento basado en polimorfismos del gen KCNQ1 - Google Patents

Método de tratamiento basado en polimorfismos del gen KCNQ1 Download PDF

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Abstract

Iloperidona para uso en el tratamiento de un trastorno en un individuo cuyo genotipo KCNQ1 se determina que está asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT, en donde la cantidad de la iloperidona administrada al individuo es menor que 24 mg/día y menor que la que se administraría a un individuo que tiene un genotipo KCNQ1 no asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT, en donde el trastorno es esquizofrenia, trastorno esquizo-afectivo, depresión, manía bipolar/depresión, síndrome de Tourette, un trastorno psicótico, un trastorno delusional o trastorno esquizofreniforme, y en donde el genotipo KCNQ1 asociado con el riesgo incrementado de prolongación de QT es uno de: GG en la posición 79764 de la secuencia de referencia AJ006345.1; o CC en la posición 78927 de la secuencia de referencia AJ006345.1.

Description

DESCRIPCION
Metodo de tratamiento basado en polimorfismos del gen KCNQ1.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
1. Campo Tecnico
5 La invencion se refiere, en general, a la administracion de antipsicoticos, y mas particularmente, a la administracion de antipsicoticos basada en el genotipo KCNQ1 de un individuo.
2. Antecedentes
La prolongacion del intervalo QT en el electrocardiograma (el tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T) se denomina smdrome de QT largo (LQTS). El LQTS puede comprender un componente genetico. En algunos 10 pacientes con LQTS, la prolongacion del QT puede ser una afeccion cronica. En algunas personas, el LQTS puede ser inducido por la administracion de un ingrediente farmaceutico activo que prolonga el intervalo QT.
Un area de enfoque en la evaluacion de la seguridad de los farmacos es el efecto de las medicaciones no cardfacas en el intervalo Qt. Se cree que el principal mecanismo de accion por el cual las medicaciones no cardfacas prolongan la duracion del intervalo QT es a traves de la inhibicion del canal del gen humano relacionado con el eter 15 a-go-go (HERG), un canal de potasio directamente implicado en la repolarizacion ventricular. La prolongacion del QT y su relacion con arritmias de “torsades de pointes” ha recibido mayor atencion de las autoridades reguladoras, dando lugar a las advertencias en las etiquetas de algunos antipsicoticos.
Puesto que el intervalo QT cambia con cambios de la frecuencia cardfaca, el intervalo QT se mide a menudo como un intervalo QT corregido (QTc). Cualquier numero de formulas se puede emplear para calcular el QTc, incluyendo, 20 por ejemplo, la formula de Fridericia (QTcF), la formula de Bazett (QTcB) y la formula de Rautaharju (QTp), entre otras.
Se han identificado variantes de ADN en los canales de potasio dependientes de voltaje, tales como KCNQ1, que predisponen a los pacientes a LQTS "adquirido" asociado con los farmacos y se consideran los genes LQTS congenito.
25 El gen KCNQ1 codifica una protema para un canal de potasio dependiente de voltaje requerido para la fase de repolarizacion del potencial de accion cardfaco. El producto genico puede formar heteromultfmeros con otras dos protemas de los canales de potasio, KCNE1 y KCNE3. Las mutaciones en el gen KCNQ1 se asocian con LQTS hereditario, smdrome de Romano-Ward, smdrome de Jervell y Lange-Nielsen, y la fibrilacion atrial familiar. El gen esta localizado en una region del cromosoma 11 que contiene un gran numero de genes contiguos que se marcan 30 de forma anormal en el cancer y el smdrome de Beckwith-Wiedemann.
Subunidades alfa de KCNQ1 se ensamblan con subunidades beta de KCNE1 para formar canales que conducen la lenta corriente del rectificador retardado K + (IKS) importante para la repolarizacion del potencial de accion cardfaco. Las mutaciones en KCNQ1 reducen IKs y provocan el LQTS.
Los antipsicoticos, tanto tfpicos como atfpicos, se han asociado con un aumento en la duracion del intervalo QTc. Un 35 estudio que compara el efecto de varios antipsicoticos sobre la duracion del QTc demostro que tioridazina esta asociada con el mas alto grado de prolongacion del intervalo QTc, seguido de ziprasidona. Quetiapina, risperidona, olanzapina y haloperidol tambien se asociaron con una prolongacion del intervalo QTc. En este estudio, se observo un incremento mmimo en el QTc cuando los inhibidores metabolicos de la isoenzima CYP450 responsable del metabolismo de cada uno de los farmacos respectivos, a excepcion de haloperidol, lo que dio lugar a una 40 duplicacion del QTc con una inhibicion metabolica.
Tal como se ha visto con otros antipsicoticos, se ha observado que iloperidona tiene algunos efectos sobre la duracion de QTc. La iloperidona es metabolizada por CYP2D6. La inhibicion metabolica mediante la adicion de un inhibidor de CYP2D6 aumenta el efecto de la iloperidona sobre la duracion del QTcF. Metodos para la
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administracion de iloperidona basados en el genotipo CYP2D6 de un individuo se describen en la Solicitud de Patente Internacional N° de Publicacion WO2006039663, que se incorpora en esta memoria.
Ademas de iloperidona, se cree que un cierto numero de otros compuestos son capaces de provocar una prolongacion del intervalo QT. Estos incluyen amiodarona, trioxido arsenico, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacino y tioridazina.
Se sospecha que otros compuestos, ademas de ziprasidona, son capaces de prolongar el intervalo QT, aunque esa prolongacion no se ha establecido definitivamente. Estos incluyen alfuzosina, amantadina, azitromicina, hidrato de cloral, clozapina, dolasetron, felbamato, flecainida, foscarnet, fosfenitoma, gatifloxacina, gemifloxacina, granisetron, indapamida, isradipina, levofloxacina, litio, moexipril, moxifloxacina, nicardipina, octreotida, ofloxacina, ondansetron, quetiapina, ranolazina, risperidona, roxitromicina, tacrolimus, tamoxifeno, telitromicina, tizanidina, vardenafilo, venlafaxina y voriconazol.
Se aconseja a los individuos en riesgo de padecer el LQTS de no utilizar ademas otros compuestos, debido a la posibilidad de que los mismos puedan prolongar el intervalo QT. Estos incluyen albuterol, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, dextroanfetamina, atomoxetina, cloroquina, ciprofloxacina, citalopram, clomipramina, cocama, desipramina, dexmetilfenidato, dobutamina, dopamina, doxepina, efedrina, epinefrina, fenfluramina, fluconazol, fluoxetina, galantamina, imipramina, isoproterenol, itraconazol, ketoconazol, levalbuterol, metaproterenol, metilfenidato, mexiletina, midodrina, norepinefrina, nortriptilina, paroxetina, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, protriptilina, pseudoefedrina, ritodrina, salmeterol, sertralina, sibutramina, solifenacina, terbutalina, tolterodina, trimetoprim-sulfa y trimipramina.
SUMARIO DE LA INVENCION
La invencion proporciona metodos para la administracion de compuestos capaces de prolongar un intervalo QTc y metodos para predecir si un individuo esta predispuesto a tal prolongacion del QTc.
Un primer aspecto de la invencion proporciona un metodo de tratar un paciente con un compuesto capaz de prolongar el intervalo QT, comprendiendo el metodo: determinar al menos una parte de la secuencia del gen KCNQ1 del paciente; y administrar al paciente una cantidad del compuesto a base de la secuencia del gen KCNQ1 del paciente. En algunas realizaciones, el metodo incluye, ademas, determinar al menos una parte de la secuencia del gen CYP2D6 del paciente.
Un segundo aspecto de la invencion proporciona un metodo para determinar si un individuo esta predispuesto a la prolongacion del intervalo QTc, comprendiendo el metodo: determinar al menos una parte de la secuencia del gen KCNQ1 de un individuo.
Un tercer aspecto de la invencion proporciona un metodo de tratar un paciente con un compuesto capaz de prolongar el intervalo QT, comprendiendo el metodo: caracterizar un producto de expresion del gen KCNQ1 del paciente; y administrar al paciente una cantidad del compuesto basado en el producto de expresion caracterizado.
Un cuarto aspecto de la invencion proporciona un metodo para determinar si un individuo esta predispuesto a la prolongacion del intervalo QTc, comprendiendo el metodo: caracterizar un producto de expresion del gen KCNQ1 de un individuo.
DESCRIPCION DETALLADA
Tal como se ha indicado anteriormente, la invencion proporciona metodos para la administracion de antipsicoticos basados en el genotipo KCNQ1 de un individuo.
Como se senalo anteriormente, se conoce o se sospecha que un gran numero de compuestos son capaces de inducir la prolongacion del QT en algunos individuos, incluyendo individuos que no padecen el LQTS. Uno de tales compuestos es iloperidona. Iloperidona se describe en las Patentes de EE.UU. N°s. 5.364.866, 5.658.911 y
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6.140.345. Metabolitos de iloperidona tambien pueden ser capaces de prolongar el intervalo QT. Metabolitos de iloperidona, p. ej., 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol, se describen en la Publicacion de Solicitud de Patente Internacional N° WO03020707. Otros metabolitos de iloperidona incluyen: 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxifenil]etanona; 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-
bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-2-hidroxietanona; 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1- piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-a-metilbencenometanol; 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi-2- hidroxi-5-metoxi-a- metilbencenometanol; 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5- metoxifenil]etanona; y 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2,5-dihidroxifenil]etanona. Veanse la Patente de EE.uU. N° 5.364.866 y las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional N°s WO9309276 y WO9511680.
Las variantes de ADN en KCNQ1 senaladas anteriormente se examinaron para determinar la correlacion con la prolongacion de QT inducida por iloperidona. Estos polimorfismos de un solo nucleotido (SNPs) se muestran en la Tabla 1, que figura a continuacion.
Tabla 1 - SNPs de KCNQ1 Ligados a LQTS Adquirido
Genebank N° de Acceso
Posicion Mutacion
AJ006345.1
79764 C a G
AJ006345.1
286414 G a A
AJ006345.1
78927 A a C
Individuos de un estudio anterior de los genotipos CYP2D6 y una predisposicion a la prolongacion de QT se genotiparon en cada uno de los SNPs de KCNQ1 anteriores. 22 individuos habfan recibido una dosis de 8 mg de iloperidona b.i.d., a 30 se les habfan dado 12 mg b.i.d., y a 22 se les habfan dado 24 mg una vez al dfa.
Resultados para la posicion 79764 SNP se muestran a continuacion en las Tablas 2 y 3. Como puede verse, individuos homocigotos para el polimorfismo C>G mostraron un incremento significativamente mayor en el intervalo QTc despues de la administracion de iloperidona. De hecho, el cambio medio en QTc en individuos con el genotipo GG era mas de dos veces el cambio en los individuos con un genotipo no-GG.
Tabla 2 - Genotipo 79764 SNP y Cambio de QTcF Despues de la Administracion de Iloperidona
Genotipo
n cambio de QTcF (ms)
CC
13 10,38
CG
32 6,80
GG
26 17,58
Tabla 3 - Genotipo 79764 SNP y Cambio de QTcF Despues de la Administracion de Iloperidona
Genotipo
n Cambio de QTcF (ms) Valor P
No GG
45 7,83 0,0008
GG
26 17,58
Los resultados eran similares cuando se administro ziprasidona a una dosis de 80 mg b.i.d. Los cambios de QTc para cada uno de los genotipos se muestran a continuacion en las Tablas 4 y 5.
Tabla 4 - Genotipo 79764 SNP y Cambio de QTcF Despues de la Administracion de Ziprasidona
Genotipo
n cambio de QTcF (ms)
CC
5 8,30
CG
14 6,19
GG
6 15,32
Tabla 5 - Genotipo 79764 SNP y Cambio de QTcF Despues de la Administracion de Ziprasidona
Genotipo
N Cambio de QTcF (ms) Valor P
No GG
19 6,75 0,084
GG
6 15,32
Se observaron resultados similares para la posicion 286414 de SNP, cuyos resultados se muestran a continuacion en las Tablas 6 y 7. Los individuos homocigotos para el polimorfismo G>A experimentaron aumentos medios del QTc de mas del doble de los que experimentan los individuos con un genotipo no-AA.
5 Tabla 6 - Posicion 286414 del Genotipo SNP y Cambio de QTcF Despues de la Administracion de Iloperidona
Genotipo
n Cambio de QTcF (ms)
AA
32 12,50
AG
18 3,15
GG
7 10,34
Tabla 7 - Posicion 286414 del Genotipo SNP y Cambio de QTcF Despues de la Administracion de Iloperidona
Genotipo
n Cambio de QTcF (ms) Valor P
AA
32 12,51 0,0268
No-AA
25 5,16
La posicion 78927 del SNP tambien proporciono resultados similares, mostrados a continuacion en las Tablas 8 y 9. Una vez mas, los individuos homocigotos para el polimorfismo A>C experimentaron incrementos medios del QTc de mas del doble de los que experimentan los individuos con un genotipo no-CC.
10 Tabla 8 - Posicion 78927 del Genotipo SNP y Cambio de QTcF Despues de la Administracion de Iloperidona
Genotipo
n Cambio de QTcF (ms)
AA
10 7,21
AC.
31 9,19
CC
33 14,08
Tabla 9 - Posicion 78927 del Genotipo SNP y Cambio de QTcF Despues de la Administracion de Iloperidona
Genotipo
n Cambio de QTcF (ms) Valor P
No-CC
41 6,46 0,057
CC
33 14,08
Tal como se indico anteriormente y como se describe en la Publicacion de Solicitud de Patente Internacional n° WO2006/039663, la capacidad de un individuo de metabolizar iloperidona se puede predecir sobre la base de su genotipo CYP2D6. El gen CYP2D6 es altamente polimorfico, con mas de 70 variantes alelicas descritos hasta ahora 15 (vease
http://www.cypalleles.ki.se/).
Los dos polimorfismos mas comunes en el gen CYP2D6 en poblaciones caucasicas, CYP2D6G1846A y CYP2D6C100T, dan como resultado un fenotipo "metabolizador deficiente" y, por lo tanto, circulan niveles mas altos de farmacos en la sangre. El polimorfismo CYP2D6G1846A representa una transicion G a A en la union entre el intron 3 y el exon 4, desplazando la zona de corte y empalme en un par de bases, dando lugar a un desplazamiento 20 del marco y a la terminacion prematura de la protema. El polimorfismo CYP2D6C100T, tambien conocido como CYP2D6P34S, representa un cambio de C a T que da como resultado la sustitucion de una prolina en la posicion 34 por serina. Ambos de estos polimorfismos se han asociado con la actividad enzimatica reducida para diferentes sustratos.
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Curiosamente, se encontro una relacion entre los polimorfismos de KCNQ1 anteriores y el estado metabolizador de un individuo (es decir, "amplia", "intermedia" o "deficiente") tal como se predijo por si el individuo tiene uno o ambos de los polimorfismos CYP2D6G1846A y CYP2D6C100T.
Las Tablas 10 y 11 que figuran a continuacion muestran el estado metabolizador del CYP2D6 frente al cambio QTcFmax desde la lmea de referencia para los individuos que tienen genotipos GG y no GG, respectivamente, en la posicion 79764 SNP de KCNQ1.
Tabla 10 - Cambio de QTcF en Individuos que tienen Genotipo GG en la posicion 79764 del SNP de KCNQ1 y Estado Metabolizador del CYP2D6 Variable
Estado Metabolizador del CYP2D6
n_(%) Cambio de QTcFmax (ms)
Extenso
17 (65%) 16,4
Intermedio
8 (31%) 18,1
Deficiente
1 (4%) 33,6
Tabla 11 - Cambio de QTcF en Individuos que tienen Genotipo No-GG en la posicion 79764 del SNP de KCNQ1 y Estado Metabolizador del CYP2D6 Variable
Estado Metabolizador del CYP2D6
n_(%) Cambio de QTcFmax (ms)
Extenso
37 (82%) 8,3
Intermedio
7 (16%) 3,1
Deficiente
1 (2%) 24,6
Como puede verse, los individuos que son GG en 79764 del SNP experimentan una mayor prolongacion del QTc que los individuos que son no-GG. Ademas, dentro de cada uno de los grupo, y en particular entre individuos GG, el estado metabolizador del CYP2D6 es altamente predictivo del grado relativo de prolongacion del QTc que un individuo va a experimentar. Por lo tanto, a un individuo que es GG en el 79764 del SNP de KCNQ1 y un metabolizador deficiente de CYP2D6 se le puede administrar una dosis menor de iloperidona u otro compuesto prolongador de QT, debido a una mayor probabilidad de que el individuo experimente una prolongacion de QT mas severa. Alternativamente, en su lugar, al individuo se le puede administrar un compuesto desconocido o sospechoso de provocar la prolongacion del QT.
Con el fin de evaluar el componente CYP2D6 a dicha prolongacion, el cambio QTc se comparo por separado con los polimorfismos CYP2D6C100T y CYP2D6G1846A. Estos resultados se muestran a continuacion en las Tablas 12 y 13. Como puede verse, los individuos homocigotos para el alelo de tipo salvaje (G para CYP2D6G1846A y C para CYP2D6C100T) experimentaron una prolongacion QT menor que los individuos que tienen uno o dos alelos mutantes (A para CYP2D6G1846A y T para CYP2D6C100T).
Tabla 12 - Polimorfismo CYP2D6G1846A Comparado con el Cambio de QTc Despues de la Administracion de Iloperidona
Genotipo
n Cambio de QTcF (ms)
GG
52 11,1
AG
14 15,9
AA
2 41,6
Valor P
GG
52 11,1 0,0594
No GG
16 18,5
Tabla 13 - Polimorfismo CYP2D6C100T Comparado con el Cambio de QTc Despues de la Administracion de Iloperidona
Genotipo
n Cambio de QTcF (ms)
CC
54 10,8
CT
14 16,9
5
10
15
20
25
TT
3 31,3
Valor P
CC
54 10,8 0,0281
No CC
17 19,2
Las Tablas 14 y 15 siguientes muestran cambios de QTc en individuos agrupados de acuerdo con sus genotipos KCNQ1 79764, CYP2D6G1846A y CYP2D6C100T. Esto demuestra que los individuos que eran no-GG en KCNQ1 79764 y que eran homocigotos para el alelo de tipo salvaje en los loci CYP2D6 (es decir, GG para CYP2D6G1846A y CC para CYP2D6C100T) experimentaron la prolongacion minima de QT. De manera similar, los individuos que eran Gg en KCNQ1 79764 y teman uno o dos alelos mutantes en los loci CYP2D6 (es decir, AG o AA en CYP2D6G1846A y CT o TT en CYP2D6C100T) experimentaron la mayor prolongacion de qT.
Esto puede hacer que sea posible, por ejemplo, gestionar el riesgo asociado con la administracion de compuestos capaces de prolongar el intervalo QTc. Se puede esperar razonablemente que los individuos que poseen solo los alelos de tipo salvaje en los loci KCNQ1 y CYP2D6 experimenten una prolongacion relativamente pequena del QTc, mientras que se puede esperar que los individuos que poseen uno o mas alelos mutantes experimenten una mayor prolongacion de QTc, aumentando el grado de prolongacion con un numero creciente de alelos mutantes. A los individuos se les administrana entonces una dosis del compuesto sobre la base de sus genotipos KCNQ1 y/o CYP2D6 o se les puede administrar otro compuesto en su lugar, que se sabe o se sospecha que no prolonga el intervalo QTc.
Los datos en las Tablas 14 y 15 tambien sugieren que los polimorfismos KCNQ1 tienen un mayor impacto en la prolongacion del QTc que los polimorfismos CYP2D6. Esto puede proporcionar un mayor detalle en los metodos de gestion de riesgos, ensayos y tratamiento anteriores.
Tabla 14 - Cambio de QTcF Comparado con los Genotipos KCNQ1 79764 y CYP2D6G1846A Despues de la Administracion de Iloperidona
KCNQ1 79764 no-GG KCNQ1 79764 GG
Tabla 15 - Cambio de QTcF Comparado con los Genotipos KCNQ1 79764 y CYP2D6C100T Despues de la Administracion de Iloperidona
KCNQ1 79764 no-GG KCNQ1 79764 GG
SNPs de KCNQ1 adicionales fueron examinados en cuanto a cualquier correlacion con una predisposicion a la prolongacion del QTc. Los SNPs se muestran a continuacion en la Tabla 16. SNPs utiles en la practica de la invencion incluyen los enumerados anteriormente en la Tabla 16 que figura a continuacion, y se pueden utilizar por separado o en cualquier combinacion de dos o mas.
Tabla 16 - Genotipos de SNP de KCNQ1 y Prolongacion de QT Despues de la Administracion de Iloperidona
Cambio de QTcF (ms)
7,4 (n = 35)
12,6 (n = 7)
19,2 (n = 15)
23,5 (n = 10)
CYP2D6C100T GG CYP2D6C100TT GG no-CC
Cambio de QTcF (ms)
7,6 (n = 34)
9,6 (n = 6)
19,5 (n = 15)
25,5 (n = 10)
CYP2D6G1846A GG CYP2D6G1846A no-GG
Affymetrix SNP N°.
, 1 rs numero Posicion2 Cambio mas bajo de QTc Valor P3 Alelo A Alelo B
SNP A-1861793
rs234873 2764098 noAA 0,110421 C T
SNP A-1905847
rs233446 2794201 noAA 0,12044 A C
SNP A-1905948
rs 179428 2507085 noAA 0,548076 A G
SNP A-2063010
rs10832134 2459062 AA 0,613499 C T
SNP A-2070173
rs10832405 2605095 noAA 0,421724 G T
SNP A-2128672
rs10798 2826741 noAA 0,149325 C T
SNP A-2138827
rs548566 2739224 AA 0,533236 A G
SNP A-2155585
rs231915 2705591 noAB 0,811901 A G
SNP A-2170993
rs170786 2707279 BB 0,609952 C T
SNP A-2176134
rs10766379 2782775 BB 0,149903 A G
SNP A-2203798
rs8181588 2788117 noBB 0,486341 A G
SNP A-2217853
rs179429 2507306 BB 0,323283 C T
SNP A-2244304
rs7128926 2653320 AB 0,074244 C T
SNP A-2264175
rs6578283 2630151 BB 0,385571 A G
SNP A-2299737
rs163177 2794989 AA 0,03059 A G
SNP A-2301145
rs163166 2781804 BB 0,147875 G T
SNP A-2305877
rs231916 2704944 noAB 0,033582 A G
SNP A-4241656
rs231907 2708706 noBB 0,802946 A T
SNP A-4242308
rs2283208 2700435 AA 0,019908 A G
SNP A-4248246
— 2667398 noAA 0,381774 C T
SNP A-4254887
rs231348 2630257 noBB 0,626472 A G
SNP A-4257005
rs16928297 2442696 AA 0,483607 G T
SNP A-4281714
rs3852527 2783179 noAA 0,197306 A G
SNP A-4288131
rs231890 2732635 noAB 0,573 C T
SNP A-4288827
rs10766218 2594657 AA 0,357049 A G
SNP A-4301076
rs163171 2777641 noAB 0,259187 C T
SNP A-4301585
rs9666537 2642440 noBB 0,262343 C T
SNP A-4302062
rs1971929 2729947 AA 0,611517 C G
SNP A-4302119
rs3852528 2783193 noBB 0,041388 A G
SNP A-1819033
rs151291 2731415 noAA 0,260891 C T
SNP A-1824380
rs179409 2483882 AA 0,310425 C G
SNP A-1829337
rs231873 2742118 noAB 0,422393 C G
SNP A-1845199
rs2412058 2597705 AA 0,29063 C T
SNP A-1866128
rs12804445 2834275 BB 0,431295 A C
SNP A-2045452
rs7942590 2590291 AA 0,7495 C G
SNP A-2078818
rs4430486 2741967 BB 0,177528 C G
SNP A-2089816
rs10741669 2600056 noAB 0,154721 C T
SNP A-2108877
rs10766212 2589728 AA 0,181241 A G
SNP A-2111327
rs11517737 2481124 noAB 0,612965 A G
SNP A-2115624
rs4930013 2818735 AB 0,762452 G T
SNP A-2139714
rs4930149 2692602 AA 0,42212 A C
SNP A-2147212
rs11023096 2484579 BB 0,011594 A G
SNP A-2167641
rs7927129 2672108 noAA 0,905521 A C
SNP A-2185200
rs231901 2687761 AA 0,399107 C T
SNP A-2188014
rs2237866 2486738 AA 0,016676 C T
SNP A-2199433
rs12576156 2455394 noAA 0,055461 C T
SNP A-2207071
rs163183 2801017 noBB 0,080842 A G
SNP A-2222217
rs231841 2680180 AB 0,041003 A C
SNP A-2248126
rs3819506 2484900 BB 0,043565 A G
SNP A-2279904
rs16928561 2672031 BB 0,222103 A G
SNP A-2279707
rs179407 2483474 noBB 0,011184 C T
SNP A-2281097
rs1079714 2717317 noBB 0,583124 C T
SNP A-2286096
rs11023094 2483937 noAB 0,158471 C T
SNP A-2306355
rs17744869 2780438 noBB 0,236986 C G
1Nomenclatura Oficial del SNP de acuerdo con NCBI SNP db version 126, mayo de 2006. 2Posicion cromosomica basada en el NCBI Build 36.1, marzo de 2006. 3 Valor P del genotipo que tiene altos valores de QT frente a todos los otros genotipos.
Entre los SNPs que se muestran en la Tabla 16, un genotipo de TT en SNP_A-2279707 (rs179407) demostro 5 predecir con precision una predisposicion a la prolongacion de QTc. Por lo tanto, se puede predecir que un individuo que tiene un genotipo de tT en SNP_A-2279707 (rs179407) esta predispuesto a la prolongacion del QTc.
5
10
15
20
25
30
35
La Tabla 17 que figura a continuacion muestra los resultados de un estudio de 174 individuos, cada uno de los cuales se genotipo en el locus rs179407 y su intervalo QT medido despues de la administracion oral de 24 mg/dfa B.I.D. de iloperidona durante un penodo de dos semanas.
Tabla 17 - Prolongacion de QT y Presencia o Ausencia de un Genotipo para SNP_A-2279707 (rs179407) Asociada con una Predisposicion a la Prolongacion de QT
Umbral de Cambio (ms)
QT bajo QT alto aff di ■xj Ed ■xj 35 Cl o CL di "O c 'Q o jn dJ . ct valor p ■Q Ed !5 wi ir <b i/J cd ■g O O dJ Cl e>A ED valor predicho negativo valor predicho positivo
£
S 4 ■CD £ 4
QT>5
is 47 15 102 2.745936 0.0091 0.671795 0.207679 0.556624 0.064564
QTj-15
25 3 64 2.091503 0.0807 0.876712 0.227273 0.735294 0.42953
QT'30
32 123 2 26 3.362114 0.1069 0926571 0.208452 0.941176 0.174497
Como puede verse en la Tabla 17, la secuencia de KCNQ1 de un individuo en el locus SNP_A-2279707 (rs179407) es altamente predictiva de si el individuo experimental una prolongacion de QT tras la administracion de iloperidona. Por ejemplo, utilizando el umbral mas bajo de un cambio en el intervalo de QTc (entre la lmea de referencia y el final de la segunda semana) mayor que 5 milisegundos (intervalos normales de QTc estan entre 0,30 y 0,44 segundos para los varones y entre 0,30 y 0,45 para las mujeres), 102 de los individuos con un genotipo SNP (el test se considera positivo si el genotipo para SNP_A-2279707 (rs179407) es TT) asociado con una predisposicion a la prolongacion de QT experimentaron una prolongacion de QT, mientras que solo 47 tales individuos no lo hicieron. De manera similar, casi siete veces mas el numero de individuos (102) que experimentan una prolongacion de QT posefan un genotipo SNP asociado con una predisposicion a la prolongacion de QT no lo hicieron (15). Esto dio como resultado una sensibilidad (probabilidad de que el individuo tenga un genotipo SNP asociado con una predisposicion a la prolongacion de Qt, dado que el/ella experimenta una prolongacion de QT) de 0,87 y una especificidad (probabilidad de que el individuo no tendra un genotipo SNP asociado con una predisposicion a la prolongacion de QT, dado que el/ella no habfa experimentado una prolongacion de QT) de 0,29, un valor predictivo negativo (probabilidad de que el individuo no experimental prolongacion de QT, ya que el/ella no tiene un genotipo SNP asociado con una predisposicion a la prolongacion de QT) de 0,56, y un valor predictivo positivo (probabilidad de que el individuo experimental una prolongacion de QT, ya que el/ella tiene un genotipo sNp asociado con una predisposicion a la prolongacion de QT) de 0,68.
El uso de umbrales mas altos (es decir, QTs mayores que 15 y 30 milisegundos) proporciono valores predictivos negativos acusadamente incrementados (0,74 y 0,94, respectivamente). La disminucion asociada en los valores predictivos positivos, desde 0,68 para QTs mayores que 5 milisegundos a 0,17 para QTs mayores que 30 milisegundos) sugiere que factores adicionales afectan a una prolongacion mas severa del QT.
Como muestran los datos de la Tabla 17, secuencia de KCNQ1 de un individuo en los loci SNP anteriores puede utilizarse para predecir si un individuo esta predispuesto a la prolongacion de QT, debido a la administracion de un compuesto capaz de prolongar el intervalo Qt. Esto es, se puede predecir de manera fiable que los individuos que tienen uno o mas genotipos SNP asociados con una predisposicion a la prolongacion de QT experimentaran un intervalo QT prolongado (es decir, un intervalo QT prolongado en al menos 5 milisegundos) despues de la administracion de un compuesto capaz de prolongar el intervalo QT. De manera similar, se puede predecir de manera fiable que los individuos que no tienen cualquiera de los genotipos de SNP anteriores asociados con una predisposicion a la prolongacion de QT no experimentan una prolongacion severa de QT (es decir, un intervalo de
QT prolongado de mas de 15 milisegundos) despues de la administracion de un compuesto capaz de prolongar el intervalo de QT.
Metodos de acuerdo con la invencion pueden implicar la secuenciacion directa o el genotipado de genes KCNQ1 y/o CYP2D6 de un individuo o la caracterizacion de productos de expresion de los genes. Por ejemplo, tal como se 5 senalo anteriormente, el polimorfismo CYP2D6G1846A resulta en la terminacion prematura de la protema CYP2D6 y el polimorfismo CYP2D6C100T resulta en la sustitucion de una prolina en la posicion 34 por serina. Cualquiera de estos polimorfismos se podna determinar a partir de las protemas o ARN resultantes. Por consiguiente, la invencion incluye genes de ensayo y/o sus productos de expresion.
La anterior descripcion de diversos aspectos de la invencion se ha presentado con fines de ilustracion y descripcion.
10

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Iloperidona para uso en el tratamiento de un trastorno en un individuo cuyo genotipo KCNQ1 se determina que esta asociado con un riesgo incrementado de prolongacion de QT,
    en donde la cantidad de la iloperidona administrada al individuo es menor que 24 mg/dfa y menor que la que se 5 administrana a un individuo que tiene un genotipo KCNQ1 no asociado con un riesgo incrementado de prolongacion
    de QT,
    en donde el trastorno es esquizofrenia, trastorno esquizo-afectivo, depresion, mama bipolar/depresion, smdrome de
    Tourette, un trastorno psicotico, un trastorno delusional o trastorno esquizofreniforme, y
    en donde el genotipo KCNQ1 asociado con el riesgo incrementado de prolongacion de QT es uno de:
    10 GG en la posicion 79764 de la secuencia de referencia AJ006345.1; o CC en la posicion 78927 de la secuencia de referencia AJ006345.1.
  2. 2. La iloperidona para uso en el tratamiento del trastorno de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el genotipo CYP2D6 del paciente esta tambien asociado con un riesgo incrementado de prolongacion de QT.
  3. 3. La iloperidona para uso en el tratamiento del trastorno de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la cantidad de
    15 la iloperidona administrada es menor
    si el genotipo CYP2D6G1846A del paciente es AA o GA que si el genotipo GYP2D6G1846A del paciente es GG, o si el genotipo CYP2D6C100T del paciente es TT o CTG si el genotipo CYP2D6C100T del paciente es CC.
  4. 4. Un metodo para determinar una dosis de iloperidona para la administracion a un paciente que padece un trastorno,
    20 en el que el trastorno es esquizofrenia, trastorno esquizo-afectivo, una depresion, mama bipolar/depresion, smdrome de Tourette, un trastorno psicotico, un trastorno delusional o trastorno esquizofreniforme, comprendiendo dicho metodo:
    (i) determinar si el genotipo KCNQ1 del individuo esta asociado con un riesgo incrementado de prolongacion de QT, en donde el genotipo KCNQ1 esta asociado con el riesgo incrementado de prolongacion de QT si el genotipo
    25 KCNQ1 es uno de:
    GG en 79764 de la secuencia de referencia AJ006345.1; o
    CC en la posicion 78927 de la secuencia de referencia AJ006345.1,
    y, si el genotipo KCNQ1 del individuo esta asociado con el riesgo incrementado de prolongacion de QT, entonces
    (ii) determinar que la dosis de la iloperidona para la administracion al paciente es menor que 24 mg/dfa y es menor 30 que la que se administrana si el individuo tuviera un genotipo KCNQ1 no asociado con un riesgo incrementado de
    prolongacion de QT.
  5. 5. El metodo de la reivindicacion 4, en el que el genotipo CYP2D6 del paciente esta tambien asociado con el riesgo incrementado de prolongacion de QT.
  6. 6. El metodo de la reivindicacion 5, en el que la cantidad de la iloperidona a administrar es menor
    35 si el genotipo CYP2D6G1846A del paciente es AA o GA que si el genotipo GYP2D6G1846A del paciente es GG, o si el genotipo CYP2D6C100T del paciente es TT o CT que si el genotipo CYP2D6C100T del paciente es CC.
  7. 7. Un metodo para determinar si un individuo esta en riesgo de prolongacion de QT, comprendiendo dicho metodo: determinar el genotipo KCNQ1 del individuo en la posicion 79764 o 78927 de la secuencia de referencia AJ006345.1
    y,
    40 si el genotipo del individuo en dichas posiciones es GG o CC, respectivamente, entonces determinar que el individuo esta en riesgo incrementado de prolongacion de QT.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, en el que el genotipo CYP2D6 del paciente tambien esta asociado con un riesgo incrementado de prolongacion de QT.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el riesgo de prolongacion de QT se incrementa
    45 si el genotipo CYP2D6G1846A del paciente es AA o GA que si el genotipo GYP2D6G1846A del paciente es GG, o si el genotipo CYP2D6C100T del paciente es TT o CT si el genotipo CYP2D6C100T del paciente es CC.
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