JP2012512879A - Ｔｒｐｍ８モジュレーターとしてのスルファミド - Google Patents
Ｔｒｐｍ８モジュレーターとしてのスルファミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012512879A JP2012512879A JP2011542337A JP2011542337A JP2012512879A JP 2012512879 A JP2012512879 A JP 2012512879A JP 2011542337 A JP2011542337 A JP 2011542337A JP 2011542337 A JP2011542337 A JP 2011542337A JP 2012512879 A JP2012512879 A JP 2012512879A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- fluoro
- group
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 **(*)I(*(*)c1c(*)c2cc(*)c(*)c(N=C)c2[n]1)(I=O)=O Chemical compound **(*)I(*(*)c1c(*)c2cc(*)c(*)c(N=C)c2[n]1)(I=O)=O 0.000 description 2
- NUOWLVBYEPRGDL-QPJJXVBHSA-N CCCCCNC1(/C=C/C)OC1 Chemical compound CCCCCNC1(/C=C/C)OC1 NUOWLVBYEPRGDL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
開示されたものは、疼痛を含む、様々な疾患、症候群、病的状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法である。かかる化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされる。
【化１】
式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＲA及びＲBは、本明細書に定義される。
【化１】
式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＲA及びＲBは、本明細書に定義される。
Description
（関連出願の相互参照）
該当なし。
該当なし。
（発明の分野）
本発明はＴＲＰＭ８受容体のモジュレーターとして作用するスルファミドに関する。本発明は、スルファミドの調製プロセス、並びに、炎症性若しくは神経障害性疼痛、寒冷不耐症又は寒冷異痛症、末梢血管痛、掻痒、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症及び不安神経症、例えば、他のストレス関連障害、及びこれらの組み合わせを引き起こすものなどの様々な疾患、症候群及び障害の処置におけるスルファミドの使用に関する。
本発明はＴＲＰＭ８受容体のモジュレーターとして作用するスルファミドに関する。本発明は、スルファミドの調製プロセス、並びに、炎症性若しくは神経障害性疼痛、寒冷不耐症又は寒冷異痛症、末梢血管痛、掻痒、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症及び不安神経症、例えば、他のストレス関連障害、及びこれらの組み合わせを引き起こすものなどの様々な疾患、症候群及び障害の処置におけるスルファミドの使用に関する。
一過性受容器電位（Transient Receptor Potential（ＴＲＰ））チャネルは、様々な刺激により活性化される非選択的カチオン・チャネルである。膨大な数のイオン・チャネルのファミリーが今日までに同定されており、その中にはＴＲＰＭ８とも称される冷感−メントール受容体（cold-menthol receptor）が含まれる（ＭｃＫｅｍｙ Ｄ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６（６８７６），５２〜５８）。ＴＲＰチャンネル及び関連するＴＲＰ様受容体は、集団としては、熱曝露の連続範囲全体への感覚応答性を示唆し、有害な暑さから有害な寒さまでの範囲に広がる閾値温度、及び同様にこれらの感覚に類似した知覚をもたらす化学物質に選択的に応答する。特に、ＴＲＰＭ８は、冷涼から寒冷までの温度並びにメントール及びイシリンのような化学物質により刺激される場合があり、これらの物質が誘起する処置的な冷感に関与する可能性がある。
一次侵害受容ニューロン（Ａ−δ線維及びＣ線維）に局在するＴＲＰＭ８は、炎症により媒介される二次メッセンジャーのシグナルによっても調節される（Ａｂｅ，Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２００６，３９７（１〜２），１４０〜１４４；Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ，Ｌ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，２５（４９），１１３２２〜１１３２９）。Ａ−δ線維及びＣ線維の両方へのＴＲＰＭ８の局在化は、これらのニューロンが変質され、痛みをもたらし、しばしば熱傷的性質を持つ、病原性状態における異常な寒冷感受性の基礎を提供している可能性がある（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．ら、Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ，２００５，４９３（４），５９６〜６０６；Ｒｏｚａ，Ｃ．，ら、Ｐａｉｎ，２００６，１２０（１〜２），２４〜３５；ａｎｄ Ｘｉｎｇ，Ｈ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，９５（２），１２２１〜３０）。化学的又は熱的な冷却により誘起される、寒冷不耐症、及び逆説的な熱傷的感覚は、広範囲の臨床的障害に見られる症状と酷似しており、それゆえに、新規な抗感覚過敏症薬、又は坑異痛症薬としてのＴＲＰＭ８モジュレーター開発に、強固な理論的根拠を提供する。ＴＲＰＭ８は、脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺及び免疫細胞にも発現することが知られており、それにより広範囲の疾患の処置的調節の可能性が提供される。
Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＡＧの国際公開第２００６／０４０１３６（Ａ１）号は、証明はされていないが、泌尿器系障害処置のための寒冷メントール受容体−１（ＣＭＲ−１）アンタゴニストとしての置換４−ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体を記載している。Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＡＧの国際公開第２００６／０４０１０３（Ａ１）号は、証明はされていないが、呼吸器系疾患又は障害の処置及び／又は予防のための方法及び医薬組成物を記載している。Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＡＧの国際公開第２００７／０１７０９２（Ａ１）号、同第２００７／０１７０９３（Ａ１）号及び同第２００７／０１７０９４（Ａ１）号は、証明はされていないが、ＴＲＰＭ８としても知られる、寒冷メントール受容体（ＣＭＲ）に関連付けられる疾患の処置のためのベンジルオキシフェニルメチルカーバメート、置換２−ベンジルオキシ安息香酸アミド及び置換４−ベンジルオキシ安息香酸アミド誘導体を記載している。
当技術分野には、ＴＲＰＭ８受容体の調節により影響される、疼痛、かかる疼痛をもたらす疾患及び呼吸器系又は血管系の機能障害のような哺乳類の疾患、症候群又は病的状態の処置に使用できる、ＴＲＰＭ８アンタゴニストに対する必要性が存在する。
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容できる塩を提供する。
Ｙは、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ブロモ、
（ｉｉｉ）クロロ、
（ｉｖ）フルオロ、
（ｖ）ヨード、
（ｖｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、又は、
（ｖｉｉ）Ｃ1〜6アルキルであり、
Ｒ1は、
（ｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換され、及び、所望によりヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１個の追加的な置換基で置換されるＣ1〜6アルキル［ここで、上記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノカルボニル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、置換基のうちの２個以下は、１〜３個のフルオロ置換基で置換されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノカルボニル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、フェニルは４若しくは５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｖ）所望によりＣ3〜6シクロアルキル若しくはトリフルオロメチルで置換されるＣ1〜6アルキル、あるいは、
（ｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）フルオロ、
（ｉｉｉ）クロロ、
（ｉｖ）メトキシ、又は、
（ｖ）メチルであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）フルオロ、
（ｉｉｉ）クロロ、又は、
（ｉｖ）メチルであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜6アルキル、
（ｉｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｖ）Ｃ1〜4アルコキシ、
（ｖ）ブロモ、
（ｉｖ）クロロ、
（ｖｉｉ）フルオロ、又は、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシであり、
ＲAは、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で末端炭素原子が置換されたＣ1〜6アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜6アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、あるいは、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、上記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、あるいは、
（ｉｉｉ）上記環の炭素原子を介して結合したスピロ縮合ピロリジニル環［ここで、ピロリジニル窒素原子は所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜3）アルキル又はＣＨ2ＣＦ3で置換される］
［ピペリジニル環は所望によりベンゾ縮合されて、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル［ここで、上記１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルは所望により、上記環のヘテロシクリル部分でメチル及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
又は、上記１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルのヘテロシクリル部分は置換されず、上記環のベンゾ部分は所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、エトキシカルボニル、カルボキシ及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、但し、上記置換基のうちの１個以下はカルボキシ若しくはエトキシカルボニルである］］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニル、
（ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ1a［式中、Ｒ1aはＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル又はフェニルである］、あるいは、
（ｖｉｉｉ）ＳＯ2Ｒ2a［式中、Ｒ2aはメチル又はフェニルである］である。
本発明は、製薬上許容できるキャリヤ、製薬上許容できる賦形剤、及び／又は製薬上許容できる希釈剤並びに式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物をとりわけ提供する。
更に本発明により、式（Ｉ）の化合物、及び製薬上許容できるキャリヤ、製薬上許容できる賦形剤、及び／又は製薬上許容できる希釈剤の混合物を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を製造するプロセスが提供される。
更に本発明は、疼痛のようにＴＲＰＭ８受容体の調節により影響される疾患、症候群、又は病的状態並びに、かかる疼痛をもたらす疾患及び呼吸器系又は血管系の機能障害のような哺乳類及び／又はヒトを含む被験者のＴＲＰＭ８受容体により調節される障害を、式（Ｉ）の化合物を用いて処置又は改善する方法をとりわけ提供する。特に、本発明の方法は、炎症による疼痛、寒冷不耐症又は寒冷異痛症、末梢血管痛、掻痒、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、肺性高血圧及び他のストレス関連障害を含む不安神経症を含むＴＲＰＭ８受容体により調節される障害を、式（Ｉ）の化合物を用いて処置又は改善することを対象とする。
更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。
用語「独立して」は、１個を超えてこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同一であってもよく、異なってもよいことを意味する。
用語「アルキル」は、単独で使用されるか置換基の一部であるかを問わず、１〜８個の炭素原子、又はこの範囲内の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ1〜8）は、独立してアルキル部分の又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分の、炭素原子数を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−のような複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一でも異なってもよい。
用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル置換基を指し、ここで、アルキルは、上記に定義されている通りである。置換される範囲で、アルキル鎖及びアルコキシ鎖は炭素原子上で置換され得る。
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指し、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも１個の二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１個の三重結合を有する。
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和であり、炭素原子員が３〜１４個の、単環式又は多環式炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。同様にして、「シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルキルを指す。加えて、「ベンゾ縮合したシクロアルキル」は、ベンゼン環と縮合したシクロアルキル環である。「ヘテロアリール縮合したシクロアルキル」は５〜６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮのうちの１つを含有し、所望によりもう１個窒素を含有している）と縮合したシクロアルキル環である。
用語「ヘテロシクリル」は、５〜７員の非芳香族環であり、そのうちの１〜２個の構成原子は窒素であり、又は５〜７員の非芳香族環であり、そのうちの０、１又は２個の構成原子は窒素であり、かつ最大２個の構成原子は酸素又は硫黄であり、ここで、環は任意に０〜１個の不飽和結合を含み、６〜７員環の場合には、任意に最大２個の不飽和結合を含む。本明細書で使用するとき、「ベンゾ縮合したヘテロシクリル」としては、ベンゼン環と縮合した５〜７員の単環式複素環が挙げられる。本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール縮合したヘテロシクリル」は、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含有し、場合によりもう１つ窒素を含有している）と縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。本明細書で使用するとき、「シクロアリール縮合したヘテロシクリル」は、５〜７員のシクロアルキル環又はシクロアルケニル環と縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。加えて、本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル縮合したヘテロシクリル」は、５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同様の定義であるが、更なる縮合環についての選択肢は欠いている）と縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。本発明の本化合物については、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分的に飽和したヘテロシクリル環を有してよい。本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」としてはまた、架橋されることで二環式環を形成する５〜７員の単環式複素環も挙げられる。このような化合物は完全に芳香族であるとは見なされず、ヘテロアリール化合物を指すものではない。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、６炭素員の不飽和芳香族単環、又は１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環を指す。このようなアリール環の例としては、フェニル、ナフタレニル又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。
用語「ヘテロアリール」は、５又は６員の芳香環で、その環が炭素原子を含み、ヘテロ原子員を少なくとも１個有するものを指す。好適なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、又はＳが挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ又はＳのうちの１員を含有し、これに加えて、最大３個の窒素原子を追加で含有してもよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は、１〜３個の窒素原子を含有してもよい。６員環が３個の窒素原子を有する場合、最大で２個の窒素原子が隣接する。
所望によりヘテロアリール環はベンゼン環と縮合して「ベンゾ縮合したヘテロアリール」を形成し、同様に、ヘテロアリール環は所望により５〜６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮのうちの１つを含有し、所望によりもう１個窒素を含有している）と縮合して「ヘテロアリール縮合したヘテロアリール」を形成し、同様に、ヘテロアリール環は所望により５〜７員シクロアルキル環又は５〜７員ヘテロシクロ環（上記に定義した通りであるが、更なる縮合環部分はない）と縮合して「シクロアルキル縮合したヘテロアリール」を形成する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが挙げられ、場合により縮合したベンゼン環を有するヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、又はキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する（例えばベンジル、フェネチル）。同様に、「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す（例えば、ベンジルオキシ）。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換された置換基は、安定な化合物を提供するような方法で置換されている。
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、指定された炭素原子数は、特定された所与の範囲内での独立した構成成分の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらの下位の組み合わせ（sub-combinations）（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミドＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、次式の基を指す。
特に注記がない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、同一分子内の他の位置におけるその定義とは独立していることが意図されている。当業者であれば、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、化学的に安定であり、かつ当該技術分野で知られている技術並びに本明細書に記載する方法により容易に合成できる化合物を提供することができるであろう、と理解される。
本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
用語「処置上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される、組織系、動物又はヒトでの、処置される疾患、症候群、病的状態、若しくは障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む、生物学的応答又は薬剤応答を引き出す活性のある化合物又は医薬品の量を意味する。
用語「組成物」は、処置上有効な量の特定の成分を含む生成物、並びに、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされるいかなる生成物をも包含することを意図している。
用語「アンタゴニスト」は、状況に応じてＴＲＰＭ８イオン・チャネルの機能拮抗作用（functional antagonism）を生じる化合物を指し、限定するものではないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、減感作動薬、及び部分的作動薬が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「炎症性過敏症」は、浮腫、紅斑、高熱及び疼痛を含む１つ以上の炎症の顕著な特徴、及び／又は１つ以上の、熱的、機械的及び／又は化学的刺激を含む刺激への過度の生理学的又は病態生理学的応答により特徴付けられる病的状態を指すために用いられる。
用語「ＴＲＰＭ８により調節される」はＴＲＰＭ８受容体により媒介される状態などの、ＴＲＰＭ８受容体の調節により影響を受ける病的状態を指すために用いられる。
本発明の実施形態は、被験体における、以下の片頭痛、帯状疱疹後神経痛、外傷後神経痛、化学療法後神経痛、複合性局所疼痛症候群１型及び２型（ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）、線維筋痛、炎症性腸疾患、掻痒、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、歯痛、骨痛及び発熱からなる群から選択される、少なくとも１つの疾患、症候群、及び病的状態の処置又は予防方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８アンタゴニストの処置上有効な量を、処置又は予防を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトなどの被験体へ投与することを含むかあるいは、投与することからなり、及び／又は、投与することから本質的になる。
本発明の他の実施形態は、被験体における、以下の高血圧、末梢血管疾患、レイノー病、再灌流傷害又は凍傷から選択される、少なくとも１つの疾患、症候群、及び病的状態の処置又は予防方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８アンタゴニストの処置上有効な量を、処置又は予防を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトなどの被験体へ投与することを含む。
本発明の更なる実施形態は、動物、哺乳動物、及びヒトなどの被験体における、麻酔後の回復又は低体温後の回復を促進する方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８アンタゴニストの処置上有効な量を、回復の促進を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトなどの被験体へ投与することを含む。
本発明の実施形態、並びに、下記実施形態ａ）〜ｊ）の任意の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容できる塩を目的とする。
ａ）Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜4アルキルであり、
ｂ）Ｙは、水素、メチル、イソプロピル、クロロ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はブロモであり、
ｃ）Ｙは、水素、メチル、イソプロピル、クロロ、シクロプロピル又はブロモであり、
ｄ）Ｒ1は、
（ｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、上記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、フェニルは４若しくは５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、又は、
（ｉｖ）シクロプロピル又はトリフルオロメチルで所望により置換されるＣ1〜3アルキル、
（ｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
ｅ）Ｒ1は、
（ｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、上記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜3アルキル［ここで、フェニルは４又は５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｉｉ）シクロプロピル又はトリフルオロメチルで所望により置換されるＣ1〜3アルキル、あるいは、
（ｉｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
ｆ）Ｒ2は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
ｇ）Ｒ3は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
ｈ）Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）メチル、又は、
（ｉｉｉ）フルオロであり、
ｉ）ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルであり、
ｊ）ＲBは水素又はＣ1〜4アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＣ1〜4アルキル又はＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、あるいは、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、上記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、又は、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルであり、
但し、同一の置換基の異なる実施形態が組み合わされる組み合わせは除外されることが理解される。
本発明の更なる実施形態は、以下のような式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容できる塩を目的とする。
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜4アルキルであり、
Ｒ1は、
（ｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、上記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、フェニルは４若しくは５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｖ）所望によりＣ3〜6シクロアルキル若しくはトリフルオロメチルで置換されるＣ1〜6アルキル、あるいは、
（ｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）メチル、又は、
（ｉｉｉ）フルオロであり、
ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜4アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個の追加的ヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＣ1〜4アルキル又はＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、及び、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、上記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、又は、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルである。
本発明の更なる実施形態は、以下のような式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容できる塩を目的とする。
Ｙは、水素、メチル、イソプロピル、クロロ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はブロモであり、
Ｒ1は、
（ｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、上記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜3アルキル［ここで、フェニルは４又は５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｉｉ）シクロプロピル又はトリフルオロメチルで所望により置換されるＣ1〜3アルキル、あるいは、
（ｉｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）メチル、又は、
（ｉｉｉ）フルオロであり、
ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜4アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＣ1〜4アルキル又はＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、及び、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、上記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、又は、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルである。
本発明の更なる実施形態は、以下のような式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容できる塩を目的とする。
Ｙは、水素、メチル、イソプロピル、クロロ、シクロプロピル又はブロモであり、
Ｒ1は、
（ｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、上記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜3アルキル［ここで、フェニルは４又は５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｉｉ）シクロプロピル又はトリフルオロメチルで所望により置換されるＣ1〜3アルキル、あるいは、
（ｉｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）メチル、又は、
（ｉｉｉ）フルオロであり、
ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜4アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＣ1〜4アルキル又はＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、及び、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、上記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、又は、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］で置換され、
ＲCは、
（ｉｖ）水素、
（ｖ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｖｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖｉｉｉ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｉｘ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルである。
本発明の更なる実施形態は、以下のものからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容できる塩を目的とする。
Ｙがブロモであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBがカルボキシメチルである化合物、
Ｙがブロモであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが３−カルボキシプロピルである化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが３−カルボキシプロピルである化合物、
Ｙがブロモであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが４−カルボキシブチルである化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−メチルピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−カルボキシピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イルを形成する式（Ｉ）の化合物。
Ｙがブロモであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが３−カルボキシプロピルである化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが３−カルボキシプロピルである化合物、
Ｙがブロモであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが４−カルボキシブチルである化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−メチルピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−カルボキシピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イルを形成する式（Ｉ）の化合物。
薬剤での使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。しかしながら、他の塩も式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩の調製に有用となり得る。製薬上許容できる、式（Ｉ）の化合物の塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような、製薬上許容できる酸の溶液と混合することにより得られる酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合は、その適切な製薬上許容できる塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、及び４級アンモニウム塩のような適切な有機リガンドと形成された塩、を挙げることができる。したがって、代表的な製薬上許容できる塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
製薬上許容できる塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−しょうのう酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般にそのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転化され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防実施形態の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、病的状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来手順については、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。更に、その化合物に関する結晶形態の一部は、多形体として存在でき、このようなものも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されるものとする。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式Ｉの化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製プロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を対象とし、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更に好ましくは約２％未満、更にいっそう好ましくは約１％未満であることを意味する。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む、（−）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（−）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物であり、その組成物は上記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈において「実質的に含まない」とは、下式により求められる（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
本発明の様々な実施形態の化合物のいずれの調製のプロセスの間も、関係するいずれの分子に対する感応性基又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。この保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９において記載されるものなどの従来の保護基の手段によって行うことができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容できる塩及び製薬上許容できる溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤及び／又は製薬上許容できる希釈剤との混合物として投与される。それゆえに、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びに、少なくとも１つの製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤及び／又は製薬上許容できる希釈剤を含む医薬及び獣医学組成物を目的とする。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
本発明の化合物を含む錠剤又はカプセルのような固体の経口投与形態は、必要に応じて１回につき少なくとも１種の投与形態で投与することができる。徐放性製剤として化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それらは、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤を含むか、それからなるか、及び／若しくは本質的にそれからなる軟膏に、必要に応じていかなる安定剤及び保存料と共に組み込んでもよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、その組成は、少なくとも１つの好適なキャリア、１つの好適な賦形剤、及び１つの好適な希釈剤を含む。
非経口投与に対して、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つ塩及び単糖のなどの他の物質を十分含む、滅菌水溶液形態での使用に最も適している。
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
更なる例として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、化合物を通常の製薬学的配合技術に従う製薬上許容できる担体、製薬上許容できる希釈剤、及び／又は製薬上許容できる賦形剤と混合することにより調製することができる。キャリア、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、経口固形製剤は、更に所望により糖などの物質で被覆してもよく、又は経腸的に吸収されるように被覆してもよい。非経口投与のための、キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性のキャリア並びに可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に調製することができる。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の処置上有効量としては、平均的なヒト（７０ｋｇ）に対する１日当たり約１〜４回の投与レジメン中に、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、具体的には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より具体的には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの薬量範囲の活性成分が含まれるが、当業者には自明であるように、本発明の活性化合物の処置上有効な量は、処置される疾患、症候群、病的状態、及び障害が変化することにより変化する。
経口投与のためには、医薬組成物は、好適には本発明の化合物を活性成分として約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含む、錠剤として提供される。
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２、３、及び４回に分けて投与することができる。投与される式（Ｉ）の化合物の最適薬量は容易に決定することができるが、使用する具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、病的状態、又は障害の進行状態により変化する。更に、処置される特定の被験体に付随する、被験体の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む因子は、好適な処置水準を達成するために薬量を調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている患者のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＭ８イオン・チャンネルのアンタゴニストとして、その疾患、症候群、病的状態、又は障害がＴＲＰＭ８受容体の調節により影響される動物、哺乳類及びヒトなどの被験者の疾患、症候群、病的状態、又は障害を処置及び予防するための方法において有用である。かかる方法は、かかる処置又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトを含む被験者に、処置上有効量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含み、投与することからなり、及び本質的に投与することからなる。式（Ｉ）の化合物は、特に、疼痛、又は、かかる疼痛を引き起こす疾患、症候群、病的状態若しくは障害、又は呼吸器系若しくは血管系の機能不全の予防又は処置のために有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に処置上有効な量を投与することにより、炎症性疼痛、炎症性過敏症状態、神経障害性疼痛、不安神経症、うつ病、及び末梢血管疾患、血管性高血圧、肺性高血圧、レイノー病、及び冠動脈疾患などの寒冷により悪化する心臓血管疾患、を予防又は処置するのに有効である。
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎などの疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
炎症性疼痛の１つの種類は炎症性痛覚過敏症であり、これは更に炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症に区別される。炎症性身体痛覚過敏症は、熱的、機械的及び／又は化学的刺激への過敏症が認められる、炎症性痛覚過敏状態の存在により特徴付けることができる。炎症性内臓痛覚過敏症は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性痛覚過敏状態の存在により特徴付けることもできる。
炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、腰痛、関節痛、腹痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、過敏膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、を含む疾患、症候群、病的状態、障害又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
本発明の一実施形態は、熱的、機械的及び／又は化学的刺激への過敏症が認められる炎症性身体痛覚過敏症を処置する方法を目的とし、かかる処置を必要とする被験体に式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の処置上有効量を投与する工程を含む。
本発明の更なる実施形態は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置する方法を対象とし、かかる処置を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の処置上有効量を投与する工程を含むか、投与する工程からなり、及び／又は本質的に投与する工程からなる。
本発明の更なる実施形態は、寒冷刺激に対する過敏症が認められる神経障害性寒冷アロディニアを処置する方法を対象とし、かかる処置を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の処置上有効量を投与する工程を含むか、投与する工程からなり、及び／又は本質的に投与する工程からなる。
炎症性過敏症状態の例としては、尿失禁、良性前立腺肥大、咳、喘息、鼻炎及び鼻過敏症、掻痒、接触性皮膚炎及び／又は皮膚アレルギー、並びに慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛（三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス神経痛及び灼熱痛）、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛などの疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
不安神経症の例としては、社会不安神経症、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、対人恐怖症、特定恐怖症、パニック障害、強迫神経症、極度のストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安神経症が挙げられる。
うつ病の例としては、大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ病、躁うつ病及び双極性うつ病が挙げられる。
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：器具：ＤＡＤ検出器付きＨＰ １１００、カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１１０Ａ、３０×４．６０ｍｍ、３．０μ；溶離液Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）；勾配：０分９６％ Ａ→８．５分９５％ Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；紫外線検出：２１０及び２５４ｎｍ。
方法１（ＨＰＬＣ）：器具：ＤＡＤ検出器付きＨＰ １１００、カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１１０Ａ、３０×４．６０ｍｍ、３．０μ；溶離液Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）；勾配：０分９６％ Ａ→８．５分９５％ Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；紫外線検出：２１０及び２５４ｎｍ。
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：器具ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ；器具ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００；カラム：ＳｕｐｅｌｃｏＣｏｓｉｌ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ ３μ、３．３ｃｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）；勾配：０．０分１００％ Ａ→６．５分１００％ Ｂ；流量０．５ｍＬ／分；紫外線検出：２１０及び２５４ｎｍ。
方法３（ＲＰ−ＨＰＬＣ）：器具ＨＰＬＣ、Ｇｉｌｓｏｎ，２１５ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ，３０６ Ｐｕｍｐｓ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＡＸＩＡ，Ｃ１８、１１０ Ａ、５μ、１００×３０．０ｍｍ；溶離液Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）；勾配：０．０分開始％ Ａ→１２分終了％ Ｂ；流量３２ｍＬ／分；紫外線検出：２１０及び２５４ｎｍ。
スキームＡは、ＹAが水素又はアルキルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が本明細書で定義された通りである本発明の特定の中間体の合成経路を表す。
式Ａ１の化合物は、市販品として入手可能であるか又は科学的文献に記載されたような周知の方法で調製し得る。式Ａ１の化合物（式中、ＸAはクロロ又はフルオロであり、ＹAは水素又はアルキルである）を塩基の存在下でＲ−置換チオグリコレート（式中、ＲはＣ1〜6アルキルである）と反応させ、式Ａ２の化合物を生じさせてもよく、この化合物を当業者に周知の化学的方法を用いて鹸化して式Ａ３の化合物を生じさせてもよい。式Ａ３の化合物は、ジフェニルホスホリルアジド、ｔｅｒｔ−ブタノール及び有機塩基を用いて式Ａ４の化合物へと転化させ得る。式Ａ４の化合物は、ＨＣｌ若しくは別の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸のような有機酸の作用により、対応するアミンである式Ａ５の化合物へと転化し得る。
スキームＢは、式（Ｉ）−Ｂの化合物の合成経路を表し、ここで、ＲA及びＲBは一緒になって、所望により置換されるピロリジニル又はピペリジニル環を形成する。
化合物Ｂ１は、非プロトン性溶媒中にて塩化スルフリルを用いて化合物Ｂ２へと転化させ得る。化合物Ｂ２をメチルトリフレートの存在下でメチル化すると、化合物Ｂ３が生じ得る。化合物Ｂ３を式Ｂ４の環式アミンで処理すると、式Ｂ５の化合物が生じ得る。メチルトリフレートでの後続の処置により、式Ｂ６のメチル化生成物が生じ、これを式Ａ５の化合物と反応させると、式Ｂ７の化合物が生じ得る。式Ｂ７の化合物を、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、炭酸カリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、次いで式Ｒ1Ｘ（式中、Ｘはブロモ、クロロ、ヨード、トシレート、メシレート及びこれらに類するものなどの脱離基である）によりアルキル化すると、式（Ｉ）−Ｂの化合物が生じ得る。あるいは、式Ｂ７の化合物を、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン及びこれらに類するものなどのトリアリールホスフィン、ジエチル−、ジイソプロピル−、又はジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート及びこれらに類するものなどのＣ1〜6ジアルキルアゾジカルボキシレート、並びに適切に置換されたアルコールＲ1ＯＨで処理して、式（Ｉ）−Ｂの化合物を生じさせてもよい。
スキームＣは、式（Ｉ）−Ｃ１及び式（Ｉ）−Ｃ２の化合物の合成経路を表し、ここで、ＲA及びＲBは一緒になって、追加的なヘテロ原子Ｇを含有する所望により置換される環を形成する（Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ2）、Ｎ（ＰＧ）及びＮ（ＲC）からなる群から選択され、式中、ＰＧは従来のアミノ保護基である）。
化合物Ｂ３を式Ｃ１の環式アミンで処理すると、式Ｃ２の化合物が生じ得る。式Ｃ２の化合物をメチルトリフレートでメチル化すると、式Ｃ３の化合物が生じる。式Ａ５の化合物での処理により、式Ｃ４の化合物が生じ、これをスキームＢに記載の方法に従ってアルキル化すると、式（Ｉ）−Ｃ１の化合物が生じ得る（式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ2）である）。あるいは、Ｇは、保護されたアミノ基Ｎ（ＰＧ）であってもよい。ＧがＮ（ＰＧ）である場合、保護基は、従来の化学的方法を用いて除去され得、それにより式Ｃ５のアミンが生じ、これを、適切なＲC置換剤での従来の還元アミン化、アルキル化又はアシル化化学的方法を用いて、アルキル化又はアシル化して、式（Ｉ）−Ｃ２の化合物を生じさせてもよい（式中、ＲCは、本明細書に定義している通りである）。
スキームＤは、式（Ｉ）−Ｄの化合物の合成経路を表し、ここで、ＲA及びＲBは一緒になって、４位がＮＲDＲEで置換されたピぺリジニル環を形成する。
式Ｄ１の化合物は、式Ｂ４の化合物の代わりに１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンを用いてスキームＢに記載の方法に従って調製され得る。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）での処理により、式Ｄ２のケトンが生じる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源の存在下での式Ｄ３のアミンによる還元アミン化により、式（Ｉ）−Ｄの化合物が生じる。
スキームＥは、式（Ｉ）−Ｅの化合物の合成経路を表し、ここで、ピペリジン−１−イルは４−Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZで置換され、式中、ＲY及びＲZは本明細書で定義されている通りであり、所望により一緒になって、５若しくは６員環を形成し、ここで、上記６員環はＯ又はＮ−メチルを含有する。
式Ｅ１の化合物は、式Ｂ４の化合物の代わりに４−エトキシカルボニル−ピペリジンを用いてスキームＢに記載の方法に従って調製され得る。式Ｅ１の化合物の従来の鹸化により、式Ｅ２のカルボン酸が生じる。この酸と式Ｅ３のアミンとを、ＨＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ及びこれらに類するものなどのカップリング剤の存在下でカップリングすることにより、式（Ｉ）−Ｅのアミドが生じる。
スキームＦは、式（Ｉ）−Ｆの化合物の合成経路を表し、ここで、ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ及びＣ1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜6アルキルである。
式Ｆ１の化合物は、市販品として入手可能であるか又は科学的文献に記載されたような周知の方法で調製され得るかのいずれかである。式Ｆ１の化合物を、塩基及びｔ−ブチルアルコールの存在下で、ジフェニルリン酸アジドで処理して、式Ｆ２のＢｏｃ保護アミンを形成することができ、これを次にスキームＢに記載の方法に従ってアルキル化して、式Ｆ３のＲ1置換された化合物を形成することができる。Ｂｏｃ保護基を、ＨＣｌ若しくは別の鉱酸の作用などによる、又は、トリフルオロ酢酸などの有機酸の作用などによる、従来の化学的方法を用いて取り外して、式Ｆ４の化合物を形成させてもよい。ｔ−ブチルアルコールの存在下でのイソシアン酸クロロスルホニルによる式Ｆ４のアミンの処理により、式Ｆ５のスルファミドが生じる。式Ｆ５の化合物を、式Ｆ６のＲA置換されたアルキル化剤の存在下で塩基作用によりアルキル化することができ、ここで、ＬＧは、臭化物、ヨウ化物、トシレート及びこれらに類するものなどの脱離基である。Ｂｏｃアミノ保護基の最終脱離により、式（Ｉ）−Ｆの化合物が生じる。
具体的実施例
試薬は、商業的な供給源から購入した。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、表示されている溶媒中でＴＭＳを内部標準として、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚスペクトロメーターにより測定された。測定値はＴＭＳから低磁場に向かう百万分率（ｐｐｍ）により示される。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー法を用いて（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）としてＡｇｉｌｅｎｔ社のスペクトロメーターで測定した。特に注記がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な市販品から得、あるいは当業者に周知の化学的合成方法を用いて合成した。実施例間で変化する置換基は、特に注記しない限り水素である。マイクロ波反応器で反応が遂行される場合には、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）が用いられている。全ての逆相準分取用ＨＰＬＣ精製は、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ−１８カラム（１００×３０ｍｍ内径；５μ）上で行い、ＴＦＡを添加してあるいは添加せずにＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ勾配で溶出させた。
試薬は、商業的な供給源から購入した。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、表示されている溶媒中でＴＭＳを内部標準として、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚスペクトロメーターにより測定された。測定値はＴＭＳから低磁場に向かう百万分率（ｐｐｍ）により示される。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー法を用いて（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）としてＡｇｉｌｅｎｔ社のスペクトロメーターで測定した。特に注記がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な市販品から得、あるいは当業者に周知の化学的合成方法を用いて合成した。実施例間で変化する置換基は、特に注記しない限り水素である。マイクロ波反応器で反応が遂行される場合には、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）が用いられている。全ての逆相準分取用ＨＰＬＣ精製は、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ−１８カラム（１００×３０ｍｍ内径；５μ）上で行い、ＴＦＡを添加してあるいは添加せずにＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ勾配で溶出させた。
（実施例１）
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカーバメート（１−Ｂ）。オーバーヘッド型機械的撹拌装置、Ｎ2導入／排出アダプター、還流コンデンサー、加熱用マントル及び熱電温度計を取り付けた５Ｌの４口フラスコに、ｔ−ブチルアルコール（２．１１Ｌ）、化合物１−Ａ（２２５．０ｇ、１．１７ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２２５ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）を充填した。ジフェニルリン酸アジド（３０４ｍＬ、１．４ｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）と予備混合し、次に１０分にわたって滴加した。この反応混合物を２１時間にわたって撹拌しながら還流させ、２２℃に冷却し、次に減圧下にて蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、及び真空中で濃縮し暗橙色油状物質（５５７ｇ）を得た。粗残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、２６５ｇの化合物１−Ｂを淡黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン塩酸塩（１−Ｃ）。オーバーヘッド型機械的撹拌装置、Ｎ2導入／排出アダプター、還流コンデンサー、及び熱電温度計を取り付けた５Ｌの３口フラスコに、４ＭのＨＣｌのジオキサン（３．１Ｌ）溶液及び化合物１−Ｂ（２６５ｇ、１．０ｍｏｌ）を充填し、２２℃で１８時間にわたって撹拌した。白色沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で４８時間にわたって真空乾燥し、１７４ｇの化合物１−Ｃを白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），２．１８４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．１，１’−ビス−イミダゾール−１−スルホニル（１−Ｅ）。０℃に冷却した化合物１−Ｄ（２０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２１０ｍＬ）溶液に、塩化スルフリル（５．０ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍＬ）溶液を滴加した。この反応混合物を周囲温度まで温めておき、１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒は減圧下にて蒸発させ、得られた固体をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）から結晶化した。白色の針状物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、白色固体として７．８１ｇ（６４％）の化合物１−Ｅが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ８．５０〜８．５１（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．２３（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（方法２）ｍ／ｚ １９８．９（Ｍ＋１）。
Ｄ．１，１’−ビス−（３−メチル−イミダゾール）−１−スルホニルトリフレート塩（１−Ｆ）。０℃に冷却した化合物１−Ｅ（１．２６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、メチルトリフレート（０．７１９ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温めておき、１８時間にわたって撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させたところ、白色固体として化合物１−Ｆが得られた。
Ｅ．１−（イミダゾール−１−スルホニル）−ピペリジン（１−Ｈ）。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解させた化合物１−Ｆ（０．３７５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（１−Ｇ）（０．１２３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、３０％〜５０％の勾配で溶出させる（ＴＦＡは添加しない）逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、白色固体として７９．６ｍｇ（３６％）の化合物１−Ｈが得られた。ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２１６．０（Ｍ＋１）。
Ｆ．１−メチル−３−（ピペリジン−１−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフレート塩（１−Ｉ）。０℃に冷却した化合物１−Ｈ（７９．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、メチルトリフレート（４６μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温めておき、３時間にわたって撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させたところ、白色固体として化合物１−Ｉが得られた。ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２２９．９（ＭＨ+）。
Ｇ．ピペリジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アミド（１−Ｊ）。化合物１−Ｉ（８５．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、化合物１−Ｃ（１２０．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間にわたって加熱した。この反応混合物を、４５％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜６５％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、膜として４６ｍｇの化合物１−Ｊが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．７１〜７．７３（ｔ，１Ｈ），７．６３〜７．６６（ｔ，１Ｈ），７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．２７〜３．２９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５３〜１．７３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３１１．０（Ｍ＋１）。
Ｈ．ピペリジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミド、化合物１。化合物１−Ｊ（４６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０．７ｍｇ；０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて３０分にわたって撹拌した。４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（１−Ｋ）（４５．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分離し、有機相をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させたところ、黄色油が得られた。この粗残留物を、６５％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜８５％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、半固体として４０．６ｍｇの化合物１が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．７１〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．２１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．２４〜３．２７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．５２〜１．６２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４８５．０（Ｍ＋１）。
上記の実施例１の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
モルホリン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミド、化合物２。実施例１の工程Ｅにてピペリジンの代わりにモルホリンを用いて、化合物２を調製したところ、半固体として３２．６ｍｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．７１〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８〜３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１１〜３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４８７．０（Ｍ＋１）。
（実施例２）
Ａ．４−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２−Ａ）。実施例１の工程Ｅにおいてピペリジンの代わりにＮ−ｂｏｃピペラジンを用い、工程Ｆ〜Ｈに概略を示した化学的方法を使用して、化合物２−Ａ（１５９．９ｍｇ（８０％）、白色の泡）を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ７．８６〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２７〜７．２９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．３８〜３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５〜３．２７（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４８５．９（Ｍ−Ｂｏｃ+）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt＝７．７６分。
Ｂ．ピペラジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］アミド、化合物３。化合物２−Ａ（１５９．９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎの塩酸塩のジオキサン（４ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、粗反応混合物を、４０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜６０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、ワックス状の白色固体として１２９．２ｍｇ（７９％）の化合物３が得られた。ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４８５．９（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．１８分。
Ｃ．４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］アミド、化合物４。化合物３（３８．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びアセトン（２−Ｂ）（２４μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて３０分にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗反応混合物を、４０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜６０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、透明な半固体として２８．２ｍｇの化合物４が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７２〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．４６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．４３〜３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２〜３．３９（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５２８．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ４．９４分。
上記の実施例２の操作手順に従い、当業者に周知の好適な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］アミド、化合物５。実施例２の工程Ｂでアセトンの代わりにバレルアルデヒドを用いることにより、化合物５を調製したところ、透明な半固体として３４．２ｍｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７３〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．４３〜３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２〜３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０６〜３．２５（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５３〜１．７４（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５５６．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．３３分。
４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］アミド、化合物６。実施例２の工程Ｂでアセトンの代わりにホルムアルデヒドを用いることにより、化合物６を調製したところ、透明な半固体として３．６ｍｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７５〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１６〜７．１８（ｄ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．４３〜３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２〜３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５００．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．２９分。
（実施例３）
４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］アミド、化合物７。化合物３（３８．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン（１４μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロメチル（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８２℃にて１８時間にわたって加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗反応混合物を、５０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜７０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、白色固体として２１．８ｍｇの化合物７が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７０〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．３２〜３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．８１（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５６７．９（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ７．２９分。
（実施例４）
Ａ．１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカン−８−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミド（４−Ａ）。実施例１の工程Ｅにおいてピペリジンの代わりに１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンを用い、工程Ｆ〜Ｈで概略を示した化学的方法を使用して、化合物４−Ａを調製したところ、白色の泡として２０４．１ｍｇ（５４％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７４〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１３〜７．１５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４１〜３．４２（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７０〜１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５４２．８（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．７７分。
Ｂ．４−オキソ−ピペリジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］−アミド（４−Ｂ）。７０℃に加熱した化合物４−Ａ（２０４．１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（５１５．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を７０℃にて１時間にわたって加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応混合物を、１００％ヘプタン〜５０％ヘプタン−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製したところ、透明な油として６７．９ｍｇ（３６％）の化合物４−Ｂが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．７１〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０４〜７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．５８〜３．６４（ｍ，４Ｈ），２．５０〜２．５３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４９９．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．８２分。
Ｃ．４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］アミド、化合物８。化合物４−Ｂ（３３．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ（４−Ｃ）（１７０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この反応混合物を室温にて３０分にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間にわたって撹拌した。追加部のジメチルアミン−ＴＨＦ（０．５ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ）とを添加し、この反応混合物を室温にて更に１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗反応混合物を、４０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜６０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、透明な半固体として１９．２ｍｇの化合物８が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７３〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１５〜７．１７（ｄ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９５〜３．９８（ｍ，２Ｈ），２．９１〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，７Ｈ），２．０７〜２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５２８．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．２９分。
上記の実施例４について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
４−ピロリジン−１−イル−ピペラジン−１−スルホン酸（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］−アミド、化合物９。実施例４の工程Ｂでジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いることにより、化合物９を調製したところ、透明な半固体として１３．２ｍｇが得られた。この反応を完了させるのに、ピロリジンでの処理が１度のみ必要とされた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７３〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５９〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１５〜７．１７（ｄ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９１〜３．９４（ｍ，３Ｈ），３．４２〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９３〜２．９６（ｔ，２Ｈ），２．１４〜２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６５〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５５４．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．３８分。
（実施例５）
Ａ．１−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５−Ａ）。実施例１の工程Ｅにおいてピペリジンの代わりにピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを用い、工程Ｆ〜Ｈに概略を示した化学的方法を用いることにより、化合物５−Ａを調製したところ、油として２７ｍｇ（６０％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７１〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１０〜７．２３（ｍ，２Ｈ），４．７２〜４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０７〜４．２３（ｑ，２Ｈ），３．６３〜３．７９（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４４〜２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８７〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．１５〜１．３１（ｔ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ７．６０分。
Ｂ．１−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸、化合物１０。化合物５−Ａ（２７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解させた溶液に、３ＮのＮａＯＨ（２４μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間にわたって還流させた。この反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留固体をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分離し、有機層を収集し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。この粗物質を、５０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜７０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、白色固体として１１．２ｍｇの化合物１０が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７１〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１０〜７．２３（ｍ，２Ｈ），４．７２〜４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６３〜３．７９（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４４〜２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８７〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５２８．９（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．６８分。
Ｃ．４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−スルホン酸３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミド、化合物１１。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中に溶解させた化合物１０（４９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−ピペラジン（５−Ｂ）（１２μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗物質を、３８％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜５８％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、油として１７．６ｍｇの化合物１１が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７０〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１０〜７．２３（ｍ，２Ｈ），４．７０〜４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．６５（ｍ，３Ｈ），２．８９〜３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７６〜２．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７〜２．００（ｍ，４Ｈ），１．６３〜１．８５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ６１１．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．２４分。
上記の実施例５の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
１−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−スルファモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、化合物１２。実施例５の工程Ｂにおいてｎ−メチル−ピペラジンの代わりにジメチルアミノ−エチルアミンを用いることにより、化合物１２を調製したところ、油として２５．０ｍｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６９〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０８〜７．２３（ｍ，２Ｈ），４．６９〜４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３〜３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４〜３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１８〜３．２７（ｍ，８Ｈ），２．２５〜２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５９９．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．３１分。
（実施例６）
Ａ．（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−Ｂ）。オーバーヘッド型機械的撹拌装置、Ｎ2導入／排出アダプター、還流コンデンサー、加熱用マントル及び熱電温度計を取り付けた５Ｌの４口フラスコに、ｔ−ブチルアルコール（２．１１Ｌ）、化合物６−Ａ（２２５．０ｇ、１．１７ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２２５ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）を充填した。ジフェニルリン酸アジド（３０４ｍＬ、１．４ｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）と予備混合し、次に１０分にわたって滴加した。この反応混合物を２１時間にわたって撹拌しながら還流させ、２２℃に冷却し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させたところ、暗橙色の油（５５７ｇ）が得られた。この粗残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製したところ、淡黄色の固体として２６５ｇの化合物６−Ｂが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−Ｃ）。０℃に冷却した化合物６−Ｂ（２．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、６０％のＮａＨ（０．３３４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１５分にわたって撹拌した。４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（１．２６ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、この反応混合物を１時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗油を、０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン〜２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製したところ、透明な油として化合物６−Ｃが得られた。化合物６−Ｃを更なる精製なしに次の工程で使用した。
Ｃ．（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アミン塩酸塩（６−Ｄ）。化合物６−Ｃに４ＮのＨＣｌのジオキサン（２０ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を３時間にわたって撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、白色固体として１．８６ｇの化合物６−Ｄが得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．６１〜７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２６〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．２６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３４０．０（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．７８分。
Ｄ．Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］−スルホンアミド（６−Ｅ）。０℃にてイソシアン酸クロロスルホニル（０．７２０ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７．０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブタノール（０．７９３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を０℃にて３０分にわたって撹拌した（ｔ−ブタノール添加時に反応熱が生じた）。次に、この調製溶液を化合物６−Ｄ（１．４７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７．０ｍＬ）とＴＥＡ（１．６３ｍＬ、１１．７３ｍｍｏｌ）との冷たい溶液（０℃）に滴加し、この反応混合物を１８時間にわたって周囲温度に温めておいた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。この粗残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製したところ、白色の泡として８１３ｍｇの化合物６−Ｅが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），７．９１〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６１〜７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３７〜７．４８（ｍ，３Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５４１．０（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．７９分。
Ｅ．Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）−Ｎ’−（酪酸エチルエステル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−スルホンアミド（６−Ｆ）。室温にて化合物６−Ｅ（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、１．０ＭのＫＯｔＢｕのＴＨＦ（０．５７９ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この懸濁液を室温にて３０分にわたって撹拌しておいた。エチル４−ブロモブチレート（０．２２１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴加し、これを１８時間にわたって撹拌しておいた。この反応混合物は不完全であり、Ｋ2ＣＯ3（５３ｍｇ）、続いてエチル４−ブロモブチレート（０．１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を６５℃にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製したところ、粘稠な油として１８６．６ｍｇの化合物６−Ｆが得られた。ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５３３．１（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋１）／６５５．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ７．３６分。
Ｆ．Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）−Ｎ’−（酪酸エチルエステル）−スルホンアミド（６−Ｇ）。化合物６−Ｆ（１８６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）に４ＮのＨＣｌのジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を室温にて２４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2で共沸し（２Ｘ）、この残留物を減圧下にて乾燥させたところ、黄色油として１６４．４ｍｇの化合物６−Ｇが得られた。ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．４９分。
Ｇ．Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）−Ｎ’−（酪酸）−スルホンアミド、化合物１３。化合物６−Ｇ（１６４．４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、３ＮのＮａＯＨ（０．２０６ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、粗残留物を、６０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜８０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（方法３）により精製したところ、透明な油として４４．８ｍｇの化合物１３が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６２〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３４〜７．４５（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．０７〜３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０６〜２．０７（ｍ，４Ｈ），１．２３〜１．７７（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５０５．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．３１分。
（実施例７）
Ａ．Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］−スルホンアミド（７−Ａ）。実施例６の工程Ａにおいて化合物６−Ａの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用い、工程Ｂ〜Ｄに概略を示した化学的方法を使用して、化合物７−Ａを調製したところ、橙色油として６５４ｍｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），７．８７〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４６〜７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３３〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．７１分。
Ｂ．Ｎ−（３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］−スルホンアミド（７−Ｂ）。室温にて化合物７−Ａ（６５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６．０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌しておいた。更にＮＢＳ（１００ｍｇ）を添加し、この反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。この粗残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製したところ、褐色の固体として５６５ｍｇの化合物７−Ｂが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．００〜８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．４５（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．８７分。
Ｃ．Ｎ−（３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］−スルホンアミド（７−Ｂ）。室温にて化合物７−Ａ（６５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６．０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌しておいた。更にＮＢＳ（１００ｍｇ）を添加し、この反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。この粗残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製したところ、褐色の固体として５６５ｍｇの化合物７−Ｂが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．００〜８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．４５（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．８７分。
Ｄ．Ｎ−（３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−（Ｎ−酢酸エチルエステル）−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］−スルホンアミド（７−Ｄ）。室温にて化合物７−Ｂ（９２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、６０％のＮａＨ（８．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を室温にて３０分にわたって撹拌しておいた。この反応混合物にブロモアセト酢酸（７−Ｃ）（２１μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を滴加し、これを１８時間にわたって撹拌しておいた。この反応混合物を追加の６０％のＮａＨ（８ｍｇ）、続いてブロモアセト酢酸（２１μＬ）で処理し、この反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製したところ、黄色の油として３４．６ｍｇの化合物７−Ｄが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７３〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１６〜７．２１（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１２〜４．２１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．１５〜１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５７０．６（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ７．７９分。
Ｅ．Ｎ−（３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−（Ｎ−酢酸エチルエステル）−スルホンアミド（７−Ｅ）。化合物７−Ｄ（３４．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）にＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）、次いでＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、乾燥させた。この粗残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製したところ、油として２３．９ｍｇの化合物７−Ｅが得られた。ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５７０．６（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．５８分。
Ｆ．Ｎ−（３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−（Ｎ−酢酸）−スルホンアミド、化合物１４。化合物７−Ｅ（２３．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、３ＮのＮａＯＨ（２１μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、粗残留物を、５５〜７５％ ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）勾配で溶出させる逆相準分取用ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ−１８カラム；１００×３０ｍｍ内径；５μ）により精製したところ、透明な油として９．８ｍｇの化合物１４が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６８〜７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５４〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１２〜７．１７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５４３．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．８１分。
上記の実施例７の操作手順に従い、当業者に周知の好適な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Ｎ−（３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−（Ｎ−酪酸）−スルホンアミド、化合物１５。実施例７の工程Ｂにおいてブロモアセト酢酸の代わりにエチル４−ブロモブチレートを用いることにより、化合物１５を調製したところ、油として１７．６ｍｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３８〜７．７９（ｍ，６Ｈ），７．１１〜７．２３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．３２〜２．４１（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５７０．９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ５．９１分。
Ｎ−（３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロベンジル）−（Ｎ−ヘキサン酸）−スルホンアミド、化合物１６。実施例７の工程Ｂにおいてブロモアセト酢酸の代わりにエチル５−ブロモ吉草酸を用いることにより、化合物１６を調製したところ、油として１７．６ｍｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．１５〜８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９４〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４０〜７．５１（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．０２〜３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５８５．０（Ｍ＋２）；ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt ６．５４分。
表１に示されている式（Ｉ）の化合物１〜１６を、本明細書に記載されているスキーム及び実施例に従って、調製した。
生物学的実施例
（実施例１）
インビトロでのイヌＴＲＰＭ８の機能解析
式（Ｉ）の化合物の機能活性を、Ｃａ2+−感受性蛍光色素を用いて細胞内カルシウム濃度変化を測定することで決定した。蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）又はＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）の蛍光プレート・リーダーによりモニターした。細胞内Ｃａ2+濃度の増加は、イシリンによる活性化後に直ちに検出された。
（実施例１）
インビトロでのイヌＴＲＰＭ８の機能解析
式（Ｉ）の化合物の機能活性を、Ｃａ2+−感受性蛍光色素を用いて細胞内カルシウム濃度変化を測定することで決定した。蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）又はＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）の蛍光プレート・リーダーによりモニターした。細胞内Ｃａ2+濃度の増加は、イシリンによる活性化後に直ちに検出された。
アッセイの２４時間前に、イヌＴＲＰＭ８を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、黒壁で透明底のポリ−Ｄ−リジン被覆３８４穴プレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）中の培地に播種し、５％ ＣＯ2で３７℃にて一晩増殖させた。アッセイの当日に増殖培地を除去し、細胞にＣａｌｃｉｕｍ ３Ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を５％ ＣＯ2で３７℃にて３５分にわたって、次いで室温と室内雰囲気で２５分にわたって充填した。次に、ＦＬＩＰＲ（商標）又はＦＤＳＳを用い、作動薬により誘導された細胞内Ｃａ2+レベルの増加について細胞を試験した。細胞は式（Ｉ）の化合物（各種の濃度）に曝露され、約８０％の最大応答を生成する最終濃度を達成するために、イシリン添加前の５分間に、全てのウェルについて細胞内Ｃａ2+を測定した。本発明の化合物のＥＣ50又はＩＣ50値は、８点での用量−反応試験により決定された。各データポイントについて４つ１組のウェルの平均を用いてカーブを作成した。得られたデータを表２に示す。
インビボモデル
（実施例３）
齧歯類でのイシリン誘発性挙動の阻害
イシリンをまずＤｅｌｍａｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．による「超冷却（super-cooling）」化合物として発生させた。続いて、それは、ＴＲＰＭ８の最も有効な既知の作動薬の１つであることが示され（ＭｃＫｅｍｙ ＤＤら、Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６（６８７６）：５２〜８）、ＴＲＰＭ８を導入された細胞へのカルシウムイオン流入を刺激すると、ＥＣ50＝０．２μＭを有した（Ｂｅｈｒｅｎｄｔ ＨＪら、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００４，１４１（４）：７３７〜４５）。初期のインビボでのイシリンの試験は、ラットに「激しい震え」（"wet-dog" shake）を引き起こすことを示した。同様の震え又は飛び跳ね挙動は、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ及びサルで明瞭に認められている。ヒトでは、イシリンは粘膜との接触により冷涼な感覚を生成し、０．１ｍｇを舌に滴下した場合には寒冷な穿痛感をもたらし、及び５〜１０ｍｇを経口で摂取させた場合には、口内、咽頭及び胸部に３０〜６０分間持続する冷たさを生成させる（Ｗｅｉ ＥＴ，Ｓｅｉｄ ＤＡ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５，１１０）。齧歯類におけるイシリン誘発性の震えの挙動の阻害又は逆転は、その疾患、症候群、障害又は病的状態がＴＲＰＭ８受容体の調節によって影響される被験者の、疾患、症候群、障害、又は病的状態の処置又は予防における式（Ｉ）のＴＲＰＭ８アンタゴニストの有用性の証拠を提供する。
（実施例３）
齧歯類でのイシリン誘発性挙動の阻害
イシリンをまずＤｅｌｍａｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．による「超冷却（super-cooling）」化合物として発生させた。続いて、それは、ＴＲＰＭ８の最も有効な既知の作動薬の１つであることが示され（ＭｃＫｅｍｙ ＤＤら、Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６（６８７６）：５２〜８）、ＴＲＰＭ８を導入された細胞へのカルシウムイオン流入を刺激すると、ＥＣ50＝０．２μＭを有した（Ｂｅｈｒｅｎｄｔ ＨＪら、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００４，１４１（４）：７３７〜４５）。初期のインビボでのイシリンの試験は、ラットに「激しい震え」（"wet-dog" shake）を引き起こすことを示した。同様の震え又は飛び跳ね挙動は、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ及びサルで明瞭に認められている。ヒトでは、イシリンは粘膜との接触により冷涼な感覚を生成し、０．１ｍｇを舌に滴下した場合には寒冷な穿痛感をもたらし、及び５〜１０ｍｇを経口で摂取させた場合には、口内、咽頭及び胸部に３０〜６０分間持続する冷たさを生成させる（Ｗｅｉ ＥＴ，Ｓｅｉｄ ＤＡ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５，１１０）。齧歯類におけるイシリン誘発性の震えの挙動の阻害又は逆転は、その疾患、症候群、障害又は病的状態がＴＲＰＭ８受容体の調節によって影響される被験者の、疾患、症候群、障害、又は病的状態の処置又は予防における式（Ｉ）のＴＲＰＭ８アンタゴニストの有用性の証拠を提供する。
（実施例３ａ）
ラットでのイシリン誘発性の「激しい震え」の阻害
選択された式（Ｉ）の化合物の、イシリン誘導性の「激しい震え」（"wet-dog" shake）（ＷＤＳ）を阻害する能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２０〜４５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ、ｎ＝６〜９／処置）を用いることができる。式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、メトセルロース、１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ又はＨ2Ｏ又はこれらに類するものなどの適切な分散媒中で、腹腔内又は経口の適切な経路により、イシリンよりも３０〜１２０分前に投与することができる。イシリンは、ＰＥＧ−４００中又は１０％ ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ溶液として、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内投与することができ、自発的な「激しい震え」はイシリン投与の１０〜２０分後に計測することができる。
ラットでのイシリン誘発性の「激しい震え」の阻害
選択された式（Ｉ）の化合物の、イシリン誘導性の「激しい震え」（"wet-dog" shake）（ＷＤＳ）を阻害する能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２０〜４５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ、ｎ＝６〜９／処置）を用いることができる。式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、メトセルロース、１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ又はＨ2Ｏ又はこれらに類するものなどの適切な分散媒中で、腹腔内又は経口の適切な経路により、イシリンよりも３０〜１２０分前に投与することができる。イシリンは、ＰＥＧ−４００中又は１０％ ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ溶液として、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内投与することができ、自発的な「激しい震え」はイシリン投与の１０〜２０分後に計測することができる。
（実施例３ｂ）
ラットでのイシリン誘発性の「激しい震え」からの回復
選択した式（Ｉ）の化合物の、イシリン誘導性の「激しい震え」（ＷＤＳ）から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ，ｎ＝４〜６／処置）を用いることができる。イシリンは、ＰＥＧ−４００中又は１０％ ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ溶液として、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内投与することができ、自発的な「激しい震え」（ＷＤＳ）はイシリン投与の１０〜２０分後に計測することができる。１０回以上の震えを示し得る動物を無作為に処置群に組み込むことができ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、メトセルロース、１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ又はＨ2Ｏ及びこれらに類するものなどの適切な分散媒中の式（Ｉ）の化合物を、腹腔内投与や経口投与などの好適な投与経路により直ちに投与することができる。自発的な「激しい震え」は化合物投与後の６０〜７０分間に計測することができる。
ラットでのイシリン誘発性の「激しい震え」からの回復
選択した式（Ｉ）の化合物の、イシリン誘導性の「激しい震え」（ＷＤＳ）から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ，ｎ＝４〜６／処置）を用いることができる。イシリンは、ＰＥＧ−４００中又は１０％ ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ溶液として、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内投与することができ、自発的な「激しい震え」（ＷＤＳ）はイシリン投与の１０〜２０分後に計測することができる。１０回以上の震えを示し得る動物を無作為に処置群に組み込むことができ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、メトセルロース、１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ又はＨ2Ｏ及びこれらに類するものなどの適切な分散媒中の式（Ｉ）の化合物を、腹腔内投与や経口投与などの好適な投与経路により直ちに投与することができる。自発的な「激しい震え」は化合物投与後の６０〜７０分間に計測することができる。
（実施例４）
亜急性炎症性疼痛のインビボのモデル：カラギーナン誘発性痛覚過敏
ラット後肢へのカラギーナンの足底内注射は、典型的に投与の３〜６時間後にその頂点に達し、１２〜２４時間後に鎮静する、発赤、腫脹、並びに熱及び機械的な刺激に対する肢の過敏性、により特徴付けられる強い急性炎症反応を引き起こす。
亜急性炎症性疼痛のインビボのモデル：カラギーナン誘発性痛覚過敏
ラット後肢へのカラギーナンの足底内注射は、典型的に投与の３〜６時間後にその頂点に達し、１２〜２４時間後に鎮静する、発赤、腫脹、並びに熱及び機械的な刺激に対する肢の過敏性、により特徴付けられる強い急性炎症反応を引き起こす。
（実施例４ａ）
ラットのカラギーナン誘発性放射熱過敏性
炎症性痛覚過敏症における式（Ｉ）の試験化合物の効果を評価するために、オスのスプラーグ・ドーリー・ラットの片側後肢にカラギーナンの足底内注射（Ｌａｍｂｄａ、Ｔｙｐｅ ＩＶ、２００μＬ）した３時間後に、放射熱潜時反応を評価することができる。試験化合物はカラギーナン注射の２時間前又は１時間後のいずれかで投与され得る。目的は、化合物がこの炎症誘引物質（inflammogen）に関連する過敏症を予防又は遅らせることができるかどうかを判定することである。ベースラインの熱応答潜時反応は、全ての処置前に、及び、カラギーナン注射の３時間後に測定することができる。分散媒処置に比較した痛覚過敏の逆転百分率（％Ｒ）は、下式に従い化合物処置パラダイムの両方について計算することができる。
％Ｒ＝（化合物投与後の潜時反応−分散媒投与後の潜時反応）／（ベースラインの潜時反応−分散媒投与後の潜時反応）×１００％。
ラットのカラギーナン誘発性放射熱過敏性
炎症性痛覚過敏症における式（Ｉ）の試験化合物の効果を評価するために、オスのスプラーグ・ドーリー・ラットの片側後肢にカラギーナンの足底内注射（Ｌａｍｂｄａ、Ｔｙｐｅ ＩＶ、２００μＬ）した３時間後に、放射熱潜時反応を評価することができる。試験化合物はカラギーナン注射の２時間前又は１時間後のいずれかで投与され得る。目的は、化合物がこの炎症誘引物質（inflammogen）に関連する過敏症を予防又は遅らせることができるかどうかを判定することである。ベースラインの熱応答潜時反応は、全ての処置前に、及び、カラギーナン注射の３時間後に測定することができる。分散媒処置に比較した痛覚過敏の逆転百分率（％Ｒ）は、下式に従い化合物処置パラダイムの両方について計算することができる。
％Ｒ＝（化合物投与後の潜時反応−分散媒投与後の潜時反応）／（ベースラインの潜時反応−分散媒投与後の潜時反応）×１００％。
（実施例５）
慢性炎症性疼痛のインビボモデル：完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘発性痛覚過敏
齧歯類への完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の足底内注射は、熱的及び機械刺激の両方に対する明白な過敏性により特徴付けられる、長期にわたって持続する炎症反応をもたらす。この過敏性は、注射後２４〜７２時間でピークに達し、数週間持続可能である。式（Ｉ）の試験化合物が、確立された過敏性から回復させるかどうかを評価するために、スプラーグドーリーラット（一般的に１５０〜３５０ｇのオス）の片側後肢に、１００μＬのＣＦＡ（生理食塩水と、熱殺菌されたヒト結核菌を加えた鉱油溶液との、１：１エマルションとして懸濁）を足底内注射することができる。このパラダイムは、痛覚過敏の発症過程を変更するように設計された連続投与レジメン又は予防的投与のレジメンによっても遂行することができる。この試験は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ及びモルフィンのようなオピオイドを含む膨大な数の臨床的に効果的な薬剤の鎮痛、抗異痛、及び抗痛覚過敏効果を予測している。
慢性炎症性疼痛のインビボモデル：完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘発性痛覚過敏
齧歯類への完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の足底内注射は、熱的及び機械刺激の両方に対する明白な過敏性により特徴付けられる、長期にわたって持続する炎症反応をもたらす。この過敏性は、注射後２４〜７２時間でピークに達し、数週間持続可能である。式（Ｉ）の試験化合物が、確立された過敏性から回復させるかどうかを評価するために、スプラーグドーリーラット（一般的に１５０〜３５０ｇのオス）の片側後肢に、１００μＬのＣＦＡ（生理食塩水と、熱殺菌されたヒト結核菌を加えた鉱油溶液との、１：１エマルションとして懸濁）を足底内注射することができる。このパラダイムは、痛覚過敏の発症過程を変更するように設計された連続投与レジメン又は予防的投与のレジメンによっても遂行することができる。この試験は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ及びモルフィンのようなオピオイドを含む膨大な数の臨床的に効果的な薬剤の鎮痛、抗異痛、及び抗痛覚過敏効果を予測している。
（実施例５ａ）
ＣＦＡ誘発性の肢の放射熱過敏症
各ラットを暖かいガラス表面上の試験チャンバーに入れ、約１０分間順応させ得る。次いで放射熱刺激（光線）をガラスを通して各後肢の足底面に順番に集中させ得る。肢が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒の放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止され得る。ＣＦＡの注射に先立ち、熱刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時反応が各動物について記録され得る。足底内へのＣＦＡの注射後２４時間、熱刺激に対する動物の応答潜時反応が再評価され、動物のベースライン応答時間と比較され得る。応答潜時（すなわち、痛覚過敏症）の少なくとも２５％の減少を示したラットのみを、その先の解析に含める。ＣＦＡ投与後潜時の評価後、直ちに試験化合物又は分散媒（通常はＳｏｌｕｔｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はＰＥＧ−４００）をラットに腹腔内又は経口投与し得る。化合物処置後の潜時反応からの離脱は、通常、３０、６０及び１２０分の固定された時間間隔で評価され得る。痛覚過敏症からの回復百分率（％Ｒ）は、下式に従い計算される。
ＣＦＡ誘発性の肢の放射熱過敏症
各ラットを暖かいガラス表面上の試験チャンバーに入れ、約１０分間順応させ得る。次いで放射熱刺激（光線）をガラスを通して各後肢の足底面に順番に集中させ得る。肢が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒の放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止され得る。ＣＦＡの注射に先立ち、熱刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時反応が各動物について記録され得る。足底内へのＣＦＡの注射後２４時間、熱刺激に対する動物の応答潜時反応が再評価され、動物のベースライン応答時間と比較され得る。応答潜時（すなわち、痛覚過敏症）の少なくとも２５％の減少を示したラットのみを、その先の解析に含める。ＣＦＡ投与後潜時の評価後、直ちに試験化合物又は分散媒（通常はＳｏｌｕｔｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はＰＥＧ−４００）をラットに腹腔内又は経口投与し得る。化合物処置後の潜時反応からの離脱は、通常、３０、６０及び１２０分の固定された時間間隔で評価され得る。痛覚過敏症からの回復百分率（％Ｒ）は、下式に従い計算される。
（実施例５ｂ）
ＣＦＡ誘発性の肢の寒冷過敏症
ＣＦＡの足底内注射に先立ち、マウス又はラットは、金網の床を持つ高架の観察用チャンバーに個別に入れられ得る。３回１組のアセトン投与（０．０４〜０．１０ｍＬ／投与）が、金網の床を通して、連続使用注射器を用いて足底にスプレーされ得る。陽性応答は、突然肢を引き込む及び肢を舐めるという形を取り得る。３回の試験のそれぞれについて肢舐めの持続時間の累積が記録され得、その平均により各個体の応答が与えられる。ＣＦＡの注射後の２４時間、アセトンによる肢舐め行動の持続時間は著しく増加し得たが、このことは、冷感に対する過敏性を示唆する。式（Ｉ）の試験化合物は、その全身性投与後に、アセトンにより誘発される足舐め行動の持続時間をＣＦＡ投与前のレベルに（通常は０に近い）戻す能力によって評価することができる。阻害百分率は以下のように計算される。
阻害％＝［１−（化合物処置による肢舐め持続時間／分散媒処置による肢舐め持続時間）］×１００。
ＣＦＡ誘発性の肢の寒冷過敏症
ＣＦＡの足底内注射に先立ち、マウス又はラットは、金網の床を持つ高架の観察用チャンバーに個別に入れられ得る。３回１組のアセトン投与（０．０４〜０．１０ｍＬ／投与）が、金網の床を通して、連続使用注射器を用いて足底にスプレーされ得る。陽性応答は、突然肢を引き込む及び肢を舐めるという形を取り得る。３回の試験のそれぞれについて肢舐めの持続時間の累積が記録され得、その平均により各個体の応答が与えられる。ＣＦＡの注射後の２４時間、アセトンによる肢舐め行動の持続時間は著しく増加し得たが、このことは、冷感に対する過敏性を示唆する。式（Ｉ）の試験化合物は、その全身性投与後に、アセトンにより誘発される足舐め行動の持続時間をＣＦＡ投与前のレベルに（通常は０に近い）戻す能力によって評価することができる。阻害百分率は以下のように計算される。
阻害％＝［１−（化合物処置による肢舐め持続時間／分散媒処置による肢舐め持続時間）］×１００。
（実施例６）
内臓痛を化学的に誘発させた腹部刺激モデル
化学的刺激物質（酢酸、カオリン、ブラジキニン、フェニル−ｐ−（ベンゾ）キニーネ、ブロモ−アセチルコリン又はジモサンなど）をマウスに腹腔内注射してもよく、これは後肢に至るまでの体の伸びにより特徴付けられる腹部筋組織の収縮を引き起こす。このような反応の数は定量化され得、鎮痛剤の前処理により低減され得るために選別試験の基礎を形成する（Ｃｏｌｌｉｅｒ ＨＯら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９６８，３２（２）：２９５〜３１０）。このタイプの腹部刺激試験は、膨大な数の臨床的に有効な薬剤の鎮痛効果の予測に用いられており、腹部刺激試験での効力は、臨床的な疼痛の緩和に必要とされる用量の規模と対応する。かかる薬剤は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、モルフィン及びコデインなどのオピオイド、及びトラマドールなどの他の中枢作用性鎮痛剤を含む。
内臓痛を化学的に誘発させた腹部刺激モデル
化学的刺激物質（酢酸、カオリン、ブラジキニン、フェニル−ｐ−（ベンゾ）キニーネ、ブロモ−アセチルコリン又はジモサンなど）をマウスに腹腔内注射してもよく、これは後肢に至るまでの体の伸びにより特徴付けられる腹部筋組織の収縮を引き起こす。このような反応の数は定量化され得、鎮痛剤の前処理により低減され得るために選別試験の基礎を形成する（Ｃｏｌｌｉｅｒ ＨＯら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９６８，３２（２）：２９５〜３１０）。このタイプの腹部刺激試験は、膨大な数の臨床的に有効な薬剤の鎮痛効果の予測に用いられており、腹部刺激試験での効力は、臨床的な疼痛の緩和に必要とされる用量の規模と対応する。かかる薬剤は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、モルフィン及びコデインなどのオピオイド、及びトラマドールなどの他の中枢作用性鎮痛剤を含む。
内臓疼痛の化学的に誘発される腹部刺激モデルの１つの改変は、腹腔内注射することにより炎症性応答を誘発することが知られている（ＬＰＳ、ザイモサン、又はチオグリコレートなどの）薬剤で、動物を前処置することである。急性の化学刺激物質への曝露の数時間又は数日前に腹腔内投与される、かかる少量の炎症源は、観察される腹部収縮回数を増加させることが知られている（Ｒｉｂｅｉｒｏ ＲＡら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００，３８７（１）：１１１〜８）。一部の鎮痛薬が、内臓における急性の化学的な侵害受容の緩和に有効である一方、その他の鎮痛薬、特に受容体の誘導に依存する鎮痛薬は、炎症性刺激での前処理により引き起こされる行動反応の亢進の予防、又は引き起こされる行動反応からの回復においてより有効である。炎症時にＴＲＰＭ８受容体の発現が増加することから、収縮の平均数を減少させるのに有効なＴＲＰＭ８アンタゴニストは、ヒトでの臨床的な使用時に鎮痛作用を提供すると予測される。
式（Ｉ）の化合物の、炎症性刺激による前処理後の化学的刺激物質により誘発される腹部収縮の軽減能力は、以下のように研究することができる。腹膜の炎症を誘発するために、チオグリコレート（３％，ｗ／ｖ，２〜３ｍＬ腹腔内投与）の最大用量で容積８０ｍＬ／Ｋｇを、オスのＣＤ１マウス（２０〜４０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）に注射し得る。続く２４時間の前炎症期間に、式（Ｉ）の化合物（３０ｍｇ／Ｋｇ、ｎ＝１０）又は分散媒（ＨＰＭＣと２％ Ｔｗｅｅｎ８０、ｎ＝９）をこれらのマウスに経口投与し得、及び１時間後に酢酸（１％、１０ｍＬ／Ｋｇ、腹腔内投与）による腹部刺激曝露に付し得る。酢酸の注射後直ちに、次の１５分間の腹部収縮を計数するために、マウスを個別にガラス製ベル型ジャー（約１５ｃｍの直径）に入れ得る。それぞれの処置群について腹部収縮の合計数を集計して、下式を用いて阻害百分率（％Ｉ）を計算し得る。
％Ｉ＝［１−（試験化合物による収縮数／分散媒による収縮数）］×１００。
％Ｉ＝［１−（試験化合物による収縮数／分散媒による収縮数）］×１００。
（実施例７）
神経障害性疼痛のインビボモデル
坐骨神経は（後）肢及び足の主要な感覚運動の神経支配を行う神経である。坐骨神経又はその構成要素である脊髄神経の損傷は、しばしば疼痛に関連する挙動をもたらす。ラット及びマウスにおいて、絹縫合糸によるＬ５脊髄神経のきつい結紮、絹縫合糸による坐骨神経の部分的にきつい結紮又はクロミック・ガット（chromic gut）縫合糸による坐骨神経のゆるい結紮のそれぞれが、ヒトの神経障害性疼痛を連想させる挙動を引き起こす。これらの損傷（動物当たり１つ）は、麻酔をかけた齧歯類に対して外科的に実施され得る。脊髄神経及び坐骨神経損傷の両方が、通常は無害な刺激に対しての痛みを伴う応答である異痛症、及び通常は非侵害性の刺激に対しての過剰な応答である痛覚過敏を引き起こす。疼痛に関連するこれらの挙動がどちらも実験手順により誘発され得ることと、肢の正常な使用（例えば、歩行）が、肢の時折の「防御」は別として比較的損なわれないことには注意しなくてはならない。手術後の、身づくろい、摂食行動、及び体重増加などの被験体の挙動は、影響を受ける肢の過敏性（上記で定義された）を除いては正常である。
神経障害性疼痛のインビボモデル
坐骨神経は（後）肢及び足の主要な感覚運動の神経支配を行う神経である。坐骨神経又はその構成要素である脊髄神経の損傷は、しばしば疼痛に関連する挙動をもたらす。ラット及びマウスにおいて、絹縫合糸によるＬ５脊髄神経のきつい結紮、絹縫合糸による坐骨神経の部分的にきつい結紮又はクロミック・ガット（chromic gut）縫合糸による坐骨神経のゆるい結紮のそれぞれが、ヒトの神経障害性疼痛を連想させる挙動を引き起こす。これらの損傷（動物当たり１つ）は、麻酔をかけた齧歯類に対して外科的に実施され得る。脊髄神経及び坐骨神経損傷の両方が、通常は無害な刺激に対しての痛みを伴う応答である異痛症、及び通常は非侵害性の刺激に対しての過剰な応答である痛覚過敏を引き起こす。疼痛に関連するこれらの挙動がどちらも実験手順により誘発され得ることと、肢の正常な使用（例えば、歩行）が、肢の時折の「防御」は別として比較的損なわれないことには注意しなくてはならない。手術後の、身づくろい、摂食行動、及び体重増加などの被験体の挙動は、影響を受ける肢の過敏性（上記で定義された）を除いては正常である。
事故による外傷又は外科的操作に起因する神経障害の誘発に加え、神経障害性疼痛は、糖尿病（Ｆｏｘ，Ａら、Ｐａｉｎ ８１：３０７〜３１６，１９９９）又はパクリタキセル若しくはビンクリスチンのような化学療法剤による処置によっても誘発される（Ｙａｋｓｈ，ＴＬら、Ｐａｉｎ ９３：６９〜７６，２００１）。
診療室で神経障害性疼痛を軽減する薬剤は、齧歯類の神経障害性疼痛モデルに対しても有効である。これらの薬剤としては、最近承認されたＣｙｍｂａｌｔａ（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，Ｉｙｅｎｇａｒ，Ｓ．ら、ＪＰＥＴ ２００４ ３１１：５７６〜５８４）、モルフィン（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒら、Ｐａｉｎ １９９９ ８０：２１５〜２２８）及びガバペンチン（gabapentin）（Ｈｕｎｔｅｒ，ＪＣら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９７ ３２４：１５３〜１６０）が挙げられる。ＴＲＰＶ１／ＴＲＰＭ８受容体の二重アンタゴニストであるＢＣＴＣは、齧歯類の絞扼性神経損傷（chronic constriction injury）モデルにおいて、機械的痛覚過敏及び触知性異痛症を軽減した（Ｐｏｍｏｎｉｓ，ＪＤら、ＪＰＥＴ ２００３ ３０６：３８７〜３９３；Ｂｅｈｒｅｎｄｔ，Ｈら、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ２００４ １４１：７３７）。寒冷異痛症は、神経障害性疼痛状態の特に衰弱を起こす症状である（Ｊｏｒｕｍ Ｅら、Ｐａｉｎ ２００３ １０１：２２９〜２３５）。式（Ｉ）の化合物のこの齧歯類モデルでの坑異痛効果は、これらの新規薬剤の臨床効果を予測するものである。
（実施例７ａ）
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛のモデル−アセトン誘発性過敏症
選択された式（Ｉ）の化合物の、ＣＣＩにより誘発された寒冷過敏症から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ，ｎ＝５〜８／処置）を使用することができる。Ｂｅｎｎｅｔｔらによる記載（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｘｉｅ ＹＫ．Ｐａｉｎ，１９８８，３３（１）：８７〜１０７）の通りに、吸入麻酔下で４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を、外科的に左坐骨神経の周囲に配置することができる。ＣＣＩ手術の１４〜３５日後に、被験体を金網床を有する高架観察チャンバーに入れて、連続使用シリンジを用いて足底表面にアセトンを振りかけることによりアセトン投与を５回実施し得る（約５分間の間隔で、０．０５ｍＬ／投与）。肢を突然引く又は持ち上げることは、陽性応答と考えてもよい。５回の試験にわたって、それぞれのラットに対して陽性応答の回数を記録し得る。ベースラインの引きこみの測定の後、式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ β ＣＤ）、メチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ又はＨ2Ｏ又はこれらに類するものなどの適切な分散媒中で、腹腔内又は経口の適切な経路により、投与することができる。化合物投与の１〜３時間後に引き込みの数を再測定することができる。結果は震えの阻害百分率として示すことができ、これはそれぞれの被験体について、［１−（試験化合物による引き込み数／試験前の引き込み数）］×１００として計算し、次いで処置ごとに平均した。
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛のモデル−アセトン誘発性過敏症
選択された式（Ｉ）の化合物の、ＣＣＩにより誘発された寒冷過敏症から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ，ｎ＝５〜８／処置）を使用することができる。Ｂｅｎｎｅｔｔらによる記載（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｘｉｅ ＹＫ．Ｐａｉｎ，１９８８，３３（１）：８７〜１０７）の通りに、吸入麻酔下で４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を、外科的に左坐骨神経の周囲に配置することができる。ＣＣＩ手術の１４〜３５日後に、被験体を金網床を有する高架観察チャンバーに入れて、連続使用シリンジを用いて足底表面にアセトンを振りかけることによりアセトン投与を５回実施し得る（約５分間の間隔で、０．０５ｍＬ／投与）。肢を突然引く又は持ち上げることは、陽性応答と考えてもよい。５回の試験にわたって、それぞれのラットに対して陽性応答の回数を記録し得る。ベースラインの引きこみの測定の後、式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ β ＣＤ）、メチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ又はＨ2Ｏ又はこれらに類するものなどの適切な分散媒中で、腹腔内又は経口の適切な経路により、投与することができる。化合物投与の１〜３時間後に引き込みの数を再測定することができる。結果は震えの阻害百分率として示すことができ、これはそれぞれの被験体について、［１−（試験化合物による引き込み数／試験前の引き込み数）］×１００として計算し、次いで処置ごとに平均した。
（実施例７ｂ）
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛モデル−冷却板誘発性過敏症
Ｂｅｎｎｅｔｔらによる記載（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｘｉｅ ＹＫ．，Ｐａｉｎ １９８８，３３（１）：８７〜１０７）の通りに、オスのＳＤラット（１７５〜３２５ｇ）に、吸入麻酔下で、４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を左坐骨神経の周囲に外科的に配置することができる。絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）手術の７〜２１日後に、被験体を、表面温度を１℃に保持するようなペルチェ熱電素子により冷却される、市販の冷却板装置上に置くことができる。それぞれの被験体は、６分間の条件付け期間、次いで３分間の評価期間を受け、その間の後肢の持ち上げの持続時間の合計が記録された。薬剤の全身投与の前後に、この操作手順は数回の間隔を置いて繰り返された。式（Ｉ）の化合物は、後肢の持ちあげ持続時間を、損傷前のレベルまで戻す能力によって評価することができる。試験化合物投与後の、３分間の試験期間中の肢の持ち上げ持続時間は、試験化合物による処置前の３分間の肢の持ち上げ持続時間の百分率として用いた。
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛モデル−冷却板誘発性過敏症
Ｂｅｎｎｅｔｔらによる記載（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｘｉｅ ＹＫ．，Ｐａｉｎ １９８８，３３（１）：８７〜１０７）の通りに、オスのＳＤラット（１７５〜３２５ｇ）に、吸入麻酔下で、４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を左坐骨神経の周囲に外科的に配置することができる。絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）手術の７〜２１日後に、被験体を、表面温度を１℃に保持するようなペルチェ熱電素子により冷却される、市販の冷却板装置上に置くことができる。それぞれの被験体は、６分間の条件付け期間、次いで３分間の評価期間を受け、その間の後肢の持ち上げの持続時間の合計が記録された。薬剤の全身投与の前後に、この操作手順は数回の間隔を置いて繰り返された。式（Ｉ）の化合物は、後肢の持ちあげ持続時間を、損傷前のレベルまで戻す能力によって評価することができる。試験化合物投与後の、３分間の試験期間中の肢の持ち上げ持続時間は、試験化合物による処置前の３分間の肢の持ち上げ持続時間の百分率として用いた。
（実施例７ｃ）
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛モデル−機械的異痛（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）
Ｂｅｎｎｅｔｔらによる記載（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｘｉｅ ＹＫ．，Ｐａｉｎ １９８８，３３（１）：８７〜１０７）の通りに、オスのＳＤラット（１７５〜３２５ｇ）に、吸入麻酔下で、４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を左坐骨神経の周囲に外科的に配置することができる。絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）手術の７〜２１日後に、被験体は、金網床又は他のタイプの穴のあいた床を有するプレキシグラスのチャンバーの高架ラックに入れられた。機械的異痛の測定はｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒ（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｃｏ．，ＩＬ）を用いて行い、ラットは実験開始前に金網床のケージに馴化される。静的異痛症は、最大で６秒間、又は肢を引きこむ応答が誘発されるまでの間、力を徐々に上げて（１．２、１．５、２．０、３．６、５．５、８．５、１２、１５、２９、及び７６ｇ）後肢の底面をｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒで触ることで、非拘束ラットで試験される。応答を誘発する最も低い量の力が、引き込みの閾値としてｌｏｇＧで記録される。薬剤の全身投与の前後に、この操作手順は数回の間隔を置いて繰り返された。式（Ｉ）の化合物は、足を後ろに持ち上げる閾値の力を、損傷前のレベルに戻す能力により評価することができる。
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛モデル−機械的異痛（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）
Ｂｅｎｎｅｔｔらによる記載（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｘｉｅ ＹＫ．，Ｐａｉｎ １９８８，３３（１）：８７〜１０７）の通りに、オスのＳＤラット（１７５〜３２５ｇ）に、吸入麻酔下で、４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を左坐骨神経の周囲に外科的に配置することができる。絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）手術の７〜２１日後に、被験体は、金網床又は他のタイプの穴のあいた床を有するプレキシグラスのチャンバーの高架ラックに入れられた。機械的異痛の測定はｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒ（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｃｏ．，ＩＬ）を用いて行い、ラットは実験開始前に金網床のケージに馴化される。静的異痛症は、最大で６秒間、又は肢を引きこむ応答が誘発されるまでの間、力を徐々に上げて（１．２、１．５、２．０、３．６、５．５、８．５、１２、１５、２９、及び７６ｇ）後肢の底面をｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒで触ることで、非拘束ラットで試験される。応答を誘発する最も低い量の力が、引き込みの閾値としてｌｏｇＧで記録される。薬剤の全身投与の前後に、この操作手順は数回の間隔を置いて繰り返された。式（Ｉ）の化合物は、足を後ろに持ち上げる閾値の力を、損傷前のレベルに戻す能力により評価することができる。
（実施例８）
炎症性薬剤により誘発される発熱／解熱モデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｋｏｚａｋらにより記載の論文（Ｋｏｚａｋ Ｗ，Ｆｒａｉｆｅｌｄ Ｖ．，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２００４，９：３３３９〜５５）などの既に文書化され、有効性の確認された方法に従って、発熱の動物モデルで試験することができる（Ｋｏｚａｋ Ｗ，Ｆｒａｉｆｅｌｄ Ｖ．，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２００４，９：３３３９〜５５）。発熱は炎症性疾患にしばしば付随するものである。動物モデルは、酵母又は他の炎症性薬剤の懸濁液を皮下注射することによる、酵母及び他の炎症性薬剤の発熱特性を利用する（Ｔｏｍａｚｅｔｔｉ Ｊら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００５，１４７（１）：２９〜３５）、（Ｖａｎ Ｍｉｅｒｔ ＡＳ及びＶａｎ Ｄｕｉｎ ＣＴ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９７７，４４（３）：１９７〜２０４）。例えば、オスのウィスターラット（７５〜１００ｇ）を４匹で１群として、制御された温度（２３±１℃）のケージ内で１２時間明かりをつけ：１２時間暗くするサイクル（０７：００時にライトを点灯する）で、標準の実験動物用飼料及び不断の水道水により飼育することができる。全ての測定温度は、０８：００〜１９：００時の間に記録される。それぞれの動物は１回の試験にのみ使用できる。直腸内温度（ＴＲ）は、潤滑油を差したサーミスタ・プローブ（外径：３ｍｍ）を動物の直腸内に２．８ｃｍ挿入することにより測定できる。プローブはディジタル装置に連結され、この装置は０．１℃の精度でプローブ先端の温度を表示し、時間と共に値を記録する。最初の基礎直腸温度の測定後、直ちに発熱物質を含まない０．９％ ＮａＣｌ（０．０５〜０．２５ｇ／Ｋｇ，腹腔内投与）又は０．９％ ＮａＣｌ（１０ｍＬ／ｋｇ）水溶液中に懸濁した市販の乾燥パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）を動物に注射する。ＴＲの変化は、１２時間後まで１時間ごとに記録され基礎値からの差として表される。取り扱い及び体温測定に関連するストレスが直腸温度を変化させることが以前に報告されているため、これらの動物は、実験遂行前の２日間、注射及び測定操作に馴化させる。これらのセッションにおいて、動物は上記の同一の温度測定操作に付され、０．９％ ＮａＣｌ（１０ｍＬ／Ｋｇ）を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）される。
炎症性薬剤により誘発される発熱／解熱モデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｋｏｚａｋらにより記載の論文（Ｋｏｚａｋ Ｗ，Ｆｒａｉｆｅｌｄ Ｖ．，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２００４，９：３３３９〜５５）などの既に文書化され、有効性の確認された方法に従って、発熱の動物モデルで試験することができる（Ｋｏｚａｋ Ｗ，Ｆｒａｉｆｅｌｄ Ｖ．，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２００４，９：３３３９〜５５）。発熱は炎症性疾患にしばしば付随するものである。動物モデルは、酵母又は他の炎症性薬剤の懸濁液を皮下注射することによる、酵母及び他の炎症性薬剤の発熱特性を利用する（Ｔｏｍａｚｅｔｔｉ Ｊら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００５，１４７（１）：２９〜３５）、（Ｖａｎ Ｍｉｅｒｔ ＡＳ及びＶａｎ Ｄｕｉｎ ＣＴ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９７７，４４（３）：１９７〜２０４）。例えば、オスのウィスターラット（７５〜１００ｇ）を４匹で１群として、制御された温度（２３±１℃）のケージ内で１２時間明かりをつけ：１２時間暗くするサイクル（０７：００時にライトを点灯する）で、標準の実験動物用飼料及び不断の水道水により飼育することができる。全ての測定温度は、０８：００〜１９：００時の間に記録される。それぞれの動物は１回の試験にのみ使用できる。直腸内温度（ＴＲ）は、潤滑油を差したサーミスタ・プローブ（外径：３ｍｍ）を動物の直腸内に２．８ｃｍ挿入することにより測定できる。プローブはディジタル装置に連結され、この装置は０．１℃の精度でプローブ先端の温度を表示し、時間と共に値を記録する。最初の基礎直腸温度の測定後、直ちに発熱物質を含まない０．９％ ＮａＣｌ（０．０５〜０．２５ｇ／Ｋｇ，腹腔内投与）又は０．９％ ＮａＣｌ（１０ｍＬ／ｋｇ）水溶液中に懸濁した市販の乾燥パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）を動物に注射する。ＴＲの変化は、１２時間後まで１時間ごとに記録され基礎値からの差として表される。取り扱い及び体温測定に関連するストレスが直腸温度を変化させることが以前に報告されているため、これらの動物は、実験遂行前の２日間、注射及び測定操作に馴化させる。これらのセッションにおいて、動物は上記の同一の温度測定操作に付され、０．９％ ＮａＣｌ（１０ｍＬ／Ｋｇ）を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）される。
基礎直腸温度に対する潜在的な解熱性化合物の効果を評価するために、試験動物のＴＲを４時間にわたって測定することができ、４回目のＴＲ測定後に、動物に分散媒（１０％ ｓｏｌｕｔｏｌの滅菌水溶液を５ｍＬ／Ｋｇ）又は分散媒中の式（Ｉ）の化合物を皮下注射することができる。化合物の注射後に、ＴＲは８時間後まで１時間ごとに記録される。パン酵母により誘発された異常高熱に対する式（Ｉ）の化合物の効果を測定するために、試験動物の基礎ＴＲを測定し、その後発熱用量のパン酵母（例えば、０．１３５ｇ／ｋｇ）を注射することができる。ＴＲ変化は４時間後まで１時間ごとに記録することができ、４時間後に式（Ｉ）の化合物などの潜在的な解熱性薬剤が投与される。直腸温度は、その後８時間後までモニターされる。基礎直腸温度及び直腸温度の変化は、平均温度±７時間後のＴＲとの差のＳ．Ｅ．Ｍ．（平均の標準誤差）により表される。データは実験の設計に応じて、測定の時間を被験体内要因として処理した、２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析される。事後解析は、単純効果についてのＦ検定、及び好適な場合には、Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定により行われる。Ｐ＜０．０５の値は統計的に有意であると認められる。
処置薬剤によるその後の発熱的応答の変更は、直腸の遠隔測定法又は他の体温測定法によってもモニターされ得る。臨床的に関連性のある、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどの薬剤は、これらのモデルにおいて発熱を軽減する。これらの試験における式（Ｉ）の化合物などのＴＲＰＭ８アンタゴニストの解熱効果は、更にその臨床的有効性を予測する。
（実施例９）
ＣＦＡ誘発性関節リウマチのモデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｎａｇａｋｕｒａらによる記載の論文（Ｎａｇａｋｕｒａ Ｙら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００３，３０６（２）：４９０〜７）などの既に文書化され、有効性が確認された方法に従って、関節リウマチの動物モデルで試験することができる。例えば、関節炎はラット（オスのルイスラット１５０〜２２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）へのＣＦＡ接種により誘発し得る。１００ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を短時間で十分に２０ｍＬのパラフィン油と混合させる。次いで、混合物を１２０℃で２０分間加圧滅菌器で処理する。吸入麻酔下で各ラットの右足蹠（後肢）に、容積０．１ｍＬの混合物を注射する。対照としての機能を果たすラットには、０．１ｍＬの生理食塩水を注射する。疼痛及び他の疾患の進展のパラメーターは、ＣＦＡ又は生理食塩水で処置されたラットにおいて、接種直前、及び接種後２８日間まで測定される。機械的及び熱的（熱い又は冷たい）評価項目の両方について、疼痛パラメーターの測定が行われる。機械的異痛の測定は、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒ（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｃｏ．，ＩＬ）を用いて遂行され、ラットは実験開始前に金網床のケージに馴化させられる。静的異痛症は、最大で６秒間、又は肢を引きこむ応答が誘発されるまでの間、力を徐々に上げて（１．２、１．５、２．０、３．６、５．５、８．５、１２、１５、２９、及び７６ｇ）後肢の底面をｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒで触ることで、非拘束ラットで試験される。応答を誘発する最も低い量の力が、引き込みの閾値としてｌｏｇ ｇで記録される。熱的痛覚過敏は、放射熱試験を用い評価することができ、可動性の放射熱源がラットがその上に配置されたガラス表面の下部に配置される。光線を後肢に集中させることができ、肢の引き込み潜時を、ラットが熱源からその後肢を移動させるのに要する時間として定義する。関節の痛覚過敏の測定は、既に報告されている方法の変法により遂行される（Ｒｕｐｎｉａｋ ＮＭＪ ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ １９９７，７１：８９〜９７）。各ラットの胴を後ろから左の手のひらで掴み、足首の運動の範囲の限界までの屈曲及び伸張（交互に、各方向に５回）を右手の指で行う。この操作後に発生する鳴き声の合計回数（各方向に５回の屈曲及び伸張）が各肢について記録される（各肢の最大スコアは１０）。
ＣＦＡ誘発性関節リウマチのモデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｎａｇａｋｕｒａらによる記載の論文（Ｎａｇａｋｕｒａ Ｙら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００３，３０６（２）：４９０〜７）などの既に文書化され、有効性が確認された方法に従って、関節リウマチの動物モデルで試験することができる。例えば、関節炎はラット（オスのルイスラット１５０〜２２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）へのＣＦＡ接種により誘発し得る。１００ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を短時間で十分に２０ｍＬのパラフィン油と混合させる。次いで、混合物を１２０℃で２０分間加圧滅菌器で処理する。吸入麻酔下で各ラットの右足蹠（後肢）に、容積０．１ｍＬの混合物を注射する。対照としての機能を果たすラットには、０．１ｍＬの生理食塩水を注射する。疼痛及び他の疾患の進展のパラメーターは、ＣＦＡ又は生理食塩水で処置されたラットにおいて、接種直前、及び接種後２８日間まで測定される。機械的及び熱的（熱い又は冷たい）評価項目の両方について、疼痛パラメーターの測定が行われる。機械的異痛の測定は、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒ（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｃｏ．，ＩＬ）を用いて遂行され、ラットは実験開始前に金網床のケージに馴化させられる。静的異痛症は、最大で６秒間、又は肢を引きこむ応答が誘発されるまでの間、力を徐々に上げて（１．２、１．５、２．０、３．６、５．５、８．５、１２、１５、２９、及び７６ｇ）後肢の底面をｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒで触ることで、非拘束ラットで試験される。応答を誘発する最も低い量の力が、引き込みの閾値としてｌｏｇ ｇで記録される。熱的痛覚過敏は、放射熱試験を用い評価することができ、可動性の放射熱源がラットがその上に配置されたガラス表面の下部に配置される。光線を後肢に集中させることができ、肢の引き込み潜時を、ラットが熱源からその後肢を移動させるのに要する時間として定義する。関節の痛覚過敏の測定は、既に報告されている方法の変法により遂行される（Ｒｕｐｎｉａｋ ＮＭＪ ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ １９９７，７１：８９〜９７）。各ラットの胴を後ろから左の手のひらで掴み、足首の運動の範囲の限界までの屈曲及び伸張（交互に、各方向に５回）を右手の指で行う。この操作後に発生する鳴き声の合計回数（各方向に５回の屈曲及び伸張）が各肢について記録される（各肢の最大スコアは１０）。
可動性に対するスコア付けは、Ｂｕｔｌｅｒらにより報告された（Ｂｕｔｌｅｒ ＳＨら、Ｐａｉｎ １９９２，４８：７３〜８１）評価スケールを改変することにより遂行された：スコア６、正常に歩行する、スコア５、同側の後肢をかばうように歩行する（同側の後肢は床に完全に触れる）、スコア４、同側の後肢をかばうように歩行する（同側の後肢のつま先のみを床に触れる）、スコア３、両側の後肢をかばうように歩行する（反対側の後肢を床に触れる）、スコア２、両側の後肢をかばうように歩行する（反対側の後肢のつま先のみを床に触れる）、スコア１、前肢のみを使って這う、及びスコア０、動かない。肢の容積は、市販の肢容積測定装置での電解質溶液による置換により測定することができる。後肢を、毛皮で覆われる皮膚との境界まで浸漬し、その容積をディジタル表示により読み取る。関節硬直についてのスコア付けは、ラットの体を左の手のひらで後ろから掴み、足首の運動の範囲の限界までの屈曲及び伸張（各方向に１回）を右手の指で行うことで実施できる。実験未使用のラットで、屈曲及び伸張操作において足首関節の運動に制約のないことを前もって確認し、スコア付けは、Ｂｕｔｌｅｒにより報告された評価スケールに従って遂行される（Ｂｕｔｌｅｒ ＳＨら、Ｐａｉｎ １９９２，４８：７３〜８１）。スコア２、屈曲及び伸張における足首のあらゆる種類の動きに制約がある、スコア１、屈曲又は伸張における足首のあらゆる種類の動きに制約がある、及びスコア０、制約がない。肢の容積及び関節の硬直の測定は、両側の後肢に対して実施できる。
式（Ｉ）の化合物は、抗痛覚過敏症の有効性について次のように評価することができる：ＣＦＡで処置した３２匹のラット（１用量当たり８匹のラット、及び化合物当たり４用量）及び別の８匹の実験に使用しない参照ラットを各薬剤の評価に使用する。同側の肢の機械的異痛、熱的痛覚過敏、関節痛覚過敏、及び関節硬直がほぼその最大に達するが、それらについての反対側の肢のパラメーターは僅かにしか変化せず、可動性スコアの変化により示される全身的な障害が少ない、接種後９日目に鎮痛効果を評価することができる。評価の前日に、化合物の評価に用いられる３２匹のラットについて、体重、機械的異痛、熱的痛覚過敏、及び関節痛覚過敏が測定される。ラットは、各群間の上記パラメーターの平均の差が小さくなるように、４群に振り分けられる（１群当たりラット８匹）。全ての鎮痛効果の評価及び挙動の観察は、薬剤処置の振り分けについて知らされていない観察者により行われる。
データは平均＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍで表される。機械的異痛、熱的痛覚過敏、関節痛覚過敏、体重、及び肢容積の経時変化曲線は、ｔ試験後に反復測定２元配置分散分析統計に付すことができる。式（Ｉ）の化合物を評価するための実験において、分散媒処置及び実験に未使用の対照群の差異は、同側の肢の疼痛パラメーターにおいて有意な変化を確認するために、Ｓｔｕｄｅｎｔ検定により解析することができる。鎮痛効果は、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により解析され、それぞれのケースにおいて、薬剤処置群は分散媒処置群と比較される。各統計解析において、比較は対応する側の肢について行われる。Ｐ＜０．０５が統計的に有意であるとみなされる。このモデルにおいて、中枢に作用する鎮痛剤であるモルフィン及びトラマドールが完全に疼痛を緩和する一方、ＮＳＡＩＤであるインドメタシン及びジクロフェナックは部分的に有効であり、モデルの臨床的な予測性を立証した。式（Ｉ）の化合物のこの試験における鎮痛効果は、関節炎の処置におけるその臨床的有用性を予測するものであろう。
（実施例１０）
関節炎のインビボモデル：膝関節の炎症源により誘発される痛覚過敏
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認されたＳｌｕｋａらにより記載の方法に従い、変形性関節炎の動物モデルで試験することができる（Ｓｌｕｋａ ＫＡ，Ｗｅｓｔｌｕｎｄ ＫＮ．Ｐａｉｎ １９９３，５５（３）：３６７〜７７）。例えば、体重２２５ｇ〜３５０ｇのオスのスプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を揮発させたハロタンにより短時間で麻酔し、次いで一方の膝の関節腔に３％カラギーナン及び３％カオリン混合物（０．９％滅菌生理食塩水溶液、１００μＬ）を注射した。注射後、試験時まで動物をケージに戻した。挙動試験のために、動物を、動物の行動を制約する高架の金網表面の上部に形成された個別の透明プラスチック製ケージに入れた。動物は試験の約１時間前に順応させる。次いで、機械刺激に対する亢進した応答の試験のために、上記のＶｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いた。フィラメントは、金網を通し引き続いて足の第３及び第４指骨の間の足底表面に対して垂直に使用された。機械的刺激に対する応答の閾値は、膝関節の炎症の前に、痛覚過敏の進展を確認するために炎症の４時間後に、式（Ｉ）の化合物などの試験化合物の投与後直ち（すなわち、炎症の５時間後）に、及び炎症の８、１２、及び２４時間後に決定することができる。
関節炎のインビボモデル：膝関節の炎症源により誘発される痛覚過敏
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認されたＳｌｕｋａらにより記載の方法に従い、変形性関節炎の動物モデルで試験することができる（Ｓｌｕｋａ ＫＡ，Ｗｅｓｔｌｕｎｄ ＫＮ．Ｐａｉｎ １９９３，５５（３）：３６７〜７７）。例えば、体重２２５ｇ〜３５０ｇのオスのスプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を揮発させたハロタンにより短時間で麻酔し、次いで一方の膝の関節腔に３％カラギーナン及び３％カオリン混合物（０．９％滅菌生理食塩水溶液、１００μＬ）を注射した。注射後、試験時まで動物をケージに戻した。挙動試験のために、動物を、動物の行動を制約する高架の金網表面の上部に形成された個別の透明プラスチック製ケージに入れた。動物は試験の約１時間前に順応させる。次いで、機械刺激に対する亢進した応答の試験のために、上記のＶｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いた。フィラメントは、金網を通し引き続いて足の第３及び第４指骨の間の足底表面に対して垂直に使用された。機械的刺激に対する応答の閾値は、膝関節の炎症の前に、痛覚過敏の進展を確認するために炎症の４時間後に、式（Ｉ）の化合物などの試験化合物の投与後直ち（すなわち、炎症の５時間後）に、及び炎症の８、１２、及び２４時間後に決定することができる。
ノンパラメトリック検定であるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を、炎症後４時間、及び化合物処置後（炎症後、５時間、８時間、１２時間及び２４時間）に、頻度、強度、及びベースラインの機械刺激に対する応答についての効果を解析するために用いることができる。更なる群間の事後解析は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの符号付順位検定を用いて遂行することができる。データは２５及び７５パーセンタイルの中央値として表すことができる。有意性は、Ｐ≦０．０５である。
更に、動物の肢取りや又は他の疼痛に関連する挙動を、動物の活動度に対する関節炎の有痛性効果依存測定として、スコア付けすることができる（Ｈａｌｌａｓ Ｂ，ＬｅｈｍａｎＳ，Ｂｏｓａｋ Ａら、Ｊ Ａｍ Ｏｓｔｅｏｐａｔｈ Ａｓｓｏｃ １９９７，９７（４）：２０７〜１４）。動物の正常挙動に対する試験薬剤の効果は、無応答を意味する０から、身体の自由を奪う機能障害を意味する３までの数値で定量化される。有効な鎮痛処置としては、臨床的に使用されているインドメタシンを含む（Ｍｏｔｔａ ＡＦら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００３，７３（１５）：１９９５〜２００４）。したがって、このモデルにおける式（Ｉ）の化合物の有用性は、その臨床的妥当性を予測するものである。
（実施例１１）
肉腫細胞に誘発される骨肉腫疼痛モデル
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された以下のような科学的文献に記載の方法に従い、尿失禁の動物モデルで試験することができる（Ｅｌ Ｍｏｕｅｄｄｅｎ Ｍ，Ｍｅｅｒｔ ＴＦ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ ２００５，８２（１）：１０９〜１９；Ｇｈｉｌａｒｄｉ ＪＲら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００５，２５（１２）：３１２６〜３１）。細胞の接種及び腫瘍の誘発に備え、骨融解性マウス肉腫細胞（ＮＣＴＣ ２４７２、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を、１０％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ）を含むＮＣＴＣ １３５培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、ＡＴＣＣガイドラインに従って１週間に２代継代して培養した。投与のために、細胞をかきとって剥離し、１０００×ｇで遠心分離した。ペレットを新鮮なＮＣＴＣ１３５培地に懸濁し（２．５×１０6細胞／２０μＬ）、続いて大腿骨髄内接種に用いた。かかる実験には、オスのＣ３Ｈ／ＨｅＮＣＲｌマウス（２５〜３０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）を用いた。キシラジン（１０ｍｇ／Ｋｇ腹腔内投与）及びケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）による全身麻酔の導入後、左の後肢を剃毛し、ポビドンヨード、次いで７０％エタノールで消毒した。次いで、１ｃｍの表部切開を膝蓋骨上の膝に施す。次いで、膝蓋骨靱帯を切断して、遠位大腿の関節丘を露出する。細胞を注射するための空洞を形成するために、２３番ゲージの針を関節丘の切れ目及び髄内の管のレベルで挿入する。次に、２０μＬの培地（偽手術をする動物）又は肉腫細胞を含む培地（約２．５×１０6細胞）をシリンジを用いて骨空洞内に注射する。骨外への細胞の漏出を防ぐために、注射部位は、歯科用アクリルで密閉し傷は皮膚縫合で閉じる。
肉腫細胞に誘発される骨肉腫疼痛モデル
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された以下のような科学的文献に記載の方法に従い、尿失禁の動物モデルで試験することができる（Ｅｌ Ｍｏｕｅｄｄｅｎ Ｍ，Ｍｅｅｒｔ ＴＦ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ ２００５，８２（１）：１０９〜１９；Ｇｈｉｌａｒｄｉ ＪＲら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００５，２５（１２）：３１２６〜３１）。細胞の接種及び腫瘍の誘発に備え、骨融解性マウス肉腫細胞（ＮＣＴＣ ２４７２、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を、１０％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ）を含むＮＣＴＣ １３５培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、ＡＴＣＣガイドラインに従って１週間に２代継代して培養した。投与のために、細胞をかきとって剥離し、１０００×ｇで遠心分離した。ペレットを新鮮なＮＣＴＣ１３５培地に懸濁し（２．５×１０6細胞／２０μＬ）、続いて大腿骨髄内接種に用いた。かかる実験には、オスのＣ３Ｈ／ＨｅＮＣＲｌマウス（２５〜３０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）を用いた。キシラジン（１０ｍｇ／Ｋｇ腹腔内投与）及びケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）による全身麻酔の導入後、左の後肢を剃毛し、ポビドンヨード、次いで７０％エタノールで消毒した。次いで、１ｃｍの表部切開を膝蓋骨上の膝に施す。次いで、膝蓋骨靱帯を切断して、遠位大腿の関節丘を露出する。細胞を注射するための空洞を形成するために、２３番ゲージの針を関節丘の切れ目及び髄内の管のレベルで挿入する。次に、２０μＬの培地（偽手術をする動物）又は肉腫細胞を含む培地（約２．５×１０6細胞）をシリンジを用いて骨空洞内に注射する。骨外への細胞の漏出を防ぐために、注射部位は、歯科用アクリルで密閉し傷は皮膚縫合で閉じる。
疼痛挙動は、別個の群（ｎ＝６）の偽手術をしたマウス及び自発的な持ち上げ挙動により評価される痛覚過敏性が確定された骨肉腫マウスで評価され得る。肉腫摂取の３週間前と３週間後に、動物は３週間の間、挙動的に試験される。一般的な健康状態のモニターを助けるために、マウスの体重は実験期間中を通じて記録される。自発的な持ち上げを測定するために、動物は水平表面の上に置かれた透明な直径２０ｃｍのアクリル製円筒の中で馴化され、その後、左後肢の自発的な持ち上げ挙動を４分間観察する。自発的な持ち上げ挙動の評価後、直ちに動物は、マウス回転機械（例えばＥＮＶ−５７５Ｍ＼，Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．，ＧＡ，ＵＳＡ）に入れることができ、１６ｒｐｍの速度で２分間回転させ、強制的な歩行の間の肢の使用を以下に従ってスコア付けする：４＝正常、３＝肢を引きずる、２＝左後肢を部分的に使用しない、１＝左後肢を実質的に使用しない、０＝左後肢を使用しない。寒冷異痛症の評価は、マウスの同側の後肢に５回繰り返してアセトン（２０μＬ）を吹きかけ、持ち上げ／肢舐め行動の頻度及び／又はその持続時間を定量することにより実施できる。骨破壊についての死亡後の評価は、ＡＣＴ処理、次いで小動物イメージング用のスカイスキャン１０７６マイクロトモグラフ・システム（Ｓｋｙｓｃａｎ １０７６＼，Ｓｋｙｓｃａｎ，Ａａｒｔｓｅｌａａｒ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）のようなシステムを用いるスキャンにより行い得る。骨破壊について測定された形態計測パラメーターは、続いて行動についての評価項目と関連付けられる。
式（Ｉ）の化合物の抗痛覚過敏症、抗異痛症及び疾患修飾効果は、このマウスの骨肉腫疼痛モデルの別個の群で試験することができる（用量群当たりｎ＝６）。自発的又はアセトンにより誘発される足の持ち上げにより評価される、確定された痛覚過敏を有する動物は、例えば、遠位大腿への肉腫接種後１５及び２２日目及び分散媒（例えば２０％ ＨＰｂＣＤ無菌水溶液）又は式（Ｉ）の化合物の全身投与の前及び１時間後に、挙動的に試験することができる。行動に関する測定と実験群の骨パラメーターを比較するための統計的解析は、１元配置ＡＮＯＶＡにより行うことができる。偽手術を施した動物と実験群の肉腫を持つ動物の間の、挙動に関する測定と骨パラメーターを比較するためにＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を用いることができる。結果は、Ｐ＜０．０５（両側）の場合に実質的に有意とみなされる。データは平均値＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表される。
骨肉腫はヒトにきわめて激しい疼痛を引き起こし、上述のように齧歯類の骨肉腫疼痛の動物モデルにおいて再現される。このモデルで有効な鎮痛療法には、ＣＯＸ−２阻害剤（Ｓａｂｉｎｏ ＭＡ，Ｇｈｉｌａｒｄｉ ＪＲ，Ｊｏｎｇｅｎ ＪＬら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００２，６２（２４）：７３４３〜９）、高用量のモルフィン（Ｌｕｇｅｒ ＮＭら、Ｐａｉｎ．２００２，９９（３）：３９７〜４０６）、及び骨肉腫の疼痛に悩む患者の疼痛緩和に臨床的に用いられる薬剤を含む。このモデルはヒトの疾患状態に酷似して模倣するために、寒冷異痛症が顕著な症状であるという所見（Ｌｅｅ，Ｓｅｏｎｇら、Ｙｏｎｓｅｉ Ｍｅｄ Ｊ ２００５，４６（２）：２５２〜９）は、本発明のＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ヒトの骨肉腫に付随する疼痛の緩和を提供するという概念を強固に支持する。
（実施例１２）
呼吸刺激剤により誘発される咳のモデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｔａｎａｋａ，Ｍ．及びＭａｒｕｙａｍａ，Ｋ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２００５，９９（１），７７〜８２；Ｔｒｅｖｉｓａｎｉ，Ｍ．ら、Ｔｈｒｏａｘ ２００４，５９（９），７６９〜７２；及びＨａｌｌ，Ｅ．ら、Ｊ Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９９，４８：９５〜９８により記載のものなどの先行文献及び実証済みの方法に従って、鎮咳剤活性の動物モデルで試験することができる。試験は透明な換気されたチャンバー中で、４００ｍＬ／ｍｉｎの一定の空気の循環下で行われる。咳を起こす薬剤（クエン酸０．２５Ｍ又はカプサイシン３０ｍＭ）は、ミニ超音波噴霧器により０．４ｍＬ／ｍｉｎの放出率で噴霧される。咳の発生は、ネクタイピン型のマイクロフォンにより検知され、動物の特徴的な姿勢により確認される。咳の音は記録されディジタル的に保存される。その後、振り分けを知らされていない観察者が、誘発された咳の活動を計数する。場合によっては、動物はオボアルブミンなどの特定の薬剤への曝露により前感作される。試験化合物は、化合物の鎮咳効果を評価するために、刺激剤により誘発された咳のピークに投与される。更に、刺激剤により誘発される咳の発現及び持続時間に対する試験化合物の調節作用を評価するために、予防レジメン又は連続投与レジメンを用いることができる。これらの試験の変動は、デキストロルファン及びデキストロメトルファンなどのＮＭＤＡアンタゴニスト、コデインなどのオピオイド、サルブタモールなどのβ２−作動薬及びイプラトロピウムなどの抗ムスカリン薬などを含む有効な臨床薬剤の鎮咳効果を予測する（Ｂｏｌｓｅｒ，Ｄ．Ｃ．ｅｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９５，２７７（２〜３），１５９〜６４；Ｂｒａｇａ，Ｐ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ １９９４，２０，１９９〜２０３）。モルモット及びヒトのどちらにおいてもメントールの鎮咳剤作用（Ｅｃｃｌｅｓ Ｒ．Ｃｕｒｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ ２００３，３（３）：２１０〜４；Ｌａｕｄｅ ＥＡ，ｅｔ ａｌ．Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，７（３）：１７９〜８４；Ｍｏｒｉｃｅ ＡＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ １９９４，４９（１０）：１０２４〜６）は式（Ｉ）の化合物の鎮咳薬としての有用性を予測する。
呼吸刺激剤により誘発される咳のモデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｔａｎａｋａ，Ｍ．及びＭａｒｕｙａｍａ，Ｋ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２００５，９９（１），７７〜８２；Ｔｒｅｖｉｓａｎｉ，Ｍ．ら、Ｔｈｒｏａｘ ２００４，５９（９），７６９〜７２；及びＨａｌｌ，Ｅ．ら、Ｊ Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９９，４８：９５〜９８により記載のものなどの先行文献及び実証済みの方法に従って、鎮咳剤活性の動物モデルで試験することができる。試験は透明な換気されたチャンバー中で、４００ｍＬ／ｍｉｎの一定の空気の循環下で行われる。咳を起こす薬剤（クエン酸０．２５Ｍ又はカプサイシン３０ｍＭ）は、ミニ超音波噴霧器により０．４ｍＬ／ｍｉｎの放出率で噴霧される。咳の発生は、ネクタイピン型のマイクロフォンにより検知され、動物の特徴的な姿勢により確認される。咳の音は記録されディジタル的に保存される。その後、振り分けを知らされていない観察者が、誘発された咳の活動を計数する。場合によっては、動物はオボアルブミンなどの特定の薬剤への曝露により前感作される。試験化合物は、化合物の鎮咳効果を評価するために、刺激剤により誘発された咳のピークに投与される。更に、刺激剤により誘発される咳の発現及び持続時間に対する試験化合物の調節作用を評価するために、予防レジメン又は連続投与レジメンを用いることができる。これらの試験の変動は、デキストロルファン及びデキストロメトルファンなどのＮＭＤＡアンタゴニスト、コデインなどのオピオイド、サルブタモールなどのβ２−作動薬及びイプラトロピウムなどの抗ムスカリン薬などを含む有効な臨床薬剤の鎮咳効果を予測する（Ｂｏｌｓｅｒ，Ｄ．Ｃ．ｅｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９５，２７７（２〜３），１５９〜６４；Ｂｒａｇａ，Ｐ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ １９９４，２０，１９９〜２０３）。モルモット及びヒトのどちらにおいてもメントールの鎮咳剤作用（Ｅｃｃｌｅｓ Ｒ．Ｃｕｒｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ ２００３，３（３）：２１０〜４；Ｌａｕｄｅ ＥＡ，ｅｔ ａｌ．Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，７（３）：１７９〜８４；Ｍｏｒｉｃｅ ＡＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ １９９４，４９（１０）：１０２４〜６）は式（Ｉ）の化合物の鎮咳薬としての有用性を予測する。
（実施例１３）
化学刺激剤により誘発される、掻痒、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び他の皮膚アレルギー、過敏性及び／又は炎症の兆候
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された、以下のような科学的文献などに記載の方法に従い、接触皮膚炎又は掻痒の動物モデルで試験することができる（Ｓａｉｎｔ−Ｍｅｚａｒｄ Ｐら、Ｅｕｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４，１４（５）：２８４〜９５；Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００２，１１（４）：３７０〜５；Ｗｅｉｓｓｈａａｒ Ｅら、Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ １９９８，２９０（６）：３０６〜１１；Ｗｉｌｌｅ ＪＪら、Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｓｋｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９９，１２（１〜２）：１８〜２７）。２５ｍＬの０．５％ジニトロフルオロベンゼン溶液（投与直前に４：１のアセトン：オリーブ油に希釈したＤＮＦＢ；あるいは１２−ミリスチン酸−１３−酢酸、塩化ピクリル、オキサゾロン、カプサイシン、アラキドン酸、酪酸、トランス−レチノイン酸又はラウリル硫酸ナトリウムなどの他のハプテン）をマウス（又はモルモット若しくはラットなどの種）の剃毛した背部皮膚に塗布して感作するか、又は何も処置しない（対照）。５日後に、１０ｍＬの０．２％ ＤＮＦＢ（非刺激用量）を右耳の両側に塗布し、及び同量の溶媒を単独で左耳に塗布する。測径器を用いて耳の厚さを測定する。式（Ｉ）の化合物を、化合物の抗アレルギー活性を評価するために炎症のピーク時に投与することができる。更に、抗アレルギー活性の発現及び持続時間に対する試験化合物の調節作用を評価するために、予防的レジメン又は連続投与レジメンを用いることができる。これらの試験の変更は、有効な臨床的薬剤の抗アレルギー及び抗掻痒活性を予想し得る。化合物のヒトの皮膚の病的状態に対する処置効果を予測する、これらのモデルの能力は、セロトニンの異種間の掻痒を誘発する能力により支持される（Ｗｅｉｓｓｈａａｒ Ｅ，Ｇｏｌｌｎｉｃｋ Ｈ．Ｓｋｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｌｅｔｔ ２０００，５（５）：１〜２，５）。更に、商業的に重要な薬剤の接触感作性、及びイオン・チャネル・モジュレーターのこれらのモデルでの皮膚感作を予防又は処置する能力（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２４th）：２３〜２４，１９９７）は、皮膚感作での式（Ｉ）の化合物の処置的有用性を実証する。
化学刺激剤により誘発される、掻痒、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び他の皮膚アレルギー、過敏性及び／又は炎症の兆候
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された、以下のような科学的文献などに記載の方法に従い、接触皮膚炎又は掻痒の動物モデルで試験することができる（Ｓａｉｎｔ−Ｍｅｚａｒｄ Ｐら、Ｅｕｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４，１４（５）：２８４〜９５；Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００２，１１（４）：３７０〜５；Ｗｅｉｓｓｈａａｒ Ｅら、Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ １９９８，２９０（６）：３０６〜１１；Ｗｉｌｌｅ ＪＪら、Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｓｋｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９９，１２（１〜２）：１８〜２７）。２５ｍＬの０．５％ジニトロフルオロベンゼン溶液（投与直前に４：１のアセトン：オリーブ油に希釈したＤＮＦＢ；あるいは１２−ミリスチン酸−１３−酢酸、塩化ピクリル、オキサゾロン、カプサイシン、アラキドン酸、酪酸、トランス−レチノイン酸又はラウリル硫酸ナトリウムなどの他のハプテン）をマウス（又はモルモット若しくはラットなどの種）の剃毛した背部皮膚に塗布して感作するか、又は何も処置しない（対照）。５日後に、１０ｍＬの０．２％ ＤＮＦＢ（非刺激用量）を右耳の両側に塗布し、及び同量の溶媒を単独で左耳に塗布する。測径器を用いて耳の厚さを測定する。式（Ｉ）の化合物を、化合物の抗アレルギー活性を評価するために炎症のピーク時に投与することができる。更に、抗アレルギー活性の発現及び持続時間に対する試験化合物の調節作用を評価するために、予防的レジメン又は連続投与レジメンを用いることができる。これらの試験の変更は、有効な臨床的薬剤の抗アレルギー及び抗掻痒活性を予想し得る。化合物のヒトの皮膚の病的状態に対する処置効果を予測する、これらのモデルの能力は、セロトニンの異種間の掻痒を誘発する能力により支持される（Ｗｅｉｓｓｈａａｒ Ｅ，Ｇｏｌｌｎｉｃｋ Ｈ．Ｓｋｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｌｅｔｔ ２０００，５（５）：１〜２，５）。更に、商業的に重要な薬剤の接触感作性、及びイオン・チャネル・モジュレーターのこれらのモデルでの皮膚感作を予防又は処置する能力（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２４th）：２３〜２４，１９９７）は、皮膚感作での式（Ｉ）の化合物の処置的有用性を実証する。
（実施例１４）
化学刺激剤により誘発される鼻炎及び他の鼻過敏性及び／又は炎症の兆候のモデル
既に文書化され、有効性が確認された以下のような科学的文献に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を鼻炎の動物モデルで試験することができる（Ｈｉｒａｙａｍａ Ｙら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００３，４６７（１〜３）：１９７〜２０３；Ｍａｇｙａｒ Ｔら、Ｖａｃｃｉｎｅ ２００２，２０（１３〜１４）：１７９７〜８０２；Ｔｉｎｉａｋｏｖ ＲＬら、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００３，９４（５）：１８２１〜８）。試験は、冷気、カプサイチン、ブラジキニン、ヒスタミン、花粉、デキストラン硫酸、２，４−トリレンジイソシアネート、気管支敗血症菌（Bordetella bronchiseptica）、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）又は酢酸などの、１つ以上の刺激剤の鼻内曝露に対するマウス、モルモット、イヌ又はヒトの応答により行われる。場合によっては動物は、限定するものではないがブタクサ又はオボアルブミンを含む特定の薬剤による前曝露により感作され得る。刺激剤の投与前に、又は投与後に、被験動物は、それぞれ予防的又は処置的に式（Ｉ）の化合物又は対照分散媒の１回又は複数回の腸内又は非経口経路による投与を受けることができる。鼻炎又は感作の指標となる、試験化合物処置被験体と分散媒処置被験体との比較についての有意差は、抗鼻炎作用の証拠として採用できる。独立変数には、用量、頻度及び投与経路、予防的又は処置的試験化合物投与の時間間隔、及び刺激剤曝露と同様に試験被験体の性及び非性遺伝子型が含まれる。これらの過敏性状態における、神経性炎症の緊密に関係する役割は、式（Ｉ）の化合物が疾患の基礎をなす感作の脱感作又は阻害を起こすことを実証する。
化学刺激剤により誘発される鼻炎及び他の鼻過敏性及び／又は炎症の兆候のモデル
既に文書化され、有効性が確認された以下のような科学的文献に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を鼻炎の動物モデルで試験することができる（Ｈｉｒａｙａｍａ Ｙら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００３，４６７（１〜３）：１９７〜２０３；Ｍａｇｙａｒ Ｔら、Ｖａｃｃｉｎｅ ２００２，２０（１３〜１４）：１７９７〜８０２；Ｔｉｎｉａｋｏｖ ＲＬら、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００３，９４（５）：１８２１〜８）。試験は、冷気、カプサイチン、ブラジキニン、ヒスタミン、花粉、デキストラン硫酸、２，４−トリレンジイソシアネート、気管支敗血症菌（Bordetella bronchiseptica）、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）又は酢酸などの、１つ以上の刺激剤の鼻内曝露に対するマウス、モルモット、イヌ又はヒトの応答により行われる。場合によっては動物は、限定するものではないがブタクサ又はオボアルブミンを含む特定の薬剤による前曝露により感作され得る。刺激剤の投与前に、又は投与後に、被験動物は、それぞれ予防的又は処置的に式（Ｉ）の化合物又は対照分散媒の１回又は複数回の腸内又は非経口経路による投与を受けることができる。鼻炎又は感作の指標となる、試験化合物処置被験体と分散媒処置被験体との比較についての有意差は、抗鼻炎作用の証拠として採用できる。独立変数には、用量、頻度及び投与経路、予防的又は処置的試験化合物投与の時間間隔、及び刺激剤曝露と同様に試験被験体の性及び非性遺伝子型が含まれる。これらの過敏性状態における、神経性炎症の緊密に関係する役割は、式（Ｉ）の化合物が疾患の基礎をなす感作の脱感作又は阻害を起こすことを実証する。
（実施例１５）
葛藤（conflict）により誘発される不安神経症、パニック障害及び他のストレス不適応又は恐怖症応答のモデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｃｒｙａｎ及びＨｏｌｍｅｓ（Ｃｒｙａｎ ＪＦ，Ｈｏｌｍｅｓ Ａ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００５，４（９）：７７５〜９０）又はＢｒａｗら、（Ｙ．Ｂｒａｗ ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２００６，１６７：２６１〜２６９）により記載のものなどの先行文献及び実証済みの方法に従って、不安神経症、パニック障害及び他の非適応応答の動物モデルで試験することができる。特にラットでの試験では、以下の装置、不透明な壁（３０ｃｍ高）により囲まれたオープン・フィールド活動領域（６２ｃｍ×６２ｃｍ）、並びに２つのオープン・アーム（５０ｃｍ×１０ｃｍ）と、開放屋根を有する２つのエンクローズド・アーム（５０ｃｍ×１０ｃｍ×４０ｃｍ）の、それぞれのタイプの２つのアームが互いに対向するように配置されることで構成された十字迷路、を利用できる。迷路は７０ｃｍの高さに高架される。エンクローズド・アームの壁は、黒いプレキシグラスで作られ、床は白いプレキシグラスで作られる。ビデオテープの記録は「オブザーバー（Observer）」システム（Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて解析できる。被験ラットは、飼育ケージから取り出され、体重を測定され、及びオープン・フィールド活動領域の中央に静かに置かれる。ラットは、オープン・フィールドを探索することが許され、その間の挙動が５分間ビデオで撮影され得る。その後、ラットは十字迷路に移され、エンクローズド・アームに対面する中央部に配置され得る。ラットの挙動は再び５分間ビデオ撮影され、その後ラットは飼育ケージに戻される。次のラットを使用する前に装置は７０％エタノール溶液により洗浄される。
葛藤（conflict）により誘発される不安神経症、パニック障害及び他のストレス不適応又は恐怖症応答のモデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｃｒｙａｎ及びＨｏｌｍｅｓ（Ｃｒｙａｎ ＪＦ，Ｈｏｌｍｅｓ Ａ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００５，４（９）：７７５〜９０）又はＢｒａｗら、（Ｙ．Ｂｒａｗ ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２００６，１６７：２６１〜２６９）により記載のものなどの先行文献及び実証済みの方法に従って、不安神経症、パニック障害及び他の非適応応答の動物モデルで試験することができる。特にラットでの試験では、以下の装置、不透明な壁（３０ｃｍ高）により囲まれたオープン・フィールド活動領域（６２ｃｍ×６２ｃｍ）、並びに２つのオープン・アーム（５０ｃｍ×１０ｃｍ）と、開放屋根を有する２つのエンクローズド・アーム（５０ｃｍ×１０ｃｍ×４０ｃｍ）の、それぞれのタイプの２つのアームが互いに対向するように配置されることで構成された十字迷路、を利用できる。迷路は７０ｃｍの高さに高架される。エンクローズド・アームの壁は、黒いプレキシグラスで作られ、床は白いプレキシグラスで作られる。ビデオテープの記録は「オブザーバー（Observer）」システム（Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて解析できる。被験ラットは、飼育ケージから取り出され、体重を測定され、及びオープン・フィールド活動領域の中央に静かに置かれる。ラットは、オープン・フィールドを探索することが許され、その間の挙動が５分間ビデオで撮影され得る。その後、ラットは十字迷路に移され、エンクローズド・アームに対面する中央部に配置され得る。ラットの挙動は再び５分間ビデオ撮影され、その後ラットは飼育ケージに戻される。次のラットを使用する前に装置は７０％エタノール溶液により洗浄される。
オープン・フィールド及び十字迷路測定は、２つの行動等級、すなわち「不安様行動」並びに「活動量」へとグループ分けすることができる。オープン・フィールド行動測定としては、１）不安神経症測定：中央にある正方形の領域にいる時間％、中央にある正方形の領域に入った回数％（正方形の領域に入った合計回数より）、動きを止めている時間％、最初に動きを止めるまでの潜時（動かない状態は、被験動物が少なくとも３秒不動の状態にあるときにスコアづけされる）；及び２）活動量測定：正方形の領域に入って後ろ肢で立った回数（２本の後ろ肢で立つ）、最初に後ろ肢で立つまでの潜時、が挙げられる。十字迷路の評価は、１）不安神経症：開放アームにいた時間の％、開放アームに立ち入りした回数の％（合計進入数より）、床への無防備な覗き込み（head dip）回数、オープン・アーム進入までの潜時、及び、２）活動度：全てのアームへの合計進入回数を含むことができる。不安様挙動及び活動量は、それぞれの被験体間の比較のための測定について、片側ＡＮＯＶＡで解析され得る。十字迷路の解析も同様の様式で行うことができる。
Ｇｅｌｌｅｒ又はＶｏｇｅｌ型の抗葛藤試験、明暗探索試験（light/dark test）及びホール・ボード試験などの他の嫌悪される環境的刺激への回避試験も、この方式でマウス又はラットにおいて同様に行い得る（Ｃｒｙａｎ ＪＦ，Ｈｏｌｍｅｓ Ａ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００５，４（９）：７７５〜９０を参照のこと）。環境への曝露に先立ち、被験動物は、経腸経路又は非経口経路により１回以上の式（Ｉ）の化合物、又は分散媒対照（例えば、１０％ ｓｏｌｕｔｏｌ滅菌水溶液）の予防投与を受け得る。累積時間、又は嫌悪挙動に携わった回数を測定できる。試験化合物処置被験体と分散媒処置被験体との比較についてのこれらの測定の１つ以上の有意差は、抗不安活性の証拠として採用できる。これらのモデルは、臨床的に有用な抗不安活性の有効性により製薬上有効である（Ｃｒｙａｎ ＪＦ，Ｈｏｌｍｅｓ Ａ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００５，４（９）：７７５〜９０）ので、これらは、式（Ｉ）の抗不安活性化合物の検出に有用である。
（実施例１６）
膀胱圧及び膀胱壁肥厚により誘発される尿失禁モデル
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された以下のような科学的文献に記載された方法に従い、尿失禁の動物モデルにおいて試験され得る（Ｋａｉｓｅｒ Ｓ，Ｐｌａｔｈ Ｔ，（Ｍｅｔａｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ ＤＥ Ｐａｔｅｎｔ １０２１５３２１；ＭｃＭｕｒｒａｙ Ｇら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６，１４７ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ６２〜７９））。ＴＲＰＭ８は、ヒト前立腺、睾丸、細精管、陰嚢皮膚、及び膀胱炎症部において発現されている（Ｓｔｅｉｎ ＲＪら、Ｊ Ｕｒｏｌ ２００４，１７２（３）：１１７５〜８；Ｓｔｅｉｎ ＲＪら、 Ｊ Ｕｒｏｌ ２００４，１７２（３）：１１７５〜８；Ｍｕｋｅｒｊｉら、ＢＭＣ Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００６，６：６）。冷却を介した又はメントール塗布を介したＴＲＰＭ８受容体の活性化は、膀胱の収縮及び尿意閾値容積の減少を引き起こす（Ｔｓｕｋｉｍｉ Ｙ，Ｍｉｚｕｙａｃｈｉ Ｋら、Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００５，６５（２）：４０６〜１０）。尿失禁に対する式（Ｉ）の化合物の潜在的な活性を評価するために、流体（一般的に生理食塩水）の注入を可能とする膀胱カテーテルをスプラーグドーリーラットに外科的に留置し、圧をモニターする（圧力トランスデューサーを用いる）。膀胱内圧測定法の記録は、ポリグラフにより排尿間隔、閾値圧、膀胱容量、膀胱コンプライアンス、及び自発的膀胱収縮の回数をモニターして評価できる。例えば膀胱カテーテルは、ハーバード輸液ポンプに連結され、膀胱は一晩２ｍＬ／ｈの生理食塩水で灌流される。翌朝、膀胱カテーテルはＳｔａｔｈａｍ圧力トランスデューサー（モデルＰ２３Ｄｂ）及びハーバード輸液ポンプに（Ｔコネクタを用いて）取り付けられる。力変位トランスデューサー（Ｇｒａｓｓ ＦＴＯ３）に取り付けられたプラスチックのビーカーを、採尿と尿量の測定のためにラットのケージの下に配置する。膀胱機能の膀胱内圧測定による評価は、生理食塩水（２０ｍＬ／ｈ）の注入により開始することができ、最初の尿意の後、注入は２０分間維持される。最初の膀胱内圧測定期間の２時間後、ラットは、経口により式（Ｉ）の化合物を投与することができ、第二の膀胱内圧測定が試験化合物投与の３０分後と４時間後に行われる。好適な分散媒（例えば１０％ ｓｏｌｕｔｏｌ滅菌水溶液）を同様に対照のラット群に投与し、膀胱内圧測定を同じそれぞれの時点で行う。
膀胱圧及び膀胱壁肥厚により誘発される尿失禁モデル
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された以下のような科学的文献に記載された方法に従い、尿失禁の動物モデルにおいて試験され得る（Ｋａｉｓｅｒ Ｓ，Ｐｌａｔｈ Ｔ，（Ｍｅｔａｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ ＤＥ Ｐａｔｅｎｔ １０２１５３２１；ＭｃＭｕｒｒａｙ Ｇら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６，１４７ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ６２〜７９））。ＴＲＰＭ８は、ヒト前立腺、睾丸、細精管、陰嚢皮膚、及び膀胱炎症部において発現されている（Ｓｔｅｉｎ ＲＪら、Ｊ Ｕｒｏｌ ２００４，１７２（３）：１１７５〜８；Ｓｔｅｉｎ ＲＪら、 Ｊ Ｕｒｏｌ ２００４，１７２（３）：１１７５〜８；Ｍｕｋｅｒｊｉら、ＢＭＣ Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００６，６：６）。冷却を介した又はメントール塗布を介したＴＲＰＭ８受容体の活性化は、膀胱の収縮及び尿意閾値容積の減少を引き起こす（Ｔｓｕｋｉｍｉ Ｙ，Ｍｉｚｕｙａｃｈｉ Ｋら、Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００５，６５（２）：４０６〜１０）。尿失禁に対する式（Ｉ）の化合物の潜在的な活性を評価するために、流体（一般的に生理食塩水）の注入を可能とする膀胱カテーテルをスプラーグドーリーラットに外科的に留置し、圧をモニターする（圧力トランスデューサーを用いる）。膀胱内圧測定法の記録は、ポリグラフにより排尿間隔、閾値圧、膀胱容量、膀胱コンプライアンス、及び自発的膀胱収縮の回数をモニターして評価できる。例えば膀胱カテーテルは、ハーバード輸液ポンプに連結され、膀胱は一晩２ｍＬ／ｈの生理食塩水で灌流される。翌朝、膀胱カテーテルはＳｔａｔｈａｍ圧力トランスデューサー（モデルＰ２３Ｄｂ）及びハーバード輸液ポンプに（Ｔコネクタを用いて）取り付けられる。力変位トランスデューサー（Ｇｒａｓｓ ＦＴＯ３）に取り付けられたプラスチックのビーカーを、採尿と尿量の測定のためにラットのケージの下に配置する。膀胱機能の膀胱内圧測定による評価は、生理食塩水（２０ｍＬ／ｈ）の注入により開始することができ、最初の尿意の後、注入は２０分間維持される。最初の膀胱内圧測定期間の２時間後、ラットは、経口により式（Ｉ）の化合物を投与することができ、第二の膀胱内圧測定が試験化合物投与の３０分後と４時間後に行われる。好適な分散媒（例えば１０％ ｓｏｌｕｔｏｌ滅菌水溶液）を同様に対照のラット群に投与し、膀胱内圧測定を同じそれぞれの時点で行う。
式（Ｉ）の化合物は、膀胱肥大及び不安定膀胱の条件下で評価することができる。麻酔下で齧歯類の近位尿道の周囲を絹の縫合糸で緊縛し、排泄の部分的閉塞を発生させ、その結果生ずる肥大膀胱を６〜９週間で成長させる（Ｗｏｏｄｓ Ｍ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００１，１６６：１１４２〜４７）。次いで膀胱内圧測定法の記録は、上記のように評価される。かかる前臨床的手順は、尿失禁処置に関して臨床的な有用性を有する化合物に対して高感度であり（Ｓｏｕｌａｒｄ Ｃら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９２，２６０（３）：１１５２〜８）、このモデルにおける式（Ｉ）の化合物の活性は、臨床的な有用性を予測させるものであるだろう。
（実施例１７）
寒冷により亢進される中心性疼痛状態のインビボモデル
外傷、血流障害、又は神経変性疾患により引き起こされる、脳又は脊髄の損傷は、多くの場合中心性疼痛状態を誘発させる。寒冷刺激への過敏性により部分的に特徴付けられる、かかる損傷の例としては、多発性硬化症（Ｍｏｒｉｎ Ｃら、Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ ２００２，１８（３）：１９１〜５；Ｓｖｅｎｄｓｅｎ ＫＢら、Ｐａｉｎ ２００５，１１４（３）：４７３〜８１）、脳卒中又は脳虚血（Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ ＪＤら、Ｐａｉｎ．２００４，１０９（３）：３５７〜６６）及び脊髄損傷（Ｄｅｆｒｉｎ Ｒ，Ｏｈｒｙ Ａ，Ｂｌｕｍｅｎ Ｎ，Ｕｒｃａ Ｇ．Ｐａｉｎ ２００１，８９（２〜３）：２５３〜６３；Ｄｅｆｒｉｎ Ｒら、Ｂｒａｉｎ ２００２，１２５（Ｐｔ ３）：５０１〜１０；Ｆｉｎｎｅｒｕｐ ＮＢら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２００５，１０２（５）：１０２３〜３０）が挙げられる。これらのそれぞれの状態は、過敏状態を緩和する式（Ｉ）の化合物の能力の評価のために、動物において容易にモデル化することができる。例えば脊髄損傷（ＳＣＩ）は、手術時に体重１５０〜２００ｇのスプラーグ・ドーリーの成体ラットで実行できる（Ｅｒｉｃｈｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ ２００５，１１６：３４７〜３５８）。ラットは、抱水クロラール（３００ｍｇ／Ｋｇ，腹腔内投与，Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）により麻酔され、カテーテルが頸静脈内に挿入される。次いで、背部に沿った正中線の皮膚切開によりＴ１１〜Ｌ２錐体を露出させる。同調可能なアルゴン・イオン・レーザー（Ｉｎｎｏｖａモデル７０，Ｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｌａｓｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）の下に動物を置き、平均出力０．１７Ｗで、５１４ｎｍの波長で手術する。レーザー光は、Ｔ１３錐体を覆う細い光線に収束させることができ、１０分間照射することができる。照射の直前に、エリトロシンＢ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３２．５ｍｇ／ｋｇの濃度で０．９％生理食塩水に溶解されている）を頚部カテーテルを経て静脈内に注入することができる。エリスロシンＢの急速な代謝のために、適正な血中濃度を維持するために注入を５分後に繰り返す。照射の間、加温パッドにより身体中央部の体温は３７〜３８℃に保つことができる。照射後に傷は層をなして閉じられ、皮膚は一緒に縫合される。
寒冷により亢進される中心性疼痛状態のインビボモデル
外傷、血流障害、又は神経変性疾患により引き起こされる、脳又は脊髄の損傷は、多くの場合中心性疼痛状態を誘発させる。寒冷刺激への過敏性により部分的に特徴付けられる、かかる損傷の例としては、多発性硬化症（Ｍｏｒｉｎ Ｃら、Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ ２００２，１８（３）：１９１〜５；Ｓｖｅｎｄｓｅｎ ＫＢら、Ｐａｉｎ ２００５，１１４（３）：４７３〜８１）、脳卒中又は脳虚血（Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ ＪＤら、Ｐａｉｎ．２００４，１０９（３）：３５７〜６６）及び脊髄損傷（Ｄｅｆｒｉｎ Ｒ，Ｏｈｒｙ Ａ，Ｂｌｕｍｅｎ Ｎ，Ｕｒｃａ Ｇ．Ｐａｉｎ ２００１，８９（２〜３）：２５３〜６３；Ｄｅｆｒｉｎ Ｒら、Ｂｒａｉｎ ２００２，１２５（Ｐｔ ３）：５０１〜１０；Ｆｉｎｎｅｒｕｐ ＮＢら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２００５，１０２（５）：１０２３〜３０）が挙げられる。これらのそれぞれの状態は、過敏状態を緩和する式（Ｉ）の化合物の能力の評価のために、動物において容易にモデル化することができる。例えば脊髄損傷（ＳＣＩ）は、手術時に体重１５０〜２００ｇのスプラーグ・ドーリーの成体ラットで実行できる（Ｅｒｉｃｈｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ ２００５，１１６：３４７〜３５８）。ラットは、抱水クロラール（３００ｍｇ／Ｋｇ，腹腔内投与，Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）により麻酔され、カテーテルが頸静脈内に挿入される。次いで、背部に沿った正中線の皮膚切開によりＴ１１〜Ｌ２錐体を露出させる。同調可能なアルゴン・イオン・レーザー（Ｉｎｎｏｖａモデル７０，Ｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｌａｓｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）の下に動物を置き、平均出力０．１７Ｗで、５１４ｎｍの波長で手術する。レーザー光は、Ｔ１３錐体を覆う細い光線に収束させることができ、１０分間照射することができる。照射の直前に、エリトロシンＢ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３２．５ｍｇ／ｋｇの濃度で０．９％生理食塩水に溶解されている）を頚部カテーテルを経て静脈内に注入することができる。エリスロシンＢの急速な代謝のために、適正な血中濃度を維持するために注入を５分後に繰り返す。照射の間、加温パッドにより身体中央部の体温は３７〜３８℃に保つことができる。照射後に傷は層をなして閉じられ、皮膚は一緒に縫合される。
ＳＣＩラットでは、手術後３〜４週で、疼痛様挙動の存在についての試験をルーチン的に行うことができる。皮膚受容体の感作を避けるために、動物の毛皮は少なくとも皮膚の疼痛閾値試験の１日前には剃毛される。試験の間、ラットは実験者により穏やかに立位に保持し、感覚刺激に対する過敏性についてわき腹の領域と後肢を試験する。薬剤試験の当日、ＳＣＩラットは、実験スケジュール、及び疼痛様挙動が測定される時間的経過に従って薬剤を投与される。寒冷異痛症の存在の確認試験のために、既にｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験による機械的刺激に感受性があると決定された頻度で塩化エチル又はアセトンが動物の皮膚に噴霧される。結果として生じる寒冷刺激への応答が観察され、以下の等級に従い分類される：０、可視的な応答が無い、１、発声の伴わない局所的な応答（皮膚の痙攣）、２、一過性の発声、３、持続性の発声。式（Ｉ）の化合物又は分散媒のいずれかによる前処置後の寒冷刺激に対する応答で得られた非母数のデータに基づく、全体的な効果の解析に、Ｋｒｕｓｋａｌ Ｗａｌｌｉｓの順位検定ＡＮＯＶＡを用いることができる。
（実施例１８）
麻酔後の震えのインビボモデル
震えに類似する、麻酔後の自発的な身震いは、麻酔からの回復時に一般的に生じる。術後の患者のリスクとしては、最大４００％までの代謝率の増大、低酸素血症、傷口の裂開、歯の損傷、及び繊細な外科的修復の崩壊が挙げられる。麻酔後の自発的な身震いの病因は、通常は、手術中の低体温症への応答である正常な体温調節のための震えに帰される。ほとんどの手術室と回復室では、震えは加湿器、加温毛布、加湿され温められた酸素の吸入により管理される。しかしながら、薬理学的管理は有効な代替的処置様式である（Ｂｈａｔｎａｇａｒ Ｓら、Ａｎａｅｓｔｈ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ ２００１，２９（２）：１４９〜５４；Ｔｓａｉ ＹＣ，Ｃｈｕ ＫＳ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ２００１，９３（５）：１２８８〜９２）。麻酔後に誘発される震えを軽減させる、式（Ｉ）の化合物の能力について、Ｎｉｋｋｉら、（Ｎｉｋｋｉ Ｐ，Ｔａｍｍｉｓｔｏ Ｔ．Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ １９６８，１２（３）：１２５〜３４）及びＧｒａｈｎ（Ｇｒａｈｎ，ＤＡら、Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １９９６，８１：２５４７〜２５５４）に記載のような動物モデルを用いることで評価することができる。麻酔後の身震い活動を評価するために、例えばウイスター・ラット（オス、体重２５０〜４５０ｇ）に外科的にＥＥＧ／ＥＭＧ記録アレイを埋め込む。ＥＥＧ電極は、正中線から両側に２ｍｍ外して、十字縫合及び人字縫合に隣接させて配置する。１週間の回復期の後、実験期間中を通じ、前頭部及び後頭部ＥＥＧ、生ＥＭＧ、及び統合ＥＭＧ活性と同様に、銅コンスタンチン熱電対により、３点（麻酔中の皮膚、直腸、及びウオーター・ブランケット）の温度及び麻酔後の室温を測定する。ＥＥＧ及びＥＭＧ信号は、ポリグラフ紙（５ｍｍ／ｓ，Ｇｒａｓｓモデル７Ｅポリグラフ）上に記録され、麻酔からの回復中、ＥＥＧは徐波睡眠（ＳＷＳ様）に特徴的な、同期化された高振幅（．１００μＶ）、低周波数（主に１〜４Ｈｚ）の活動、又は覚醒及びレム睡眠（Ｗ様）に特徴的な、非同期化された低振幅（７５μＶ）、高周波数（主に５〜１５Ｈｚ）の活動のいずれかとして、１０秒間の期間でコンピュータによりスコア付けされる。ＥＭＧ活動は、インテグレーター（グラス・モデル７Ｐ３，０．５秒の時定数）を介して生ＥＭＧ信号を処理することにより、平均化された合計の電圧／時間間隔として定量化される。実験の当日、動物は小さなアクリル製の箱（１５×１５×１５ｃｍ）に入れられ、ハロタン蒸気と空気の混合物（４％ハロタン）に曝露される。麻酔導入後、直ちに動物は囲いから取り出され、続いてノーズ・コーンを通して麻酔される。続く麻酔の休止後、２段階の回復が判定される：麻酔からの覚醒、及び挙動活性の回復（挙動的回復）である。麻酔からの覚醒は、強直性ＥＭＧ活性の増加及びＥＥＧのＳＷＳ様パターンからＷ様パターンへの変化として定義され得る。挙動的には、回復は、動物が腹臥位から起き上がり協調的な運動を開始した時に起きる。麻酔の終了から覚醒及び挙動的回復までの時間間隔を全ての動物で測定する。時間間隔のデータは、反復測定の分散統計に付され、及び平均値のペア間の比較にはシェッフェの方法を用いることができる。
麻酔後の震えのインビボモデル
震えに類似する、麻酔後の自発的な身震いは、麻酔からの回復時に一般的に生じる。術後の患者のリスクとしては、最大４００％までの代謝率の増大、低酸素血症、傷口の裂開、歯の損傷、及び繊細な外科的修復の崩壊が挙げられる。麻酔後の自発的な身震いの病因は、通常は、手術中の低体温症への応答である正常な体温調節のための震えに帰される。ほとんどの手術室と回復室では、震えは加湿器、加温毛布、加湿され温められた酸素の吸入により管理される。しかしながら、薬理学的管理は有効な代替的処置様式である（Ｂｈａｔｎａｇａｒ Ｓら、Ａｎａｅｓｔｈ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ ２００１，２９（２）：１４９〜５４；Ｔｓａｉ ＹＣ，Ｃｈｕ ＫＳ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ２００１，９３（５）：１２８８〜９２）。麻酔後に誘発される震えを軽減させる、式（Ｉ）の化合物の能力について、Ｎｉｋｋｉら、（Ｎｉｋｋｉ Ｐ，Ｔａｍｍｉｓｔｏ Ｔ．Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ １９６８，１２（３）：１２５〜３４）及びＧｒａｈｎ（Ｇｒａｈｎ，ＤＡら、Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １９９６，８１：２５４７〜２５５４）に記載のような動物モデルを用いることで評価することができる。麻酔後の身震い活動を評価するために、例えばウイスター・ラット（オス、体重２５０〜４５０ｇ）に外科的にＥＥＧ／ＥＭＧ記録アレイを埋め込む。ＥＥＧ電極は、正中線から両側に２ｍｍ外して、十字縫合及び人字縫合に隣接させて配置する。１週間の回復期の後、実験期間中を通じ、前頭部及び後頭部ＥＥＧ、生ＥＭＧ、及び統合ＥＭＧ活性と同様に、銅コンスタンチン熱電対により、３点（麻酔中の皮膚、直腸、及びウオーター・ブランケット）の温度及び麻酔後の室温を測定する。ＥＥＧ及びＥＭＧ信号は、ポリグラフ紙（５ｍｍ／ｓ，Ｇｒａｓｓモデル７Ｅポリグラフ）上に記録され、麻酔からの回復中、ＥＥＧは徐波睡眠（ＳＷＳ様）に特徴的な、同期化された高振幅（．１００μＶ）、低周波数（主に１〜４Ｈｚ）の活動、又は覚醒及びレム睡眠（Ｗ様）に特徴的な、非同期化された低振幅（７５μＶ）、高周波数（主に５〜１５Ｈｚ）の活動のいずれかとして、１０秒間の期間でコンピュータによりスコア付けされる。ＥＭＧ活動は、インテグレーター（グラス・モデル７Ｐ３，０．５秒の時定数）を介して生ＥＭＧ信号を処理することにより、平均化された合計の電圧／時間間隔として定量化される。実験の当日、動物は小さなアクリル製の箱（１５×１５×１５ｃｍ）に入れられ、ハロタン蒸気と空気の混合物（４％ハロタン）に曝露される。麻酔導入後、直ちに動物は囲いから取り出され、続いてノーズ・コーンを通して麻酔される。続く麻酔の休止後、２段階の回復が判定される：麻酔からの覚醒、及び挙動活性の回復（挙動的回復）である。麻酔からの覚醒は、強直性ＥＭＧ活性の増加及びＥＥＧのＳＷＳ様パターンからＷ様パターンへの変化として定義され得る。挙動的には、回復は、動物が腹臥位から起き上がり協調的な運動を開始した時に起きる。麻酔の終了から覚醒及び挙動的回復までの時間間隔を全ての動物で測定する。時間間隔のデータは、反復測定の分散統計に付され、及び平均値のペア間の比較にはシェッフェの方法を用いることができる。
（実施例１９）
寒冷により誘発される心臓血管昇圧応答
寒冷への曝露により誘発される心臓血管昇圧応答を緩和する能力について、式（Ｉ）の化合物を動物及びヒトで試験できる。季節的な環境的冷却は、世界的な人口母集団において直接的に血圧上昇及び冠動脈イベントの発生率に関連している（Ｂａｒｎｅｔｔ，ＡＧら、Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｈｅａｔｈ ２００５，５９ ５５１〜５５７）。寒冷により誘発される肺性高血圧、及び慢性閉塞性肺疾患の寒冷による悪化は、寒冷に対する亢進した心肺感受性の敏感な臨床的指標である（Ｍａｒｎｏ Ｐら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ ２００６，１５（１０１）：１８５．；Ａｃｉｋｅｌ Ｍら、Ｉｎｔ Ｊ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌ（２００４）９７：１８７〜１９２）。臨床的な寒冷による昇圧試験では、血圧（ＢＰ）と、２〜３分氷水に片手を浸漬する間の寒冷疼痛感覚とを評価する。この試験は鎮痛性化合物の特徴づけ（Ｋｏｌｔｚｅｎｂｅｒｇ Ｍら、Ｐａｉｎ ２００６，１２６（１〜３）：１６５〜７４）、及び寒冷過敏性の評価に利用できる（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓ ＪＡら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００３，４８（５）：１４２０〜９）。麻酔ラット寒冷昇圧パラダイムにおいて、ＴＲＰＭ８拮抗が前足の寒冷刺激への血圧昇圧応答に介入するか否かを決定するために式（Ｉ）の化合物を試験することができる。ペントバルビタールナトリウムにより麻酔されたオスのスプラーグ・ドーリー・ラット（３００〜４５０ｇ）に、圧力トランスデューサーに連結された頚部カテーテル及び内在性頸動脈カニューレを留置する。分散媒（例えば２０％ ＨＰｂＣＤ無菌水溶液）又は試験化合物を１分間にわたって静脈内カテーテルを介して注入（１ｍＬ／ｋｇ）する。１０分後に、砕いた氷で両方の前肢を５分間包む。代替法として、外科的なカニューレ留置及び寒冷曝露の前の適切な時間に、前処置として試験化合物及び分散媒を経口的に投与できる。分散媒及び試験化合物による前処置について、寒冷刺激に対する応答における平均動脈圧のパーセント変化が計算される。次いで、以下の式を用いて試験化合物の処置に帰される阻害百分率を決定する。阻害％＝［１−（試験化合物投与後の寒冷に誘発された血圧変化％／分散媒投与後の寒冷に誘発された血圧変化％）］×１００。結果を表１１に示す。
寒冷により誘発される心臓血管昇圧応答
寒冷への曝露により誘発される心臓血管昇圧応答を緩和する能力について、式（Ｉ）の化合物を動物及びヒトで試験できる。季節的な環境的冷却は、世界的な人口母集団において直接的に血圧上昇及び冠動脈イベントの発生率に関連している（Ｂａｒｎｅｔｔ，ＡＧら、Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｈｅａｔｈ ２００５，５９ ５５１〜５５７）。寒冷により誘発される肺性高血圧、及び慢性閉塞性肺疾患の寒冷による悪化は、寒冷に対する亢進した心肺感受性の敏感な臨床的指標である（Ｍａｒｎｏ Ｐら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ ２００６，１５（１０１）：１８５．；Ａｃｉｋｅｌ Ｍら、Ｉｎｔ Ｊ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌ（２００４）９７：１８７〜１９２）。臨床的な寒冷による昇圧試験では、血圧（ＢＰ）と、２〜３分氷水に片手を浸漬する間の寒冷疼痛感覚とを評価する。この試験は鎮痛性化合物の特徴づけ（Ｋｏｌｔｚｅｎｂｅｒｇ Ｍら、Ｐａｉｎ ２００６，１２６（１〜３）：１６５〜７４）、及び寒冷過敏性の評価に利用できる（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓ ＪＡら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００３，４８（５）：１４２０〜９）。麻酔ラット寒冷昇圧パラダイムにおいて、ＴＲＰＭ８拮抗が前足の寒冷刺激への血圧昇圧応答に介入するか否かを決定するために式（Ｉ）の化合物を試験することができる。ペントバルビタールナトリウムにより麻酔されたオスのスプラーグ・ドーリー・ラット（３００〜４５０ｇ）に、圧力トランスデューサーに連結された頚部カテーテル及び内在性頸動脈カニューレを留置する。分散媒（例えば２０％ ＨＰｂＣＤ無菌水溶液）又は試験化合物を１分間にわたって静脈内カテーテルを介して注入（１ｍＬ／ｋｇ）する。１０分後に、砕いた氷で両方の前肢を５分間包む。代替法として、外科的なカニューレ留置及び寒冷曝露の前の適切な時間に、前処置として試験化合物及び分散媒を経口的に投与できる。分散媒及び試験化合物による前処置について、寒冷刺激に対する応答における平均動脈圧のパーセント変化が計算される。次いで、以下の式を用いて試験化合物の処置に帰される阻害百分率を決定する。阻害％＝［１−（試験化合物投与後の寒冷に誘発された血圧変化％／分散媒投与後の寒冷に誘発された血圧変化％）］×１００。結果を表１１に示す。
（実施例２０）
寒冷に誘発された血管収縮：組織内血流への悪影響
血流が障害又は遮断されたとき、体組織に障害が生じることがある。血管障害の理由としては、末梢血管疾患（Ｌａｍａｈ Ｍら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ（１９９９），１８（１），４８〜５１）、以前の外傷性又は凍傷性損傷、レイノー症候群（Ｌｕｔｏｌｆ，Ｏら、Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９３），４６（３），３７４〜８２）、糖尿病性神経障害（Ｆｏｒｓｔ Ｔら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ：１９７９）（１９９８），９４（３），２５５〜６１．）、外科的介入及び自律神経失調症（Ｇｈｅｒｇｈｅｌ Ｄら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ ｖｉｓｕａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４），４５（１０），３５４６〜５４）が挙げられる。安静時末端潅流の場合、低温度により亢進される血管収縮は症状を悪化させ、組織損傷を促進する（Ｃａｎｋａｒ Ｋら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈａｎｄ ｓｕｒｇｅｒｙ（２０００），２５（３），５５２〜８；Ｌｕｔｏｌｆ Ｏ ｅｔ ａｌ Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９３），４６（３），３７４〜８２．）。これらの条件のいくつかは、式（Ｉ）の化合物などのＴＲＰＭ８アンタゴニストの、局所の冷却に直面した際に組織内血流を保つ能力の評価のために、容易に動物においてモデル化され得る。例えば皮膚血流のレーザー・ドップラー評価は、麻酔ラットの肢で試験でき（Ｈｏｒｄ Ａ Ｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ（１９９９），８８（１），１０３〜８）、ラットの肢はコンピュータ制御されたペルチェ冷却エレメントから加えられる物理的接触としての一連の低温度に付される。レーザー・ドップラーは、寒冷に誘発された血管収縮に直面した際の皮膚血流を測定し、それにより生じる温度×血流の関係を測定する。ＴＲＰＭ８アンタゴニストの全身投与は、分散媒の前処置に比べて、低温において、この曲線を血流を保つ方向にシフトさせることが期待される。この活性は、低血流及び虚血からの組織の防護において処置的であり、それにより随伴症状（例えば疼痛）及び組織損傷の可能性を最小化することが予測される。
寒冷に誘発された血管収縮：組織内血流への悪影響
血流が障害又は遮断されたとき、体組織に障害が生じることがある。血管障害の理由としては、末梢血管疾患（Ｌａｍａｈ Ｍら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ（１９９９），１８（１），４８〜５１）、以前の外傷性又は凍傷性損傷、レイノー症候群（Ｌｕｔｏｌｆ，Ｏら、Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９３），４６（３），３７４〜８２）、糖尿病性神経障害（Ｆｏｒｓｔ Ｔら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ：１９７９）（１９９８），９４（３），２５５〜６１．）、外科的介入及び自律神経失調症（Ｇｈｅｒｇｈｅｌ Ｄら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ ｖｉｓｕａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４），４５（１０），３５４６〜５４）が挙げられる。安静時末端潅流の場合、低温度により亢進される血管収縮は症状を悪化させ、組織損傷を促進する（Ｃａｎｋａｒ Ｋら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈａｎｄ ｓｕｒｇｅｒｙ（２０００），２５（３），５５２〜８；Ｌｕｔｏｌｆ Ｏ ｅｔ ａｌ Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９３），４６（３），３７４〜８２．）。これらの条件のいくつかは、式（Ｉ）の化合物などのＴＲＰＭ８アンタゴニストの、局所の冷却に直面した際に組織内血流を保つ能力の評価のために、容易に動物においてモデル化され得る。例えば皮膚血流のレーザー・ドップラー評価は、麻酔ラットの肢で試験でき（Ｈｏｒｄ Ａ Ｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ（１９９９），８８（１），１０３〜８）、ラットの肢はコンピュータ制御されたペルチェ冷却エレメントから加えられる物理的接触としての一連の低温度に付される。レーザー・ドップラーは、寒冷に誘発された血管収縮に直面した際の皮膚血流を測定し、それにより生じる温度×血流の関係を測定する。ＴＲＰＭ８アンタゴニストの全身投与は、分散媒の前処置に比べて、低温において、この曲線を血流を保つ方向にシフトさせることが期待される。この活性は、低血流及び虚血からの組織の防護において処置的であり、それにより随伴症状（例えば疼痛）及び組織損傷の可能性を最小化することが予測される。
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
Claims (25)
- 式（Ｉ）の化合物であって、
Ｙは、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ブロモ、
（ｉｉｉ）クロロ、
（ｉｖ）フルオロ、
（ｖ）ヨード、
（ｖｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、又は、
（ｖｉｉ）Ｃ1〜6アルキルであり、
Ｒ1は、
（ｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換され、及び、所望によりヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１個の追加的な置換基で置換されるＣ1〜6アルキル［ここで、前記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノカルボニル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、前記置換基のうちの２個以下は、１〜３個のフルオロ置換基で置換されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノカルボニル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、フェニルは４若しくは５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｖ）所望によりＣ3〜6シクロアルキル若しくはトリフルオロメチルで置換されるＣ1〜6アルキル、あるいは、
（ｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）フルオロ、
（ｉｉｉ）クロロ、
（ｉｖ）メトキシ、又は、
（ｖ）メチルであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）フルオロ、
（ｉｉｉ）クロロ、又は、
（ｉｖ）メチルであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜6アルキル、
（ｉｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｖ）Ｃ1〜4アルコキシ、
（ｖ）ブロモ、
（ｖｉ）クロロ、
（ｖｉｉ）フルオロ、又は、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシであり、
ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜6アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜6アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、あるいは、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、前記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、あるいは、
（ｉｉｉ）前記環の炭素原子を介して結合したスピロ縮合ピロリジニル環［ここで、ピロリジニル窒素原子は所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜3）アルキル又はＣＨ2ＣＦ3で置換される］
［ピペリジニル環は所望によりベンゾ縮合されて、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル［ここで、前記１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルは所望により、前記環のヘテロシクリル部分でメチル及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
又は、前記１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルのヘテロシクリル部分は置換されず、前記環のベンゾ部分は所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、エトキシカルボニル、カルボキシ及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、但し、前記置換基のうちの１個以下はカルボキシ若しくはエトキシカルボニルである］］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルである、
式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容できる塩。 - 式（Ｉ）
Ｙは、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ブロモ、
（ｉｉｉ）クロロ、
（ｉｖ）フルオロ、
（ｖ）ヨード、
（ｖｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、又は、
（ｖｉｉ）Ｃ1〜6アルキルであり、
Ｒ1は、
（ｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換され、及び、所望によりヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１個の追加的な置換基で置換されるＣ1〜6アルキル［ここで、前記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノカルボニル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、前記置換基のうちの２個以下は、１〜３個のフルオロ置換基で置換されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノカルボニル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、フェニルは４若しくは５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｖ）所望によりＣ3〜6シクロアルキル若しくはトリフルオロメチルで置換されるＣ1〜6アルキル、あるいは、
（ｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）フルオロ、
（ｉｉｉ）クロロ、
（ｉｖ）メトキシ、又は、
（ｖ）メチルであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）フルオロ、
（ｉｉｉ）クロロ、又は、
（ｉｖ）メチルであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜6アルキル、
（ｉｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｖ）Ｃ1〜4アルコキシ、
（ｖ）ブロモ、
（ｖｉ）クロロ、
（ｖｉｉ）フルオロ、又は、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシであり、
ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜6アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜6アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、あるいは、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、前記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、あるいは、
（ｉｉｉ）前記環の炭素原子を介して結合したスピロ縮合ピロリジニル環［ここで、ピロリジニル窒素原子は所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜3）アルキル又はＣＨ2ＣＦ3で置換される］
［ピペリジニル環は所望によりベンゾ縮合されて、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル［ここで、前記１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルは所望により、前記環のヘテロシクリル部分でメチル及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
又は、前記１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルのヘテロシクリル部分は置換されず、前記環のベンゾ部分は所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、エトキシカルボニル、カルボキシ及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、但し、前記置換基のうちの１個以下はカルボキシ若しくはエトキシカルボニルである］］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ1a［式中、Ｒ1aはＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル又はフェニルである］、あるいは、
（ｉｉ）ＳＯ2Ｒ2a［式中、Ｒ2aはメチル又はフェニルである］である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容できる塩。 - Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｙが水素、メチル、イソプロピル、クロロ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はブロモである、請求項３に記載の化合物。
- Ｙが水素、メチル、イソプロピル、クロロ、シクロプロピル又はブロモである、請求項４に記載の化合物。
- Ｒ1が、
（ｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、前記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、前記置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、フェニルは４若しくは５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｖ）シクロプロピル又はトリフルオロメチルで所望により置換されるＣ1〜3アルキル、あるいは、
（ｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンである、請求項１に記載の化合物。 - Ｒ1が、
（ｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、前記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、前記置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜3アルキル［ここで、フェニルは４又は５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｉｉ）シクロプロピル又はトリフルオロメチルで所望により置換されるＣ1〜3アルキル、あるいは、
（ｉｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンである、請求項６に記載の化合物。 - Ｒ2が水素又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ3が水素又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ4が水素、メチル又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
- ＲAが末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- ＲBが水素又はＣ1〜4アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＣ1〜4アルキル又はＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、あるいは、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルが、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、前記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、又は、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］で置換され、
ＲCが、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。 - 式（Ｉ）
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜4アルキルであり、
Ｒ1は、
（ｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、前記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、所望により１〜３個のフルオロ置換基で置換されるＣ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、前記置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、ニトロ及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、フェニルは４若しくは５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｖ）所望によりＣ3〜6シクロアルキル若しくはトリフルオロメチルで置換されるＣ1〜6アルキル、あるいは、
（ｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）メチル、又は、
（ｉｉｉ）フルオロであり、
ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜4アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個の追加的ヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＣ1〜4アルキル又はＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、及び、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、前記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、又は、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルである、
式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容できる塩。 - 式（Ｉ）
Ｙは、水素、メチル、イソプロピル、クロロ、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、ブロモであり、
Ｒ1は、
（ｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、前記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、前記置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜3アルキル［ここで、フェニルは４又は５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、
（ｉｉｉ）シクロプロピル又はトリフルオロメチルで所望により置換されるＣ1〜3アルキル、あるいは、
（ｉｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）メチル、又は、
（ｉｉｉ）フルオロであり、
ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜4アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＣ1〜4アルキル又はＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、及び、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、前記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、又は、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルである、
式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容できる塩。 - 式（Ｉ）
Ｙは、水素、メチル、イソプロピル、クロロ、シクロプロピル又はブロモであり、
Ｒ1は、
（ｉ）１個のＣ6〜10アリール基で置換されたＣ1〜6アルキル［ここで、前記Ｃ6〜10アリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され、但し、前記置換基のうちの２個以下は、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ1〜3アルキルカルボニルからなる群から選択される］、
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ1〜3アルキル［ここで、フェニルは４若しくは５個のフルオロ置換基で置換されるか、又は、フェニルはメトキシ及び３〜４個のフルオロ置換基で置換される］、あるいは、
（ｉｉｉ）シクロプロピル又はトリフルオロメチルで所望により置換されるＣ1〜3アルキル、あるいは、
（ｉｖ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルで置換されたメチレンであり、
Ｒ2は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、又は、
（ｉｉ）フルオロであり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）メチル、又は、
（ｉｉｉ）フルオロであり、
ＲAは、末端炭素原子が、カルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルであり、
ＲBは水素又はＣ1〜4アルキルであり、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ2）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する６員環を形成し、
あるいは、ＲA及びＲBはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個の追加的Ｎ原子を含有する、５若しくは６員環を形成して、
（ｉ）ピペラジン−１−イル［ここで、ピペラジニル窒素はＲCで置換されている］、
（ｉｉ）所望により３位がＣ1〜4アルキル又はＮＲDＲEで置換されるピロリジン−１−イル［式中、ＲD及びＲEは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲD及びＲEは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］、及び、
（ｉｉｉ）所望によりカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシカルボニル、又は、末端炭素原子がカルボキシ、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されたＣ1〜4アルキルで置換された、ピペリジン−１−イルを形成し、
あるいは、ピペリジニルは、所望により４位が、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲYＲZ［式中、ＲYは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲZは、水素又は、所望によりアミノ、Ｃ1〜2アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ1〜2アルキル）アミノで置換されるＣ1〜6アルキルであり、あるいは、ＲY及びＲZはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成し、前記６員環は所望によりＯ若しくは４−Ｎ（メチル）を含有する］、又は、
（ｉｉ）ＮＲHＲJ［式中、ＲH及びＲJは水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、ＲH及びＲJはこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、５若しくは６員環を形成する］で置換され、
ＲCは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1〜8アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、
（ｖ）ＣＨ2ＣＦ3、又は、
（ｖｉ）メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で所望により独立して置換されるフェニルである、
式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容できる塩。 -
Ｙがブロモであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが３−カルボキシプロピルである化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが３−カルボキシプロピルである化合物、
Ｙがブロモであり、Ｒ1が４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲAがＨであり、ＲBが４−カルボキシブチルである化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−メチルピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−カルボキシピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、ピペラジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−１−イルを形成する化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、４−（ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、ピペリジン−１−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
Ｙがメチルであり、Ｒ1が４−トリフルオロメトキシフェニルメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり、ＲA及びＲBが一緒になって、モルホリン−４−イルを形成する式（Ｉ）の化合物、
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容できる塩。 - 請求項１又は２に記載の化合物と、製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が固体の、経口投与形態である、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 処置上有効な量の請求項１に記載の化合物を、処置を必要とする被験体に投与することを含む、被験体の神経障害性疼痛の処置方法。
- 前記神経障害性疼痛が、がん、神経性障害、脊髄又は末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、ＡＬＳ、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経症、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口内神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、Ｇｏｍｂａｕｌｔ神経炎、神経炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状体神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間上腕神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛又は発作性神経痛に起因する、請求項２０に記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、神経障害性寒冷異痛症である、請求項２１に記載の方法。
- 前記神経障害性寒冷異痛症が、脊髄及び末梢神経手術若しくは外傷、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）、又は神経根障害により生じる、請求項２２に記載の方法。
- 処置上有効な量の請求項１に記載の化合物を処置を必要とする被験体に投与することを含む、被験体の神経障害性寒冷異痛症の処置方法。
- 請求項１に記載の化合物と、製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13859808P | 2008-12-18 | 2008-12-18 | |
| US61/138,598 | 2008-12-18 | ||
| PCT/US2009/068034 WO2010080397A1 (en) | 2008-12-18 | 2009-12-15 | Sulfamides as trpm8 modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012512879A true JP2012512879A (ja) | 2012-06-07 |
Family
ID=42084468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011542337A Pending JP2012512879A (ja) | 2008-12-18 | 2009-12-15 | Ｔｒｐｍ８モジュレーターとしてのスルファミド |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8436041B2 (ja) |
| EP (1) | EP2379521B1 (ja) |
| JP (1) | JP2012512879A (ja) |
| CN (1) | CN102325763B (ja) |
| CA (1) | CA2747637A1 (ja) |
| WO (1) | WO2010080397A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012061698A2 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Senomyx, Inc. | Compounds useful as modulators of trpm8 |
| WO2013177253A2 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Glaxosmithkline Llc | Fatty acid synthase inhibitors |
| CR20160557A (es) * | 2014-05-29 | 2017-01-20 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuestos derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea como inhibidores cxcr2 |
| US10392371B2 (en) | 2015-10-01 | 2019-08-27 | Senomyx, Inc. | Compounds useful as modulators of TRPM8 |
| CN114748624A (zh) | 2016-06-13 | 2022-07-15 | 田边三菱制药株式会社 | 用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006033630A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Astrazeneca Ab | Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii |
| WO2006033633A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Astrazeneca Ab | Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof ii |
| WO2007134107A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cold menthol receptor-1 antagonists |
| WO2009012430A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamides as trpm8 modulators |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1305518A (ja) | 1970-08-27 | 1973-02-07 | ||
| GB9725141D0 (en) | 1997-11-27 | 1998-01-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzenesulfonamide compounds |
| DE10215321A1 (de) | 2002-04-02 | 2003-10-23 | Metagen Pharmaceuticals Gmbh | Trp-p8 Splice Varianten und regulatorische RNA |
| WO2006040103A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Bayer Healthcare Ag | Use of cold menthol receptor modulators for the treatment of respiratory disorders |
| WO2006040136A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Bayer Healthcare Ag | Substituted 4-benzyloxy-phenylmethylamide derivatives as cold menthol receptor-1 (cmr-1) antagonists for the treatment of urological disorder |
| WO2007000020A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Compumedics Limited | Sensor assembly with conductive bridge |
| WO2007013691A1 (ja) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | スピロ環化合物 |
| WO2007017092A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Bayer Healthcare Ag | Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives |
| WO2007017093A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Bayer Healthcare Ag | Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives |
| WO2007017094A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Bayer Healthcare Ag | Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives |
| US20070191452A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain |
-
2009
- 2009-12-15 JP JP2011542337A patent/JP2012512879A/ja active Pending
- 2009-12-15 US US12/638,506 patent/US8436041B2/en active Active
- 2009-12-15 WO PCT/US2009/068034 patent/WO2010080397A1/en active Application Filing
- 2009-12-15 EP EP20090775478 patent/EP2379521B1/en active Active
- 2009-12-15 CN CN200980157316.9A patent/CN102325763B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 CA CA 2747637 patent/CA2747637A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-03-28 US US13/851,988 patent/US8748478B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-05-07 US US14/271,570 patent/US9233947B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006033630A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Astrazeneca Ab | Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii |
| WO2006033633A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Astrazeneca Ab | Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof ii |
| WO2007134107A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cold menthol receptor-1 antagonists |
| WO2009012430A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamides as trpm8 modulators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140243329A1 (en) | 2014-08-28 |
| US20130237547A1 (en) | 2013-09-12 |
| US20100160337A1 (en) | 2010-06-24 |
| EP2379521B1 (en) | 2014-01-22 |
| WO2010080397A1 (en) | 2010-07-15 |
| EP2379521A1 (en) | 2011-10-26 |
| CN102325763A (zh) | 2012-01-18 |
| US8748478B2 (en) | 2014-06-10 |
| CA2747637A1 (en) | 2010-07-15 |
| US8436041B2 (en) | 2013-05-07 |
| US9233947B2 (en) | 2016-01-12 |
| CN102325763B (zh) | 2014-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5559174B2 (ja) | 冷感−メントール受容体拮抗剤 | |
| JP5937353B2 (ja) | 冷感−メントール受容体拮抗剤 | |
| EP2349256B1 (en) | Heterocyclic benzimidazoles as trpm8 modulators | |
| US9067935B2 (en) | Imidazo[1,2-α]pyridine sulfonamides as TRPM8 modulators | |
| US9233947B2 (en) | Sulfamides as TRPM8 modulators | |
| JP2012512880A (ja) | Ｔｒｐｍ８モジュレーターとしてのスルホンアミド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120802 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131226 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140114 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140414 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140611 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141112 |