JP2012511597A - 手術用医療接着剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、手術における適用のための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーから作られた、新規な急速硬化性接着剤に関する。
Description
本発明は、手術に用いるための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーに基づく、新規な急速硬化性接着剤に関する。
近年、適切な接着剤の使用による外科縫合の置き換えまたは補完に関心が高まっている。とりわけ、薄く、できる限り目立たない傷跡に特別の価値が置かれる形成外科分野において、接着剤がますます用いられている。
組織接着剤は、縫合に代わるものとして外科医に受け入れられるために多くの特性を有さなければならない。これらには、使い易さや、接着剤がより深い層に浸透または流出することができないような初期粘度が包含される。従来法による手術では、急速な硬化性が要求されるが、形成外科では接着縫合の修正が可能であるべきであり、従って、硬化速度は速すぎてはならない(約1〜5分)。接着層は、3週間未満の期間では分解しない軟質の透明フィルムであるべきである。接着剤は、生体適合性でなければならないが、組織毒性や、血栓形成または潜在的アレルギー誘発性を呈してはならない。
組織接着剤として用いられる種々の物質が市販されている。これらには、シアノアクリレートDermabond(登録商標)(2−オクチルシアノアクリレート)およびHistoacryl Blue(登録商標)(ブチルシアノアクリレート)が包含される。しかしながら、急速硬化時間および接着箇所の脆弱性はその使用を制限する。その低い生分解性に起因して、シアノアクリレートは外部の外科縫合にのみ適している。
シアノアクリレートに代わるものとして、生物接着剤、例えばペプチド系物質(BioGlue(登録商標))またはフィブリン接着剤(Tissucol)が用いられる。その高いコストの他に、フィブリン接着剤は、比較的弱い接着強度および急速分解を特徴とするので、引っ張られていない皮膚上で、より小さい切開にのみ使用することができる。
イソシアネート含有接着剤は、芳香族ジイソシアネートおよび親水性ポリオールをベースとする全てのものであり、イソシアネートTDIおよびMDIは好適に用いられる(米国特許出願公開第20030135238号、同第20050129733号)。いずれも、その反応性を増加させるために電子求引性置換基を有することができる(国際公開第03/9323号)。
これまでは、低い機械強度(米国特許第5156613号)、極めて遅い硬化速度(米国特許第4806614号)、過度に速い生分解性(米国特許第6123667号)および制御されていない膨潤(米国特許第6265016号)が問題であった。
米国特許出願公開第20030135238号によれば、ヒドロゲルを形成させることもできる、三官能性または分枝構造を有するポリウレタンプレポリマーのみが適当な接着剤である。同時に、該接着剤は、組織と共有結合を形成することも可能でなければならない。米国特許出願公開第20030135238号および同第20050129733号には、水または組織液と反応してヒドロゲルを生じさせる、三官能性の高エチレンオキシドのTDI系およびIPDI系(同第20030135238号)プレポリマーの合成が記載されている。これまでは、十分な速硬性は、芳香族イソシアネートの使用により得られるだけであったが、これはフォーム形成を伴って反応する。このことは、創傷中に接着剤の浸透を生じさせるので、創傷端部が押し広げられ、その結果、瘢痕の増加を伴う劣悪な治癒が生じる。また、機械的強度および接着層の接着力はフォーム形成により減少する。さらに、プレポリマーの高い反応性により、イソシアネート基と組織との反応が起こり、その結果、組織の白色着色により認識可能な変性が頻繁に生じる。
芳香族イソシアネートに代わるものとして、リジンジイソシアネートが研究されてきたが、これは、低反応性のため、組織と遅くのみ反応するか、または全く反応しない(米国特許出願公開第20030135238号)。
その反応性を増加させるため、脂肪族イソシアネートがフッ素化されてきたが(米国特許第5173301号)、これにより、イソシアネートの自発的な自家重合が生じる。
欧州特許出願公開第0482467号には、脂肪族イソシアネート(好ましくはHDI)およびポリエチレングリコール(Carbowax 400)をベースとする手術用接着剤の合成が記載されている。硬化は水80〜100%および触媒としての金属炭酸塩(オクタン酸カリウム)を添加して実施し、その間、フォームが生じ、シリコーン油で安定化される。
脂肪族イソシアネートをベースとする系は、不十分な反応性のみを示すため、硬化時間は極めて遅い。確かに、反応速度は、欧州特許出願公開第0482467号に記載のように金属触媒の使用により増加させることができるが、上記の問題を有するフォームの形成が生じた。
プレポリマーの架橋のためのアスパラギン酸エステルと強力な組織接着剤の形成との組み合わせは未公開欧州特許出願第08012901.8号、同第08004134.6号、同第08001290.9号および同第07012984.6号に既に記載されている。他方、プレポリマーのアミン硬化のための別の化合物は記載されていない。
組織接着剤における活性物質の供給は、種々の分野にとって興味深い。鎮痛薬の使用により、痛みへの感覚が治療すべき部位で低減または取り除かれ、その結果、鎮痛薬の皮下注射を投与可能となる。特に獣医学の分野では、鎮痛剤は、去勢または羊のミュールシングのような局所切開にほとんど用いられることがなく、接着剤中に統合された鎮痛薬を意味する。また、痛みへの感覚を低下させることは、外傷性ショックの危険性を低下させる。
抗菌/消毒活性を有する物質の使用は、創傷への細菌の浸透を防止し、すでに存在するバクテリアを死滅させる。これは、まれではあるが無菌的に作用することがあるので、獣医学において特に興味深い。同じことが、真菌感染症の治療のための抗真菌活性を有する化合物にあてはまる。
薬理学的活性化合物とは通常、疾病、病気、物理的損傷または病的症状を治療、緩和、防止または識別するためにヒトまたは動物の体にまたは体内に使用することを目的とした物質および物質の調製物を意味する。これらには同様に、無害の病原菌、寄生生物または外因性物質に抵抗、排除または無害にするための物質および調製物が含まれる。
組織接着剤は、
組織への強力な結合を形成し、
透明なフィルムを形成し、
柔軟な縫合を形成し、
調節された粘度により、塗布し易く、より深い組織層に浸透することがなく、
使用分野に応じて、数秒〜10分までの硬化時間を有し、
硬化の間、顕著な発熱性を示さず、
生体適合性であり、および、細胞または組織毒性を示さない
べきである。
組織への強力な結合を形成し、
透明なフィルムを形成し、
柔軟な縫合を形成し、
調節された粘度により、塗布し易く、より深い組織層に浸透することがなく、
使用分野に応じて、数秒〜10分までの硬化時間を有し、
硬化の間、顕著な発熱性を示さず、
生体適合性であり、および、細胞または組織毒性を示さない
べきである。
本発明では、組織は、同一の構造および機能の細胞、例えば表面組織(皮膚)、上皮組織、心筋組織、結合組織または間質組織、筋肉、神経および軟骨などからなる細胞の集合を意味すると理解される。また、これらには、とりわけ、細胞の集合から作られた全器官、例えば肝臓、腎臓、肺、心臓などが含まれる。
未公開欧州特許出願第08012901.8号、同第08004134.6号、同第08001290.9号および同第07012984.6号における脂肪族イソシアネートに基づくイソシアネート基を有するプレポリマーと、アミノ酸から構造的に誘導される特別な第2級ジアミンとの組み合わせにより、上記の条件を充足する組織接着剤を製造することができることが見出された。
従って、本発明の主題は、
A)A1)脂肪族イソシアネート、および
A2)≧400g/molの数平均分子量および2〜6の平均OH基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基を有するプレポリマー、
B1)一般式(I):
〔式中、Xは、必要に応じてヘテロ原子を含有する、2価の炭化水素基であり、
R1は、互いに独立して、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
R2、R3は、互いに独立して、必要に応じて置換されたおよび/またはヘテロ原子を含有する、炭素原子1〜9個または水素を有する炭化水素基である〕
で示される第2級ジアミン、
B2)必要に応じて、DIN53019に従って23℃で測定された10〜6000mPasの範囲の粘度を示す有機充填剤、および
C)必要に応じて、1以上の薬理学的活性化合物
を含む接着剤系である。
A)A1)脂肪族イソシアネート、および
A2)≧400g/molの数平均分子量および2〜6の平均OH基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基を有するプレポリマー、
B1)一般式(I):
R1は、互いに独立して、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
R2、R3は、互いに独立して、必要に応じて置換されたおよび/またはヘテロ原子を含有する、炭素原子1〜9個または水素を有する炭化水素基である〕
で示される第2級ジアミン、
B2)必要に応じて、DIN53019に従って23℃で測定された10〜6000mPasの範囲の粘度を示す有機充填剤、および
C)必要に応じて、1以上の薬理学的活性化合物
を含む接着剤系である。
本発明の好ましい実施態様によれば、R2および/またはR3は、上記の意味を有するが、CH2−COOR’ではない。
ツェレヴィチノフ活性水素の定義のために、Roempp Chemie Lexikon、Georg Thieme Verlag Stuttgartを参照する。好適には、ツェレヴィチノフ活性水素を有する基は、OH基、NH基またはSH基を意味すると理解される。
A)に用いられるイソシアネート基を有するプレポリマーは、イソシアネートとヒドロキシ基を有する含有ポリオールとの、必要に応じて触媒、および補助剤および添加剤の添加による反応によって得られる。
A1)では、イソシアネートとして、例えばモノマーの脂肪族または脂環族のジ−またはトリ−イソシアネート、例えば1,4−ブチレンジイソシアネート(BDI)、1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)、イソホロンジイソシアネート(IPDI)、2,2,4−および/または2,4,4−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス(4,4’−イソシアナトシクロヘキシル)メタンまたは任意の異性体含有量のこれらの混合物、1,4−シクロヘキシレンジイソシアネート、4−イソシアナトメチル−1,8−オクタンジイソシアネート(ノナントリイソシアネート)、およびC1〜C8アルキル基を有するアルキル2,6−ジイソシアナトヘキサノエート(リジンジイソシアネート)を用いることができる。
前述のモノマーイソシアネートに加えて、ウレトジオン、イソシアヌレート、ウレタン、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンまたはオキサジアジントリオン構造を有するその高分子量誘導体およびその混合物を用いることもできる。
好ましくは、A1)において、専ら脂肪族的または脂環族的に結合したイソシアネート基を有する前述の型のイソシアネートまたはその混合物を用いる。
A1)に用いるイソシアネートまたはイソシアネート混合物は、好適には、2〜4、特に好ましくは2〜2.6および極めて特に好ましくは2〜2.4の平均NCO基含有量を有する。
特に好適な実施態様では、ヘキサメチレンジイソシアネートをA1)に用いる。
A2)においてプレポリマーを製造するために、本質的に全ての、当業者にそれ自体既知の、1分子あたり2以上のOH基を有するポリヒドロキシ化合物をA2)に用いることができる。これらは、例えばポリエステルポリオール、ポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリオール、ポリカーボネートポリオール、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリエステルポリオール、ポリウレタンポリエーテルポリオール、ポリウレタンポリカーボネートポリオール、ポリエステルポリカーボネートポリオール、または任意のこれらの互いの混合物であってよい。
A2)に用いるポリオールは、好ましくは、3〜4の平均OH基含有量を有する。
さらに、A2)に用いるポリオールは、好ましくは、400〜20000g/mol、特に好ましくは2000〜10000g/mol、極めて特に好ましくは4000〜8500の数平均分子量を有する。
ポリエーテルポリオールは、好適には、エチレンオキシドおよび必要に応じてプロピレンオキシドをベースとするポリアルキレンオキシドポリエーテルである。
これらのポリエーテルポリオールは、好適には、2以上の官能性基を有するスターター分子、例えば2以上の官能性基を有するアルコールまたはアミンなどをベースとする。
このようなスターターの例は、水(ジオールとみなす)、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、TMP、ソルビトール、ペンタエリスリトール、トリエタノールアミン、アンモニアまたはエチレンジアミンである。
好ましいポリアルキレンオキシドポリエーテルは、前述の型のポリアルキレンオキシドポリエーテルに相当し、含まれるアルキレンオキシド単位の全量を基準として50〜100モル%、好適には60〜90モル%、極めて特に好ましくは70〜80モル%のエチレンオキシド系単位の含有量を有する。
好適なポリエステルポリオールは、ジオールならびに必要に応じてトリオールおよびテトラオール、およびジカルボン酸ならびに必要に応じてトリカルボン酸およびテトラカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸またはラクトンからのそれ自体既知の重縮合物である。遊離ポリカルボン酸の代わりに、対応するポリカルボン酸無水物または対応する低級アルコールのポリカルボン酸エステルをポリエステルの製造に用いることもできる。
適当なジオールの例は、エチレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールならびに1,2−プロパンジオール、1,3−プロパンジオール、ブタンジオール(1,3)、ブタンジオール(1,4)、ヘキサンジオール(1,6)および異性体、ネオペンチルグリコールまたはネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートであり、ヘキサンジオール(1,6)および異性体、ブタンジオール(1,4)、ネオペンチルグリコールおよびネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートは好ましい。また、ポリオール、例えばトリメチロールプロパン、グリセリン、エリスリトール、ペンタエリスリトール、トリメチロールベンゼンまたはトリスヒドロキシエチルイソシアヌレートを用いることもできる。
ジカルボン酸として、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒドロフタル酸、シクロヘキサンジカルボン酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、グルタル酸、テトラクロロフタル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、マロン酸、スベリン酸、2−メチルコハク酸、3,3−ジエチルグルタル酸および/または2,2−ジメチルコハク酸を用いることができる。相当する無水物は、酸源として用いることもできる。
エステル化すべきポリオールの平均官能性基含有量が>2である限り、モノカルボン酸、例えば安息香酸およびヘキサンカルボン酸なども同様に使用することもできる。
好適な酸は、前述の型の脂肪族または芳香族の酸である。特に好適なものは、アジピン酸、イソフタル酸およびフタル酸である。
末端ヒドロキシル基を有するポリエステルポリオールの製造において、反応酸化物として使用することもできるヒドロキシカルボン酸の例は、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシステアリン酸などである。適当なラクトンは、カプロラクトン、ブチロラクトンおよび同族体である。カプロラクトンは好適である。
同様に、400〜8000g/mol、好ましくは600〜3000g/molの数平均分子量Mnを有する、ヒドロキシ基含有ポリカーボネート、好ましくはポリカーボネートジオールを用いることができる。これらは、炭酸誘導体、例えばジフェニルカーボネート、ジメチルカーボネートまたはホスゲンなどとポリオール、好適にはジオールとの反応によって得られる。
上記ジオールの可能性の例は、エチレングリコール、1,2−および1,3−プロパンジオール、1,3−および1,4−ブタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、1,8−オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、1,4−ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン、2−メチル−1,3−プロパンジオール、2,2,4−トリメチルペンタン−1,3−ジオール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ビスフェノールAおよび前述の型のラクトン変性ジオールである。
前述の型の好ましいポリエーテルポリオールは、プレポリマーを製造するのに用いる。
プレポリマーの製造のために、成分A1)の化合物を、好ましくは4:1〜12:1、特に好適には8:1のNCO/OH比で成分A2)の化合物と反応させ、次いで成分A1)の未反応化合物の含有量を適当な方法によって除去する。
薄膜蒸留をこのために通常用い、1重量%未満、好ましくは0.5重量%未満、極めて特に好ましくは0.1重量%未満の残留モノマー含有量を有する残留モノマーが少ない生成物が得られる。
必要に応じて、安定剤、例えば塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、ジブチルホスフェート、3−クロロプロピオン酸またはメチルトシレートを製造プロセスの間に添加することができる。
本発明では、反応温度は20〜120℃、好適には60〜100℃である。
Xは、式(I)において、ヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または置換/非置換窒素等をC−C鎖に有してよい、二価の脂肪族または脂環式炭化水素基であってよい。窒素による置換は、アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基またはプロピル基であってよい。好ましくは、Xは、式(I)において、4〜7個の炭素原子を有するアルキル鎖である。
R2およびR3は、好ましくは、群アラニン、ロイシン、バリン、t−ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、ジヒドロキシフェニルアラニン(ドーパ)、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、セリンおよびトレオニンからの一般式R2−CH(NH2)−COOHまたはR3−CH(NH2)−COOHで示される天然アミノ酸から誘導される。
特に好ましくは、本発明では、R2およびR3は、互いに独立して、−CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、フェニル、2,3−ジヒドロキシフェニル、必要に応じて鎖中または末端における官能基の一部として群硫黄、酸素および窒素からのヘテロ原子を有する1〜9個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または シクロアルキル基である。
極めて特に好ましくは、R2およびR3は、互いに独立して、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)2、−C(CH3)3または−CH(CH3)CH2CH3である。
原則として、R2およびR3は、前述の範囲内で、互いに独立して変化することができるが、好ましくはR2=R3である。
原理上、アミノ基またはR2/R3基に対するα位における立体中心での立体配置は、本発明の機能に無関係である。式(I)で示される第2級ジアミンの製造のために、アミノ酸またはこれらのエステルを、出発材料として用い、従って、これらはいずれの場合にも鏡像異性的に純粋にまたはラセミ混合物として用いることができる。
R1は、好ましくはC1〜C10アルキル基、特に好ましくはメチルまたはエチルである。
本発明の好ましい実施態様では、R1=メチル、Xは、n価のアミンとして1,5−ジアミノペンタンに基づく。
好ましい第1級2官能性アミンX(NH2)2は、エチレンジアミン、1,2−ジアミノプロパン、1,4−ジアミノブタン、1,6−ジアミノヘキサン、2,5−ジアミノ−2,5−ジメチルヘキサン、2,2,4−および/または2,4,4−トリメチル−1,6−ジアミノヘキサン、1,11−ジアミノウンデカン、1,12−ジアミノドデカン、1−アミノ−3,3,5−トリメチル−5−アミノメチルシクロヘキサン、2,4−および/または2,6−ヘキサヒドロトルイレンジアミン、2,4’−および/または4,4’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、3,3’−ジメチル−4,4’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、2,4,4’−トリ−アミノ−5−メチルジシクロヘキシルメタンおよび148〜6000g/molの数平均分子量Mnを有する脂肪族的に結合した第1級アミノ基を有するポリエーテルアミンである。
特に好ましい第1級2官能性アミンは、1,3−ジアミノプロパン、1,3−ジアミノブタン、1,5−ジアミノペンタンおよび1,6−ジアミノヘキサンである。
方程式(2、3および4)では、天然および非天然アミノ酸エステルを、遊離体として用いる。分子内環化を防止するために、アミノ酸エステルは、N−末端保護される。保護基として、化学者に既知の全ての適当な系を、用いることができる(例えばtert.−ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Z))。
ジアルデヒドまたはジブロミドOHC−X−CHOまたはBr−X−Brの使用により、それぞれ、Xは、2〜6個、好ましくは2または3個の炭素原子を有するアルキル鎖であってよい。
B2)に用いる有機液体充填剤は、好ましくはISO10993による細胞毒性測定に従う細胞毒性ではない。
例えばPEG200〜PEG600のような液体ポリエチレングリコール、これらのモノまたはジアルキルエーテル、例えばPEG500ジメチルエーテル等、液体ポリエーテルおよびポリエステルポリオール、液体ポリエステル、例えばUltramoll(Lanxess AG、レーフェルクーゼン、ドイツ)およびグリセリンおよびこれらの液体誘導体、例えばトリアセチン(Lanxess AG、レーフェルクーゼン、ドイツ)を有機充填剤として用いることができる。
好ましくは、成分B2)の有機充填剤は、ヒドロキシ基を有する化合物である。ヒドロキシ基を有する好ましい化合物は、ポリエーテルおよび/またはポリエステルポリオール、特に好ましくはポリエーテルポリオールである。
成分B2)の好ましい有機充填剤は、好ましくは1.5〜3、特に好ましくは1.8〜2.2、極めて特に好ましくは2.0の平均OH基含有量を有する。
成分B2)の好ましい有機充填剤は、好ましくは、エチレンオキシドから誘導される繰り返し単位を有する。
成分B2)の有機充填剤の粘度は、好ましくは、23℃でDIN53019により測定された50〜4000mPasである。
本発明の好ましい実施態様では、ポリエチレングリコールは、成分B2)の有機充填剤として用いる。これらは、好ましくは100〜1000g/モル、特に好ましくは200〜400g/モルの数平均分子量を有する。
B1)対B2)の重量比は、1:0〜1:20、好ましくは1:0〜1:12である。
B1、B2およびAの混合物の全量を基準として成分B2)の重量比は、0〜100%、好ましくは0〜60%の範囲である。
薬理学的活性物質は、これらに限定されないが、以下のものであってよい:
a)抗炎症活性を有するおよび有さない鎮痛剤
b)消炎剤
c)抗菌活性を有する物質
d)抗真菌剤
e)抗寄生虫活性を有する物質
a)抗炎症活性を有するおよび有さない鎮痛剤
b)消炎剤
c)抗菌活性を有する物質
d)抗真菌剤
e)抗寄生虫活性を有する物質
上記活性物質は好ましくは、室温にて硬化性成分B1)に可溶性であるが、B1中において懸濁状態で用いてもよい。本発明の好ましい実施態様では、活性物質は、硬化性成分B1)および充填剤B2)の混合物中に溶解または懸濁させ、100〜1000g/モル、特に好ましくは200〜400g/モルの数平均分子量を有するポリエチレングリコールをB2)として用いる。
添加した活性物質の濃度は、治療的必要量を基準として、接着剤系の全非揮発性成分の全量を基準として0.001重量%〜10重量%、好ましくは0.01重量%〜5重量%である。
用いることができる全ての活性物質は、これらがNCO反応性官能基を有さないか、または存在し得る任意の官能基とイソシアネートプレポリマーとの反応が、ジアミン−NCO反応と比べて著しく遅いことを特徴とする。
この要件を充足する鎮痛剤は、局所麻酔薬、例えばアンブカイン、アミロカイン、アレカイジン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ブタカイン、ブテタミン、ブピバカイン、ブトキシカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、クロロメチカイン、ジブカイン、ジメトカイン、ジメチソキン、エチドカイン、フォマカイン、イソブチルp−アミノベンゾエート、ロイシノカイン、リドカイン、メペリジン、メピバカイン、メタブトキシカイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセザイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモキシン、プロカイン、プロカインアミド、プロパラカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、トリカイン(tolycaine)、トリカイン(tricaine)、トリメカイン、トロパコカイン、アモラノン、シンナモイルコカイン、パレトキシカイン、プロピオカイン、ミルテカインおよびプロパノカイン等である。
オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネおよびその誘導体(例えばコデイン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプルノフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン)、ペチジン、レボメタドン、チリジンおよびトラモドール等を用いることもできる。
同様に、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、例えばアセチルサリチル酸、アセメタシン、デキサケトプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ジフルニサル、ピリトラミド、エトフェナメート、フェルビナク、フルルビプロフェン、フルフェアミック酸、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、テノキシカム、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン、フェナゾンおよびエトリコキシブ等を用いることができる。他の鎮痛剤、例えばアザプロパゾン、メタミゾール、ナブメトン、ネホパム、オキサセプロール、パラセタモールならびに鎮痛活性アミトリプチリン等も当然に用いることもできる。
抗炎症性作用を有する上記の鎮痛剤の他に、純粋抗炎症活性を有する化合物を用いることもできる。これらには、グルココルチコイド、例えばコルチゾン、βメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブデソニド、アロテトラヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート等が含まれる。
殺菌活性を有する物質として、とりわけ以下の化合物を用いることができる:トリクロサン(2,4,4’−トリクロロ−2’−ヒドロキシジフェニルエーテル)、クロルヘキシジンおよびその塩、オクテニジン、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、クロルキナルドール、イオジン、プロビドン−イオジン、ヘキサクロロフェン、メルブロミン、PHMB、ナノ結晶銀ならびに銀塩および銅塩。
抗菌活性を有する物質として、β−ラクタム(例えばペニシリンおよびその誘導体、セファロスポリン)、テトラサイクリン(例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン)、マクロライド(例えばエリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン)、リンコサミド(例えばクリンダマイシン、リンコマイシン)、オキサゾリジノン(例えばリネゾリド)、ギラーゼ抑制剤(例えばダノフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン)および環状ペプチド(ビコザマイシン)の種類からの抗生物質をさらに用いることができる。リファマイシン、リファキシミン、メテナミン;ムピロシン、フシジン酸、フルメキン、およびニトロイミダゾール(例えばメトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾール)、ニトロフラン(例えばフラルタドン、ニフルピリノール、ニヒドラゾン、ニトロフラントイン)、スルホンアミド(例えばスルファブロモメタジン、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン等)の誘導体ならびにβ−ラクタマーゼ抑制剤、例えばクラブラン酸等を用いることもできる。
抗真菌活性を有する物質として、エルゴステロールの生合成を抑制する全てのアゾール誘導体、例えばクロトリマゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、ビホナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール等を用いることができる。局所的に投与することができる他の抗真菌薬は、アモロルフィン、シクロピロクス、チモールおよびその誘導体、およびナフチフィンである。アルキルパラベンの種類を用いることもできる。
抗寄生虫活性を有する化合物として、とりわけ、外部寄生虫撲滅薬シフルトリンおよびリンデン、種々のアゾール誘導体、例えばジメトリダゾールおよびメトロニダゾール等、ならびにキニーネが挙げられる。
必要に応じて、硬化性成分を着色し得る。
本発明による接着剤系は、プレポリマーAと成分B)の第2級ジアミンとを混合することにより得られる。生物学的活性成分D)は成分B)および/またはC)中に存在する。アミノ基と遊離NCO基との比は、好ましくは1:1.5〜1:1、特に好ましくは1:1である。
個々の成分の混合直後には、本発明による接着剤系は、23℃で、好ましくは1000〜10000mPas、特に好ましくは2000〜8000mPas、極めて好ましくは2500〜5000mPasのせん断粘度を有する。
表面の粘着が無くなる接着剤の硬化が23℃で得られるまでの時間は、通常30秒〜10分、好ましくは1分8分、特に好ましくは1分〜5分である。
本発明のさらなる主題は、本発明による接着剤系から得られる接着剤フィルム、およびそれから製造される複合材料部品である。
好ましい実施態様では、本発明の接着剤系を、ヒトまたは動物の細胞結合における創傷の閉鎖のための組織接着剤として使用し、それによって閉鎖のためのクランプおよび縫合をかなり省くことができる。
本発明による組織接着剤は、生体内および生体外の両方に使用でき、例えば事故または手術後の創傷処置のための、生体内使用が好ましい。
従って、本発明による接着剤系を使用することを特徴とする細胞組織の閉鎖または結合のための方法も、
さらに、本発明の主題は、細胞組織の閉鎖または結合用の手段の製造のための上記の接着剤系の使用、およびその適用に必要な、本発明に必要な接着剤系の成分を含む2室分配装置も、本発明の主題である。
特記のない限り、引用された全てのパーセンテージは重量を基準とする。
組織物質として、牛肉を用いた。いずれの場合にも、肉の2片(l=4cm、h=0.3cm、b=1cm)は、端に1cm幅にわたって接着剤を塗布し、重ねて接着した。接着層の安定性はいずれの場合にも引張により試験した。
実施例1、(プレポリマーA−1)
465gのHDIおよび2.35gの塩化ベンゾイルを予め、1Lの4ツ口フラスコ中に入れた。2時間以内に、71%のエチレンオキシド含有量およびTMP(3官能性)で開始された29%のプロピレンオキシド含有量(いずれも全アルキレンオキシド含有量を基準とする)を有する931.8gのポリエーテルを80℃で添加し、該混合物を1時間以上撹拌した。次に、過剰のHDIを薄膜蒸留により130℃および0.1torrで蒸留した。2.53%のNCO含有量を有する980g(71%)のプレポリマーを得た。残留モノマー含有量は<0.03%HDIであった。
465gのHDIおよび2.35gの塩化ベンゾイルを予め、1Lの4ツ口フラスコ中に入れた。2時間以内に、71%のエチレンオキシド含有量およびTMP(3官能性)で開始された29%のプロピレンオキシド含有量(いずれも全アルキレンオキシド含有量を基準とする)を有する931.8gのポリエーテルを80℃で添加し、該混合物を1時間以上撹拌した。次に、過剰のHDIを薄膜蒸留により130℃および0.1torrで蒸留した。2.53%のNCO含有量を有する980g(71%)のプレポリマーを得た。残留モノマー含有量は<0.03%HDIであった。
実施例2、(ジメチル2,2’−(ペンタン−1,5−ジイルビス(アザンジイル))ビス(4−メチルペンタノエート))(1)
2モルのZ−保護ロイシンメチルエステルを、1モルのグルタルジアルデヒドと、3日間、メタノール中で室温にて撹拌しながら反応させて、ジアミンを生じさせた。次いで、メタノール中でPd/C上で水素化した。該生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.91(d,6H)、0.94(d,6H)、1.35(m,2H)、1.48(m,8H)、1.69(m,2H)、2.43(m,2H)、2.56(m,2H)、3.29(t,2H)、3.72(s,6H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=22.3、22.5、24.7、24.8、29.9、42.7、48.0、51.4、59.9、176.5
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.91(d,6H)、0.94(d,6H)、1.35(m,2H)、1.48(m,8H)、1.69(m,2H)、2.43(m,2H)、2.56(m,2H)、3.29(t,2H)、3.72(s,6H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=22.3、22.5、24.7、24.8、29.9、42.7、48.0、51.4、59.9、176.5
実施例3、(ジエチル2,2’−(ペンタン−1,5−ジイルジイミノ)ジプロパノエート)(2)
5gのピルビン酸塩(2eq)を、100mlの無水エタノール中に溶解し、15.9gの1,5−ジアミノペンタンで処理した。氷冷却しながら、21.2g(2eq)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。該混合物を、終夜、室温でさらに撹拌した。加水分解後、生成物を、塩化メチレンと共に振とうすることにより抽出する。次いで、精製を、カラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル 1:6)により行う。3gの生成物を、黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.11(d,6H)、1.18(t,6H)、1.22(m,2H)、1.38(m,4H)、2.38(m,2H)、2.48(m,2H)、3,22(m,2H)、4.08(q,4H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=14.2、18.8、24.8、29.6、47.7、56.6、61.4、174.6
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.11(d,6H)、1.18(t,6H)、1.22(m,2H)、1.38(m,4H)、2.38(m,2H)、2.48(m,2H)、3,22(m,2H)、4.08(q,4H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=14.2、18.8、24.8、29.6、47.7、56.6、61.4、174.6
実施例4、(ジエチル2,2’−(ブタン−1,4−ジイルジイミノ)ジプロパノエート)(3)
実施例2と同様に、3.5gの生成物を、5gのエチルピルビン酸塩および13.7gの1,4−ジアミノブタンから得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(d,6H)、1.31(t,6H)、1.58(m,4H)、2.50(m,2H)、2.60(m,2H)、3,41(q,2H)、4.21(q,4H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=14.2、18.4、27.5、47.5、56.6、60.4、175.4
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(d,6H)、1.31(t,6H)、1.58(m,4H)、2.50(m,2H)、2.60(m,2H)、3,41(q,2H)、4.21(q,4H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=14.2、18.4、27.5、47.5、56.6、60.4、175.4
実施例5、(ジメチル2,2’−(プロパン−1,3−ジイルジイミノ)ビス(3−メチルブタノエート))(4)
5.36gの1,3−ジブロモプロパン(1eq)を、25mlのメタノール中に溶解し、10.74g(2eq)のトリエチルアミンで処理した。次に、8.9g(1eq)のL−バリンメチルエステル塩酸塩を添加した。該反応混合物を、還流にて5日間、加熱した。室温に冷却後、該混合物を、ジクロロメタン中に取り込み、数回、水で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を真空下で除去した。4.2gの生成物を黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.90(d,6H)、0.96(d、6H)、1.67(m,2H)、1.92(m,2H)、2.50(m,2H)、2.68(m,2H)、2.98(d,2H)、3.71(s,6H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=18.7、19.2、19.7、31.4、46.6、51.1、67.4、175.4
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.90(d,6H)、0.96(d、6H)、1.67(m,2H)、1.92(m,2H)、2.50(m,2H)、2.68(m,2H)、2.98(d,2H)、3.71(s,6H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=18.7、19.2、19.7、31.4、46.6、51.1、67.4、175.4
実施例6、(ジメチル2,2’−(プロパン−1,3−ジイルジイミノ)ビス(3−メチルペンタノエート))(5)
実施例4と同様に、4.5gの生成物を、5.2gの1,3−ジブロモプロパン、10.43gのトリエチルアミンおよび9.36gのL−イソロイシンメチルエステル塩酸塩から黄色液体として製造した。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.89(d,6H)、0.94(d,6H)、1.20(m,2H)、1.61(m,6H)、2.49(m,2H)、2.68(m,2H)、3.02(d,2H)、3.71(s,6H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=11.4、11.7、15.6、25.7、38.4、47.3、51.3、66.2、175.6
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.89(d,6H)、0.94(d,6H)、1.20(m,2H)、1.61(m,6H)、2.49(m,2H)、2.68(m,2H)、3.02(d,2H)、3.71(s,6H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=11.4、11.7、15.6、25.7、38.4、47.3、51.3、66.2、175.6
実施例7、(ジメチル2,2’−(プロパン−1,3−ジイルジイミノ)ビス(3−フェニルプロパノエート))(6)
実施例4と同様に、3.8gの生成物を、4.86gの1,3−ジブロモプロパン、19.75gのトリエチルアミンおよび10.39gのL−フェニルアミンメチルエステル塩酸塩から、黄色液体として、カラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル 1:6)により精製後得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.59(m,2H)、2.50(m,2H)、2.62(m,2H)、2.89(m,4H)、3.43(d,2H)、3.61(s,6H)、7.22(m,10H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=41.1、46.5、51.5、62.8、63.2、126.1、128.3、129.2、137.3、174.9
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.59(m,2H)、2.50(m,2H)、2.62(m,2H)、2.89(m,4H)、3.43(d,2H)、3.61(s,6H)、7.22(m,10H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=41.1、46.5、51.5、62.8、63.2、126.1、128.3、129.2、137.3、174.9
実施例8、(ジメチル2,2’−(ヘキサン−1,6−ジイルジイミノ)ビス(3−フェニルプロパノエート))(6)
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(m,2H)、1.54(m、4H)、2.42(m、2H)、2.58(m、2H)、2.68(m、2H)、2.90(m、4H)、3.48(d,2H)、3.69(s,6H)、7.19(m,10H)
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=29.9、36,5、39.6、51.4、63,9、69,8、126.0、128.3、129.1、138.8、174.5
13C−NMR(CDCl3,400MHz):δ=29.9、36,5、39.6、51.4、63,9、69,8、126.0、128.3、129.1、138.8、174.5
実施例9、(組織接着剤)
1gのプレポリマーA−1を、ビーカー中で、当量のジメチル2,2’−(ペンタン−1,5−ジイルビス(アザンジイル))ビス(4−メチルペンタノエート)と共に撹拌した。この直後、該反応混合物を、組織上に薄く塗布して接着した。結び付いた強力な接着を有する透明なフィルムへの硬化が1分以内に起こった。2分後、接着剤の表面は、もはや粘着性ではなかった。
1gのプレポリマーA−1を、ビーカー中で、当量のジメチル2,2’−(ペンタン−1,5−ジイルビス(アザンジイル))ビス(4−メチルペンタノエート)と共に撹拌した。この直後、該反応混合物を、組織上に薄く塗布して接着した。結び付いた強力な接着を有する透明なフィルムへの硬化が1分以内に起こった。2分後、接着剤の表面は、もはや粘着性ではなかった。
Claims (14)
- A)A1)脂肪族イソシアネート、および
A2)≧400g/molの数平均分子量および2〜6の平均OH基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基を有するプレポリマー、
B1)一般式(I):
R1は、互いに独立して、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
R2、R3は、互いに独立して、必要に応じて置換されたおよび/またはヘテロ原子を含有する、炭素原子1〜9個または水素を有する炭化水素基である〕
で示される第2級ジアミン、
B2)必要に応じて、DIN53019に従って23℃で測定された10〜6000mPasの範囲の粘度を示す有機充填剤、および
C)必要に応じて、1以上の薬理学的活性化合物
を含む接着剤系。 - A1)に用いるイソシアネートは、専ら脂肪族的または脂環式的に結合したイソシアネート基を有することを特徴とする、請求項1に記載の接着剤系。
- A1)に用いるイソシアネートは、2〜2.4の平均NCO基含有量を有することを特徴とする、請求項1または2に記載の接着剤系。
- A2)に用いるポリオールは、4000〜8500g/molの数平均分子量を有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の接着剤系。
- A2)に用いるポリオールは、3〜4の平均OH基含有量を有することを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の接着剤系。
- ポリアルキレンオキシドポリエーテルを、A2)に用いることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の接着剤系。
- A2)に用いるポリアルキレンオキシドポリエーテルを、含まれるアルキレンオキシド単位の全量を基準として60〜90モル%のエチレンオキシド系単位の含有量を有することを特徴とする、請求項6に記載の接着剤系。
- 式(I)において、Xは、4〜7個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、R2およびR3は、互いに独立して、−CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、フェニル、2,3−ジヒドロキシフェニル、必要に応じて鎖中または末端における官能基の一部として群硫黄、酸素および窒素からのヘテロ原子を有する1〜9個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロアルキル基であり、およびR1は、C1〜C10アルキル基であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の接着剤系。
- ヒトまたは動物の組織のための組織接着剤であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の接着剤系。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の接着剤系を用いることを特徴とする、細胞組織の閉鎖または結合のための方法。
- 細胞組織は、ヒトまたは動物の組織であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 細胞組織の閉鎖または結合のための手段の製造のための、請求項1〜9のいずれかに記載の接着剤系の使用。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の接着剤系の使用により得られる接着剤フィルムおよび複合材料部品。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の接着剤系を含む、2室分配装置。
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