JP2012506746A - 対象の筋肉が適切に活動しているときの非侵襲脳刺激のための方法、装置、およびコンピュータ・プログラム - Google Patents

Abstract

少なくとも１つの対象についての望ましい生体信号値または値の範囲が決定される磁気刺激方法。刺激があると、短期間の磁場パルスが脳に印加され、筋肉等のような各対象の筋電計（ＥＭＧ）等のような生体信号の値（Ｓ）が、各ＴＭＳパルスの前に測定される。ＴＭＳパルスのファイヤリングは、対応する測定された生体信号値（Ｓ）が所定の限界の範囲外である場合、自動的に阻止される。

Description

本発明は、医療目的で生体組織を刺激することに関する。特に、本発明は、脳に対する磁場パルスの刺激を生成するための方法および装置に関する。正確には、本発明は、独立請求項のプリアンブル部分の記載に関する。

人間の脳のような生体組織は、診断または治療に役立つ情報を提供する目的、あるいは治療効果を与える目的で、非侵襲的に刺激されうる。従来の技術を使用して、生体組織に電場を誘導することによって生体組織を刺激することが可能である。磁気刺激の技術は、磁場を変化させることによってこれを達成する。生体組織に磁気刺激を与えるための様々な装置および方法が開示されており、例えば、以下の公報に開示されている。
・米国特許第４，９４０，４５３号
・米国特許第５，７６６，１２４号
・米国特許第６，１３２，３６１号
・米国特許第６，０８６，５２５号

これらの方法では、通常、正弦波的に変動し減衰する電流パルスが、刺激されることになるニューロンにわたり配置される刺激コイルに選択的に印加される。脳を刺激することが目的のとき、その方法は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）と呼ばれており、人間の脳を刺激する無リスクかつ無痛の方法を提供する。従来、ＴＭＳは、動きを制御する脳の領域について対象とされている。脳のこの部位は、運動皮質と呼ばれる。運動皮質の刺激は、刺激された皮質から錐体細胞の繊維および周辺繊維を経由して筋肉上に移動する神経信号をトリガする。神経信号の伝達に成功すると、可視的なけいれんとして見られる筋肉の収縮が起きる。筋活動はまた、筋電計（ＥＭＧ）を使用して、筋肉または皮膚の表面から電気信号として検出することもできる。誘発反応およびＴＭＳ測定を組み合わせるための従来技術が、米国特許４，９４０，４５３号公報に開示されている。用途および技術は、広くいくつかの書籍で扱われており、例えば、Ｅ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎら編「ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００８年、および、Ｈａｌｌｅｔｔ Ｍ、Ｃｈｏｋｒｏｖｅｒｙ Ｓ編「ｔｈｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」、２００５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒで扱われている。

ＴＭＳ刺激は、筋肉から測定されるＥＭＧ信号に加えて、人体（すなわち、生体信号）の他の箇所で他の測定可能な変化を生じさせる。最も顕著な検知可能な変化は、脳の代謝活動、およびニューロン間の電気信号伝達におけるものである。代謝性変化は、例えば、機能ＭＲＩ、または陽電子放出断層撮影もしくは単一光子放射断層撮影（ｆＭＲＩ、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ）を使用して検出することができる。電気的変化は、脳波記録（ＥＥＧ）を使用して検出することができる。人体の他の場所では、ＴＭＳ刺激の効果は、一般に、間接的であり、例えば、ＥＣＧ（心電図記録）における変化として検出される。

一般的に言えば、ＴＭＳ刺激は、人体における様々な検出可能な生体信号をもたらす。しばしば、ＴＭＳ実験は、刺激された脳領域と生体信号の検出された変化との関連を研究するために行われる。そのような実験はいずれでも、脳の状態、および実験下の生体信号の「ジェネレータ（generator）」の状態を安定させることが基本的に重要である。これは、生体信号フィードバックによって行うことができる。例えば、ＴＭＳにより脳を刺激するとき、ＥＥＧ信号が引き起こされ、刺激された脳領域と、ニューロンを介してその刺激された脳領域に電気的に接続された他の脳領域との両方で計測されうる。観測されたＥＥＧの変化は、刺激された脳領域および接続された領域の状態に依存することが多い。したがって、フィードバックＥＥＧは、実験結果を安定させるための手段を提供することになる。他の適切な生体信号として、肢または指運動センサや筋力測定もある。この文脈では、ＥＭＧ測定が最もありうる適用例であるため、任意の測定可能な生体信号観測が本発明の範囲を補完することに留意しつつも、ＥＭＧ測定に議論を集中する。

運動皮質を刺激するための多くの現行の適用例では、ＴＭＳとＥＭＧの両方の同時使用を必要とする。いくつかの適用例では、異なる場所の刺激コイルを動かし、誘発されたＥＭＧ反応を同時に観測することによって、脳の一次運動野を突き止める必要がある（例えば、Ｔｈｉｃｋｂｒｏｏｍ ＧＷ、Ｍａｓｔａｇｌｉａ ＦＬ、「Ｍａｐｐｉｎｇ Ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ、１２７〜１４０頁、２００２年、Ａｒｎｏｌｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓを参照）。最も強いＥＭＧを生じる場所が、所定の筋肉に関する一次運動野の場所を反映する。また、正確なマッピングは、定位コイル（stereotactic coil）の位置特定を必要とする（Ｋｒｉｎｇｓ Ｔら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｎａｖｉｇａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｒｅｆｉｎｅｄ ｂｒａｉｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ」、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｒｅｖ．、２００１年、１７１〜９頁、Ｒｕｏｈｏｎｅｎ Ｊ、「Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｐｈｙｓｉｃｓ ｆｏｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ、１〜１４頁、２００３年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）。さらに、ＥＭＧ反応を引き起こすのに必要な適切な刺激強度を決定する必要がある。ほとんどの適用例では、これは、与えられた刺激の５０パーセントに対するＥＭＧ反応を引き起こす強度を探索しながら刺激強度を変化させることによって行われる。（Ｒｏｓｓｉｎｉ ＰＭら、「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ， ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｎｄ ｒｏｏｔｓ： Ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａｎ ＩＦＣＮ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９４年、９１：７９〜９２頁）。例えば、うつ病治療の刺激強度は、一般には運動閾値強度の８０％である。運動閾値刺激強度の探索のための先進アルゴリズムが、文献（例えば、Ａｗｉｓｚｕｓ Ｆ、「ＴＭＳ ａｎｄ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｈｕｎｔｉｎｇ」、Ｓｕｐｐｌ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、２００３年、１３〜２３頁）で提案されている。

刺激された脳領域の状態、ならびに対象の筋肉の状態は、運動皮質刺激効果の効果の判断結果に影響を及ぼす。例えば、運動閾値強度は、ＴＭＳパルス時の運動皮質における既存の活動および筋肉の既存の収縮によって大きく異なる。既存の筋緊張は、閾値を低下させ、それにより、治療試験または診断検査で必要な刺激強度が不完全にまたは誤って推定されるおそれがある。他の適用例では、ＴＭＳ誘発されたＥＭＧ反応を使用して、下降運動神経路の機能を評価する。遅延または他の異常な誘発されたＥＭＧは、疾患または外傷の兆候である。他の適用例は、脳の様々な部位にわたる訓練、すなわち、前頭前野にわたるうつ病の治療、および運動野にわたる痛みの治療においてＴＭＳが適用される治療的使用を含む。

文献は、対象の筋肉上でＥＭＧを使用すること、および、対象の筋肉が安静であるときにＴＭＳが行われることを視覚的に観測することをユーザに教示する。米国特許第４，９４０，４５３号公報は、電気的および磁気的な刺激装置（stimulator）を誘発電位記録装置および解析装置と一緒に接続するための方法を開示している。この方法によれば、ＴＭＳパルスによってトリガされた誘発反応が記録されるが、その誘発反応は解析されない。

いくつかの適用例では、より好ましくは、筋肉が既に活動中であるときにパルスが与えられ、かつこの活動化が予め定義された限界内にあるように、ＴＭＳ検査が適用される。ＴＭＳ誘発された反応の大きさおよび特性は、既存の筋緊張のレベルによって異なることになり、したがって、既存の筋緊張が予め定義された限界内で安定化された時点でＴＭＳパルスが与えられたとき、より良い結果が得られる。このような適用例では、いわゆる活動運動閾値を測定する。活動運動閾値とは、予め活動化した筋肉において反応を引き起こすために必要とされるＴＭＳパルスの強度である。いくつかの用途では、いわゆる沈黙時間の測定を含み、沈黙時間とは、予め活動化した筋肉の活動における５０から３００ｍｓのＥＭＧの沈黙の期間であり、その後に同じ筋肉の皮質再現領域を対象とするＴＭＳパルスが続く（Ｅ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎら編、「Ｏｘｆｏｒｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００８年）。オペレータが必要とし指示するレベルで筋肉が活動しているかどうかの決定は、現在のところ聴覚補助具を用いて行われる。例えば、ＥＭＧ信号は、増幅器を介してスピーカおよび受信者の耳に送られる。他の解決策として、オペレータに示される視覚的な指標または数値がある。

米国特許第４，９４０，４５３号 米国特許第５，７６６，１２４号 米国特許第６，１３２，３６１号 米国特許第６，０８６，５２５号 米国特許第６，８２７３，６８１号

Ｅ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎら編「ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００８年 Ｈａｌｌｅｔｔ Ｍ、Ｃｈｏｋｒｏｖｅｒｙ Ｓ編「ｔｈｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」、２００５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｔｈｉｃｋｂｒｏｏｍ ＧＷ、Ｍａｓｔａｇｌｉａ ＦＬ、「Ｍａｐｐｉｎｇ Ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ、１２７〜１４０頁、２００２年、Ａｒｎｏｌｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｋｒｉｎｇｓ Ｔら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｎａｖｉｇａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｒｅｆｉｎｅｄ ｂｒａｉｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ」、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｒｅｖ．、２００１年、１７１〜９頁 Ｒｕｏｈｏｎｅｎ Ｊ、「Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｐｈｙｓｉｃｓ ｆｏｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ、１〜１４頁、２００３年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｒｏｓｓｉｎｉ ＰＭら、「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ， ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｎｄ ｒｏｏｔｓ： Ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａｎ ＩＦＣＮ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９４年、９１：７９〜９２頁 Ａｗｉｓｚｕｓ Ｆ、「ＴＭＳ ａｎｄ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｈｕｎｔｉｎｇ」、Ｓｕｐｐｌ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、２００３年、１３〜２３頁 Ｅ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎら編、「Ｏｘｆｏｒｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００８年

従来技術の欠点
しかし、筋肉の適正な活動レベルを決定するための聴覚的補助具と視覚的補助具は双方とも、ＴＭＳが一般的に適用される環境に理想的に適しているわけではない。ＥＭＧ値を示す画面を観察するかまたは音響的合図を待つ必要があることは、オペレータにとって負担になると考えられる。さらに、ＴＭＳパルス時ちょうどのＥＭＧ活動レベルのずれは、数百マイクロ秒しか続かず、１０から４０ミリ秒間に筋肉反応を引き起こすものであり、このずれを観測するためにオペレータの人間反応時間の速さは充分なものではない。これは、各検査の期間を不当に長くする傾向があり、検査が望ましくないレベルのＴＭＳ前の筋収縮を含んだ試行を除外するために、検査後の過度の解析時間を招くことになる。他の差し迫った欠点は、必要な刺激パルスの数が増加し、検査の期間も長くなることである。これらの短い遅延が合計されると、例えば、ＴＭＳ装置の寿命にわたって相当な量の費用のかかるオペレータ時間となる。これらの理由から、実際の被験者の検査は、様々な被験者の状態で記録される試行を含むことが多く、それにより、こうした検査の結果の有用性が低下する。全体として、既知のＴＭＳ装置の主な欠点は、それらの使い勝手の悪さと、人間の集中力への依存である。

発明の目的
本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくともいくつかを解消するとともに、対象の１つまたは複数の筋肉が適切に活動しているときのみにＴＭＳパルスが印加されることを保証する改良された新規の方法を提供することである。本発明の目的は、ＥＭＧ装置とＴＭＳ装置の間のリンクを接続することによって達成され、そのリンクは、筋肉が予め定義された活動の限界内にないことをＥＭＧ信号が示す場合にＴＭＳパルスのファイヤリングを電子的に防止するＥＭＧ信号のオンライン解析を含む。

本発明は、磁気刺激のための新しいタイプの磁気刺激方法および装置に基づく。新規の方法は、最初に、筋肉等の少なくとも１つの対象についての望ましい生体信号の値または値の範囲を決定するステップと、短期間の磁場パルスを脳に印加するステップと、各磁場パルスの前に各対象の引き起こされた生体信号の値を測定するステップとを含む。方法はまた、対応する測定された生体信号の値が、所定の限界の範囲外である場合、磁場パルスのファイヤリングを自動的に防止するステップを含む。

より詳細には、本発明による方法は、独立請求項１の特徴部分の記載によって特徴づけられる。

他方で、本発明は、少なくとも１つのコイルとそれを作動させるためのＴＭＳ装置に接続されたトリガ・スイッチ（trigger switch）とを含むＴＭＳ装置を備える、新しいタイプの磁気刺激用装置に基づく。この装置はまた、筋肉のＥＭＧの値等のような対象の活動値を監視するようになされた筋電図（ＥＭＧ）装置等のような生体信号装置と、生体信号装置に接続されＴＭＳ装置にリンクされたデータ・プロセッサとを備える。この装置はさらに、測定された生体信号値を処理して、解析された数値にするための手段と、解析された数値が所定の限界の範囲内でない場合に、ＴＭＳ装置のファイヤリングを防止するための手段とを備える。

より詳細には、本発明による装置は、独立請求項１２の特徴部分の記載によって特徴づけられる。

本発明はまた、請求項２６の特徴部分の記載によって特徴づけられる、刺激システム用のコンピュータ・プログラム製品を導入する。

本発明の支援により相当な効果が得られる。直接的効果は、ＴＭＳとＥＭＧの両方を使用することが必要な任意の検査が、人間反応時間の遅延なしに、より速く実施できることである。また、自動化されたＴＭＳトリガ制御のおかげで、ＴＭＳパルスを対象に向け送りながら、オペレータがＥＭＧ画面を視覚的に検査する必要がないため、より良いエルゴノミクス（ergonomics）が達成される。さらなる利点は、筋肉の活動の状態を制御し再現できるため、結果がより信頼可能かつ再現可能であることである。

本発明の一実施形態によれば、さらなる効果は、オペレータがＴＭＳ装置のトリガ・スイッチを押すだけでよく、対象の筋肉が適切に活動するとすぐに、システムがＴＭＳパルスを自動的に直ちにトリガすることである。これにより、使いやすさ、およびユーザ・エルゴノミクスが向上するとともに、ＴＭＳ検査の時間が短縮される。

本発明の他の実施形態によれば、３Ｄ定位ツール（3D localization tool）をシステムに設けることによってさらなる効果が得られ、その数値データが、ＴＭＳコイルが正しい位置にあるときのみにＴＭＳパルスが与えられることを保証するために使用される。

１つの利点は、本発明により、コンピュータ・システムによってＴＭＳパルスのトリガを制御することにより、ＥＭＧからのフィードバックを自動的に使用できるため、オペレータへの視覚的、聴覚的または他のフィードバックの必要がなくなることである。もう１つの利点は、正常に引き起こされたＥＭＧ反応を必要な数だけ収集するために必要なＴＭＳパルスの数が削減されることである。さらに他の利点は、各ＴＭＳ刺激パルスの前の活動レベルを確認するためにオペレータがすべてのＥＭＧ反応に目を通す必要がないため、時間が要求されるＴＭＳ試験の後処理および解析が大幅に軽減されることである。

以下では、本発明を添付の図面を参照して説明する。

ＴＭＳ治療が適用される環境の概略図である。 従来技術によるＴＭＳ構成のブロック図である。 本発明の実施形態によるＴＭＳ構成のブロック図である。 本発明の他の実施形態によるＴＭＳ構成のブロック図である。 ＴＭＳとＥＭＧの間の接続、および接続コンピュータを示す図である。

図１に示されるように、本発明による、脳を刺激しＥＭＧ反応等のような生体信号を測定するための必要とされる装備は、ＴＭＳ装置１５、ＥＭＧ装置、データ・プロセッサ７、例えば、統合コンピュータ７、ならびに、ケーブルおよび変圧器９等のような補助装置を含む。ＥＭＧ装置は、ＥＭＧ増幅器６、電源機構１０、および電極１４を備える。ＥＭＧ増幅器６の電極１４は、患者の対象の部位に付着されるものであり、患者は、ＥＭＧ増幅器６の電極１４を、典型的には１つまたは複数の筋肉からなる腹部上に装着する。ＥＭＧ電極１４は、筋肉の活動に関係する電位を記録する。信号の記録は、ＴＭＳ誘発された筋肉反応を記録するために関係するＴＭＳパルスに時間的にロックされうる。ＥＭＧ増幅器６は、患者用椅子４に隣接して配置され、ＥＭＧ電極１４の信号を増幅する。次いで、生体信号は、デジタル化され、表示および解析のためにプロセッサまたはコンピュータに供給される。この装備は、ＥＭＧ測定が最もありうる用途であるが、ＥＥＧ信号や筋力反応等のような他のタイプの生体信号を検出することもできる。ＥＭＧ増幅器６は、ＥＭＧ電源機構１０によって電力供給される。短いＴＭＳパルスが、約５０マイクロ秒から２ミリ秒、好適には１００から５００マイクロ秒の期間、ＴＭＳコイル１を用いて与えられる。短いパルスは、組織を刺激する際により効果的であるが、一般的に、電子部品およびそれらのコストと実現されるパルス幅との間にトレードオフがある。ＴＭＳコイル１は、所定のパルスをトリガする足踏スイッチ５、例えば、トリガ・スイッチで操作される。足踏スイッチ５は、ＴＭＳコイル１を介してパルスをファイヤリングさせるＴＭＳ装置１５に接続される。この装備はさらに、ここでは制御コンピュータ７として参照する統合コンピュータ７を含み、その構成要素および動作原理については後で説明する。

従来技術の構成を図２にブロック図として示す。図から明らかなように、ＴＭＳ検査システムの主な構成要素は、全体としてシステムの動作が、対象の筋肉の活動レベルにかかわらずＴＭＳ装置１５のファイヤリングによってトリガされるように、別々のエンティティとして設置される。このように、オペレータは、対象の筋肉が適切な活動レベルであるときパルスがファイヤリングされることを確認しなければならない。しかし、本発明は、ＥＭＧ装置およびＴＭＳ装置１５とＴＭＳ装置１５に接続されたＴＭＳコイル１との間の新規の電気的フィードバックに基づく。ここで図５を参照すると、ＥＭＧ信号が、ＥＭＧ増幅器６からＵＳＢケーブルを介して信号処理部（典型的には、制御コンピュータ７）に供給され、選択された１または複数のチャネルが直ちに解析される。また、図５から明らかなように、ＥＭＧ受信部１０、制御コンピュータ７、およびＴＭＳ装置１５は、互いにリンクされている。このリンクは、例えば、ＵＳＢ線、無線通信、またはＴＴＬレベル同期信号を使用して提供することができる。オペレータが足踏ペダルを押すか他のやり方で刺激パルスをトリガすると、制御コンピュータ７が、トリガ信号をＴＭＳ装置１５に送る。ＥＭＧ信号をＴＭＳパルスのタイミングと関係付けることができるように、同期信号が、ＥＭＧ装置へコンピュータにより直接渡されるかまたはＴＭＳ装置１５から渡される。これにより、ＥＭＧをＴＭＳパルスに同期することができる。

ＴＭＳ装置１５は、ＭＲイメージングを用いて得られた個々の脳の解剖学的構造に対するコイルの定位のための手段を装備することができる。この実施形態では、ＴＭＳコイルは、コイル・トラッカ（coil tracker）１３を装備する。コイル・トラッカ１３は、ＴＭＳコイル１の場所および位置合わせに関する位置情報を提供する。位置センサ１２は、トラッカ３、１３が制限なく見えるように配置され、ヘッドおよびコイル・トラッカ３、１３の位置情報を収集し、位置センサ電源ユニット８によって電力供給される。位置センサ１２の好ましい場所は、天井である。デジタイザ・ペン２は、生体頭部を同頭部のＭＲ画像と共に記録するために使用される。そして、コンピュータはすべての場所情報を収集し、頭部上のコイルの正確な位置および脳内の刺激分布をＭＲ画像上に重ね合わせてユーザにリアルタイムで表示することができる。

３Ｄ定位システムが使用されるとき、頭部に対するコイルの場所を制御するＴＭＳのトリガの制御への追加の信号がありうる。より高い精度および再現性が要求される研究では、すべてのＴＭＳ刺激を通して同じ位置にコイルを有することが有利である。３Ｄ定位システムからの情報は、コイルが望ましい場所および方向にあるかどうかを決定することによって、パルスが与えられたかどうかを決めるために使用される。限界は、用途によって異なる。典型的な限界は、コイルの場所では２〜５ｍｍより小さい差異であり、コイルの方向では５〜１０度より小さい差異である。

次に図１および４を参照すると、ＴＭＳ装備の３Ｄ定位システムは、本発明の他の形態によれば、ＴＭＳパルスの供給を制御するための追加の情報を提供するために使用される。位置情報は、比較可能な数値データであることが好ましい。図４に示すように、プロセスは、３Ｄ定位システムの位置情報に基づく追加の判断段階によって補強されている。ＴＭＳ治療を準備するとき、患者の筋肉の活動に対する限界の設定の他に、ＴＭＳコイル１の位置に対しても限界が設定される。足踏スイッチ５が作動されると、所定の位置限界が、３Ｄ定位システムによって提供されるリアルタイム位置情報と比較される。この比較は、例えば、制御コンピュータ７、または別個の計算部で実行することができる。コイル１が正しい位置にある場合、すなわち、位置データが所定の限界の範囲内である場合、プロセスが、計算された値Ｍが適切な限界の範囲内であるかどうかを確認することにより、従来の様式で進行することができる。ただし、位置情報が正しくない場合、すなわち、ＴＭＳコイル１が間違って配置されている場合、ＴＭＳパルスが供給されない３９。このような自動化された再確認段階は、ＴＭＳコイル１が正しく位置付けられた場合のみ、かつ、患者の筋肉活動が所望の限界の範囲内であるときのみ、パルスが与えられることを保証する。

図３に示されるように、また図１に関して、プロセスは、複数の動作と、自動的に行われる１つの意思決定段階とを含む。最初に、オペレータが、足踏スイッチ５を押すことによってＴＭＳコイル１のスイッチをオンにし３５、それにより、解析手順が開始する３１。この手順において、ＥＭＧ信号Ｓが、ＥＭＧ装置の電極１〜ｎよりチャネル１〜ｎで受信される３２。次に、信号Ｓは、リアルタイムで解析される３３。解析プロセス３３の遅延は、できるだけ短くして、システム全体の応答性を損なわないようにすることが極めて重要である。ＥＭＧ信号Ｓの解析３３は、例えば、信号の整流およびピーク信号の発見、または、例えば１００ｍｓの短い期間に取得されたＥＭＧ信号曲線下の動領域を継続的に計算することを含むことができる。解析の結果３４、単一の数値Ｍが得られる。次に、単一の数値Ｍは、所定の値または値の範囲と比較される３８。数値Ｍが予め定義された閾値の範囲内である場合、信号が、ＴＭＳ刺激装置１を制御するソフトウェアに送信されるか、またはＴＭＳ刺激装置のハードウェアに直接送信されて、ＴＭＳパルスの送達が可能にされる３６。そうでなければ、値の比較３８の結果、ブロック信号（block signal）が生じる。一般的に言えば、ブロック信号は、数値Ｍが予め設定された限界の範囲内にない場合に送信される。すると、その信号は、ＥＭＧ活動が閾値レベル未満に減少するまで、ＴＭＳパルス３７のファイヤリングを阻止する。マッピングの用途では、１からｎのいくつかのチャネルでいくつかの筋肉について同時に評価を行うことも有利である。

本発明の他の形態では、同じ解析が、筋肉の活動レベルに応じてファイヤリング命令を決定するために使用される。従来技術では、数値Ｍは、患者が所定の筋肉活動レベルに到達し維持するのを助ける患者に対する音響的または視覚的合図を生成するために使用することができる。しかし、本発明の他の実施形態によれば、ＴＭＳ刺激装置を制御するソフトウェアは、活動レベルが所定の限界の範囲外であるときファイヤリングを阻止するのに加えて、適正な活動レベルに達したときにＴＭＳパルスを自動的にファイヤリングするように設定されることが有利でありうる。このように、オペレータは、足踏スイッチ５を押し下げ続けるだけでよく、システムは、適正な予め設定されたＥＭＧ値に達すると直ちにＴＭＳパルスをファイヤリングする。

ＥＭＧ活動Ｍのオンライン評価は、異なる測定に基づくことが可能である。一般的に言えば、Ｍは、Ｓ（ｉ）の任意の関数とすることができる。ただし、Ｓ（ｉ）は、時点ｉでの検出信号であり、時点ｉは、オペレータがＴＭＳパルスをファイヤリングさせたいと望む時点より前である。計算窓の長さＴにわたるＮ個の時点が含まれうる。

１つの可能な測定法は、まず、測定された信号Ｍを整流し、次いで、選択された記録の長さにわたり整流曲線（rectified curve）下の表面積を計算することである。このような測定法は、例えば、以下の式に従う。

ただし、
ｉ＝−Ｔ，Ｔ＋１，…，−１，０は、取得されたＥＭＧデータのサンプルを示し、
ｉ＝０は、最も最近のデータ点であり、
ΔＴは、２つのデータ・サンプルの間の時間であり、
Ｔは、計算窓の時間の長さであり、
Ｓ（ｉ）は、時点ｉにおける検出信号である。表面ＥＭＧ信号の場合は、時点ｉにおける表面電位である。

この式は、Ｔの時間窓における平均信号値Ｍを与える。明らかな拡張は、フィルタリングによる、または自乗信号、平方根、対数等のような数学的関数による操作等のように、Ｓ（ｉ）が、実際の記録された信号から得られた操作信号によって置き換えられることである。用途に応じて解析窓の長さを調整できることは有利である。また、より多くの記録された信号を解析式に追加できることも有利である。

他の可能な解析式として、例えば、時間窓Ｔを考慮に入れない軽量化されたバージョンがある。以下に、２つの例示的な式を、代替的解析ツールとして挙げる。

ここで、Ｎは、解析期間中のサンプルの数である。

したがって、解析結果が、所定の値と比較するのが容易な数値を生成することが重要である。これは、しばしば、ノイズを除去するために、測定された信号Ｓの絶対値を取ることを必要とする。したがって、式の構造は、その結果の使用が容易である限りにおいてかなり任意である。

ＴＭＳ刺激装置へのトリガ信号は、１つまたは複数の筋肉における計算された筋緊張がユーザの定義した値を超えたときに阻止されうる。トリガ信号は、筋緊張が所定値の間にある場合に生成されうる。トリガ信号を生成すべきかどうかを評価するとき、例えば、以下の条件で挙げるような前提条件を使用することができる。
１． 安静時にのみパルスを送り、
Ｍ＞５ｍｖの場合→ＴＭＳへのトリガ信号を阻止する。
２． ユーザが定義した活動レベルでのみパルスを送り、
Ｍ＜４ｍＶの場合またはＭ＞５ｍＶの場合→ＴＭＳへのトリガ信号を阻止する。

上述の解析は、いかなる実質的な遅延もなしに解析信号数値Ｍを生成する能力がある任意の適切な装置で行うことができる。本発明の一実施形態では、この解析は、データ処理ユニット、すなわち、ＥＭＧ装置に接続されＴＭＳ装置１５にリンクされた制御コンピュータ７で実行される。言い換えれば、ＥＭＧ値Ｓを解析して解析された数値Ｍを得るための手段、および、解析された数値Ｍが所定の限界の範囲内でない場合にＴＭＳコイル１のファイヤリングを防止するための手段は、制御コンピュータ７のソフトウェアに統合される。他の実施形態によれば、解析は、ＥＭＧおよびＴＭＳ装置１５に接続された別個の論理回路で実行してもよい。また、解析は、ＥＭＧ装置のハードウェアの一部分としてもよい。

筋肉の安静状態は、筋肉の腹部を覆う皮膚上の電極を用いて記録をするとき、本質的にゼロのＥＭＧ活動として決定されうる。記録され増幅されたＥＭＧ信号およびそのデジタル化の後に実験的および電気的ノイズがあり、したがって、筋肉が完全に安静であるが信号がゼロではないことがある。そのような場合、筋肉が安静であることを判断するための値の限定が、増幅器の内部ノイズ、装置のフィルタ設定に基づいて、また、被験者および電子機器と対になる記録室に存在する外部電磁ノイズに基づいて行われるべきである。典型的には、ノイズは、およそ５〜１０μＶ（ｒｍｓ）である。閾値レベルを決定するとき、対象の筋肉に隣接した筋肉の活動を考慮に入れる必要がある場合もある。しかし、通常は、筋肉での前活動（pre-activity）は、少なくとも最大活動の５％よりも低いことが目標である。オペレータが閾値レベルを都合よく調整できることは有利である。

本発明の他の実施形態によれば、制御コンピュータ７は、ＴＭＳコイルの位置および方向に関する情報を収集し表示するシステムを備えることができる。これらのシステムは、定位装置であり、一般に、位置センサ１２によって赤外線を放射し、トラッカ３、１３から反射されたその放射線を受け取ることに基づく。放射され受け取られた放射パターンに基づいて、システムは、ツールの位置および方向を決定する。この解析は制御コンピュータ７に組み込むことができることが好ましい。

以上の例に基づいて、本発明の範囲内で、上述の実施形態とは異なる数多くの解決策が実施されうることは明らかである。さらに、それを、例えば、米国特許第６，８２７３，６８１号公報に開示されたナビゲートされたＴＭＳ刺激（navigated TMS stimulation）と組み合わせることによって、本発明の好ましい実施形態を得ることが可能である。したがって、本発明は、上記の例のみに適用されるように限定されるものではなく、特許権保護は、添付の特許請求の範囲の及ぶ最大限まで検討されるべきである。

表１ 参照番号の一覧

Claims (26)

1. 短期間の磁場パルスを脳に印加すること、および、
   各ＴＭＳパルスの前に、筋肉等のような各対象の筋電計（ＥＭＧ）等のような生体信号の値（Ｓ）を計測することを含む、磁気刺激方法であって、
   少なくとも１つの対象についての望ましい限界の生体信号値または値の範囲を最初に決定すること、および、
   対応する測定された生体信号値（Ｓ）が所定の限界の範囲外である場合に、ＴＭＳパルスのファイヤリングを自動的に防止することを特徴とする、磁気刺激方法。
2. 単一の数値（Ｍ）を形成するために、前記測定された生体信号値（Ｓ）を自動的かつ数学的に処理することを特徴とする、請求項１に記載の磁気刺激方法。
3. 複数の時点（ｉ）で測定された生体信号値（Ｓ）の系列（−Ｔ…０）から、時点（Ｓ（ｉ））での各測定された生体信号値の絶対値を作成すること、
   時点（Ｓ（ｉ））での各測定された生体信号値の各絶対値を、２つの連続した生体信号サンプル間の経過時間（ΔＴ）で乗じること、
   前記積の系列（−Ｔ…０）を合計すること、
   結果の値（Ｍ）を所定の限界値と比較すること、および、
   前記比較の結果に基づいて磁場刺激を制御することを特徴とする、請求項２に記載の磁気刺激方法。
4. 前記単一の数（Ｍ）と前記所定の限界値との比較の前に、前記系列（−Ｔ…０）の前記合計を計算時間窓の長さ（Ｔ）で割って前記単一の数（Ｍ）を得ることを特徴とする、請求項３に記載の磁気刺激方法。
5. 前記生体信号値（Ｓ，Ｍ）が本質的にゼロでない場合に、ＴＭＳパルスのファイヤリングを自動的に防止することを特徴とする、請求項１または２に記載の磁気刺激方法。
6. 前記生体信号値（Ｓ，Ｍ）が所定の値５０ｍＶより大きい場合、ＴＭＳパルスのファイヤリングを自動的に防止することを特徴とする、請求項１または２に記載の磁気刺激方法。
7. 前記生体信号値（Ｓ，Ｍ）が４ｍＶより低い所定の下限値である場合、または、
   前記生体信号値（Ｓ，Ｍ）が５ｍＶより高い所定の上限値である場合、
   ＴＭＳパルスのファイヤリングを自動的に防止することを特徴とする、請求項１または２に記載の磁気刺激方法。
8. 前記生体信号値（Ｓ，Ｍ）が所定の限界の範囲内である場合に、自動トリガ信号をＴＭＳ装置（１５）に送信することを特徴とする、請求項１または２に記載の磁気刺激方法。
9. 前記ＴＭＳデバイス（１５）のＴＭＳトリガ・スイッチ（５）がオンにされた場合に、ＴＭＳパルスを自動的にファイヤリングさせることを特徴とする、請求項８に記載の磁気刺激方法。
10. ＴＭＳコイル（１）に関する望ましい限界位置の値または値の範囲を最初に決定すること、
    ３Ｄ定位システムによって前記ＴＭＳコイル（１）の前記位置の値を監視すること、および、
    前記ＴＭＳコイル（１）の対応する測定された位置の値が、所定の限界の範囲外である場合に、ＴＭＳパルスのファイヤリングを自動的に防止すること（３９）を特徴とする、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の磁気刺激方法。
11. 複数のチャネル上で同時に生体信号値の記録を監視すること、および、
    前記複数のチャネルからの前記監視された値を単一の数値（Ｓ）に集約することを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の磁気刺激方法。
12. 少なくとも１つのコイル（１）およびその作動のためのトリガ・スイッチ（５）を含むＴＭＳ装置（１５）と、
    筋肉等のような対象の活動値（Ｓ）を監視するようになされた、筋電計（ＥＭＧ）装置等のような生体信号装置（６）と、
    前記生体信号装置（６）に接続されたデータ・プロセッサ（７）とを備えた磁気刺激用の装置であって、
    前記データ・プロセッサ（７）は、前記ＴＭＳ装置にリンクされ、
    さらに、前記測定された生体信号値（Ｓ）を処理して、解析された数値（Ｍ）にするための手段と、前記解析された数値（Ｍ）が所定の限界の範囲内でない場合に、前記ＴＭＳ装置（１５）のファイヤリングを防止するための手段とを備えることを特徴とする、磁気刺激用の装置。
13. 前記データ・プロセッサ（７）は、
    解析された数値（Ｍ）として与えられる前記生体信号値（Ｓ）を処理するための手段と、
    前記解析された数値（Ｍ）が所定の限界の範囲内でない場合に、前記ＴＭＳ装置（１５）のファイヤリングを防止するための手段と
    からなるグループのうちのいずれかの要素を有することを特徴とする、請求項１２に記載の磁気刺激用の装置。
14. 前記データ・プロセッサ（７）は、
    前記生体信号値（Ｓ）を解析して解析された数値（Ｍ）にするための手段と、
    前記解析された数値（Ｍ）が所定の限界の範囲内でない場合に、前記ＴＭＳ装置（１５）のファイヤリングを防止するための手段と
    からなるグループのうちのいずれの要素も有することを特徴とする、請求項１２に記載の磁気刺激用の装置。
15. 前記ＴＭＳ装置（１５）のファイヤリングを防止するための前記手段は、前記ＴＭＳ装置（１５）を制御するソフトウェアに防止信号を供給するようになされたことを特徴とする、請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載の磁気刺激用の装置。
16. 前記ＴＭＳ装置（１５）のファイヤリングを防止するための前記手段は、前記ＴＭＳ装置（１５）のハードウェアに前記防止信号を直接供給するようになされたことを特徴とする、請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載の磁気刺激用の装置。
17. 前記生体信号値（Ｓ）を解析するための前記手段は、２つのデータ・サンプルの間の経過時間（ΔＴ）と各時点（ｉ）での検出信号（Ｓ（ｉ））の絶対値との積の合計を、計算窓の長さ（Ｔ）で割って、数値（Ｍ）を得るようになされたことを特徴とする、請求項１２乃至１６のいずれか１項に記載の磁気刺激用の装置。
18. 前記生体信号値（Ｓ）を解析するための前記手段は、各時点での前記検出信号（Ｓ（ｉ））の絶対値の合計を、解析期間中の信号の数（Ｎ）で割るようになされたことを特徴とする、請求項１２乃至１６のいずれか１項に記載の磁気刺激用の装置。
19. 前記生体信号値（Ｓ）を解析するための前記手段は、各時点での検出信号（Ｓ（ｉ））の二乗値の合計の平方根を、解析期間中のサンプル数（Ｎ）で割るようになされたことを特徴とする、請求項１２乃至１６のいずれか１項に記載の磁気刺激用の装置。
20. 前記生体信号値（Ｓ）を解析するための前記手段は、各時点での前記測定された値（Ｓ（ｉ））の絶対値を取ることによって、前記解析された数値（Ｍ）を生成するようになされたことを特徴とする、請求項１２乃至１６のいずれか１項に記載の磁気刺激用の装置。
21. 前記解析された数値（Ｍ）が所定の限界の範囲内である場合に、ファイヤリング信号を前記ＴＭＳ装置（１５）に送信するための手段をさらに有することを特徴とする、請求項１２乃至２０のいずれか１項に記載の磁気刺激用の装置。
22. 前記データ・プロセッサ（７）が、前記解析された数値（Ｍ）が所定の限界の範囲内である場合に、ファイヤリング信号を前記ＴＭＳ装置（１５）に送信するための前記手段を有することを特徴とする、請求項２１に記載の磁気刺激用の装置。
23. 前記ＴＭＳ装置（１５）は、
    それがファイヤリング信号を受信した場合、および、
    前記トリガ・スイッチ（５）がオンにされた場合に、
    ＴＭＳパルスをファイヤリングするようになされたことを特徴とする、請求項２１または２２に記載の磁気刺激用の装置。
24. 前記ＴＭＳコイル（１）の位置を監視し、数値位置データを提供するようになされた３Ｄ定位部（２，１２，１３）と、
    前記位置が所定の限界の範囲内でない場合に、前記ＴＭＳ装置（１５）のファイヤリングを防止するための手段とをさらに備えることを特徴とする、請求項１２乃至２３のいずれか１項に記載の磁気刺激用の装置。
25. 前記ＴＭＳ装置（１５）のファイヤリングを防止するための前記手段は、制御コンピュータ（７）におけるソフトウェアであることを特徴とする、請求項２４に記載の磁気刺激用の装置。
26. 刺激システム用のコンピュータ・プログラム製品であって、
    請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法を前記刺激システムに実行させるようになされたことを特徴とする、刺激システム用のコンピュータ・プログラム製品。

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