JP2012503635A - メチレンフラノン誘導体、および化粧組成物または外皮用組成物における光保護剤または酸化防止剤または脱色剤としてのその使用 - Google Patents

メチレンフラノン誘導体、および化粧組成物または外皮用組成物における光保護剤または酸化防止剤または脱色剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なメチレンフラノン誘導体、および化粧組成物または外皮用組成物における保護剤、酸化防止剤または脱色剤としてのその使用に関する。本発明は、対応するジブロモフラノン誘導体からの鈴木・宮浦カップリング反応を含む、上記誘導体の製造方法にも関する。本発明は、2−メトキシ−フラン誘導体とケトンとのカップリング反応およびその後の脱水を含む製造方法にも関する。

Description

本発明は、メチレンフラノン誘導体、その合成、および化粧組成物または外皮用組成物における光保護剤または酸化防止剤または脱色剤としてのその使用に関する。
メチレンフラノン誘導体は、天然に非常に豊富にある分子である。それらは、例えば、（ａ）アルキリデン−ベンゾフラノンの形態でセロリ臭の成分に存在する。それらは、（ｂ）プルビン酸により地衣中にも表され、その黄色の着色の原因である。それらは、多種多様な生物活性を持つことも知られている。例えば、（ｃ）プロトアネモニンは、抗菌性および抗真菌性を持ち、（ｄ）ルブロリドＡは抗菌性を持ち、（ｅ）ジヒドロキセルリンはコレステロール合成を阻害する。
Figure 2012503635
本発明は、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体に関する：
Figure 2012503635
 （上記式中、
−Ｒ３は水素を表し、
−Ｒ１およびＲ２は同一であり、
−１つ以上の以下の基により置換されているフェニル基
○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
○ヒドロキシ、
○メチルチオ、
○ハロゲン、または
○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基、
−チオフェニル基、
−チオナフテニル基、
−チアゾリル基、
−ピリジニル基、
−ベンゾモルホリニル基、
−ナフチル基
を表し、ただし、Ｒ１およびＲ２が同時にパラメトキシフェニル基を表さない）。
本発明は、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体であって
−Ｒ３が水素を表し、
−Ｒ１およびＲ２が同一であり、
−１つ以上の以下の基により置換されているフェニル基
−（Ｃ１−４）アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−チオフェニル基、
を表し、ただし、
Ｒ１およびＲ２が同時にパラメトキシフェニル基を表さない、メチレンフラノン誘導体にさらに関する。
本発明は、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体であって
−Ｒ３が水素を表し、
−Ｒ１およびＲ２が同一であり、
−１つ以上のヒドロキシ基より置換されているフェニル基
を表す、メチレンフラノン誘導体にさらに関する。
より詳細には、本発明は、以下から選択される化合物、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体に関する：
５−（ビス（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ジチオフェン−３−イルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルカルバマート）フラン−２（５Ｈ）−オン；
（Ｚ）−５−（３，４−ジメトキシフェニルメチレン）−４−（３，４−ジメトキシフェニルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
（Ｚ）−５−（フェニルチオフェン−３−イルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（２−フルオロフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（４−（メチルチオ）フェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ジチアゾル−２−イルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；５−（ビス（２，４−ジメトキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
５−（ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン。
本発明は、光保護剤または酸化防止剤として使用するための、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）の誘導体にさらに関する：
Figure 2012503635
 （上記式中、
Ｒ１およびＲ３基の一方が必ず水素を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同一または異なり、
−１つ以上の以下の基：
○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
○ヒドロキシ、
○メチルチオ、
○ハロゲン、または
○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
により所望により置換されているフェニル基、
−チオフェニル基、
−チオナフテニル基、
−チアゾリル基、
−ピリジニル基、
−ベンゾモルホリニル基、
−ナフチル基
を表し、
−Ｒ１とＲ２とが結合してフルオレニル基を表す。
より詳細には、本発明は、光保護剤または酸化防止剤として使用するための、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）の誘導体であって、
−Ｒ３が水素を表し、
−Ｒ１およびＲ２が同一または異なり、
−１つ以上の以下の基：
○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
○ヒドロキシ、
○メチルチオ、
○ハロゲン、または
○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
により所望により置換されているフェニル基、
−チオフェニル基、
−チオナフテニル基、
−チアゾリル基、
−ピリジニル基、
−ベンゾモルホリニル基、
−ナフチル基
を表し、
−Ｒ１とＲ２とが結合してフルオレニル基を表す、誘導体に関する。
本発明は、化粧上許容可能な(cosmetically acceptable)賦形剤または薬剤的に許容可能な賦形剤とともに先に定義されたものなどの光保護剤または酸化防止剤を含む、皮膚化粧(dermocosmetic)組成物または外皮用組成物にさらに関する。
本発明は、脱色剤として使用するための、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）の誘導体であって、
−Ｒ３が水素を表し、
−Ｒ１およびＲ２が同一であり、
−１つ以上のヒドロキシ基により置換されているフェニル基
を表す誘導体にさらに関する。
本発明は、化粧上許容可能な賦形剤または薬剤的に許容可能な賦形剤とともに先に定義されたものなどの脱色剤を含む、皮膚化粧組成物または外皮用組成物に関する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより製造できる。
１．鈴木・宮浦カップリング経由
メチレンフラノン誘導体４および５を得るために、選択される合成戦略は、３，５−ジブロモレブリン酸１(Manny, A.J.; Kjelleberg, S.; Kumar, N.; de Nys, R.; Read, R.W.; Steinberg, P., Tetrahedron 1997, 53, 158813-15826)のジブロモフラノン２および３への変換にある。それらの形成は、利用される条件による：濃硫酸中１１０℃では２が主に得られ、オレウム中６５℃で処理すると３が得られる。
Figure 2012503635
次いで、鈴木・宮浦カップリングにより、臭素原子は芳香族基により（同時または連続して）置換される。
鈴木・宮浦カップリングは、塩基の存在下でパラジウム錯体により触媒されて、有機ホウ素化合物（ｓｐ、ｓｐ２、またはｓｐ３炭素を有する）と種々の求電子試薬との間の炭素−炭素結合の形成を触媒する。
塩基の選択は、使用される有機ホウ素種およびその相手の求電子試薬による。それらは主に無機塩基であり、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＡｃ、ＣｓＦなどである。
もっとも一般に使用されるボロン酸は、空気に対する反応性があまり高くない。さらに、非常に多数のものが市販されている。他方で、これらの酸はインサイチュ(in situ)で環式三量体（ボロキシン）を形成し、一般に過剰に使用すべきである。
ボロン酸エステルは、化学量論量で使用できる。アルキルボランも一般に使用される。鈴木・宮浦カップリングで最も一般的に使用される触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄＣｌ２である。
二臭素化ラクトン２および３の製造
ブロモラクトン２および３の合成は、３，５−ジブロモレブリン酸１から実施されるが、それ自体レブリン酸の臭素化により得られる。熱濃硫酸の存在下で、ジブロモメチレンフラノン２が収率３５％で主に得られる。ジブロモメチレンフラノン３の製造には、オレウムおよび濃硫酸の混合物の存在が必要である。この反応の収率はわずか２０％である。このような低い収率は、利用される過酷な条件およびこれらの臭素化化合物の平均安定性により説明できる。現在のところ、それらを合成するための唯一の公知の方法である。
Figure 2012503635
この反応の第１の共通中間体Ａは、３，５−ジブロモレブリン酸の環化から生じる。次いで、濃硫酸経路は、脱水素により基質２を与える。第２の経路では、オレウムの存在により、アリルカルボカチオンＢの形成が可能となり、臭素の転位が起こる（中間体Ｃ）。次に、二重結合の移動により化合物Ｄができ、硫酸の酸化性の影響下で、ジブロモメチレンフラノン３になる。
鈴木・宮浦カップリングによる臭素化ラクトン２および３の二置換
臭素化フラノン２および３に対する鈴木・宮浦カップリングの実施により、２系統のメチレンフラノン誘導体を製造できるが、片方は同一の芳香族により二置換されており、他方は異なる芳香族により二置換されたものである。
同一の芳香族により置換されているメチレンフラノン誘導体４および５の場合
２つの方法をこれらのカップリングの実施に適応できる。
−方法Ａ
ＡｒＢ（ＯＨ）３、３当量
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３モル％
Ｋ２ＣＯ３、３当量
トルエン／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ
１００℃、４時間
−方法Ｂ
ＡｒＢ（ＯＨ）３、３当量
Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１モル％
Ｓ−Ｐｈｏｓ ２−１０、２モル％
Ｋ３ＰＯ４、３当量
トルエン、１００℃、４時間
Figure 2012503635
利用した２つの方法を比較した。結果を以下に示す。
Figure 2012503635
異なる芳香族により置換されるメチレンフラノン誘導体４および５の場合
鈴木・宮浦カップリングによる、臭素化ラクトン２および３の位置選択的一置換
この反応の位置選択性を、二臭素化誘導体あたり１アリール基のカップリングにより研究した。このために、同じ操作条件（方法ＡおよびＢ）を利用したが、二置換を防ぐために室温で、１．１当量のボロン酸（より高い当量を利用すると主に二置換を生じる）を利用した。試験したそれぞれの場合で、単一の位置異性体（６および７）を観察した。
Figure 2012503635
この反応の収率は、主に反応媒体中の出発生成物の分解によると思われる平均で低い。実際に、ほとんどの場合で、その痕跡量のみが反応の最後に残る。さらに、二置換の第２の化合物の形成は、６ｂ（方法ＡおよびＢ）および６ａ（方法Ｂ）以外は非常に低い。このようにこの反応は非常に難しいようである。
Figure 2012503635
ブロモメチレンフラノン６および７から、２つの異なる芳香族により置換されたメチレンフラノン誘導体８および９を得るために、他のボロン酸を利用して第２の鈴木・宮浦カップリングを実施した。利用された実験条件は常に方法ＡおよびＢと称され、今回は１００℃で１．５当量のボロン酸を使用した。この反応の収率も平均的であるようだが、出発物質の転化は完全である。
Figure 2012503635
ＮＭＲによる構造決定
位置選択的なモノカップリングから生じる化合物の構造を決定するために、ＮＭＲを利用して各系列の化合物を試験した：４−および５−二置換フラノン系列：化合物６ａ、および５−ｇｅｍ−二置換フラノン系列：化合物９ｂ。
４−および５−二置換フラノン系列：化合物６ａ
２次元プロトン−カーボンＨＭＢＣ試験により、最初の有機金属カップリングの間の反応の位置化学を容易に決定でき、置換されたのが６位であることを確認する。
５−二置換フラノン系列：化合物９ｂ
最初に、化合物７ａのＮＭＲデータを文献データと比べた(Sorg, A. Siegel, K.; Bruckner, R. Synlett 2004, 2, 231-325.)。後者はＺ立体異性体の存在を示した。化合物９ｂにＮＯＥＳＹ試験を行った。化合物９ｂは、最初にチオフェンボロン酸とのカップリングから、次いでフェニルボロン酸とのカップリングから得られる。プロトンＨ４とチオフェンプロトンとの間に明らかに相関が見られ、最初のカップリングから生じた化合物のＺ立体化学を確認する。
Figure 2012503635
２−２−メトキシフラン経由
文献によると、２工程がある：２−メトキシフランのリチウムのケトンへの付加(JACS, 1986, 7055 and Synth. Comm., 2008, 212)、次いで得られたアルコールの脱水(JACS, 1986, 7055)。
Figure 2012503635
しかし、脱水は自動的なこともあり、その場合オレフィンはアルコールを経由することなく直接単離される。
文献に知られている例は以下のとおりである(JACS, 1986, 7055)。
Figure 2012503635
３’，３’，４’，４’−テトラメトキシベンゾフェノン（１０）由来
出発ケトン１０は、文献に記載の条件により得られる(Eur. J. Org. Chem., 2004, 2381)。
次いでケトン１０を以下の反応に使用し、直接オレフィン５ｄを与えた。化合物５ｄを三臭化ホウ素で処理(Tet., 2005, 2055)すると、緑色固体の形態のフェノール誘導体５ｇ（７３％）を与えた。
Figure 2012503635
ジ−２−チエニルケトン由来
２−メトキシフランおよびジ−２−チエニルケトンから５２％の収率で１工程で化合物が得られた。
Figure 2012503635
ジ−３−チエニルケトン由来
化合物５ｂ（３４％）は、２−メチルフランおよび記載されている手順(Synthesis, 2000, 1253)に従い製造したジ−３−チエニルケトンから１工程で得られた。
Figure 2012503635
このように、本発明は、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体を製造する方法であって、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（ＩＩ）のジブロモフラノン誘導体からの鈴木・宮浦カップリング反応を含む方法にさらに関し、ここで、
Ｒ３が必ず水素を表し、
Ｒ１およびＲ２が同一であり、
−１つ以上の以下の基：
○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
○ヒドロキシ、
○メチルチオ、
○ハロゲン、または
○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
により置換されているフェニル基、
−チオフェニル基、
−チオナフテニル基、
−チアゾリル基、
−ピリジニル基、
−ベンゾモルホリニル基、
−ナフチル基
を表し、ただし、
Ｒ１およびＲ２が同時にパラメトキシフェニル基を表さない。
Figure 2012503635
 （上記式中、
Ｒａは水素を表し、かつ、ＲｂおよびＲｃは臭素基を表し、または
Ｒｂは水素を表し、かつ、ＲａおよびＲｃは臭素基を表す）。
本発明は、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体の製造方法であって、２−メトキシフラノンとケトンのカップリング反応およびその後のインサイチュまたは脱水剤による脱水を含む方法にさらに関し、ここで、
Ｒ３が必ず水素を表し、
Ｒ１およびＲ２が同一であり、
−１つ以上の以下の基
○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
○ヒドロキシ、
○メチルチオ、
○ハロゲン、または
○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
により置換されているフェニル基、
−チオフェニル基、
−チオナフテニル基、
−チアゾリル基、
−ピリジニル基、
−ベンゾモルホリニル基、
−ナフチル基
を表し、ただし、
Ｒ１およびＲ２が同時にパラメトキシフェニル基を表さない。
本発明は、非限定的な説明として以下に示される製造の実施例に照らして、より詳細に説明される。
中間体の合成
３，５−ジブロモレブリン酸（１）：
Figure 2012503635
レブリン酸（１２ｇ、０．１０３モル）をクロロホルム（６０ｍｌ）に溶かす。Ｂｒ２（２７．７ｍｌ、０．２２６モル）を室温で非常にゆっくりと（２．５時間）加える。クロロホルム（８０ｍｌ）を反応媒体に加え、攪拌を助ける。窒素気流によりＨＢｒを追い出す。
臭素を加えた１時間３０分後、反応媒体を０℃に冷却する。沈殿を濾過し、クロロホルムで洗浄すると、収率５３％で白色固体（１５ｇ、０．０５４モル）を与える。
融点：１１０−１１２℃；ＴＬＣ：（ヘキサン／ＭｅＯＨ，５０／５０）Ｒｆ＝０．２５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８，５．９Ｈｚ，Ｈ２），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８，８．５Ｈｚ，Ｈ２），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｈ５），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｈ５），５．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，Ｈ３）ｐｐｍ。
４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン（２）：
Figure 2012503635
３，５−ブロモレブリン酸１（１．００ｇ、３．６５ミリモル）を硫酸（９８％、５ｍｌ）に加えた懸濁液を、１０５℃で２０分間攪拌する。室温に戻ると、得られた茶色の溶液を氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２回、３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させる。得られた茶色の残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ混合物（９０／１０）で溶離する。乳白色の結晶が収率３５％で得られる（０．３３ｇ、１２８ミリモル）。
Ｒｆ＝０．５８（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン，１０：９０），融点９７−９８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５０（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝９３．７（Ｃ−６），１２１．０（Ｃ−３），１３５．３（Ｃ−４），１６５．４（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１２９，３０８０，１８０９（Ｃ＝Ｏ），１７７１（Ｃ＝Ｏ），１６４２，１５５３，１５５２，１４３８，１３１１，１２４７，１１６７，１１１８，１０８５，１００６，９７７，９２８，９０４，８４５，８１２，７８８，７５４，７１８，６４６，５３８ｃｍ−１。
５−（ジブロモメチレン）フラン−２（５Ｈ）オン（３）：
Figure 2012503635
３，５−ブロモレブリン酸１（２．３７ｇ、８．６５ミリモル）に、オレウム（発煙硫酸、６５％ＳＯ３、４ｍｌ）および硫酸（９８％、２ｍｌ）の混合物を室温で加える。６０〜６５℃で６分間加熱後、反応媒体を室温に戻し、１００ｇの氷に注ぐ。黄色沈殿が現れ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６回、５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、得られた茶色の残渣を、溶離液としてペンタン／Ｅｔ２Ｏ混合物（７５／２５）を使用してシリカのクロマトグラフィーにかける。白色結晶が収率３１％で得られる（０．２９ｇ、１．１３ミリモル）。
Ｒｆ＝０．６４（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン，２５：７５），融点１３３−１３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３−Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４−Ｈ）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１２８，３０９９，３０６５，１８９０，１７８６（Ｃ＝Ｏ），１７６３（Ｃ＝Ｏ），１６５１，１６１１，１５４７，１４５５，１３４５，１２５７，１１２４，１０９７，９６１，８９２，８３０，７７４，７０２，５２９ｃｍ−１。
Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド１０の製造
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル：
Figure 2012503635
無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）に１，３−ジメトキシベンゼン（２ｍｌ、１５．３０ミリモル）を溶かした０℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（６．２ｍｌ、１５．５０ミリモル）を、滴下漏斗に５分間加える。反応媒体を室温で３．５時間攪拌し、次いで２−ブロモクロロベンゼン（１．６ｍｌ、１３．７０ミリモル）を、０℃で、シリンジにより滴下して３０分間加える。１５分間の攪拌後、反応媒体を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（６．２０ｍｌ、１５．５０ミリモル）を滴下漏斗に滴下して５分間加える。３０分後、クロロジシクロヘキシルホスフィン（３．０３ｍｌ、１３．７０ミリモル）を加える。反応媒体を、急速な攪拌（機械的攪拌）をしながら１時間−７８℃に保つ。室温に戻った後、得られた沈殿を、セルロースアセテートの層を載せたシリカを含むフリットディスクで、６００ｍｌの酢酸エチルにより濾過する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、得られた橙色の油をアセトン中で再結晶させると、収率３６％で白色結晶の形態でＳ−Ｐｈｏｓリガンドを得る（１．２２ｇ、２．９７ミリモル）。
融点：１６３−１６５℃（文献３２融点１６２．０−１６２．５℃）；ＴＬＣ：
（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン，１０／９０）。Ｒｆ＝０．６５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９９−１．２６（ｍ，１０Ｈ，Ｈ（Ｃｙ）），１．６０−１．７７（ｍ，１２Ｈ，Ｈ（Ｃｙ）），３．６７（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ３’およびＨ５’），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ（Ａｒ）），７．１８−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ（Ａｒ）），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ（Ａｒ））ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２６．５，２７．３，２７．４，２７．６，２９．０，２９．１，２９．８，３０．１，３３．８，３４．０（Ｃ（Ｃｙ）），５５．３（Ｃｂ），１０３．１（Ｃａ），１２６．２，１２８．２，１２８．８（Ｃ３’，Ｃ４’，Ｃ５’），１３０．９，１３１．００，１３２．４，１３５．８（Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６），１３５．８，１３６．１，１４２．７，１４３．１，１５７．４（Ｃ２’，Ｃ６’）ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３０００，２９２３，２８５１，１５８８，１４７１，１４４２，１４２８，１１０８ｃｍ−１。
鈴木・宮浦カップリングの一般的方法：
方法Ａ：臭素化誘導体（１５０ｍｇ、０．５９ミリモル）、ボロン酸（１．７７ミリモル、３．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７７ミリモル、３．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ミリモル、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（３ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）、およびエタノール（０．７５ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を４時間９０℃にする。室温に戻った後、水（３０ｍｌ）を反応媒体に加える。それを、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーにかける。
方法Ｂ：臭素化誘導体（１５０ｍｇ、０．５９ミリモル）、ボロン酸（１．７７ミリモル、３．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７７ミリモル、３．００当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ １０（０．０１２ミリモル、２モル％）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ミリモル、１モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（３ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を４時間１００℃にする。室温に戻った後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を反応媒体に加える。それを、シリカを含むフリットディスクで濾過する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーにかける。
化合物の合成
（Ｚ）−４−フェニル−５−（フェニルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン（４ａ）：
Figure 2012503635
この化合物は、方法ＡおよびＢに従い製造し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（７０／３０）を使いシリカで精製すると、白色固体を与える。方法Ａ：収率７４％（１０２ｍｇ、０．４１ミリモル）；方法Ｂ：収率５５％（８０ｍｇ、０．３２ミリモル）。
Ｒｆ＝０．５８（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，８０：２０），融点１２４−１２５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．１８（ｓ，１Ｈ，３−Ｈまたは６−Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ，３−Ｈまたは６−Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ａ−Ｈ），７．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｃ−Ｈ，ｅ−Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，５Ｈ，ｂ’−Ｈ，ｃ’−Ｈ，ｄ’−Ｈ，ｅ’−Ｈ，ｆ’−Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ｂ−Ｈ，ｆ−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１３．９，１１４．５（Ｃ−３，Ｃ−６），１２８．５，１２８．８，１２９．１，１２９．３，１３０．４，１３０．５，１３０．８，１３２．９，１４７．９（Ｃ−５），１５８．８（Ｃ−４），１６８．８（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１０５，３０５６，１７５７（Ｃ＝Ｏ），１６４５，１６０６，１５８５，１５６８，１４９１，１４４９，１３４８，１３０９，１２１８，１１８４，１１５８，１０８８，１０７５，１０２９，１０００，９５４，９１４，８６７，８４０，８１５，７５７，６９０，６５８，６３８ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２３８（１１，１００），３３９ｎｍ（１９，２００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｏ２の計算値：２４８．０８３７；実測値２４８．０８３２；Ｃ１７Ｈ１２Ｏ２（２４８．２８）：Ｃ８２．２４，Ｈ４．８７；実測値Ｃ８２．０６，Ｈ４．９６。
（Ｚ）−４−（３−チオフェン）−５−（３−チオフェニルメチレン）フラン−２（５Ｈ）オン（４ｂ）：
Figure 2012503635
この化合物は、方法ＡおよびＢに従い製造し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（７０／３０）を使いシリカで精製すると、黄色固体を与える。方法Ａ：収率５２％（５３ｍｇ、０．２０ミリモル）；方法Ｂ：収率７２％（１１１ｍｇ、０．４２ミリモル）。
Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，７０：３０），融点１０４−１０６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６−Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ｃ’−Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ｄ−Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ｄ’−Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ｃ−Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ｂ−Ｈ），７．７９−７．８０（ｍ，１Ｈ，ｂ’−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１０７．４（Ｃ−６），１１３．２（Ｃ−３），１２６．２，１２６．５，１２７．４，１２７．５，１２８．８，１２９．０，１３０．９，１３４．４，１４６．９（Ｃ−５），１５２．４（Ｃ−４），１６８．８（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１００，３０７３，１７４９（Ｃ＝Ｏ），１７４０（Ｃ＝Ｏ），１６４７，１５９１，１５０１，１４０９，１３３３，１３００，１２３４，１０９３，９７９，９５５，９３４，８８１，８６７，８６０，８３１，８０１，７８５，７６３，６８８，６７４，６２８，６０９，６０２ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２２９（１３，１００），２８７ｎｍ（１２，３００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１３Ｈ８Ｏ２Ｓ２の計算値：２５９．９９６６；実測値２５９．９９６９；Ｃ１３Ｈ８Ｏ２Ｓ２（２６０．３３）：Ｃ５９．９８；Ｈ３．１０；実測値Ｃ５９．９０，Ｈ３．１３。
（Ｚ）−４−（２−ナフタレン）−５−（２−ナフタレンフェニルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン（４ｃ）：
Figure 2012503635
この化合物は、方法ＡおよびＢに従い製造し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（７０／３０）を使いシリカで精製すると、黄色固体を与える。方法Ａ：収率６３％（１２９ｍｇ、０．３７ミリモル）；方法Ｂ：得られた生成物をＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合物中で再結晶させる：収率３５％（７２ｍｇ、０．２１ミリモル）。
Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，７０：３０），融点１７３−１７４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：＝６．３２（ｓ，１Ｈ，３−Ｈまたは６−Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ，３−Ｈまたは６−Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．８０−７．８７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．９３−８．０３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１４．３，１１４．６（Ｃ−３，Ｃ−６），１２５．５，１２６．５，１２７．２，１２７．２，１２７．４，１２７．７，１２７．９，１２８．５，１２８．５，１２８．６，１２８．７，１２９．０，１３０．６，１３１．２，１３２．９，１３３．３，１３３．４，１３３．９，１４８．３（Ｃ−５），１５８．９（Ｃ−４），１６９．０（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３０９４，３０４８，１７７５（Ｃ＝Ｏ），１６４３，１６２８，１６０７，１５８１，１５６５，１５０６，１３７１，１３４３，１３１５，１２７２，１１８７，１１３０，１０８２，９７７，９４２，９２０，８９８，８８６，８５６，８４８，８２１，８１４，７９０，７６９，７４０ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２７９（２１，０００），３５２ｎｍ（２２，０００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２５Ｈ１６Ｏ２の計算値：３４８．１１５０；実測値３４８．１１３６；Ｃ２５Ｈ１６Ｏ２（３４８．３９）：Ｃ８６．１９，Ｈ４．６３；実測値Ｃ８５．９８；Ｈ４．８０。
（Ｚ）−５−（３，４−ジメトキシフェニルメチレン）−４−（３，４−ジメトキシフェニル−メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン（４ｄ）：
Figure 2012503635
方法Ａ：１ｇの（Ｚ）−４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン２から合成を実施する。得られた生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ混合物（９３／７）を使いシリカで精製し、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合物中で再結晶させると、収率４７％で緑色結晶を与える（６９１ｍｇ、１．８７ミリモル）。
Ｒｆ＝０．６６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ，９３：７），融点１６５−１６７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．１２（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ｅ−Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ｂ’−Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｅ’−Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ｆ’−Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ｆ−Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ｂ−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝５５．９，５６．０，５６．１，５６．２，１１１．０，１１１．３，１１１．５，１１２．４，１１２．６（Ｃ−３），１１２．９，１１３．９，１１４．０（Ｃ−６），１２１．６，１２３．１，１２４．９，１２６．２，１４６．１，１４６．８（Ｃ−５），１４９．３，１５０．３，１５０．９，１５８．５（Ｃ−４），１６９．２（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝２９３５，２８３７，１７４９（Ｃ＝Ｏ），１６４６，１５８１，１５１０，１４２４，１３２９，１２４３，１１６７，１１４４，１０２５，９３０，８７６，８１１，７６５，７５０，５９７ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２６３（１６，４００），３７３ｎｍ（２０，７００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｏ６の計算値，３６８．１２５９；実測値３６８．１２４８；Ｃ２１Ｈ２０Ｏ６（３６８．３８）：Ｃ６８．４７，Ｈ５．４７；実測値Ｃ６７．３１，Ｈ５．４９。
（Ｚ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシフェニルカルバマート）−（Ｚ）−５（ｔｅｒｔ−ブチルメチレン−ヒドロキシフェニル−カルバマート）フラン−２（５Ｈ）−オン（４ｅ）：
Figure 2012503635
この化合物は、方法ＡおよびＢに従い製造し、溶離液としてＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物（４０／６０）を使いシリカで精製すると、黄色固体を与える。方法Ａ：収率５２％（１４８ｍｇ、０．３１ミリモル）；方法Ｂ：得られた生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中で再結晶させる：収率２５％（４７ｍｇ、０．１０ミリモル）。
Ｒｆ＝０．６８（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン，６０：４０），融点１４０−１４２℃分解。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５３（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３），１．５５（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３），６．１３（ｓ，１Ｈ，３−Ｈまたは６−Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ，３−Ｈまたは６−Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ，ｈ−Ｈまたはｈ’−Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｂ−Ｈ，ｆ−Ｈまたはｂ’−Ｈ，ｆ’−Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｂ−Ｈ，ｆ−Ｈまたはｂ’−Ｈ，ｆ’−Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｃ−Ｈ，ｅ−Ｈまたはｃ’−Ｈ，ｅ’−Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｂ−Ｈ，ｆ−Ｈまたはｂ’−Ｈ，ｆ’−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２８．３（ＣＨ３），８１．０，８１．４，１１２．８（Ｃ−６またはＣ−３），１１３．６（Ｃ−６またはＣ−３），１１８．２，１１８．６，１２４．９，１２７．８，１２９．４，１３１．９，１３９．４，１４０．６，１４７．１（Ｃ−５），１５２．４，１５２．５，１５８．３（Ｃ−４），１６９．２（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２９８，２９８２，１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６９４（Ｃ＝Ｏ），１５９２，１５２２，１４１３，１３１９，１２３８，１１５８，１０５４，９５６，９３０，８３８，５２２ｃｍ−１．ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２４９（２５，０００），３５１ｎｍ（２０，６００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ６の計算値：３７８．１５８０；実測値３７８．１５８７（Ｍ−ＣＯ２−Ｃ４Ｈ８ ＋）；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ６（４７８．５４）：Ｃ６７．７７，Ｈ６．３２，Ｎ５．８５；実測値Ｃ６７．５０，Ｈ６．５７，Ｎ５．６１。
（Ｚ）−４−（２−フルオロフェニル）−（Ｚ）−５−（２−フルオロフェニルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン（４ｆ）：
Figure 2012503635
方法Ｂ：得られた生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（５０／５０）を使いシリカで精製すると、収率７１％で白色固体を与える（１１９ｍｇ、０．４２ミリモル）。
Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，５０：５０），融点１５１−１５３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２０（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ ＡｒＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１０４．５（ｄ，Ｊ３ Ｆ−Ｃ＝８Ｈｚ，Ｃ−６），１１５．３（ｄ，Ｊ２ Ｆ−Ｃ＝２２Ｈｚ，Ｃ−ｂまたはＣ−ｂ’），１１６．７（ｄ，Ｊ２ Ｆ−Ｃ＝２２Ｈｚ，Ｃ−ｂまたはＣ−ｂ’），１１７．６（ｄ，Ｊ３ Ｆ−Ｃ＝３Ｈｚ，Ｃ−ｃまたはＣ−ｃ’またはＣ−ｅまたはＣ−ｅ’），１１７．９（ｄ，Ｊ２ Ｆ−Ｃ＝１５Ｈｚ，Ｃ−ｆまたはＣ−ｆ’），１２４．６（Ｃ−３），１２４．７（ｄ，Ｊ３ Ｆ−Ｃ＝３Ｈｚ，Ｃ−ｃまたはＣ−ｃ’またはＣ−ｅまたはＣ−ｅ’），１３０．５（ｄ，Ｊ４ Ｆ−Ｃ＝２Ｈｚ，Ｃ−ｄまたはＣ−ｄ’），１３１．００（ｄ，Ｊ３ Ｆ−Ｃ＝９Ｈｚ，Ｃ−ｃまたはＣ−ｃ’またはＣ−ｅまたはＣ−ｅ’），１３１．６（ｄ，Ｊ４ Ｆ−Ｃ＝１Ｈｚ，Ｃ−ｄまたはＣ−ｄ’），１３２．３（ｄ，Ｊ３ Ｆ−Ｃ＝８Ｈｚ，Ｃ−ｃまたはＣ−ｃ’またはＣ−ｅまたはＣ−ｅ’），１５０．３，１５２．１（Ｃ−４，Ｃ−５），１５８．３４（ｄ，Ｊ１ Ｆ−Ｃ＝７８Ｈｚ，Ｃ−ａまたはＣ−ａ’），１６２．１（ｄ，Ｊ１ Ｆ−Ｃ＝８０Ｈｚ，Ｃ−ａまたはＣ−ａ’），１６８．５（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１０４，１７７７（Ｃ＝Ｏ），１６２１，１５７３，１４８１，１４５５，１３４３，１２３５，１２０８，１１１６，１０７９，９６４，９２７，８７３，８４８，８２５，８０５，７９３，７６０，７５０，６７９，４６２ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２３８（１５，０００），３４１ｎｍ（３０，３００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｆ２Ｏ２の計算値：２８４．０６４９；実測値２８４．０６２８；Ｃ１７Ｈ１０Ｆ２Ｏ２（２８４．０６）Ｃ７１．８３，Ｈ３．５５；実測値Ｃ７１．６０，Ｈ３．６２。
５−（ジフェニルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン（５ａ）：
Figure 2012503635
得られた粗反応生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（７０／３０）を使いシリカゲルで精製すると白色固体を与える。方法Ａ：収率６２％（９０ｍｇ、０．３６ミリモル）；方法Ｂ：収率８３％（１６２ｍｇ、０．６５ミリモル）。
Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，７０：３０），融点１１０−１１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３−Ｈ），７．２６−７．５２（ｍ，１１Ｈ，４−Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，ｄ−Ｈ，ｅ−Ｈ，ｆ−Ｈ，ｂ’−Ｈ，ｃ’−Ｈ，ｄ’−Ｈ，ｅ’−Ｈ，ｆ’−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１８．６（Ｃ−３），１２８．２，１２８．５，１２８．９，１２９．１，１３１．２，１３６．５，１３７．９（Ｃ−６），１４３．９（Ｃ−４），１４７．１２（Ｃ−５），１７０．５（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３０９６，１７６７（Ｃ＝Ｏ），１７４５（Ｃ＝Ｏ），１５４６，１４９０，１４４３，１２３０，１１１４，１０８５，９５７，９３２，８７７，８２３，７７４，７１９，６９７ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２４５（１３，５００），３４４ｎｍ（２２，２００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｏ２の計算値：２４８．０８３７；実測値２４８．０８３５；Ｃ１７Ｈ１２Ｏ２（２４８．２８）：Ｃ８２．２４，Ｈ４．８７；実測値：Ｃ８２．０８，Ｈ４．９２。
５−（ジチオフェン−３−イルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（５ｂ）：
Figure 2012503635
この化合物は、方法ＡおよびＢに従い製造し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（７０／３０）を使いシリカで精製すると、薄黄色の固体を与える。方法Ａ：収率６６％（３３８ｍｇ、１．３ミリモル）；方法Ｂ：５００ｍｇの５−（ジブロモメチレン）フラン−２−（５Ｈ）オン３から製造し、カラムの後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ混合物中で再結晶させる：収率４０％（２０５ｍｇ、０．７８ミリモル）。
Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，７０：３０），融点１２２−１２４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３−Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ．），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４−Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１７．８（Ｃ−３），１１８．０（Ｃ−６），１２５．５，１２６．２，１２６．７，１２９．４，１２９．６，１２９．８，１３６．７，１３７．３，１４３．６（Ｃ−４），１４６．４（Ｃ−５），１７０．２（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１０９，１７６１（Ｃ＝Ｏ），１７４０（Ｃ＝Ｏ），１６０８，１５４０，１５０７，１４２０，１２９３，１２３４，１１９７，１１５８，１１１３，１０６９，９９４，９７８，９０９，８９４，８４１，７４５，７０５，６８５，６２０，５２１ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２２９（１５，３００），３５９ｎｍ（２４，９００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１３Ｈ８Ｏ２Ｓ２の計算値：２５９．９９６６；実測値２５９．９９６９；Ｃ１３Ｈ８Ｏ２Ｓ２（２６０．３３）：Ｃ５９．９８，Ｈ３．１０；実測値Ｃ５９．８９，Ｈ３．０５。
５−（ジナフタレン−２−イルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（５ｃ）：
Figure 2012503635
この化合物は、方法ＡおよびＢに従い製造し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（３０／７０）を使いシリカで精製すると、黄色の固体を与える。方法Ａ：収率５７％（５６ｍｇ、０．３３ミリモル）；方法Ｂ：収率８８％（１８２ｍｇ、０．５２ミリモル）。
Ｒｆ＝０．６３（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，７０：３０），融点１３８−１４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３−Ｈ），７．３３−７．９３（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１８．６（Ｃ−３，Ｃ−６），１２６．４，１２６．９，１２７．１，１２７．２，１２７．６，１２７．８，１２８．１，１２８．２，１２８．３，１２８．５，１２８．９，１３０．８，１３１．７，１３２．９，１３２．９，１３３．３，１３３．３，１３４．０，１３４．７，１４４．０（Ｃ−４），１４７．７，（Ｃ−５），１７０．５（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３０５４，１７７７（Ｃ＝Ｏ），１７５２（Ｃ＝Ｏ），１５９７，１５４４，１５０３，１３５７，１２４４，１１９０，１１０９，９３８，８８８，８２１，７４９，７０９，４７６ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２３０（４８，６００），２３８（４９，８００），２５６（４５，９００），３６３ｎｍ（２７，６００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｏ２の計算値：３４８．１１５０；実測値３４８．１１４０。Ｃ２５Ｈ１６Ｏ２（３４８．３９）：Ｃ８６．１９，Ｈ４．６３；実測値Ｃ８６．０３，Ｈ４．７５。
５−（ビス（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（５ｄ）：
Figure 2012503635
−鈴木・宮浦カップリング経由
化合物（５ｄ）は、方法ＡおよびＢに従い製造し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ混合物（９２／８）を使いシリカで精製すると、黄色の油を与える。方法Ａ：収率５０％（１０７ｍｇ、０．２９ミリモル）；方法Ｂ：収率２５％（５１ｍｇ、０．１４ミリモル）。
Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ，９２：８），Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：２）＝０．２１，融点１６０−１６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８３（ｓ，３Ｈ，ｇ−Ｈ，ｈ−Ｈ，ｇ’−Ｈ，またはｈ’−Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ｇ−Ｈ，ｈ−Ｈ，ｇ’−Ｈ，またはｈ’−Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ｇ−Ｈ，ｈ−Ｈ，ｇ’−Ｈ，またはｈ’−Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ，ｇ−Ｈ，ｈ−Ｈ，ｇ’−Ｈ，またはｈ’−Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３−Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ｂ’−Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ｅ−Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ，ｆ’−Ｈ，ｅ’−Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ｆ−Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ｂ−Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５５．９，５６．０，５６．０，１１０．７，１１０．７，１１４．２，１１４．３，１１７．３（Ｃ−３），１２４．３，１２５．３，１２８．６（Ｃ−６），１２９．３，１２９．８，１１４．０（Ｃ−４），１４６．３（Ｃ−５），１４８．５，１４８．８，１４９．８，１５０．１，１７０．７（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１３２，３１０７，３０５９，２９９９，２９５７，２９３４，２９１０，２８３６，１７７８（Ｃ＝Ｏ），１７４７（Ｃ＝Ｏ），１５９５，１５７７，１５３８，１５１１，１４６２，１４１３，１３４９，１３２１，１３０６，１２５２，１２３９，１２１１，１１７１，１１４０，１１１１，１０６９，１０２３，９９９，９８１，８９５，８６２，８１０，７６１，７３４，７１０，６８８ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２６３（１７，７００），３８４ｎｍ（１９，９００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２０Ｏ６：３６８．１２６０；実測値３６８．１２４８；Ｃ２１Ｈ２０Ｏ６（３６８．３８）：Ｃ６８．４７，Ｈ５．４７；実測値Ｃ６８．２８，Ｈ５．６４．
−２−メトキシフランとケトンとのカップリング経由：
Figure 2012503635
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．４４ｍｌ、８．６４ミリモル）を、２−メトキシフラン（０．８０ｍｌ、８．６４ミリモル、１．３当量）を３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かしたアルゴン下の−２０℃の溶液に加える。薄黄色の溶液を、−２０℃で１．５時間攪拌する。次いで、得られた橙色の溶液を−７８℃に冷却し、ケトン１０（２．００ｇ、６．６１ミリモル、１．０当量、Eur.J.Org.Chem.,2004,2381）を４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした溶液を滴下して加える。次いで、浴を除き、混合物を室温で一晩攪拌する。
１ＮのＨＣｌ溶液を加えて反応を停止し、１時間攪拌したままとする。次いで生成物を酢酸エチルで抽出する。
溶媒を蒸発させると、固体となる。エーテルによる洗浄後、生成物が収率８３％（２．０４ｇ）で黄色固体の形態で得られる。
５−（ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシフェニルカルバマート）フラン−２（５Ｈ）−オン（５ｅ）
Figure 2012503635
方法Ｂ：化合物は、２００ｍｇの５−（ジブロモメチレン）フラン−２−（５Ｈ）オン３から製造する。得られた生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０）を使いシリカで精製すると、収率８６％で黄色の固体を与える（３１９ｍｇ、０．６７ミリモル）。
Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ，９５：５），融点１３８−１４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５２（ｓ，９Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），１．５４（ｓ，９Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３−Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２８．３（ＣＨ３），８０．９，８１．０，１１７．５（Ｃ−３），１１７．８，１１８．２，１２８．３（Ｃ−６），１３１．１，１３１．６，１３２．１，１３２．４，１３９．２，１３９．２５，１４３．８（Ｃ−４），１４６．５（Ｃ−５），１５２．４，１５２．６，１７０．８（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３２２（Ｎ−Ｈ），２９７７，１７７３（Ｃ＝Ｏ），１７３５（Ｃ＝Ｏ），１７０８（Ｃ＝Ｏ），１５８６，１５２１，１４０８，１３９２，１３６７，１３１５，１２３２，１１５７，１０５２，１０１６，９６１，９２３，８８２，８４２，８０９，７７１，７０８ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２５９（２２，６００），３７７ｎｍ（２４，９００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ６（４７８．５４）：Ｃ６７．７７，Ｈ６．３２，Ｎ５．８５；実測値Ｃ６７．６１，Ｈ６．４１，Ｎ５．８４。
５−ビス（（２−フルオロフェニル）メチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（５ｆ）：
Figure 2012503635
方法Ｂ：得られた生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（７０／３０）を使いシリカで精製すると、収率８０％で白色固体を与える（１２２ｍｇ、０．４３ミリモル）。
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，７０：３０），融点１３８−１３９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３−Ｈ），７．０５−７．４４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１６．０（ｄ，Ｊ２ Ｆ−Ｃ＝４６Ｈｚ，Ｃ−ｂまたはＣ−ｂ’），１１６．３（ｄ，Ｊ２ Ｆ−Ｃ＝４６Ｈｚ，Ｃ−ｂまたはＣ−ｂ’），１２０．７（Ｃ−３），１２４．１（ｄｄ，Ｊ２ Ｆ−Ｃ＝８２Ｈｚ，Ｊ４ Ｆ−Ｃ＝１４Ｈｚ，Ｃ−ｆまたはＣ−ｆ’），１３０．８（ｄ，Ｊ３ Ｆ−Ｃ＝２９Ｈｚ，Ｃ−ｃ，Ｃ−ｅ，Ｃ−ｃ’，Ｃ−ｅ’），１３０．９（ｄ，Ｊ３ Ｆ−Ｃ＝２７Ｈｚ，Ｃ−ｃ，Ｃ−ｅ，Ｃ−ｃ’，Ｃ−ｅ’），１３１．７（ｄ．Ｊ４ Ｆ−Ｃ＝１１Ｈｚ，Ｃ−ｄまたはＣ−ｄ’），１３２．５（ｄ，Ｊ４ Ｆ−Ｃ＝８Ｈｚ，Ｃ−ｄまたはＣ−ｄ’），１４２．４（Ｃ−６），１４２．４（Ｃ−４），１４９．０（Ｃ−５），１５８．３（ｄ，Ｊ１ Ｆ−Ｃ＝９１Ｈｚ，Ｃ−ａまたはＣ−ａ’），１６２．０（ｄ，Ｊ１ Ｆ−Ｃ＝８０Ｈｚ，Ｃ−ａまたはＣ−ａ’），１６９．５（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３１４６，３１２３，３０７８，３０３９，１７７９（Ｃ＝Ｏ），１７５２（Ｃ＝Ｏ），１６４１，１６０８，１５７７，１５５２，１４８５，１４４４，１２５８，１２４４，１２２５，１１８３，１１１７，１０７４，１０３３，９７１，９５８，８８６，８１３，７７１，７４２，６４７，６２１，５３８ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２４４（１５，３００），３２８ｎｍ（１９，３００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｏ２Ｆ２の計算値：２８４．０６４９；実測値２８４．０６２８；Ｃ１７Ｈ１０Ｏ２Ｆ２（２８４．２６）：Ｃ７１．８３，Ｈ３．５５；実測値Ｃ７１．６６，Ｈ，３．６７。
５−（ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（５ｈ）：
Figure 2012503635
化合物５ｈは方法Ａに従い製造し、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（１／１）を使いシリカで精製すると、収率７０％で黄色固体を与える。
Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，１：１）＝０．５１。ＨＲＭＳ、Ｍ＋の計算値４２８．１４７１，実測値４２８．１４７１。δＨ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈオレフィン），６．７８（２Ｈ，ｓ，２Ｈ芳香族），６．５１（２Ｈ，ｓ，２Ｈ芳香族），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈオレフィン），３．９３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８４（６Ｈ，ｓ，２×ＯＭｅ），３．８１（６Ｈ，ｓ，２×ＯＭｅ）。δＣ（６７．８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．２４，１５３．０３，１５２．７６，１４６．７８，１４３．９５，１３２．３２，１３１．５０，１２８．３５，１１８．０４，１０９．０７，１０８．７８，５６．３１。
５−（ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（５ｇ）：
Figure 2012503635
化合物５ｄ（４００ｍｇ、１．０８ミリモル）を１５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かしたアルゴン下で０℃の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、１０．８６ｍｌ、１０．８６ミリモル、１０当量）を加える。次いで、赤色溶液を０℃で１時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ溶液を加えて反応を停止し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、収率７３％で薄緑色の固体を得る（２４９ｍｇ）。
Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，９５：５）＝０．７５。
ＨＲＭＳ、Ｍ＋の計算値３６６．１９４３。δＨ（２７０ＭＨｚ，アセトン）：８．３９（１Ｈ，ｂｓ，１×ＯＨ），８．３７（１Ｈ，ｂｓ，１×ＯＨ），８．２９（１Ｈ，ｂｓ，１×ＯＨ），８．２６（１Ｈ，ｂｓ，１×ＯＨ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，Ｈフラン），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，Ｈ芳香族），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，Ｈ芳香族），６．８７−６．８６（２Ｈ，ｍ，Ｈ芳香族），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，Ｈ芳香族），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０８および８．０５Ｈｚ，Ｈ芳香族），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，Ｈフラン）。δＣ（６７．８０ＭＨｚ，アセトン）：１７２．１４，１４８．３７，１４７．９９，１４７．６７，１４６．７６，１４６．３５，１４６．２９，１３０．９９，１３０．８５，１３０．４６，１２６．００，１２５．２２，１２０．１５，１２０．１２，１１８．２９，１１６．８９，１１６．７５。
５−（ビス（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（５ｉ）：
Figure 2012503635
化合物５ｉは、２００ｍｇの５ｈから、化合物５ｇの合成に利用した方法に従い製造し、収率９３％である（１５９ｍｇ、青緑色固体）。
Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，９０：１０）＝０．７０；ＨＲＭＳ，Ｍ＋の計算値３４４．０５３２，δＨ（２７０ＭＨｚ，アセトン）：８．１２（３Ｈ．ｄ．３×ＯＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，１×ＯＨ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈオレフィン），６．６４（２Ｈ，ｓ，２Ｈ芳香族），６．３３（２Ｈ，ｓ，２Ｈ芳香族），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，１Ｈオレフィン），２．１９（１Ｈ，ｂｓ，１×ＯＨ）；δＣ（６７．８０ＭＨｚ，アセトン）：１７１．１６，１４６．６５，１４６．１８，１４５．８２，１４５．４６，１３５．３５，１３４．５７，１２９．６２，１２９．１７，１２８．７１，１１７．０４，１１１．８３，１１１．５５。
（Ｚ）−４−ブロモ−５−（フェニルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（６ａ）：
Figure 2012503635
２（２００ｍｇ、０．７８ミリモル）、フェニルボロン酸（１２２ｍｇ、１．１８ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．５７ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（４ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）、およびエタノール（１ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を２日間室温で攪拌する。次いで、水（１０ｍｌ）を加え、反応媒体をエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、溶離液としてＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物（５／９５）を使用しシリカのクロマトグラフィーにかける。橙黄色の固体が収率４７％で得られる（９４ｍｇ、０．３７ミリモル）。
Ｒｆ＝０．８４（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，５０：５０），融点６８−７０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．３７（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ，ｃ−Ｈ，ｄ−Ｈ，ｅ−Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ｂ−Ｈまたはｆ−Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ｂ−Ｈまたはｆ−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１３．５（Ｃ−６），１１８．８（Ｃ−３），１２９．０，１２９．９，１３１．０，１３８．５，１３８．５（Ｃ−５），１４６．６（Ｃ−４），１６７．１（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３５０３，３１３７，３０５１，３０２３，２９２５，１７６１（Ｃ＝Ｏ），１６４５（Ｃ＝Ｃ），１５９５，１５５０，１５２５，１４９０，１４４７，１３５２，１３２２，１３００，１２８５，１２１４，１１７９，１１０５，１０７５，１０３２，９９９，９６８，９１１，８６６，８４８，８１５，７５３，６８７，６６８，６２６，６１３，５２８ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝３４１ｎｍ（２９，８００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。Ｃ１１Ｈ７Ｏ２Ｂｒ（２５１．０８）：Ｃ５２．６２，Ｈ２．８１；実測値Ｃ５２．８２，Ｈ３．０２。
（Ｚ）−５−（フェニルメチレン）−４−（チオフェン−３−イル）フラン−２−（５Ｈ）−オン（８ａ）：
Figure 2012503635
６ａ（９４ｍｇ、０．３７ミリモル）、チオフェン−３−ボロン酸（０．７１ｍｇ、０．５６ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．７５ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（３ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）、およびエタノール（０．７５ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を６時間９０℃にする。室温に戻った後、水（３０ｍｌ）を反応媒体に加える。それをＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、溶離液としてＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物（１０／９０）を使いシリカのクロマトグラフィーにかける。薄桃色の固体が収率４８％で得られる（４５ｍｇ、０．１８ミリモル）。
Ｒｆ＝０．５５（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン，２０：８０），融点８７−８９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２１（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ｃ’−Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ，ｃ−Ｈ，ｄ−Ｈ，ｅ−Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ｄ’−Ｈ）．７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ｂ’−Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，ｂ−Ｈまたはｆ−Ｈ），７．８４（１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ｂ−Ｈまたはｆ−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１３．４（Ｃ−６，Ｃ−３），１２６．６，１２７．５，１２８．８，１２９．３，１３０．８，１３０．９，１３２．９，１４７．８（Ｃ−５），１５２．９（Ｃ−４），１６９．０（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１００，３０６３，１７５３（Ｃ＝Ｏ），１７１２，１６８１，１５９１，１５０３，１４９３，１４４７，１４２１，１３０５，１２２３，１１８４，１０９３，９７８，９３９，９２２，８７１，８３０，８０２，７６７，７５６，６９０，６７８，６５０，６１０，５５２，５３４ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２３６（１４，７００），３３９ｎｍ（２４，２００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｏ２Ｓの計算値：２５４．０４０１；実測値：２５４．０３９８；Ｃ１５Ｈ１０Ｏ２Ｓ（２５４．３１）：Ｃ７０．８４，Ｈ３．９６；実測値Ｃ７０．７３，Ｈ４．０５。
（Ｚ）−４−ブロモ−５−（チオフェン−３−イルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（６ｂ）：
Figure 2012503635
２（２００ｍｇ、０．７８ミリモル）、チオフェン−３−ボロン酸（１１０ｍｇ、０．８６ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３３４ｍｇ、１．５７ミリモル）、Ｓ−Ｐｈｏｓ １０（６ｍｇ、２モル％）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（３ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を室温で５時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を反応媒体に加え、少量のシリカを含むフリットディスクで濾過する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（５０／５０）を使いシリカのクロマトグラフィーにかける。黄色固体が収率２７％で得られる（５４ｍｇ、０．２１ミリモル）。
Ｒｆ＝０．７８（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，５０：５０），融点６８−７０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．３８（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ｄ−Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ｃ−Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ｂ−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１０７．６（Ｃ−６），１１８．６（Ｃ−３），１２６．５，１２８．７，１２９．８，１３３．６，１３７．９（Ｃ−５），１４５．８（Ｃ−４），１６７．０（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３１２２，３０６２，２９２４，１７５２（Ｃ＝Ｏ），１６５０，１５４５，１５０８，１４１４，１３８５，１３３３，１２８８，１２４３，１２２２，１１９２，１１７３，１１４８，１１１０，１０８０，９７６，９５１，９３９，９１０，８８１，８５２，８３５，８２１，７９５，７７６，７０９，６６２，６２９ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２４２（１０，７００），３５１ｎｍ（３１，９００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ９Ｈ５Ｏ２ＢｒＳの計算値：２５５．９１９４；実測値２５５．９２０２；Ｃ９Ｈ５Ｏ２ＢｒＳ（２５７．１０）：Ｃ４２．０４，Ｈ１．９６；実測値Ｃ４２．１６，Ｈ２．０４。
４−フェニル−（Ｚ）−５−（チオフェン−３−イルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（８ｂ）：
Figure 2012503635
６ｂ（１０１ｍｇ、０．３９ミリモル）、フェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．５８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１２３ｍｇ、０．５８ミリモル）、Ｓ−Ｐｈｏｓ １０（３ｍｇ、２モル％）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（３ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を１１０℃で２４時間攪拌する。室温に戻った後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を反応媒体に加え、少量のシリカを含むフリットディスクで濾過する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（５０／５０）を使いシリカのクロマトグラフィーにかける。黄色固体が収率６６％で得られる（６６ｍｇ、０．２６ミリモル）。
Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，６０：４０），融点７０−７２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３−Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｄ’−Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，６Ｈ，ｃ’−Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，ｄ−Ｈ，ｅ−Ｈ，ｆ−Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，ｂ’−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１０７．９（Ｃ−６），１１４．３（Ｃ−３），１２６．２，１２８．４，１２８．７，１２９．０，１２９．１，１３０．４，１３４．４，１４７．０（Ｃ−５），１５８．３（Ｃ−４），１６８．６（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１０１，１７５９（Ｃ＝Ｏ），１６４４，１５７０，１５１４，１４８９，１４１４，１３４８，１２４８，１１９６，１０８５，９３７，９１７，８７５，８３７，８１２，７７１，７０３，６６５，６３６ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２２８（１１，４００），３５１ｎｍ（１７，０００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１５Ｈ１０Ｏ２Ｓの計算値：２５４．０４０１；実測値２５４．０３７４；Ｃ１５Ｈ１０Ｏ２Ｓ（２５４．０４）：Ｃ７０．８４，Ｈ３．９６；実測値Ｃ７０．６８，Ｈ４．０３。
（Ｚ）−５−（ブロモフェニルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（７ａ）：
Figure 2012503635
３（１８０ｍｇ、０．７１ミリモル）、フェニルボロン酸（１２９ｍｇ、１．０６ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．４２ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（３ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）、およびエタノール（０．９ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を室温で２４時間攪拌する。次いで、水（３０ｍｌ）を反応媒体に加える。それをエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、溶離液としてＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物（２５／７５）を使いシリカのクロマトグラフィーにかける。乳白色の固体が収率４８％で得られる（９４ｍｇ、０．３７ミリモル）。
Ｒｆ＝０．４５（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン，７５：２５），融点＜５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３−Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，６Ｈ，Ｈ４，ＡｒＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１０．９（Ｃ−６），１２０．８（Ｃ−３），１２８．８，１３０．１，１３０．２，１３５．４，１４０．９（Ｃ−４），１４９．１（Ｃ−５），１６８．５（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１３５，３０９６，３０３１，１７８８（Ｃ＝Ｏ），１７７４（Ｃ＝Ｏ），１６２８，１６１２，１５４８，１５４０，１４８６，１４４３，１２３０，１１０６，１０７２，９５６，９２０，９０１，８６３，８６０，８１７，８０６，７４９，７１１，６８９，６２５，５３５ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝３２１ｎｍ（２０，４００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ＢｒＣ１１Ｈ７Ｏ２の計算値：２４９．９６３０；実測値２４９．９６２８；ＢｒＣ１１Ｈ７Ｏ２（２５１．０８）：Ｃ５２．６２，Ｈ２．８１；実測値Ｃ５２．６１，Ｈ，２．９０。
（Ｚ）−５−（フェニルチオフェン−３−イルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（９ａ）：
Figure 2012503635
７ａ（４８０ｍｇ、１．９１ミリモル）、チオフェン−３−ボロン酸（３６６ｍｇ、２．８６ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、３．８２ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）、およびエタノール（２．５ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を２．５時間８０℃にする。室温に戻った後、水（５０ｍｌ）を反応媒体に加える。それを、エーテル（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン混合物（７０／３０）を使いシリカのクロマトグラフィーにかける。薄黄色の固体が収率４８％で得られる（２３３ｍｇ、０．９２ミリモル）。
Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン，７０：３０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３−Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ，ｂ’−Ｈ，ｃ’−Ｈ，ｄ’−Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，５Ｈ，４−Ｈ，ｂ−Ｈ，ｃ−Ｈ，ｄ−Ｈ，ｅ−Ｈ，ｆ−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１７．８（Ｃ−３），１２３．１（Ｃ−６），１２５．５，１２８．４，１２８．９，１２９．５，１２９．９，１３０．８，１３６．５，１３７．７，１４３．９（Ｃ−４），１４６．２（Ｃ−５），１７０．２（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ：ν＝３１３３，３１０６，３０５７，２９２６，１７７７（Ｃ＝０），１７５２（Ｃ＝０），１６０７，１５４４，１５０４，１４４２，１４１０，１３７２，１３３７，１３０１，１２３５，１２１６，１１６６，１１０８，１０６８，１０００，９７９，９５４，８９２，８４９，８０７，７４６，７１２，６９９，６８２ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２５４（９，０００），３５４ｎｍ（１９，０００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｏ２Ｓの計算値：２５４．０４０１；実測値２５４．０３９８；Ｃ１５Ｈ１０Ｏ２Ｓ（２５４．３０）：Ｃ７０．８４，Ｈ３．９６；実測値Ｃ７０．６６，Ｈ３．９１。
（Ｚ）−５−（ブロモチオフェン−３−イルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）オン（７ｂ）：
Figure 2012503635
２（２４５ｍｇ、０．９６ミリモル）、チオフェン−３−ボロン酸（１８５ｍｇ、１．４４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．９３ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２．４５ｍｌ）、およびエタノール（１．２２ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を室温で３日間攪拌する。次いで、水（３０ｍｌ）を反応媒体に加える。それをエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、溶離液としてＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物（３５／６５）を使いシリカのクロマトグラフィーにかける。薄黄色の固体が収率４０％で得られる（９９ｍｇ、０．３８ミリモル）。
Ｒｆ＝０．６５（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン，７５：２５），融点６５−６７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３−Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ｄ−Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，ｃ−Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ｂ−Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１０５．２（Ｃ６），１２０．６（Ｃ−３），１２７．１，１２７．４，１２８．６，１３６．０，１４０．６（Ｃ−４），１４８．９（Ｃ−５），１６８．４（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１３５，３１０７，２９１６，２８４８，１７８１（Ｃ＝Ｏ），１７５６（Ｃ＝Ｏ），１６２１，１５４６，１５１２，１４１０，１３６６，１３３５，１２６１，１２３０，１１８１，１１０８，１０７０，９９１，９２８，８９０，８３９，８０７，７８１，７４８，６９６ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２５５（９，１００），３３４ｎｍ（２０，４００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ＢｒＣ９Ｈ５Ｏ２Ｓの計算値：２５５．９１９４；実測値２５５．９２０２；ＢｒＣ９Ｈ５Ｏ２Ｓ（２５７．１０）：Ｃ４２．０４，Ｈ１．９６；実測値Ｃ４２．１２，Ｈ２．０２。
（Ｅ）−５−（フェニルチオフェン−３−イルメチレン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（９ｂ）：
Figure 2012503635
７ｂ（７６ｍｇ、０．２９ミリモル）、フェニルボロン酸（５４ｍｇ、０．４４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．５９ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、３モル％）を含む、不活性雰囲気下のシュレンク管に、トルエン（２ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）、およびエタノール（０．５ｍｌ）を加える。次いで、シュレンク管にセプタムで栓をし、反応媒体を５時間８０℃にする。室温に戻った後、水（５ｍｌ）を反応媒体に加える。それを、エーテル（３×１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、溶離液としてＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物（３０／７０）を使いシリカのクロマトグラフィーにかける。黄色の油が収率４２％で得られる（３１ｍｇ、０．１２ミリモル）。
Ｒｆ＝０．３９（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン，２５：７５），融点１１８−１１９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：＝６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−３），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ｄ’−Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ｂ’−Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，４Ｈ，ｃ’−Ｈおよびｂ−Ｈまたはｃ−Ｈまたはｄ−Ｈまたはｅ−Ｈまたはｆ−Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ，ｂ−Ｈまたはｃ−Ｈまたはｄ−Ｈまたはｅ−Ｈまたはｆ−Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４−Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１８．５（Ｃ−３），１２３．６（Ｃ−６），１２６．３，１２７．２，１２８．２，１２９．２，１２９．８，１３０．９，１３６．１，１３７．６，１４３．５（Ｃ−４），１４７．２（Ｃ−５），１７０．４（Ｃ−２）ｐｐｍ。ＩＲ ３１３２，３１０２，３０４９，１７７１（Ｃ＝Ｏ），１７５５（Ｃ＝Ｏ），１６１７，１５７３，１５４０，１４８９，１４４４，１４１６，１２３３，１１６６，１１０３，１０８４，９９０，８９７，８７４，８５０，８１６，７９２，７５０，６９４，６７１，６５６，６１３ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）：λｍａｘ（ε）＝２５０（１０，９００），３５２ｎｍ（２１，４００Ｌ．ｍｏｌ−１ｃｍ−１）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｏ２Ｓの計算値：２５４．０４０１；実測値２５４．０３９８；Ｃ１５Ｈ１０Ｏ２Ｓ（２５４．３１）：Ｃ７０．８４，Ｈ３．９６；実測値Ｃ７０．７１，Ｈ３．９９。
５−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）フラン−２−（５Ｈ）−オン（１１）：
Figure 2012503635
Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，１：２）＝０．４４。ＨＲＭＳ計算値Ｍ＋２４６．０６８１，実測値２４６．０６６７。δＨ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３６−８．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ芳香族），７．７３−７．６８（３Ｈ，ｍ，２Ｈ芳香族および１Ｈオレフィン），７．３９−７．２５（４Ｈ，ｍ，Ｈ芳香族），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈオレフィン）。δＣ（６７．８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．６５，１４７．６０，１４１．８０，１４０．８０，１４０．５５，１３５．８５，１３５．４４，１２９．９３，１２９．３９，１２８．３８，１２８．１０，１２７．３６，１２３．７０，１２０．７９，１２０．５８，１１９．７９。
発明者らは、本発明に特許請求されている、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体の全てが、光保護活性および酸化防止活性を有することを示した。
皮膚が、紫外線Ａ波およびＢ波を含む数多くの環境要因の直接の標的であることは公知であるが、紫外線Ｃ波はオゾン層により止められる。
ＵＶＢ波（陸上の紫外エネルギーの５％）は皮膚表皮に到達するが、ＵＶＡ波（陸上のエネルギーの９５％）は、皮膚の真皮に到達するためより深く浸透する。この紫外線ストレスの生物学的結果は、炎症反応および紅斑発生の増加、免疫反応の変化、そして後の早期老化および皮膚ガンの促進であると説明されている。
ＵＶＡおよびＵＶＢは、異なる到達経路により、ゲノムの安定性を混乱させる。ＵＶＢは第一にＤＮＡ分子により吸収され、主にシクロブタンピリミジン二量体および６−４−ピリミジン−ピリミドンピリミジン二量体などの阻害損傷（inhibiting damage）を起こす。これらの光産物は、具体的には、ヌクレオチド切除による修復など、細胞防御システムにより修復される。
ＵＶＡは主に、ＤＮＡ以外の分子、すなわち発色団により吸収され、ＤＮＡを攻撃でき直接または不安定なアルカリ部位への鎖の断裂などの損傷をおこすことのできる酸化フリーラジカルの産生を起こす。細胞は、ＤＮＡのこれらの領域にも特異的な修復システムを有する。
現代では、ＵＶＡ波およびＵＶＢ波が突然変異誘発性になることがあり、皮膚光発ガンの潜在的なプロモーターになりうることが広く認識されている。そのため、ＵＶＡおよび／またはＵＶＢに対して強力なフィルターを有する局所サンスクリーンにより、紫外線の有害作用から皮膚を保護することが必須なようである。
そのため、本発明の一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体を、そのＵＶ吸収特性：モル吸光係数ε、臨界波長（λｃ）、およびＵＶＡ／ＵＶＢ比の測定により光保護能力を測定するために評価した。
得られた結果は、本発明の化合物のモル吸光係数が、１２，３００Ｌ・ｍｏｌ−１・ｃｍ−１から３１，９００Ｌ・ｍｏｌ−１・ｃｍ−１であり、大多数が２０，０００Ｌ・ｍｏｌ−１・ｃｍ−１を超えることを示し、これは確かに化粧品産業において使用される製品の範囲内にある。その極大がＵＶＢにある４ｂおよび４ｃは別にすると、それらは全てＵＶＡに極大吸収を有する。臨界波長はこの観察を確かにする。実際に、臨界波長は、ほとんどの分子で３７０ｎｍよりも高い。ＵＶＡ／ＵＶＢ比は、これらが、ＵＶＡを十分にカバーするがＵＶＢの一部もカバーする、幅広いフィルター（Ｒが１．５以上）であることを示す。
これら全ての情報をまとめ、ＵＶ吸収スペクトルの形状を比較すると、これらの分子は以下の３つのカテゴリーに分類できる。
厳密なＵＶＡカテゴリー（付録の図１参照）
（ＵＶＡのみ吸収する分子）
５ａ、４ｃ、６ｂ、９ｂ、９ａ、５ｂ、４ｄ、５ｅ、５ｄ
λｃ＞３７０ｎｍ
３＜Ｒ＜６．５
このカテゴリーでは、５ａおよび６ｂのみが３７０未満のλを有する（それぞれ、３６７ｎｍおよび３５５ｎｍ）。これらの分子は全て長ＵＶＡ（３４０〜４００ｎｍ）を吸収するが、現在この範囲をカバーする市販のフィルターはほとんどないのでこれは興味深い。ドナー基により置換されている化合物が、一般に、より高波長で吸収することにも留意されたい。
Ｂ方向に伸びているＵＶＡカテゴリー（付録の図２参照）
（主にＵＶＡを吸収しＵＶＢを少し吸収する分子）
７ａ、５ｆ、７ｂ、４ａ、８ａ、６ａ、４ｆ、８ｂ、５ｃ
λｃ＜３７０ｎｍ
１．５＜ｒ＜３
例として上記の吸収スペクトルに示されるとおり、これらの分子は吸収極大がＵＶＡにあるが、ＵＶＢの広い部分もカバーする。これはＵＶＡ／ＵＶＢ比の値により確認され、これら９種の化合物のうち８種で１．５から３の間である。これらの分子の大多数は長ＵＶＡ波長も吸収する（４ａ、８ａ、６ａ、４ｆ、８ｂ、５ｃ）。
ＵＶＡ＋Ｂカテゴリー（付録の図３参照）
（ＵＶＡおよびＵＶＢに吸収の極大を有する分子）
４ｂ、４ｃ
λｃ＞３７０ｎｍ
ｒ＝１．９および３．２
これらの２種の分子もＵＶＡおよびＵＶＢを吸収し、より詳細には４ｃは２２，０００Ｌ・ｍｏｌ−１・ｃｍ−１の望ましいモル吸光係数を有するので、有利な性質を有する。
光安定性
７種の分子、すなわち４ｄ、５ａ、５ｂ、５ｄ、５ｅ、および９ａ（厳密なＵＶＡ）ならびに５ｆ（Ｂ方向に伸びているＵＶＡ）に対して光安定性の試験を実施した。
Figure 2012503635
この試験では、１０ＭＥＤ（最小紅斑量：日焼けの外観を起こす日射の最小量）で、パウダー形態またはエタノール中に溶解状態の試料を照射するように決めた。分解の評価を、照射前後のＵＶ吸収スペクトルの形状により評価する。
Figure 2012503635
上記の表に表される結果は、試験した７種のうち５種の化合物が非常に良好な光安定性を有することを示した。４ｄのみが溶液状態で中程度に安定であり、５ｄはパウダー形態で完全に不安定である。
分子の抗酸化能力の試験
１０種の分子の抗酸化能力を、スーパーオキシドアニオンのトラッピングにより測定した：５ｄ、９ａ、５ｂ、５ａ、５ｅ、４ｄ、５ｆ、５ｇ、５ｈ、５ｊ。
前記方法は、フォトケミカルシグナル(photochemical signal)によるフリーラジカルの発生にある。酸化強度は、通常の条件で観察されるより１０００倍高い。
例えば、スーパーオキシドラジカル（Ｏ２−）は、光化学反応により発生する。
Ｌ＋ｈｖ（ＵＶ）＋Ｏ２→Ｌ＊Ｏ２→Ｌ＋＋Ｏ２−
Ｌ＊：励起状態のルミノール
Ｌ＋：ルミノールラジカル
検出は化学発光によりなされる。それにより、水溶性および脂溶性の抗酸化性分子または抽出物を評価できる。
スーパーオキシドアニオンの一部は酸化防止剤によりクエンチされる。残りのフリーラジカルは、化学発光により定量される。
Ｌ＋＋Ｏ２ −→Ｎ２＋ＡＰ＊２−→ＡＰ２−＋ｈｖ
（発光）
ＡＰ＊２−：励起状態にあるアミノフタレート
結果を、それぞれビタミンＣまたはトロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）の等価な量で表す。感度はナノモルのオーダーである。
Figure 2012503635
結果の分析は２つの基準による：曲線の形状およびソフトウェアが与える数値。
結果を、標準（アスコルビン酸またはトロロックス）の１μｇで検出される活性に等価な活性を得るのに必要な試料のμｇで表す。
Figure 2012503635
Figure 2012503635
（ポリ）ヒドロキシル化メチレンフラノン化合物の脱色能力の試験：
標的：
チロシナーゼは、メラニン合成において制限酵素(limiting enzyme)である。それはオキシドレダクターゼのファミリーに属する。それは、特に、モノフェノールモノオキシゲナーゼおよびポリフェノールオキシダーゼ機能を有する。それはメラノサイトで合成される。メラノソームによるケラチノサイトへの移動の間に活性化される。それはチロシンをドーパに、次いでドーパキノンに変換し、それは最後に重合して色素を産生する。
原理：
モノフェノールモノオキシゲナーゼ機能をこの試験で測定する。チロシナーゼ活性（厳密にはＭＰＭＯ）を測定する。
基質：Ｌ−チロシンはＬ−ドーパに変換される。酵素反応をこの段階で停止する。産生されたドーパを、外部較正（０．００５ｍＭから０．１ｍＭ）により測定する。最終結果は、阻害剤または抽出物なしの最大活性に対する阻害のパーセンテージである。
結果：
５０μＭの量では、化合物５ｇがＭＰＭＯ酵素活性の６５．９３％を阻害する。
結論
ＵＶ吸収データに基づく試験により、これらの新規なメチレンフラノン誘導体が、望ましいモル吸光係数でＵＶＡを吸収することが示された。スペクトルの形状により、それらを３つのカテゴリーに分類することができた：厳密なＵＶＡ、Ｂ方向に伸びているＵＶＡ、およびＵＶＡ＋Ｂ。ｇｅｍ−二置換メチレンフラノンは主に厳密なＵＶＡカテゴリーに存在する。アトラクター(attractor)アミノカルバマートまたはメトキシ基を有する芳香族の導入は、３８０ｎｍへ向かう長ＵＶＡ範囲で吸収する分子もあるので、深色効果の原因のようである。
これらのラクトンに実施した試験により、これらの分子の大多数が光安定性を有し、良好な酸化防止剤でもあることが示される。そのため、これらの化合物は、有利な光保護能力および抗酸化能力を有し、皮膚化粧組成物において使用される理由となる。
ＭＰＭＯ阻害酵素試験により、（ポリ）ヒドロキシル化メチレンフラノン化合物の脱色性が示された。

Claims (15)

  1. （Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体：
    Figure 2012503635
     （上記式中、
    Ｒ３は水素を表し、
    Ｒ１およびＲ２は同一であり、
    −１つ以上の以下の基：
    ○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
    ○ヒドロキシ、
    ○メチルチオ、
    ○ハロゲン、または
    ○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
    により置換されているフェニル基、
    −チオフェニル基、
    −チオナフテニル基、
    −チアゾリル基、
    −ピリジニル基、
    −ベンゾモルホリニル基、
    −ナフチル基
    を表し、ただし、
    Ｒ１およびＲ２は同時にパラメトキシフェニル基を表さない）。
  2. Ｒ３が水素を表し、
    Ｒ１およびＲ２が同一であり、
    −１つ以上の以下の基：
    ○（Ｃ１−４）アルコキシ、
    ○ヒドロキシ、
    ○チオフェニル基
    により置換されているフェニル基
    を表し、ただし、
    −Ｒ１およびＲ２が同時にパラメトキシフェニル基を表さない、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体。
  3. Ｒ３が水素を表し、
    Ｒ１およびＲ２が同一であり、
    １つ以上のヒドロキシ基より置換されているフェニル基
    を表す、請求項１および２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体。
  4. 以下から選択される、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体：
    ５−（ビス（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ジチオフェン−３−イルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルカルバマート）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（３，４−ジメトキシフェニルメチレン）−４−（３，４−ジメトキシフェニルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（フェニルチオフェン−３−イルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（２−フルオロフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（４−（メチルチオ）フェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ジチアゾル−２−イルメチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（２，４−ジメトキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン；
    ５−（ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン）フラン−２（５Ｈ）−オン。
  5. 光保護剤として使用するための、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体：
    Figure 2012503635
     （上記式中、Ｒ１およびＲ３基の一方が必ず水素を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同一または異なり、
    −１つ以上の以下の基：
    ○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
    ○ヒドロキシ、
    ○メチルチオ、
    ○ハロゲン、または
    ○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
    により所望により置換されているフェニル基、
    −チオフェニル基、
    −チオナフテニル基、
    −チアゾリル基、
    −ピリジニル基、
    −ベンゾモルホリニル基、
    −ナフチル基
    を表し、
    −Ｒ１とＲ２とが結合してフルオレニル基を表す。
  6. Ｒ３が水素を表し、
    Ｒ１およびＲ２が同一または異なり、
    −１つ以上の以下の基：
    ○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
    ○ヒドロキシ、
    ○メチルチオ、
    ○ハロゲン、または
    ○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
    により所望により置換されているフェニル基、
    −チオフェニル基、
    −チオナフテニル基、
    −チアゾリル基、
    −ピリジニル基、
    −ベンゾモルホリニル基、
    −ナフチル基
    を表し、
    −Ｒ１とＲ２とが結合してフルオレニル基を表す、光保護剤として使用するための、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、請求項５に記載の一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体。
  7. 酸化防止剤として使用するための、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体：
    Figure 2012503635
     （上記式中、Ｒ１およびＲ３基の一方が必ず水素を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同一または異なり、
    −１つ以上の以下の基：
    ○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
    ○ヒドロキシ、
    ○メチルチオ、
    ○ハロゲン、または
    ○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
    により所望により置換されているフェニル基、
    −チオフェニル基、
    −チオナフテニル基、
    −チアゾリル基、
    −ピリジニル基、
    −ベンゾモルホリニル基、
    −ナフチル基
    を表し、
    −Ｒ１とＲ２とが結合してフルオレニル基を表す）。
  8. Ｒ３が水素を表し、
    Ｒ１およびＲ２が同一または異なり、
    −１つ以上の以下の基:
    ○（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
    ○ヒドロキシ、
    ○メチルチオ、
    ○ハロゲン、または
    ○（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基により所望により置換されているアミノ基
    により所望により置換されているフェニル基、
    −チオフェニル基、
    −チオナフテニル基、
    −チアゾリル基、
    −ピリジニル基、
    −ベンゾモルホリニル基、
    −ナフチル基
    を表し、
    −Ｒ１とＲ２とが結合してフルオレニル基を表す、酸化防止剤として使用するための、（Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の、請求項７に記載の一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体。
  9. 脱色剤として使用するための、請求項３に記載の一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体。
  10. 化粧上許容可能な賦形剤および請求項５または６に記載の光保護剤を含んでなる皮膚化粧組成物。
  11. 化粧品上許容可能な賦形剤および請求項７または８に記載の酸化防止剤を含んでなる皮膚化粧組成物。
  12. 化粧品上許容可能な賦形剤および請求項９に記載の脱色剤を含んでなる皮膚化粧組成物。
  13. クリーム、ゲル、またはスプレー形態で提供される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の皮膚化粧組成物。
  14. 請求項１〜３のいずれか一項に定義された一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体：
    Figure 2012503635
     を製造する方法であって、
    （Ｅ）または（Ｚ）異性体形態の、純粋なまたは混合の一般式（ＩＩ）のジブロモフラノン誘導体：
    Figure 2012503635
     （上記式中、
    Ｒａは水素を表し、かつ、ＲｂおよびＲｃは臭素基を表すか、または
    Ｒｂは水素を表し、かつ、ＲａおよびＲｃは臭素基を表す）
    からの鈴木・宮浦カップリング反応を含む、方法。
  15. 請求項１〜３のいずれか一項に定義された一般式（Ｉ）のメチレンフラノン誘導体を製造する方法であって、２−メトキシ−フランとケトンとのカップリング反応およびその後のインサイチュまたは脱水剤による脱水を含む、方法。
    Figure 2012503635
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