JP2012500218A - S−ニトロソグルタチオンレダクターゼのピロール阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号第61/089,313号(2008年8月15日出願)の利益を請求する。
[0002] 本発明は、S−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤、そのような阻害剤を含んでなる医薬組成物、及びそれらを作製して使用する方法へ向けられる。
[0019] 最近まで、S−ニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)は、ホルムアルデヒドグルタチオン付加物、S−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することが知られていた。これまでGSNORは、様々な細菌、酵母、植物、及び動物において確認されて、十分に保存されている。大腸菌(E. oli)、パン酵母(S. cerevisiae)、及びマウスマクロファージからのこのタンパク質は、60%以上のアミノ酸配列同一性を共有する。GSNORの活性(即ち、NADHが必須補因子として存在するときのS−ニトロソグルタチオンの分解)は、大腸菌、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母、及びヒトのヒーラ細胞、上皮細胞、及び単球細胞において検出されてきた。ヒトGSNORのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、米国立生物工学情報センター(NCBI)データベースより、登録番号M29872,NM_000671の項目で入手することができる。マウスGSNORのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、NCBIデータベースより、登録番号NM_007410の項目で入手することができる。ヌクレオチド配列の場合は、開始部位と終結部位に下線が施されている。CDSは、コーディング配列を意味する。SNPは、一塩基多型を意味する。他の関連したGSNORのヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、他の種のそれを含めて、米国特許出願:2005/0014697に見出すことができる。
[0029] 本明細書に使用するように、「約」は、当業者によって理解されて、それが使用される文脈に依ってある程度変化する可能性がある。それが使用される文脈があっても、当業者に明らかでないこの用語の使用があるならば、「約」は、その特定用語のプラス又はマイナス10%までを意味する。
[0069] 1.本発明の化合物
[0070] その側面の1つにおいて、本発明は、式I:
R1は、R5又はR6からなる群より選択され;
R1’は、R1がR6であるときR5であり、そしてR1がR5であるときR6であり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6アルコキシル、及びC3−C6シクロアルコキシルからなる群より選択され;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1−C6アルキルスルファモイル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、CF3、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、2−アミノ−2−オキソエチル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1−C6アルコキシル、C3−C6シクロアルコキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1−C6アルキルスルファモイル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6アルコキシル、及びC3−C6シクロアルコキシルからなる群より選択され;
R5は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、−CR7R8CR9R10(CR11R12)nR13及び
R13は、COOH及びNH2SO2CF3からなる群より選択され;
R14は、OH、COOH、及びSO2NH2からなる群より選択され;
R15とR16は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、NO2、及びハロゲンからなる群より独立して選択され;
nは、0又は1であり;そして
XとYは、C及びNからなる群より独立して選択される}からなる群より選択される]に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグを提供する。
R17は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルバモイル、ジメチルアミノ、アミノ、ホルムアミド、及びトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R18は、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される]が含まれる。
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−フェニルプロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−メチルプロパン酸;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)プロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ブタン酸;
1−((2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2,2−ジフルオロプロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ヘキサン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−4−メチルペンタン酸;
3−(1−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−イル)プロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)プロパン酸;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−フルオロ安息香酸;
4−(1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)安息香酸;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−クロロ安息香酸;
4−(3−(4−メトキシフェニル)−1−(2−(トリフルオロメチルスルホンアミド)エチル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(3−(4−メトキシフェニル)−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
5−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ピコリン酸;
4−(1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(1−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
5−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
6−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ニコチン酸;
4−(1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;及び
4−(1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミドが含まれる。
[0079] 実施例1〜30は、本発明のGSNOR阻害剤として有用な式Iの代表的な新規ピロール類似体を収載する。各化合物を製造するために使用し得る合成法については、実施例31に記載の合成スキーム及び中間体を参照して、実施例1〜30に詳述する。各化合物の裏付けとなる質量分析法のデータとプロトンNMRのデータも実施例1〜30に含まれる。実施例32に記載のアッセイによってGSNOR阻害剤の活性を定量して、IC50値を入手した。実施例1〜30のGSNOR阻害剤の化合物は、約100μM未満のIC50を有した。実施例1、3、5、6、9、13〜17、19〜20、23、25〜27、29〜30のGSNOR阻害剤の化合物は、約5.0μM未満のIC50を有した。実施例1、5〜6、13〜15、17、19、23、25、27、29〜30のGSNOR阻害剤の化合物は、約1.0μM未満のIC50を有した。
[0081] 本発明には、本明細書に記載の少なくとも1つのGSNOR阻害剤と少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が含まれる。好適な担体については、参照により本明細書に組み込まれる「レミントン:科学と実践(Remington: The Science and Practice)」第20版(出版元:リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス)に記載されている。本発明による医薬組成物は、1以上の非GSNOR阻害活性薬剤も含んでよい。
[0097] 本発明には、本発明の組成物を含んでなるキットも含まれる。そのようなキットは、例えば、(1)少なくとも1つのGSNOR阻害剤;及び(2)溶媒又は溶液のような、少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含むことができる。追加のキット成分には、例えば:(1)安定化剤、緩衝剤、等のような、本明細書において明確化した医薬的に許容される賦形剤のあらゆるもの、(2)キット成分を保持及び/又は混合するための少なくとも1つの容器、バイアル、又は同様の器具;及び(3)吸入器、ネブライザー、シリンジ、等のような送達器具が含まれてもよい。
[0099] 本発明のGSNOR阻害剤は、既知の合成の方法論を使用して、又は既知の合成の方法論の変更により、容易に合成することができる。当業者に容易に認められるように、以下に記載の方法論は、多様な置換基を有するピロールの合成を可能にする。以下の実施例において、例示の合成法を記載する。
[00105] 本発明には、開示される化合物の1以上の使用を通して医学的状態を予防するか又は治療する(例えば、その1以上の症状を軽減する)方法が含まれる。この方法は、治療有効量のGSNOR阻害剤を必要とする患者へそれを投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法へも使用することができる。
[00131] 本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物は、そのような化合物の存在が有益であり得る状況において、様々な器具へ適用することができる。そのような器具は、どのデバイス又は容器であってもよい(例えば、患者への埋め込みに先立って外科用メッシュ又は心臓血管ステントをコートするのにGSNOR阻害剤を使用し得る埋め込みデバイス)。本発明のGSNOR阻害剤はまた、in vitro アッセイ目的又は細胞を培養するための様々な器具へ適用することができる。
[00140] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.68 (s, 0.4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.43 (s, 0.5H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 3H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 0.4H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 5.42-5.38 (m, 0.6H), 5.14-5.10 (m, 0.4H), 3.58 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 0.5H), 3.11-3.03 (m, 0.5H), 3.00-2.93 (m, 1H), 1.99 (s, 1.3H), 1.21 (s, 1.7H); MS (ESI): m/z 477.1 [M+23]+。
[00143] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2= 7.2 Hz, 0.6H), 4.19-4.13 (m, 0.6H), 3.99-3.93 (m, 0.4H), 3.86-3.81 (m, 0.5H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 0.6H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 2.8 Hz, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 393.0 [M+1]+。
[00146] 特性決定データ:1H NMR (G000003136 00125-061-1 CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.39-3.63 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 394.1 [M+1]+。
[00149] 特性決定データ:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.33 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56-7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.09 (s, 3H); MS (ESI): m/z 415.3 [M+1]+。
[00152] 特性決定データ:1H NMR (CDCl3 400 MHz TMS): δ7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.85 (s, 3H); MS (ESI): m/z 379.2 [M+1]+。
[00155] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.79-7.7 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 393.1 [M+1]+。
[00158] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 300 MHz TMS): δ 7.76 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 1H); MS (ESI): m/z 427.1 [M+23]+。
[00161] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.71-6.69 (m, 2H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); MS (ESI): m/z 414.1 [M+1]+。
[00164] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.44-7.39(m,1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 0.5H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 0.5H), 3.70 (s, 3H), 2.01 (m, 3H); MS (ESI): m/z 395.1 [M+1]+。
[00167] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 300 MHz TMS): δ 7.82 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.94-2.75 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.76-1.56 (m, 2H), 1.14-0.92 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z =421.2 [M+1]+。
[00176] 特性決定データ:1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55(d, J = 7.6 Hz,1H), 7.29 (s,1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 6.80-6.95 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 4H), 2.00 (s, 3H); MS (ESI): m/z 413.0 [M+1]+。
[00179] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.62-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50-6.47 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (ESI): m/z 443.0 [M+1]+。
[00182] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); MS (ESI): m/z 445.0 [M+1]+。
[00185] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.78 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s,1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); MS (ESI): m/z 444.0 [M+1]+。
[00188] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (ESI): m/z 400.0 [M+1]+。
[00191] 特性決定データ:1H NMR (DMSO-d6400 MHz TMS): δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (ESI): m/z 427.2 [M+1]+。
[00194] 特性決定データ:1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 13.42 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H),1.86 (s, 3H); MS (ESI): m/z 483.2 [M+23]+。
[00197] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.84-7.79 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); MS (ESI): m/z 482.1 [M+1]+。
[00200] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); MS (ESI) m/z: [M+23]+ =484.0。
[00206] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); MS (ESI) m/z: [M+1]+ =428.2。
[00209] 特性決定データ:1H NMR (CDCl3 400MHz TMS): δ7.59 (s, 1H), 7.47-7.49(d, J = 6.8 Hz,1H), 7.14-7.16 (d, J = 8.0 Hz ,1H), 6.97-6.99(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.91(d, 1H), 6.68-6.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56-6.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.51-6.52 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); MS (ESI): m/z 435.0 [M+1]+。
[00221] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD, 400 MHz, TMS): δ 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ESI): m/z 467.2 [M+1]+。
[00224] 特性決定データ:1H NMR (CD3OD, 400 MHz, TMS): δ 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS (ESI): m/z 485.3 [M+1]+。
[00226] 本実施例は、実施例1〜30に図示したGSNOR阻害剤を製造するためのスキームについて記載する。4つの共通中間体、中間体A〜Dの合成について初めに記載した後で、合成スキームについて記載する。特別な化合物に特定であるスキームもあれば、代表的な化合物を製造するための例示の方法が含まれる一般的なスキームもある。
[00256] 3−(3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸(2−1,R1=プロパン酸−3−イル)の合成。無水エタノール(25mL)中の中間体B(600mg,1.685ミリモル)、3−アミノ−プロピオン酸(300mg,3.37ミリモル)、PPTS(41.4mg,0.168ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン中1%〜2%メタノールで溶出させる)で精製して、3−(3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸(400mg,収率58.3%)を得た。
[00292] 様々な化合物について、GSNOR活性を阻害するその能力を in vitro で試験した。実施例1〜30のGSNOR阻害剤の化合物は、約100μM未満のIC50を有した。実施例1、3、5、6、9、13〜17、19〜20、23、25〜27、29〜30のGSNOR阻害剤の化合物は、約5.0μM未満のIC50を有した。実施例1、5〜6、13〜15、17、19、23、25、27、29〜30のGSNOR阻害剤の化合物は、約1.0μM未満のIC50を有した。GSNORの発現及び精製については、Biochemistry 2000, 39, 10720-10729 に記載されている。
[00298] 実験喘息モデル
[00299] 卵白アルブミン(OVA)誘発喘息のマウスモデルを使用して、GSNOR阻害剤について、メタコリン(MCh)誘発性気管支収縮/気道過敏反応に対する効力をスクリーニングする。これは、ヒトの喘息に類似した急性アレルギー喘息の表現型を提示する、広く使用されていて、十分に特徴づけられたモデルである。MChでのチャレンジに先立ってGSNOR阻害剤を投与する予防プロトコールを使用して、GSNOR阻害剤の効力について評価する。全身プレチスモグラフィー(Penh;Buxco)を使用して、増加用量のMChでのチャレンジに応じた気管支収縮応答を評価する。肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液(BALF)への好酸球浸潤物の量も定量する。GSNOR阻害剤の効果を担体と陽性対照としてのコンビベント(吸入;IH)と比較する。
[00301] アレルゲン感作及びチャレンジのプロトコール
[00302] PBS中のOVA(500μg/ml)を等量の蒸留水中10%(w/v)硫酸アルミニウムカリウムと混合して、10N NaOHを使用してpH6.5へ調整後、室温で60分間インキュベートする。750xgで5分間の遠心分離後、OVA/ミョウバンペレットを蒸留水中の元の容量へ再懸濁させる。0日目に、ミョウバンと複合させた100μg OVA(生理食塩水中500μg/mLの0.2mL)の腹腔内(IP)注射液をマウスに与える。生理食塩水中のケタミン及びキシラジン(それぞれ、0.44及び6.3mg/mL)の0.2mL混合物のIP注射によってマウスを麻酔して、ボード上に背臥位で置く。各動物の舌の裏側に250マイクログラム(2.5mg/mlの100μl)のOVA(8日目)と125μg(2.5mg/mlの50μl)のOVA(15、18、及び21日目)を入れる。
[00304] 有意識で自由に動き、自発的に呼吸するマウスにおける最後のOVAチャレンジから24時間後に、Buxco チャンバ(ノースカロライナ州ウィルミントン)を使用する全身プレチスモグラフィーで、メタコリンへの in vivo 気道反応性を測定する。2分間の超音波ネブライザーによって産生する、エアゾール化した生理食塩水又は増加用量のメタコリン(5、20、及び50mg/mL)でマウスをチャレンジする。気管支収縮の度合いは、同一マウスの気道抵抗性、インピーダンス、及び胸腔内圧の測定と相関する、無次元の計算値である向上休止(Penh)として表す。それぞれの噴霧化チャレンジ後4分間のPenh読取り値を取って、平均化する。Penhは、以下のように計算する:Penh=[(Te/Tr−1)x(PEF/PIF)](ここでTeは無効化時間であり、Trは弛緩時間であり、PEFはピーク呼気流量であり、PIFはピーク吸気流量x0.67係数である)。最大値からユーザー定義の最大値百分率へ変化させるボックス圧力の時間が弛緩時間を表す。Tr測定は、最大ボックス圧力で始めて、40%で終える。
[00306] 気道過敏反応性の測定の後で、マウスを心臓穿刺によって失血させてから、両肺より、又は左肺を主気管支で結紮後に右肺より、BALFを採取する。0.05mLアリコートより全BALF細胞を計数し、残る体液を4℃、200xgで10分間遠心分離する。細胞ペレットを10% BSA含有生理食塩水に再懸濁させて、スライドガラス上に塗抹標本を作製する。好酸球を0.05%エオジン水溶液と蒸留水中5%アセトンで5分間染色し、蒸留水で濯いで、0.07%メチレンブルーで対比染色する。
[00308] GSNOR阻害剤をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(pH7.4)において0.00005〜3mg/mLに及ぶ濃度で再構成する。GSNOR阻害剤をマウスへ単回用量(10mL/kg)として、静脈内(IV)又は経口ガバージュのいずれかにより投与する。投薬は、MChチャレンジの30分〜24時間前に実施した。GSNOR阻害剤の効果を、同じやり方で投薬したPBS担体と比較する。
[00311] ベースライン、生理食塩水、及び増加用量のMChチャレンジに対するPenhの曲線下面積値を、GraphPad Prism 5.0(カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して計算して、それぞれの(IV又は経口投与)担体対照のパーセントとして表す。片側ANOVA,Dunnetts(JMP 8.0,SAS研究所、ノースカロライナ州キャリー)を使用して、各試験内の処置群とそれぞれの担体対照群の間の統計学的な差を計算する。処置群とそれぞれの担体対照群の間のp値が0.05未満であれば、有意差があるとみなす。
Claims (8)
- 式I:
R1は、R5又はR6からなる群より選択され;
R1’は、R1がR6であるときR5であり、そしてR1がR5であるときR6であり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6アルコキシル、及びC3−C6シクロアルコキシルからなる群より選択され;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1−C6アルキルスルファモイル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、CF3、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、2−アミノ−2−オキソエチル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1−C6アルコキシル、C3−C6シクロアルコキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1−C6アルキルスルファモイル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6アルコキシル、及びC3−C6シクロアルコキシルからなる群より選択され;
R5は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、−CR7R8CR9R10(CR11R12)nR13及び
R13は、COOH及びNH2SO2CF3からなる群より選択され;
R14は、OH、COOH、及びSO2NH2からなる群より選択され;
R15とR16は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、NO2、及びハロゲンからなる群より独立して選択され;
nは、0又は1であり;そして
XとYは、C及びNからなる群より独立して選択される}からなる群より選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R5が、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロ−2−メトキシフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4−クロロチオフェン−2−イル、5−クロロチオフェン−2−イル、3−ブロモチオフェン−2−イル、4−ブロモチオフェン−2−イル、5−ブロモチオフェン−2−イル、5−ブロモチオフェン−3−イル、
R17は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルバモイル、ジメチルアミノ、アミノ、ホルムアミド、及びトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R18は、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される]からなる群より選択される、請求項1の化合物。 - R2がC1−C6アルキルであり、R3がカルバモイルであり、そしてR4が水素である、請求項2の化合物。
- R5が、4−メトキシフェニル、4−クロロ−2−メトキシフェニル、4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル、4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルからなる群より選択される、請求項3の化合物。
- 3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−フェニルプロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−メチルプロパン酸;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)プロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ブタン酸;
1−((2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2,2−ジフルオロプロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ヘキサン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−4−メチルペンタン酸;
3−(1−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−イル)プロパン酸;
3−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)プロパン酸;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−フルオロ安息香酸;
4−(1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)安息香酸;
4−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−クロロ安息香酸;
4−(3−(4−メトキシフェニル)−1−(2−(トリフルオロメチルスルホンアミド)エチル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(3−(4−メトキシフェニル)−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
5−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ピコリン酸;
4−(1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(1−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
5−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
6−(2−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)ニコチン酸;
4−(1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;及び
4−(1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミドからなる群より選択される、請求項1の化合物。 - 請求項1による化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の治療有効量を必要とする患者へ投与することを含む、疾患又は状態の治療方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法。
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