JP2012193156A - マクロファージ活性化を抑制するための医薬組成物、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】化学式(I)
で示される化合物、その塩、或いはそのエステル誘導体。
【選択図】なし
Description
Davallia formosanaの根及び茎を、75容積%のエタノールで2回抽出し、得られた抽出物を50℃の減圧下に置き、溶媒を蒸発させた。Davallia formosanaのエタノール抽出物の収率は、9.5質量%であった。本実施例で用いたDavallia formosanaのエタノール抽出物の量は、抽出物の乾燥重量に基づいていた。このエタノール抽出物を水に懸濁し、n−ブタノールで分離し、n−ブタノール画分を濃縮した。エタノール抽出物から得られたn−ブタノール画分の収率は、20.2質量%であった。
n−ブタノール画分(10g)をHP−20カラム(Diaion、日本錬水社製、日本)に導入し、水、メタノールの順に溶出した。8つのフラクションが得られた(フラクション1〜8)。フラクション6(230mg)は分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製し、純化合物(136mg)を得た。分取HPLC(SHIMADZU LC−8A、島津製作所社製、京都、日本)の操作条件は、以下の通りである:移動相、メタノール−水(9:1);カラム、5C18−MS−II(コスモシール、ナカライテスク社製、日本);カラムの内径、10mm;カラムの長さ、250mm。
異なる濃度(0,10,25,及び50μg/mL)のECAPを、RAW264.7マクロファージを入れた96−well培養ディッシュ(ダルベッコ変法イーグル培養培地(DMEM)、10質量%の加熱不活性化したFBS、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含有する)に加えた。細胞を1時間培養し、その後、培養ディッシュに1μMのリポ多糖体を加えた。細胞を24時間培養した後、上清を収集し、Griess試薬で一酸化窒素含有量を測定した。結果を表2に示す。加えて、MTS(3−(4,5−ジ−メチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)(プロメガ社製、マディソン、ウィスコンシン、アメリカ)によりマクロファージの生存率を測定した。その結果、RAW264.7マクロファージの生存率は、ECAP又はECAPとリポ多糖体との組み合わせによって影響を受けないことが示された。
RAW264.7マクロファージを直径6cmの細胞培養ディッシュでインキュベートし(1×106/ディッシュ)、異なる濃度(0,10,25,及び50μg/mL)のECAPを細胞培養ディッシュに加え、細胞を1時間培養した。その後、リポ多糖体(1μg/mL)を細胞培養ディッシュに加えた。細胞を24時間培養した後、細胞を収集し、そのmRNAを抽出した。誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の遺伝子発現を、RT−PCRで分析した。グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)遺伝子をコントロールとして用いた。この実験で用いたプライマーを表3に示す。この実験の結果を図1及び表4に示す。
RAW264.7マクロファージを、直径6cmの細胞培養ディッシュにおいて、細胞密度1×106細胞/ディッシュで培養した。異なる濃度(0,10,25,及び50μg/mL)のECAPを細胞培養ディッシュに加え、細胞を1時間培養した。その後、リポ多糖体(1μg/mL)を細胞培養ディッシュに加えた。細胞を24時間培養した後、細胞を収集し、細胞質のタンパク質を抽出した。ウェスタンブロット法で誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)のタンパク質発現を分析した。この実験に用いた抗体は、抗ウサギiNOS抗体(アブカム社製、ケンブリッジ、米国)であった。結果を図2及び表5に示す。
36匹のICRマウス(癌研究機関)を4グループに分けた。1グループはコントロール群であり、他の3グループのマウスには、四塩化炭素(CCl4)を投与して肝障害及び肝線維症を誘導させた。マウスに8週間、週に2回、四塩化炭素(10%)(オリーブ油に溶解、0.1mL/10g)を経口投与した。加えて、3グループのCCl4で処理したマウスに、8週間、1日1回、0.5質量%カルボキシメチルセルロース(CMC)又はECAP(100,200mg/kg)を各々経口投与した。投与の手順が終了した後、マウスをCO2で麻酔し、腹部静脈から血液を収集し、血漿中の生化学的パラメータを定量した。その後すぐに、マウスの肝臓を解剖し、氷冷した生理的食塩水で洗浄した。肝臓を4部位に分け、病理切片用に10容積%の中性ホルムアルデヒドに各々浸し、100℃で乾燥させ、−80℃で保存した。
実験Dで収集した血液を15分間、4,700rpmで遠心分離し、自動生化学的機器(コバスミラ、ロシュ社製、ロートクロイツ、スイス)及び市販の試薬(ロシュダイアグノスティックス社製、マンハイム、ドイツ)を用いて、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の活性を定量した。血漿中ALT及びASTは、肝炎の指標となる。結果を表6に示す。
実験Dにおいて得られた肝臓組織をホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋し、薄切し、ヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色により染色した。図3に示されるように、ECAPはCCl4により生じた肝臓細胞の重度の壊死を軽減し得る。
ヒドロキシプロリンはコラーゲンにおいて特異的なアミノ酸であるため、肝線維症のレベルは肝臓におけるヒドロキシプロリン含量から評価され得る。肝臓組織におけるヒドロキシプロリン含量を定量するための方法は、Neuman RE.,Logan MA.The determination of hydroxyproline.J.Biol.Chem.1950;184:299−306に基づき、この内容の全ては参照により本明細書に取り込まれる。乾燥させた肝臓組織を加水分解し、この組織にH2O2を加えて酸化反応を起こした。その後、発色のためにp−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用い、540nmの波長下で吸光度を測定した。結果を表8に示す。
CCl4により誘導された肝炎は、リポ多糖体を産生することで肝臓(すなわち、クッパー細胞)のマクロファージを活性化させ得、マクロファージにサイトカインを産生させ肝障害を引き起こす。リポ多糖体は、クッパー細胞でCD14と反応し、クッパー細胞の炎症反応を活性化し得る(Su,G,L.,2002.Lipopolysaccharides in liver injury:molecular mechanisms of Kupffer cell activation.Am.J.Physiol.283,G256−G265に記載され、この内容の全ては参照により本明細書に取り込まれる)。したがって、ECAPがCD14発現によるクッパー細胞の活性化を抑制することにより肝線維症を軽減させ得るのかについて、CD14の免疫染色を行うことで確認した。
関節リウマチは、関節腔における一種の慢性炎症である。関節腔における長期間の炎症により、マクロファージが刺激され、破骨細胞に分化し得る。破骨細胞はマトリックスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)を産生し、骨基質を分解し、骨にダメージを与え得る。加えて、マトリックスメタロプロテアーゼ−9はまた、腫瘍細胞の増殖、遊走、及び/又は浸潤に関与する。
0:関節炎の症状なし
1:赤みを帯び軽度に腫脹した母指球及び足根
2:中程度に赤みを帯び腫脹した母指球及び足根
3:重度に赤みを帯び腫脹した母指球及び足根
4:硬直した関節及び変形した骨
結果を図6A及び図6Bに示す。
実験IでのCIAマウスを屠殺した後、右側の足根から脛骨にわたる組織を除去し、10容積%のホルムアルデヒドで固定した。翌日、足根の筋肉及び生皮を除去し、足根を1週間、10容積%の新鮮なホルムアルデヒドに浸した。その後、脱灰のために足根を15質量%のエチレンジアミン四酢酸(EDTA)に浸した。脱灰溶液を2日ごとに1回、交換した。2週間後、足根をパラフィン包埋し、薄切した。切片をヘマトキシリン・エオシン染色により染色した。結果を図7に示す。
マウスの足根を液体窒素で凍結して粉末化し、RNAを抽出し、cDNAに逆転写した。サイトカインIL−1β(インターロイキン−1β)及びマトリックスメタロプロテアーゼ−9のmRNA含量をRT−PCRで分析した。この実験で用いたプライマーを表9に示す。結果を図9A〜9C、及び表10に示す。
異なる濃度(0,10,25,及び50μg/mL)のECAPを、RAW264.7マクロファージを入れた培養ディッシュ(α−MEM(α−最小必須培地)、10質量%の加熱不活性化したFBS、1質量%PSA(ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンを含有する)を含有する)に加えた。1時間後、50ng/mLのRANKL(NFκB活性化受容体リガンド)を培養ディッシュに加えた。24時間培養後、細胞を収集し、そのRNAを抽出し、RT−PCR分析を行った。この実験で用いたプライマーは、実施例3の表9で示されたプライマーと同一であった。
マトリックスメタロプロテアーゼ−9はゼラチンを分解することができるため、マトリックスメタロプロテアーゼ−9含量をザイモグラフィーアッセイで定量することができる。最初に、前述の実験Lにおける細胞培養液を収集し、10分間4℃で、1000×gで遠心分離した。ザイモグラフィーアッセイを行うために上清を収集した。30μgの培養液に4倍量のローディングダイを加え、10分間インキュベートし、サンプルを10容積%のSDS−PAGEで電気泳動することで分析した。分離ゲルは0.1容積%のゼラチンを含有していた。その後、電気泳動ゲルを2回、30分間洗浄バッファー溶液(3容積%のTriton X−100)に浸し、デベロッピングバッファー溶液(50mMトリス塩基、40mM HCl、200mM NaCl、5mM CaCl2及び0.2w/v% NaN3)をゲルに加え、30分間振盪した。その後、ゲルを洗浄し、新鮮なデベロッピングバッファー溶液を再度ゲルに加え、16時間37℃でインキュベートした。最後に、ゲルをクマシーブルー(0.2w/v%クマシーブルーR−250、50容積%メタノール、及び10容積%酢酸を含有する)で30分間染色し、脱色溶液(10容積%酢酸、及び30容積%メタノールを含有する)で脱色した;脱色溶液は15分ごとに交換した。脱色終了後、ゲルをゲルドライ溶液(50容積%脱イオン水、50容積%メタノール、及び0.33容積%グリセロールを含有する)に30分間浸し、観察のためにセロハン紙及びアクリル板で乾燥ゲルとした。結果を図11及び表12に示す。
RAW264.7マクロファージを24−well培養ディッシュで一晩培養し(5×104細胞/well)、pGL3.0−MMP−9プロモーターを細胞にトランスフェクションした。16時間後、ECAP(10,25,及び50mg/mL)を細胞に加え、細胞を24時間RANKL(50ng/mL)で刺激し、レポーター遺伝子の発現を測定した。該方法は、以下の工程を含んでいた。
リコンビナントプラスミドを有するDH5α大腸菌株をLB培地(50μg/mLアンピシリンを含有する)中で一晩培養し、プラスミドDNAをMidiキット(キアゲン社製、バレンシア、カリフォルニア、米国)で抽出した。この方法を以下にまとめる:培養培地を30分間4℃で、6,000×gで遠心分離し、上清を廃棄し、バクテリアを4.5mLのバッファーS1に均一に混合した。その後、4.5mLのバッファーS2をサンプルに加え、4〜6回穏やかに振り、サンプルを5分間室温に置いた。次に、4.5mLのバッファーS3Kをサンプルに加え、すぐに均一に混合し、サンプルを5分間室温に置いた。その後、4.5mLのバッファーBをサンプルに加え、4〜6回穏やかに振り、サンプルを30分間4℃で、5,000×gで遠心分離した。前述の工程で得られた上清を重力によりMidiprepシリンジフィルターに通し不純物を除去した。透明なろ液を重力によりMidiprepカラムに通した。カラムを7mLのバッファーW1、次に8mLのバッファーW2で溶出した。下部のMidiprepカラムを取り出し、2mLエッペンドルフチューブに置き、チューブを2分間4℃で12000×gで遠心分離した。残りのバッファーW2を捨て、プラスミドDNAをあらかじめ加温した(65℃)溶出バッファーにより溶出した。サンプルの吸光度を260nm及び280nmの波長下分光光度計で測定し、DNAサンプルの濃度及び純度を測定した。DNAサンプルを−80℃で保存した。
RAW264.7マクロファージを24−well培養ディッシュで一晩培養した(5×104細胞/well)。翌日、プラスミドDNA(0.5μg)をFBS非含有培養培地(200μL)と混合させ、スピンダウンした。その後、培地を1μLのjetPRIME(商標名)と混合し、スピンダウンし、10分間室温に置いた。プラスミドDNA(0.5μg)を含有する培地を0.4μgのpNF−κB−Luc及び0.1μgのpRL−TKYベクターと混合した。マクロファージをFBS非含有培養培地で2回洗浄し、各ウェルに200μLのFBS非含有培養培地を加えた。その後、200μLの前述のあらかじめ混合したプラスミドDNA/jetPRIME(商標名)を含有する培養培地を各ウェルに加えた。4時間後、培養培地(20質量%FBS及び2質量%PSAを含む)を各ウェルに加えた。翌日、細胞をPBSで2回洗浄し、1mLの新鮮な培養培地を細胞に加えた。その後、pNF−κB−Lucをトランスフェクションした細胞を1時間ECAPで前処理し、24時間RANKL(50ng/mL)で処理した。
前述の反応終了後、細胞を氷冷したPBSで2回洗浄し、100μLの受動的溶解バッファー(プロメガ社製、マディソン、ウィスコンシン、米国)を細胞に加えた。その後、細胞をディッシュから収集し、遠心チューブに移し、−80℃と室温との間で3回、凍結と解凍とを繰り返し、1分間4℃で、12,000×gで遠心分離し、上清を収集した。ホタルルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼ(トランスフェクション効率の指標として)の活性を、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイキット(プロメガ社製、マディソン、ウィスコンシン、米国)により測定した。このアッセイの試験工程は以下の通りである。前述の工程で得られた上清(50μL)をチューブに移し替えた。チューブをルミノメーター(TD−20/20ルミノメーター)に置き、バックグラウンドの値を5秒間測定し、100μLのルシフェラーゼアッセイ試薬IIをチューブに入れ均一に混合した。生物発光を継続的に10秒間記録した。その後、100μLのStop&Glo試薬を加え、均一に混合し、生物発光を10秒間記録した。結果を図12及び表13に示す。
NF−κB(核内因子−κB)は、種々の遺伝子の転写を調節する核内因子である。一般に、NF−κBは細胞質に存在し、p65/p50のダイマーの形態でIκB(NF−κB抑制タンパク質)に結合している。IκBが刺激されると、IκBキナーゼによりリン酸化される。リン酸化されたIκB(p−IκB)は分解されてNF−κBを活性化する。その後、核に移行し遺伝子の転写に関与し、NFATc1(活性化T細胞核内因子、cytoplasmic 1)といった転写調節タンパク質の発現に影響を及ぼし、その結果マトリックスメタロプロテアーゼ−9の発現に影響を及ぼす。
cy5−5’−TCGACCAACTGGGGACTCTCCCTTTGGGAACA−3’(配列番号11)
cy5−5’−TCGATGTTCCCAAAGGGAGAGTCCCCAGTTGG−3’(配列番号12)
結果を図13A及び図13B、並びに表14に示す。
この実験は、分化試薬、RANKL(50ng/mL)を、RAW264.7マクロファージを含む培養ディッシュに加えることで行った。その後、異なる濃度(0,10,25,及び50μg/mL)のECAPを加えた。RAW264.7マクロファージを60分間培養した後、核及び細胞質におけるタンパク質を抽出し、核におけるp65及び細胞質におけるp−IκBαのタンパク質発現をウェスタンブロットで各々解析した。加えて、細胞内の全体のタンパク質を抽出し、NFATc1タンパク質発現をウェスタンブロットで解析した。結果を図14及び図15、並びに表15に示す。
本出願は、台湾特許出願100108508(出願日2011年3月14日)に基づく優先権を主張しており、その内容は本明細書に参照として取り込まれる。
Claims (8)
- 化学式(I)の化合物、前記化学式(I)の化合物の薬学上許容し得る塩、前記化学式(I)の化合物の薬学上許容し得るエステル、及びこれらの混合物からなる群より選ばれた有効量の活性成分と、薬学上許容し得るキャリアと、を含有する、マクロファージの活性化を抑制するための医薬組成物。
- 前記活性成分が前記化学式(I)の化合物である、
ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。 - マクロファージ活性化症候群(MAS)を治療すること、炎症を治療又は抑制すること、及びマトリックスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)の発現を抑制することからなる群より少なくとも1つ選択されたことのための請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 関節炎及び肝炎のうち少なくとも1つを治療するための請求項1乃至3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 関節リウマチを治療するための請求項4に記載の医薬組成物。
- マトリックスメタロプロテアーゼ−9の発現を抑制するための請求項1乃至3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍細胞の増殖、遊走、及び浸潤からなる群より少なくとも1つ選択されたものを抑制するための請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍細胞は、骨肉腫細胞、肉腫細胞、リンパ腫細胞、前立腺癌細胞、膠芽細胞腫細胞、メラノーマ細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、乳癌細胞、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項7に記載の医薬組成物。
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