JP2012184224A - COMPOUND OR PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, HAVING ACTIVITY FOR INHIBITING AGGREGATION OF AMYLOID β-PROTEIN, METHOD FOR PRODUCING THE SAME, AND APPLICATION THEREOF - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アミロイドβタンパク質凝集阻害活性及び/又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有する化合物又はその薬理学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに、医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤に関する。 The present invention relates to a compound having amyloid β protein aggregation inhibitory activity and / or amyloid β protein lytic activity or a pharmacologically acceptable salt thereof, a production method thereof, a pharmaceutical composition, an amyloid β protein aggregation inhibitor, The present invention relates to an amyloid β protein lytic agent and a preventive or therapeutic agent for Alzheimer's dementia.
近年、高齢化が問題となっており、それに伴いアルツハイマー型認知症(Alzheimer’s disease;AD)を含む認知症患者が年々増加し、介護などの社会問題となっている。アルツハイマー型認知症は、記憶障害、見当識障害、実行機能障害、幻覚、妄想、うつ、興奮、徘徊等の様々な症状を呈する。また、アルツハイマー型認知症患者の平均生存期間は、発症から平均11.3年、診断から平均5.7年であると報告されている(非特許文献1参照)。 In recent years, aging has become a problem, and accordingly, the number of patients with dementia including Alzheimer's disease (AD) has been increasing year by year, which has become a social problem such as nursing care. Alzheimer's dementia presents with various symptoms such as memory impairment, disorientation, executive dysfunction, hallucinations, delusions, depression, excitement, and epilepsy. Moreover, it is reported that the average survival time of an Alzheimer type dementia patient is an average of 11.3 years from onset, and an average of 5.7 years from a diagnosis (refer nonpatent literature 1).
アルツハイマー型認知症の根本的な原因は明らかになっていないが、加齢に伴い脳組織に観察される老人斑が神経細胞のアポトーシスの一因となっていることが知られているため、老人斑がアルツハイマー型認知症の原因のひとつと考えられている(非特許文献2〜4参照)。老人斑は、神経細胞外にアミロイドβ(Amyloid β;Aβ)と呼ばれるタンパク質が凝集し、線維状のAβ線維を形成し、これが沈殿して脳組織に沈着することにより生成する。
Aβには多くの分子種が存在するが(非特許文献5参照)、産生されるAβは、主にAβ1−40とAβ1−42であり、特にAβ1−42は、生理学的pHでβ−sheet構造に変化しやすく、産生されるAβの中で最も凝集能が高いと考えられている。
Although the underlying cause of Alzheimer's disease has not been clarified, it is known that senile plaques observed in brain tissue with aging contribute to neuronal apoptosis. Spots are considered to be one of the causes of Alzheimer-type dementia (see Non-Patent Documents 2 to 4). Senile plaques are produced when proteins called amyloid β (Aβ) are aggregated outside neurons to form fibrillar Aβ fibers, which precipitate and deposit in brain tissue.
There are many molecular species of Aβ (see Non-Patent Document 5), but the produced Aβ is mainly Aβ 1-40 and Aβ 1-42 , especially Aβ 1-42 at physiological pH. It is thought that it is easy to change to a β-sheet structure and has the highest aggregation ability among Aβ produced.
アルツハイマー型認知症の治療薬としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどが挙げられる。ドネペジルとガランタミンは、選択的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬であり、リバスチグミンは、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性と偽性コリンエステラーゼ阻害活性を有する阻害薬である。これらの中で、日本ではドネペジルのみが承認されている。
しかしながら、これらの治療薬は、アルツハイマー型認知症の諸症状の進行を遅らせるに留まるため(非特許文献6参照)、アルツハイマー型認知症を根本的に予防及び/又は治療することができる新しい薬剤の提供が強く望まれているのが現状である。
Examples of therapeutic agents for Alzheimer-type dementia include donepezil, galantamine, rivastigmine and the like. Donepezil and galantamine are selective acetylcholinesterase inhibitors, and rivastigmine is an inhibitor having acetylcholinesterase inhibitory activity and pseudocholinesterase inhibitory activity. Of these, only donepezil is approved in Japan.
However, since these therapeutic agents only delay the progression of symptoms of Alzheimer-type dementia (see Non-Patent Document 6), a new drug that can fundamentally prevent and / or treat Alzheimer-type dementia. It is the present situation that provision is strongly desired.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性及び/又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有し、アルツハイマー型認知症を予防及び/又は治療することができる新規化合物又はその薬理学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに、医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-described problems and achieve the following objects. That is, the present invention provides a novel compound having excellent inhibitory activity and / or amyloid β protein lytic activity against aggregation of amyloid β protein, and capable of preventing and / or treating Alzheimer's dementia or pharmacology thereof And a method for producing the same, and a pharmaceutical composition, an amyloid β protein aggregation inhibitor, an amyloid β protein solubilizing agent, and a prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia .
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、下記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性及び/又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有することを知見し、本発明の完成に至った。
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
<1> 下記一般式(1A)で表されることを特徴とする化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。
<2> 一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記一般式(2A)及び(2B)のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である前記<1>に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。
<3> 一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記構造式(1)〜(16)の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である前記<1>から<2>のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。
下記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を出発物質とし、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を少なくとも含むことを特徴とする化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法である。
<5> 一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン及び5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランのいずれかであり、一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記構造式(1)〜(16)の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である前記<4>に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法である。
<7> 下記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含有することを特徴とする医薬組成物である。
<8> 前記<7>に記載の医薬組成物を含有し、アミロイドβタンパク質の凝集を阻害することを特徴とするアミロイドβタンパク質凝集阻害剤である。
<9> 前記<7>に記載の医薬組成物を含有し、アルツハイマー型認知症を予防又は治療することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤である。
<10> 前記<7>に記載の医薬組成物を含有し、アミロイドβタンパク質を溶解することを特徴とするアミロイドβタンパク質溶解剤である。
The present invention is based on the above findings by the present inventors, and means for solving the above problems are as follows. That is,
<1> A compound represented by the following general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
<2> A compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound represented by any one of the following general formulas (2A) and (2B) or a pharmacologically acceptable salt thereof Or the pharmacologically acceptable salt thereof.
<3> A compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound represented by at least one of the following structural formulas (1) to (16) or a pharmacologically The compound according to any one of <1> to <2> or a pharmacologically acceptable salt thereof which is an acceptable salt.
A compound represented by the following general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof as a starting material, and comprising at least a step of reacting in the presence of a palladium catalyst and a base, or a pharmacology thereof It is a manufacturing method of the salt which is acceptably acceptable.
<5> The compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof is 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran and 5-bromo-2- (3,4, 5-trimethoxyphenyl) benzofuran, and the compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof is at least one of the following structural formulas (1) to (16): It is a manufacturing method of the compound or its pharmacologically acceptable salt as described in said <4> which is a compound represented or its pharmacologically acceptable salt.
<7> A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
<8> An amyloid β protein aggregation inhibitor comprising the pharmaceutical composition according to <7>, which inhibits aggregation of amyloid β protein.
<9> A prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer's dementia, comprising the pharmaceutical composition according to <7> above, which prevents or treats Alzheimer's dementia.
<10> An amyloid β protein solubilizer comprising the pharmaceutical composition according to <7> and dissolving amyloid β protein.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性及び/又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有し、アルツハイマー型認知症を予防及び/又は治療することができる新規化合物又はその薬理学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに、医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the said various problems in the past can be solved, the said objective can be achieved, and it has the inhibitory activity and / or amyloid beta protein solubility activity which were excellent with respect to the aggregation of amyloid beta protein, Alzheimer type Novel compound capable of preventing and / or treating dementia or pharmacologically acceptable salt thereof, method for producing the same, pharmaceutical composition, amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein solubilizer, and A prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia can be provided.
(化合物又はその薬理学的に許容し得る塩)
本発明の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、下記一般式(1A)で表されることを特徴とする。
前記R1、前記R3、前記R4、及び前記R6がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1〜5が好ましく、1(即ち、メチル基)がより好ましい。
また、前記R7がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1〜5が好ましく、1がより好ましい。
これらの中でも、アミロイドβタンパク質の凝集阻害活性に優れる点で、前記X2は、OHが好ましく、前記X1は、OR1であり、このときR1は水素原子であることが好ましい。また、前記X2がオルト位である場合、該X2は、OCH3も好ましく用いられる。
前記n及びmの合計(n+m)としては、1〜6が好ましく、2〜4がより好ましい。
(Compound or pharmacologically acceptable salt thereof)
The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is represented by the following general formula (1A).
When R 1 , R 3 , R 4 , and R 6 are alkyl groups, the carbon number of the alkyl group is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. 5 is preferable, and 1 (that is, a methyl group) is more preferable.
When R 7 is an alkyl group, the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 1 to 5, and more preferably 1.
Among these, X 2 is preferably OH and X 1 is OR 1 in view of excellent amyloid β protein aggregation inhibitory activity. In this case, R 1 is preferably a hydrogen atom. When X 2 is in the ortho position, OCH 3 is also preferably used as X 2 .
The total of n and m (n + m) is preferably 1 to 6, and more preferably 2 to 4.
これらの中でも、前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩としては、下記一般式(1B)又は下記一般式(1C)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩であることが好ましく、下記一般式(2A)及び(2B)のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩であることがより好ましい。
前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のLogPとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、0〜5が好ましく、2〜4がより好ましい。前記LogPが0未満であると、水溶性が高すぎて血液脳関門を通過しないことがあり、5を超えると、脂溶性が高すぎて血液脳関門を通過しないことがある。前記LogPは、解析ソフト(例えば、ChemBioDraw、株式会社ヒューリンクス製)によって容易に予測値を計算できる。 There is no restriction | limiting in particular as LogP of the compound represented by the said general formula (1A), or its pharmacologically acceptable salt, Although it can select suitably according to the objective, 0-5 are preferable, 2 ~ 4 is more preferred. If the LogP is less than 0, the water solubility is too high to pass through the blood brain barrier, and if it exceeds 5, the fat solubility may be too high to pass through the blood brain barrier. The LogP can easily calculate a predicted value by analysis software (for example, ChemBioDraw, manufactured by Hulinks Co., Ltd.).
前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のCLogP値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、0〜5が好ましく、2〜4がより好ましい。前記CLogP値が0未満であると、水溶性が高すぎて血液脳関門を通過しないことがあり、5を超えると、脂溶性が高すぎて血液脳関門を通過しないことがある。前記CLogPは、解析ソフト(例えば、ChemBioDraw、株式会社ヒューリンクス製)によって容易に予測値を計算できる。 The CLogP value of the compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. 2-4 are more preferable. If the CLogP value is less than 0, the water solubility is too high to pass through the blood brain barrier, and if it exceeds 5, the fat solubility may be too high to pass through the blood brain barrier. The CLogP can easily calculate a predicted value by analysis software (for example, ChemBioDraw, manufactured by Hulinks Co., Ltd.).
前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の特に好ましい態様としては、下記構造式(1)〜(16)の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。 As a particularly preferred embodiment of the compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a compound represented by at least one of the following structural formulas (1) to (16) or a drug thereof It is a salt that is physically acceptable.
<構造式(1)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(2)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(4)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(5)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(6)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(7)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(8)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(9)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(10)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(11)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(12)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(13)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(14)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(15)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
<構造式(16)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩>
前記構造式(1)〜(16)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の構造を確認する方法としては、特に制限はなく、各種の分析方法の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、元素分析法、質量分析法、プロトン核磁気共鳴分析法、炭素13核磁気共鳴分析法、赤外線吸収分析法などが挙げられる。 The method for confirming the structure of the compound represented by the structural formulas (1) to (16) or a pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited and may be selected from various analytical methods according to the purpose. For example, elemental analysis, mass spectrometry, proton nuclear magnetic resonance analysis, carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis, infrared absorption analysis and the like can be mentioned.
前記一般式(1A)で表される化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸、硫酸等との無機酸付加塩;ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等との有機酸付加塩;ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩;カルシウム、マグネシウム等とのアルカリ土類金属塩;メチルアミン、エチルアミン、ジエタノールアミン等との有機アミン塩;などが挙げられる。前記一般式(1A)で表される化合物は、水和物や溶媒和物であってもよい。また、前記一般式(1A)で表される化合物は、互変異性であってもよい。 The pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1A) is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, inorganic acid addition with hydrochloric acid, sulfuric acid and the like Salt; organic acid addition salt with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, etc .; alkali metal salt with sodium, potassium, etc .; alkaline earth metal salt with calcium, magnesium, etc .; with methylamine, ethylamine, diethanolamine, etc. Organic amine salts; and the like. The compound represented by the general formula (1A) may be a hydrate or a solvate. Further, the compound represented by the general formula (1A) may be tautomeric.
前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明の方法により好適に得ることができる。 There is no restriction | limiting in particular as a manufacturing method of the compound represented by the said General formula (1A), or its pharmacologically acceptable salt, Although it can select suitably according to the objective, The method of this invention mentioned later It can obtain more suitably.
<用途>
本発明の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例に示されるように、優れたアミロイドβタンパク質凝集阻害活性及び/又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有するものである。そのため、前記化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、後述する本発明の医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の有効成分として、好適に利用可能である。
<Application>
The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent amyloid β protein aggregation inhibitory activity and / or amyloid β protein lytic activity, as shown in Examples described later. Therefore, the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, a pharmaceutical composition of the present invention described later, an amyloid β protein aggregation inhibitor, an amyloid β protein solubilizing agent, or a preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia. It can be suitably used as an active ingredient.
(化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法)
本発明の前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法は、下記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を出発物質とし、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程(以下、「第1の工程」と称することがある)を少なくとも含み、ルイス酸の存在下で反応させる工程(以下、「第2の工程」と称することがある)を含んでいてもよく、必要に応じて、更にその他の工程を更に含む。
(Method for producing compound or pharmacologically acceptable salt thereof)
The method for producing a compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention comprises a compound represented by the following general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. At least a step of reacting in the presence of a palladium catalyst and a base (hereinafter sometimes referred to as “first step”), and a step of reacting in the presence of a Lewis acid (hereinafter referred to as “second step”). The process may be referred to as a “step of the above”, and may further include other steps as necessary.
<第1の工程>
前記第1の工程は、下記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を出発物質とし、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程である。
<First step>
The first step is a step of reacting in the presence of a palladium catalyst and a base using a compound represented by the following general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof as a starting material.
−一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩−
前記R1及びR3がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1〜5が好ましく、メチル基がより好ましい。
また、前記R7がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1〜5が好ましく、メチル基がより好ましい。
-A compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof-
When R 1 and R 3 are alkyl groups, the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose, but is preferably 1 to 5, and more preferably a methyl group.
In addition, when R 7 is an alkyl group, the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose, but is preferably 1 to 5, and more preferably a methyl group.
前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、市販品であってもよく、市販品及び/又は既知の化合物から公知の方法に基づいて合成してもよい。
前記合成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記スキームに示すように、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(例えば、東京化成工業株式会社製)を出発物質とし、トリフェニルホスフィン(PPh3)及び臭化水素(HBr)の存在下で、下記一般式(4)で表される化合物を反応させる方法などが挙げられる。
また、前記R1及び前記R3がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1〜5が好ましく、1がより好ましい。
また、前記R7がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1〜5が好ましく、1がより好ましい。
The compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be a commercially available product, or may be synthesized from a commercially available product and / or a known compound based on a known method. Good.
The synthesis method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, as shown in the following scheme, 5-bromo-2-hydroxybenzyl alcohol (for example, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) ) As a starting material, and a method of reacting a compound represented by the following general formula (4) in the presence of triphenylphosphine (PPh 3 ) and hydrogen bromide (HBr).
Further, when R 1 and R 3 are alkyl groups, the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. preferable.
When R 7 is an alkyl group, the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 1 to 5, and more preferably 1.
これらの中でも、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン及び、5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランのいずれかであることが好ましい。 Among these, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof is 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran and 5-bromo-2- (3 , 4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran.
前記5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフランは、例えば、Masahiro Ono et al., Nuclear Medicine and Biology, 2002, 29, p633−642に記載の方法に従って合成することができる。 The 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran is described in, for example, Masahiro Ono et al. , Nucleic Medicine and Biology, 2002, 29, p633-642.
前記5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフラン(下記化合物9)は、例えば、下記スキームに示す方法で合成することができる。
−パラジウム触媒−
前記パラジウム触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物などが挙げられる。
前記パラジウム触媒のパラジウム源としては、例えば、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びそのクロロホルム付加物などが挙げられる。
前記ホスフィン配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリフェニルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o−トリルホスフィンなどが挙げられる。
これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
なお、前記パラジウム触媒は、市販品を用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。
-Palladium catalyst-
There is no restriction | limiting in particular as said palladium catalyst, According to the objective, it can select suitably, For example, the compound etc. which the phosphine ligand coordinated to the palladium atom are mentioned.
Examples of the palladium source of the palladium catalyst include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and chloroform adducts thereof.
The phosphine ligand is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, and o-tolylphosphine. It is done.
These may be used alone or in combination of two or more.
In addition, the said palladium catalyst may use a commercial item, and may use what was synthesize | combined by the well-known method.
前記パラジウム触媒の具体例としては、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(PPh3)2)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(PdCl2(dppf))などが挙げられる。これらの中でも、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(PPh3)2)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(OAc)2)が好ましい。 Specific examples of the palladium catalyst include bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (Pd (PPh 3 ) 4 ), bis (Acetonitrile) palladium (II) dichloride (PdCl 2 (OAc) 2 ), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3 ), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene Dichloropalladium (PdCl 2 (dppf)) and the like. Among these, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ) and bis (acetonitrile) palladium (II) dichloride (PdCl 2 (OAc) 2 ) are preferable.
−塩基−
前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物塩;炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩;リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等のリン酸水素塩;カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。これらの中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。
-Base-
The base is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, lithium carbonate and cesium carbonate; sodium oxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, water Alkali metal hydroxide salts such as cesium oxide; Alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate; Alkaline earth metal hydroxide salts such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; Sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate And the like; phosphates such as potassium phosphate and sodium phosphate; hydrogen phosphates such as potassium hydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate; metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and sodium ethoxide It is done. These may be used alone or in combination of two or more. Among these, sodium carbonate is preferable.
−一般式(5)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩−
前記出発物質と反応させる化合物としては、前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を製造し得る限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式(5)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が好ましい。
前記R4及び前記R6がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1〜5が好ましく、1(メチル基)がより好ましい。
また、前記R7がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1〜5が好ましく、1(メチル基)がより好ましい。
-A compound represented by the general formula (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof-
The compound to be reacted with the starting material is not particularly limited as long as the compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced, and is appropriately selected depending on the purpose. However, a compound represented by the following general formula (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
When R 4 and R 6 are alkyl groups, the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 1 to 5, and 1 (methyl group) Is more preferable.
When R 7 is an alkyl group, the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 1 to 5, and more preferably 1 (methyl group). preferable.
前記一般式(5)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の具体例としては、以下の化合物2、3、4、5、11、13、15、16、及び17などが挙げられる。
前記第1の工程を行う温度、時間などとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 There is no restriction | limiting in particular as temperature, time, etc. which perform said 1st process, According to the objective, it can select suitably.
<第2の工程>
前記第2の工程は、前記第1の工程の後、ルイス酸の存在下で反応させる工程である。
<Second step>
The second step is a step of reacting in the presence of a Lewis acid after the first step.
前記ルイス酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。これらの中でも、前記ルイス酸は、三臭化ホウ素が好ましい。 The Lewis acid is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include boron tribromide, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, and stannic chloride. . These may be used alone or in combination of two or more. Among these, the Lewis acid is preferably boron tribromide.
前記第2の工程を行う温度、時間などとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 There is no restriction | limiting in particular as temperature, time, etc. which perform a said 2nd process, According to the objective, it can select suitably.
次に、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例としては、下記スキーム1又は2に示す方法などが挙げられる。
前記スキーム1は、前記第1の工程の1段階反応のみで前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成できる。前記スキーム1により、前記構造式(1)〜(4)、(8)、(11)、(12)、(14)又は(15)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を好適に得ることができる。 In Scheme 1, the compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be synthesized by only one-step reaction of the first step. According to Scheme 1, the compound represented by the structural formulas (1) to (4), (8), (11), (12), (14) or (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Can be suitably obtained.
前記スキーム2は、前記第1の工程を経た後、前記第2の工程を経る2段階反応により前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成できる前記スキーム2により、前記構造式(5)、(6)、(7)、(9)、(10)、(13)、又は(16)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を好適に得ることができる。 In the scheme 2, the compound represented by the general formula (1A) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be synthesized by a two-step reaction through the second step after the first step. According to Scheme 2, the compound represented by the structural formula (5), (6), (7), (9), (10), (13), or (16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Can be suitably obtained.
前記構造式(1)〜(16)のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法の具体例を以下に示す。 Specific examples of the method for producing the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (16) or a pharmacologically acceptable salt thereof are shown below.
<構造式(1)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(1)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物1と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物2とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 1, which is an example of a possible salt, and the following compound 2, which is an example of the compound represented by the general formula (5), can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(2)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(2)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物1と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物3とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 1, which is an example of a possible salt, and the following compound 3, which is an example of the compound represented by the general formula (5), can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物1と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物4とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 1, which is an example of a possible salt, and the following compound 4, which is an example of the compound represented by the general formula (5), can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(4)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(4)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物1と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物5とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 1, which is an example of a possible salt, and the following compound 5, which is an example of the compound represented by the general formula (5), can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(5)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(5)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、前記構造式(4)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩をルイス酸の存在下で反応させ、前記構造式(4)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
前記構造式(4)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記構造式(5)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例を下記スキームに示す。
The compound represented by the structural formula (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, a compound represented by the structural formula (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof obtained from a Lewis acid. It can be synthesized by reacting in the presence and deprotecting the methyl of the methoxy group of the compound represented by the structural formula (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
An example of a method for synthesizing the compound represented by the structural formula (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof from the compound represented by the structural formula (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Is shown in the following scheme.
<構造式(6)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(6)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物9と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物5とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて下記化合物10を合成し、更に前記化合物10をルイス酸の存在下で反応させ、前記化合物10のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
The compound represented by the structural formula (6) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 9, which is an example of a possible salt, and the following compound 5, which is an example of the compound represented by the general formula (5), are reacted in a palladium catalyst and a base to synthesize the following compound 10, and It can be synthesized by reacting the compound 10 in the presence of a Lewis acid and deprotecting methyl of the methoxy group of the compound 10.
<構造式(7)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(7)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物1と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物11とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて下記化合物12を合成し、更に前記化合物12をルイス酸の存在下で反応させ、前記化合物12のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
The compound represented by the structural formula (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 1, which is an example of a possible salt, and the following compound 11, which is an example of the compound represented by the general formula (5), are reacted in a palladium catalyst and a base to synthesize the following compound 12, It can be synthesized by reacting the compound 12 in the presence of a Lewis acid and deprotecting methyl of the methoxy group of the compound 12.
<構造式(8)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(8)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物1と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物13とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 1, which is an example of a possible salt, and the following compound 13, which is an example of the compound represented by the general formula (5), can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(9)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(9)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、前記構造式(8)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩をルイス酸の存在下で反応させ、前記構造式(8)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
前記構造式(8)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記構造式(9)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例を下記スキームに示す。
The compound represented by the structural formula (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, a compound represented by the structural formula (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof obtained from a Lewis acid. It can be synthesized by reacting in the presence and deprotecting the methyl of the methoxy group of the compound represented by the structural formula (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
An example of a method for synthesizing the compound represented by the structural formula (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof from the compound represented by the structural formula (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Is shown in the following scheme.
<構造式(10)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(10)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物9と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物11とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて下記化合物14を合成し、更に前記化合物14をルイス酸の存在下で反応させ、前記化合物14のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
The compound represented by the structural formula (10) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 9, which is an example of a possible salt, and the following compound 11, which is an example of the compound represented by the general formula (5), are reacted in a palladium catalyst and a base to synthesize the following compound 14, It can be synthesized by reacting the compound 14 in the presence of a Lewis acid and deprotecting methyl of the methoxy group of the compound 14.
<構造式(11)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(11)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物9と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物13とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 9 which is an example of a possible salt and the following compound 13 which is an example of the compound represented by the general formula (5) can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(12)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(12)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物9と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物15とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 9, which is an example of a possible salt, and the following compound 15, which is an example of the compound represented by the general formula (5), can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(13)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(13)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、前記構造式(12)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩をルイス酸の存在下で反応させ、前記構造式(12)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
前記構造式(12)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記構造式(13)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例を下記スキームに示す。
The compound represented by the structural formula (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, a compound represented by the structural formula (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof obtained from a Lewis acid. It can be synthesized by reacting in the presence and deprotecting the methyl of the methoxy group of the compound represented by the structural formula (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
An example of a method for synthesizing the compound represented by the structural formula (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof from the compound represented by the structural formula (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is shown in the following scheme.
<構造式(14)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(14)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物1と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物16とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 1, which is an example of a possible salt, and the following compound 16, which is an example of the compound represented by the general formula (5), can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(15)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(15)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物1と、前記一般式(5)で表される化合物の一例である下記化合物17とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
The compound represented by the structural formula (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, as shown in the following scheme, the compound represented by the general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The following compound 1, which is an example of a possible salt, and the following compound 17, which is an example of the compound represented by the general formula (5), can be synthesized by reacting in a palladium catalyst and a base.
<構造式(16)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成>
前記構造式(16)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、前記構造式(15)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩をルイス酸の存在下で反応させ、前記構造式(15)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
前記構造式(15)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記構造式(16)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例を下記スキームに示す。
The compound represented by the structural formula (16) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, a compound represented by the structural formula (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof obtained from a Lewis acid. It can be synthesized by reacting in the presence and deprotecting the methyl of the methoxy group of the compound represented by the structural formula (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
An example of a method for synthesizing the compound represented by the structural formula (16) or a pharmacologically acceptable salt thereof from the compound represented by the structural formula (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is shown in the following scheme.
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物は、本発明の前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を少なくとも含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
前記医薬組成物は、前記一般式(1A)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の中でも、前記構造式(1)〜(16)の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含むことが好ましく、前記構造式(5)、(6)、(8)〜(15)、及び(16)のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含むことが、アミロイドβタンパク質凝集阻害活性及びアミロイドβタンパク質溶解活性に優れる点で特に好ましい。
(Pharmaceutical composition)
The pharmaceutical composition of the present invention contains at least the compound represented by the general formula (1A) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and further contains other components as necessary.
Among the compounds represented by the general formula (1A) or pharmacologically acceptable salts thereof, the pharmaceutical composition is a compound represented by at least one of the structural formulas (1) to (16) or It preferably contains a pharmacologically acceptable salt thereof, and is a compound represented by any one of the structural formulas (5), (6), (8) to (15) and (16) or a pharmacology thereof It is particularly preferable to contain a salt that is acceptable in terms of excellent amyloid β protein aggregation inhibitory activity and amyloid β protein dissolving activity.
前記医薬組成物中の前記化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記医薬組成物は、本発明の前記化合物又はその薬理学的に許容し得る塩そのものであってもよい。 There is no restriction | limiting in particular as content of the said compound or its pharmacologically acceptable salt in the said pharmaceutical composition, According to the objective, it can select suitably. The pharmaceutical composition may be the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
<その他の成分>
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬理学的に許容される担体などが挙げられる。
前記担体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、殺菌剤、保存剤、粘結剤、増粘剤、固着剤、結合剤、着色剤、安定化剤、pH調整剤、緩衝剤、等張化剤、溶剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、防腐剤などが挙げられる。
<Other ingredients>
There is no restriction | limiting in particular as said other component, According to the objective, it can select suitably, For example, a pharmacologically acceptable carrier etc. are mentioned.
The carrier is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples include pH adjusters, buffers, isotonic agents, solvents, antioxidants, UV inhibitors, crystal precipitation inhibitors, antifoaming agents, physical property improvers, and preservatives.
前記殺菌剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなどのカチオン性界面活性剤などが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as said bactericidal agent, According to the objective, it can select suitably, For example, cationic surfactants, such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and cetylpyridinium chloride, etc. are mentioned.
前記保存剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、クレゾールなどが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as said preservative, According to the objective, it can select suitably, For example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, cresol, etc. are mentioned.
前記粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、澱粉、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。 The binder, thickener and fixing agent are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, starch, dextrin, cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethyl starch, pullulan, sodium alginate, ammonium alginate, propylene glycol ester alginate, guar gum, locust bean gum, gum arabic, xanthan gum, gelatin, casein, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyethylene glycol, ethylene propylene A block polymer, sodium polyacrylate, polyvinylpyrrolidone, etc. are mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。 The binder is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, shellac, calcium phosphate, and polyvinyl pyrrolidone.
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。 The colorant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include titanium oxide and iron oxide.
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as said stabilizer, According to the objective, it can select suitably, For example, tragacanth, gum arabic, gelatin, sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid etc. are mentioned.
前記pH調整剤及び前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as said pH adjuster and said buffering agent, According to the objective, it can select suitably, For example, sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate etc. are mentioned.
前記等張化剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。 The tonicity agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include sodium chloride and glucose.
前記医薬組成物中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。 There is no restriction | limiting in particular as content of the said other component in the said pharmaceutical composition, In the range which does not impair the effect of this invention, it can select suitably according to the objective.
前記医薬組成物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよく、他の成分を有効成分とする医薬組成物と併せて使用してもよい。また、前記医薬組成物は、他の成分を有効成分とする医薬組成物中に、配合された状態で使用してもよい。 The said pharmaceutical composition may be used individually by 1 type, may use 2 or more types together, and may be used in combination with the pharmaceutical composition which uses another component as an active ingredient. Moreover, you may use the said pharmaceutical composition in the state mix | blended in the pharmaceutical composition which uses another component as an active ingredient.
<用途>
本発明の医薬組成物は、例えば、後述する本発明のアミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の有効成分として、好適に利用可能である。
<Application>
The pharmaceutical composition of the present invention can be suitably used, for example, as an active ingredient of an amyloid β protein aggregation inhibitor, an amyloid β protein solubilizer, and a preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia of the present invention described later. .
(アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤)
本発明のアミロイドβタンパク質凝集阻害剤は、少なくとも本発明の前記医薬組成物を含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
本発明のアミロイドβタンパク質溶解剤は、少なくとも本発明の前記医薬組成物を含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
本発明のアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤は、少なくとも本発明の前記医薬組成物を含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
(Amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein solubilizer, preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia)
The amyloid β protein aggregation inhibitor of the present invention contains at least the pharmaceutical composition of the present invention, and further contains other components as necessary.
The amyloid β protein lytic agent of the present invention contains at least the pharmaceutical composition of the present invention, and further contains other components as necessary.
The preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia of the present invention contains at least the pharmaceutical composition of the present invention, and further contains other components as necessary.
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤における前記医薬組成物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤は、前記医薬組成物そのものであってもよい。 The content of the pharmaceutical composition in the amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein solubilizer, or the preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia is not particularly limited and is appropriately selected according to the purpose. be able to. The amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein lytic agent, or the preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia may be the pharmaceutical composition itself.
<その他の成分>
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤中の前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬理学的に許容される担体などが挙げられる。
前記担体としても、特に制限はなく、前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の剤型などに応じて適宜選択することができ、例えば、殺菌剤、保存剤、粘結剤、増粘剤、固着剤、結合剤、着色剤、安定化剤、pH調整剤、緩衝剤、等調化剤、溶剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、防腐剤などが挙げられる。これらは、前記医薬組成物に記載のものと同様のものなどが挙げられる。
<Other ingredients>
The other component in the amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein solubilizer, or the prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include pharmacologically acceptable carriers.
The carrier is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the dosage form of the amyloid β protein aggregation inhibitor, the amyloid β protein solubilizer, or the preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia. , For example, bactericides, preservatives, binders, thickeners, stickers, binders, colorants, stabilizers, pH adjusters, buffers, isotonizers, solvents, antioxidants, UV protection Agents, crystal precipitation inhibitors, antifoaming agents, physical property improvers, preservatives and the like. These include the same as those described in the pharmaceutical composition.
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。 The content of the other components in the amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein lysing agent, or the preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia is not particularly limited, and the effects of the present invention can be achieved. It can be selected appropriately according to the purpose within a range not to be impaired.
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよく、他の成分を有効成分とする医薬組成物と併せて使用してもよい。また、前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤は、他の成分を有効成分とする医薬組成物中に、配合された状態で使用してもよい。 The amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein solubilizer, or the prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia may be used alone or in combination of two or more. You may use together with the pharmaceutical composition which uses another component as an active ingredient. The amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein solubilizer, or the preventive or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia is incorporated in a pharmaceutical composition containing other components as active ingredients. May be used.
<剤型>
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の剤型としては、特に制限はなく、所望の投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などが挙げられる。
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の製造方法としては、特に制限はなく、剤型などに応じて常法の中から適宜選択することができる。
<Dosage form>
The dosage form of the amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein solubilizer, or the prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the desired administration method. Examples thereof include solid agents, semi-solid agents, and liquid agents.
The method for producing the amyloid β protein aggregation inhibitor, the amyloid β protein solubilizer, or the prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia is not particularly limited, and may be appropriately selected from conventional methods according to the dosage form. You can choose.
−固形剤−
前記固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内容剤として用いられる場合、例えば、錠剤、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤などが挙げられる。
前記固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、坐剤、パップ剤、プラスター剤などが挙げられる。
-Solid agent-
The solid agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. When used as a content agent, for example, tablet, chewable tablet, effervescent tablet, orally disintegrating tablet, troche, drop agent , Hard capsules, soft capsules, granules, powders, pills, dry syrups, soaking agents and the like.
When the said solid agent is used as an external preparation, a suppository, a poultice, a plaster agent etc. are mentioned, for example.
−半固形剤−
前記半固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、舐剤、チューインガム剤、ホイップ剤、ゼリー剤などが挙げられる。
前記半固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤、インヘラー剤、ナザールジェル剤などが挙げられる。
-Semi-solid agent-
There is no restriction | limiting in particular as said semi-solid preparation, Although it can select suitably according to the objective, When using as an internal preparation, a licking agent, a chewing gum agent, a whipping agent, a jelly agent etc. are mentioned, for example.
When the semi-solid preparation is used as an external preparation, examples thereof include an ointment, a cream, a mousse, an inhaler, and a nazar gel.
−液剤−
前記液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤などが挙げられる。
前記液剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤などが挙げられる。
-Liquid-
There is no restriction | limiting in particular as said liquid agent, Although it can select suitably according to the objective, When used as an internal preparation, a syrup agent, a drink agent, a suspension agent, an alcoholic agent etc. are mentioned, for example.
When the said liquid agent is used as an external preparation, a liquid agent, eye drops, an aerosol agent, a spray agent etc. are mentioned, for example.
<投与>
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記投与方法としては、例えば、局所投与法、径腸投与法、非経口投与法などが挙げられる。
前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でもヒトに好適に用いられる。
<Administration>
There are no particular restrictions on the administration method, dose, administration time, and administration target of the amyloid β protein aggregation inhibitor, amyloid β protein solubilizer, or the prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer-type dementia. It can be appropriately selected depending on the case.
Examples of the administration method include a local administration method, a gut administration method, a parenteral administration method and the like.
The dosage is not particularly limited and may be appropriately selected in consideration of various factors such as the age, weight, constitution, symptom, and presence / absence of administration of a drug containing other ingredients as active ingredients. it can.
The animal species to be administered is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. For example, human, monkey, pig, cow, sheep, goat, dog, cat, mouse, rat, bird, etc. Among these, it is preferably used for humans.
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples of the present invention, but the present invention is not limited to these examples.
(合成例1:2−(4−メトキシフェニル)−5−フェニルベンゾフランの合成)
下記スキームに示す方法で、下記構造式(1)で表される2−(4−メトキシフェニル)−5−フェニルベンゾフランを合成した。
シールドチューブに、5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物1)(76.7mg、0.25mmol)と、PdCl2(PPh3)2(10.4mg、0.014mmol)(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製)と、フェニルボロン酸(化合物2)(36.0mg、0.29mmol)(商品番号:163−23222、和光純薬工業株式会社製)と、炭酸ナトリウム(Na2CO3)(159.0mg、1.50mmol)と、を順次加えた後、テトラヒドロフラン水溶液(THF:水=1:1(体積比))0.75mLを加え懸濁し、アルゴン気流中で110℃にて2時間攪拌して反応させた。反応終了後、アセトニトリルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 30g、アセトニトリル:ヘキサン=1:8(体積比))で精製した後、無色結晶の下記構造式(1)で表される化合物を34.7mg得た。収率は84.0%であった。更にベンゼンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。
2- (4-methoxyphenyl) -5-phenylbenzofuran represented by the following structural formula (1) was synthesized by the method shown in the following scheme.
To the shield tube, 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (compound 1) (76.7 mg, 0.25 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (10.4 mg, 0.014 mmol) (product) Number: B1667, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), phenylboronic acid (compound 2) (36.0 mg, 0.29 mmol) (product number: 163-23222, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and sodium carbonate ( Na 2 CO 3 ) (159.0 mg, 1.50 mmol) and then 0.75 mL of an aqueous tetrahydrofuran solution (THF: water = 1: 1 (volume ratio)) were added and suspended in an argon stream. The reaction was stirred for 2 hours at ° C. After completion of the reaction, the mixture was extracted with acetonitrile, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 30 g). After purification with acetonitrile: hexane = 1: 8 (volume ratio), 34.7 mg of a compound represented by the following structural formula (1) of colorless crystals was obtained. The yield was 84.0%. Further, recrystallization from benzene gave colorless prism crystals.
なお、出発物質として使用した5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物1)は、Masahiro Ono et al., Nuclear Medicine and Biology, 2002, 29, p633−642に記載の方法に従って合成した。前記化合物1は、該文献中の、化合物17に該当し、分子式はC15H11BrO2で表され、分子量は303.15の化合物である。後述する合成例2〜4、7、8、及び15の出発物質としても、同じものを使用した。 Note that 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (Compound 1) used as a starting material was prepared according to Masahiro Ono et al. , Nucleic Medicine and Biology, 2002, 29, p633-642. The compound 1 corresponds to the compound 17 in the literature, the molecular formula is represented by C 15 H 11 BrO 2 , and the molecular weight is 303.15. The same thing was used also as the starting material of the synthesis examples 2-4, 7, 8, and 15 mentioned later.
前記構造式(1)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である2−(4−メトキシフェニル)−5−フェニルベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色プリズム晶であった。
(2)融点は、198℃〜200℃であった。
(3)分子式は、C21H16O2で表される。
(4)元素分析による計算値は、C,83.98%;H,5.37%;N,0.00%、実験値は、C,83.73%;H,5.47%;N,0.00%であった。
(5)KBr法で測定した赤外線吸収分析(IR)によるピーク値は、3,855cm−1、3,751cm−1、1,459cm−1、1,251cm−1であった。IRによるスペクトルは、図1A及び図1Bに示す。
(6)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図2A及び図2Bに示す。
δ7.82(d,2H,J=8.8Hz),7.74(d,1H,J=1.3Hz),7.63(d,2H,J=7.3Hz),7.55(d,1H,J=8.5Hz),7.47(m,3H),7.34(t,1H,J=7.3Hz),6.99(d,2H,J=8.8Hz),6.93(s,1H),3.87(s,3H)
(7)炭素13核磁気共鳴分析(13C NMR)により、100MHzにおいて重クロロホルム中で測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。13C NMRによるスペクトルは、図3に示す。
δ,160.1,156.8,154.3,141.8,136.5,130.0,128.7,127.4,126.8,126.5,123.5,123.3,119.1,114.3,111.1,99.8,55.4
(8)電子衝撃イオン化(EI)法による質量分析の、計算値は、m/z 300.35であり、実験値は、m/z 300(M+,21.8%)であり、基準イオン(BP)は252であった。質量分析のスペクトルは図4Aに、ピーク値は図4Bに示す。
(9)LogPは、5.26であり、CLogPは、6.60であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (1) were measured, it was as follows and was confirmed to be 2- (4-methoxyphenyl) -5-phenylbenzofuran, which is a novel compound. It was.
(1) The appearance was colorless prism crystals.
(2) The melting point was 198 ° C to 200 ° C.
(3) The molecular formula is represented by C 21 H 16 O 2 .
(4) Calculated values by elemental analysis are C, 83.98%; H, 5.37%; N, 0.00%, experimental values are C, 83.73%; H, 5.47%; N , 0.00%.
(5) The peak value by infrared absorption analysis (IR) measured by the KBr method was 3,855 cm −1 , 3,751 cm −1 , 1,459 cm −1 , 1,251 cm −1 . IR spectra are shown in FIGS. 1A and 1B.
(6) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectra by 1 H NMR are shown in FIGS. 2A and 2B.
δ 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.55 (d , 1H, J = 8.5 Hz), 7.47 (m, 3H), 7.34 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6 .93 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)
(7) The peak value of the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum measured in deuterated chloroform at 100 MHz by carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis ( 13 C NMR) was as follows. The spectrum by 13 C NMR is shown in FIG.
δ, 160.1, 156.8, 154.3, 141.8, 136.5, 130.0, 128.7, 127.4, 126.8, 126.5, 123.5, 123.3 119.1, 114.3, 111.1, 99.8, 55.4
(8) The calculated value of mass spectrometry by electron impact ionization (EI) method is m / z 300.35, the experimental value is m / z 300 (M + , 21.8%), and the reference ion (BP) was 252. The spectrum of mass spectrometry is shown in FIG. 4A, and the peak value is shown in FIG. 4B.
(9) LogP was 5.26 and CLogP was 6.60.
(合成例2:3−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ピリジンの合成)
下記スキームに示す方法で、下記構造式(2)で表される3−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ピリジンを合成した。
シールドチューブに、5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物1)(77.5mg、0.26mmol)と、PdCl2(PPh3)2(10.4mg、0.014mmol)(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製)と、ピリジン−3−イルボロン酸(化合物3)(31.6mg、0.26mmol)(商品番号:322−59841、和光純薬工業株式会社製)と、炭酸ナトリウム(165.7mg、1.56mmol)と、を順次加えた後、THF水溶液(THF:水=1:1(体積比))0.75mLを加え懸濁し、アルゴン気流中で110℃にて3時間攪拌して反応させた。反応終了後、アセトニトリルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 30g、アセトニトリル:ヘキサン=1:2(体積比))で精製した後、無色結晶の下記構造式(2)で表される化合物を41.1mg得た。収率は54.5%であった。更にベンゼンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。
3- (2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-5-yl) pyridine represented by the following structural formula (2) was synthesized by the method shown in the following scheme.
To the shield tube, 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (compound 1) (77.5 mg, 0.26 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (10.4 mg, 0.014 mmol) (product) Number: B1667, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), pyridin-3-ylboronic acid (compound 3) (31.6 mg, 0.26 mmol) (product number: 322-59841, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Sodium carbonate (165.7 mg, 1.56 mmol) was added sequentially, and then 0.75 mL of an aqueous THF solution (THF: water = 1: 1 (volume ratio)) was added to suspend the solution, and at 110 ° C. in an argon stream. The reaction was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was extracted with acetonitrile, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 30 g). After purification with acetonitrile: hexane = 1: 2 (volume ratio), 41.1 mg of a compound represented by the following structural formula (2) of colorless crystals was obtained. The yield was 54.5%. Further, recrystallization from benzene gave colorless prism crystals.
前記構造式(2)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である3−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ピリジンであることが確認された。
(1)外観は、無色プリズム晶であった。
(2)融点は、178℃〜180℃であった。
(3)分子式は、C20H15NO2で表される。
(4)元素分析による計算値は、C,79.72%;H,5.02%;N,4.65%、実験値は、C,79.33%;H,5.21%;N,4.47%であった。
(5)KBr法で測定した赤外線吸収分析(IR)によるピーク値は、3,855cm−1、3,651cm−1、1,507cm−1、1,039cm−1であった。IRによるスペクトルは、図5A及び図5Bに示す。
(6)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図6A及び図6Bに示す。
δ8.89(s,1H),8.59(d,1H,J=4.0Hz),7.92(d,1H,J=7.9Hz),7.83(d,2H,J=8.6Hz),7.74(s,1H)7.59(d,1H,J=8.4Hz),7.45(dd,1H,J=8.4and1.2Hz),7.38(dd,1H,J=7.7and4.8Hz),7.00(d,2H,J=7.5Hz)6.95(s,1H),3.88(s,3H)
(7)炭素13核磁気共鳴分析(13C NMR)により、100MHzにおいて重クロロホルム中で測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。13C NMRによるスペクトルは、図7に示す。
δ,160.2,157.1,154.7,148.5,148.0,137.2,134.5,133.0,130.3,126.5,123.5,123.2,123.0,119.2,114.3,111.5,99.7,55.37
(8)電子衝撃イオン化(EI)法による質量分析の、計算値は、301.34であり、実験値は、m/z 301(M+,100%)であった。質量分析のスペクトルは図8Aに、ピーク値は図8Bに示す。
(9)LogPは、3.92であり、CLogPは、5.11であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (2) were measured, it was as follows. In the novel compound 3- (2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-5-yl) pyridine, It was confirmed that there was.
(1) The appearance was colorless prism crystals.
(2) Melting point was 178 ° C to 180 ° C.
(3) The molecular formula is represented by C 20 H 15 NO 2 .
(4) Calculated values by elemental analysis are C, 79.72%; H, 5.02%; N, 4.65%, experimental values are C, 79.33%; H, 5.21%; N , 4.47%.
(5) The peak values by infrared absorption analysis (IR) measured by the KBr method were 3,855 cm −1 , 3,651 cm −1 , 1,507 cm −1 , and 1,039 cm −1 . IR spectra are shown in FIGS. 5A and 5B.
(6) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectra by 1 H NMR are shown in FIGS. 6A and 6B.
δ 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8) .6 Hz), 7.74 (s, 1H) 7.59 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.4 and 1.2 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.7 and 4.8 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 7.5 Hz) 6.95 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)
(7) The peak value of the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum measured in deuterated chloroform at 100 MHz by carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis ( 13 C NMR) was as follows. The spectrum by 13 C NMR is shown in FIG.
δ, 160.2, 157.1, 154.7, 148.5, 148.0, 137.2, 134.5, 133.0, 130.3, 126.5, 123.5, 123.2 123.0, 119.2, 114.3, 111.5, 99.7, 55.37
(8) The calculated value of mass spectrometry by electron impact ionization (EI) method was 301.34, and the experimental value was m / z 301 (M + , 100%). The spectrum of mass spectrometry is shown in FIG. 8A, and the peak value is shown in FIG. 8B.
(9) LogP was 3.92 and CLogP was 5.11.
(合成例3:3−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンカルボン酸の合成)
下記スキームに示す方法で、下記構造式(3)で表される3−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンカルボン酸を合成した。
シールドチューブに、5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物1)(77.5mg、0.26mmol)と、PdCl2(PPh3)2(10.6mg、0.015mmol(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製))と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン2−イル)ベンゼンカルボン酸(化合物4)(77.4mg、0.31mmol)(商品番号:324−59921、和光純薬工業株式会社製)と、炭酸ナトリウム(165.0mg、1.50mmol)と、を順次加えた後、THF水溶液(THF:水=1:1(体積比))0.75mLを加え懸濁し、アルゴン気流中で110℃にて3時間攪拌して反応させた。反応終了後、アセトニトリル及び水を加え、塩基性のまま抽出し、水層を分離して塩酸で酸性とした後、アセトニトリルで抽出し、有機層を分離した。有機層は、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物(69.2mg)をアセトニトリルから再結晶させ、下記構造式(3)で表される化合物を無色プリズム晶として17.0mg得た。収率は19.6%であった。
3- (2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-5-yl) benzenecarboxylic acid represented by the following structural formula (3) was synthesized by the method shown in the following scheme.
To the shield tube, 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (compound 1) (77.5 mg, 0.26 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (10.6 mg, 0.015 mmol (product number) : B1667, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)) and 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzenecarboxylic acid (Compound 4) (77.4 mg, 0.31 mmol) (product number: 324-59921, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and sodium carbonate (165.0 mg, 1.50 mmol) were sequentially added, and then an aqueous THF solution (THF: water = 1: 1 (volume ratio)) 0.75 mL was added and suspended, and the mixture was stirred and reacted at 110 ° C. for 3 hours in an argon stream. After completion of the reaction, acetonitrile and water were added, and the mixture was extracted with basicity. The aqueous layer was separated and acidified with hydrochloric acid, and then extracted with acetonitrile, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid (69.2 mg) was recrystallized from acetonitrile to obtain the following structural formula (3). 17.0 mg of the compound represented by the formula was obtained as colorless prism crystals. The yield was 19.6%.
前記構造式(3)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である3−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンカルボン酸であることが確認された。
(1)外観は、無色プリズム晶であった。
(2)融点は、276℃〜280℃であった。
(3)分子式は、C22H16O4で表される。
(4)元素分析による計算値は、C,76.73%;H,4.68%;N,0.00%、実験値は、C,76.37%;H,4.71%;N,0.00%であった。
(5)KBr法で測定した赤外線(IR)吸収スペクトルは、3,449cm−1、2,918cm−1、1,691cm−1、1,251cm−1であった。IRによるスペクトルは、図9A及び図9Bに示す。
(6)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図10A及び図10Bに示す。
δ8.21(s,1H),7.91(m,5H),7.69(d,1H,J=8.5Hz),7.83(t,2H,J=7.6Hz),7.33(s,1H)7.08(d,2H,J=8.8Hz),3.82(s,3H)
(7)炭素13核磁気共鳴分析(13C NMR)により、100MHzにおいてDMSO−d6中で測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。13C NMRによるスペクトルは、図11に示す。
δ,167.3,159.9,156.3,153.9,140.9,134.8,131.5,131.2,129.9,129.2,127.8,127.5,126.4,123.2,122.2,119.0,114.5,111.4,100.3,55.3
(8)電子衝撃イオン化(EI)法による質量分析の、計算値は、m/z 344.36であり、実験値は、m/z 344(M+,100%)であった。質量分析のスペクトルは図12Aに、ピーク値は図12Bに示す。
(9)LogPは、4.82であり、CLogPは、6.35であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (3) were measured, it was as follows and was a novel compound 3- (2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-5-yl) benzenecarbon It was confirmed to be an acid.
(1) The appearance was colorless prism crystals.
(2) Melting point was 276 ° C to 280 ° C.
(3) The molecular formula is represented by C 22 H 16 O 4 .
(4) Calculated values by elemental analysis are C, 76.73%; H, 4.68%; N, 0.00%, experimental values are C, 76.37%; H, 4.71%; N , 0.00%.
(5) Infrared (IR) absorption spectra measured by the KBr method were 3,449 cm −1 , 2,918 cm −1 , 1,691 cm −1 and 1,251 cm −1 . IR spectra are shown in FIGS. 9A and 9B.
(6) The peak values of the proton nuclear magnetic resonance spectrum measured in heavy dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectra by 1 H NMR are shown in FIGS. 10A and 10B.
δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.83 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7. 33 (s, 1H) 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.82 (s, 3H)
(7) Carbon 13 nuclear magnetic resonance analysis (13 C NMR), the peak value of carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum measured in DMSO-d 6 at 100MHz are shown below. The spectrum by 13 C NMR is shown in FIG.
δ, 167.3, 159.9, 156.3, 153.9, 140.9, 134.8, 131.5, 131.2, 129.9, 129.2, 127.8, 127.5, 126.4, 123.2, 122.2, 119.0, 114.5, 111.4, 100.3, 55.3
(8) The calculated value of mass spectrometry by the electron impact ionization (EI) method was m / z 344.36, and the experimental value was m / z 344 (M + , 100%). The spectrum of mass spectrometry is shown in FIG. 12A, and the peak value is shown in FIG. 12B.
(9) LogP was 4.82 and CLogP was 6.35.
(合成例4:2−(4−メトキシフェニル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランの合成)
下記スキームに示す方法で、下記構造式(4)で表される2−(4−メトキシフェニル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランを合成した。
シールドチューブに、5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(163.7mg,0.53mmol)と、PdCl2(PPh3)2(22.1mg,0.031mmol)(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製)と、(3,4,5−トリメトキシフェニル)ボロン酸(化合物5)(79.8mg,0.32mmol)(商品番号:327−73451、和光純薬工業株式会社製)と、炭酸ナトリウム(330mg、3.1mmol)と、を順次加えた後、THF水溶液(THF:水=1:1(体積比))0.75mLを加え懸濁し、アルゴン気流中で110°Cにて3時間攪拌して反応させた。反応終了後、アセトニトリルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物(139.1mg、67.1%)をアセトニトリルから再結晶させ、下記構造式(4)で表される化合物を無色プリズム晶として132.0mg得た。収率は63.8%であった。
2- (4-methoxyphenyl) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran represented by the following structural formula (4) was synthesized by the method shown in the following scheme.
To the shield tube, 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (163.7 mg, 0.53 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (22.1 mg, 0.031 mmol) (product number: B1667, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and (3,4,5-trimethoxyphenyl) boronic acid (Compound 5) (79.8 mg, 0.32 mmol) (product number: 327-73451, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ) And sodium carbonate (330 mg, 3.1 mmol) in order, 0.75 mL of an aqueous THF solution (THF: water = 1: 1 (volume ratio)) was added and suspended, and the mixture was 110 ° C. in an argon stream. For 3 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with acetonitrile, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid (139.1 mg, 67.1% ) Was recrystallized from acetonitrile to obtain 132.0 mg of a compound represented by the following structural formula (4) as colorless prism crystals. The yield was 63.8%.
前記構造式(4)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である2−(4−メトキシフェニル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色プリズム晶であった。
(2)融点は、184℃〜186℃であった。
(3)分子式は、C24H23O5で表される。
(4)元素分析による計算値は、C,73.64%;H,5.92%;N,0.00%、実験値は、C,73.71%;H,5.70%;N,0.00%であった。
(5)KBr法で測定した赤外線吸収分析(IR)によるピーク値は、3,448cm−1、2,933cm−1、1,467cm−1、1,128cm−1であった。IRによるスペクトルは、図13A及び図13Bに示す。
(6)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図14A及び図14Bに示す。
δ7.82(d,2H,J=8.8Hz),7.70(s,1H),7.54(d,1H,J=8.4Hz),7.44(d,1H,J=8.4Hz),7.00(d,2H,J=8.8Hz)6.93(s,1H),6.82(s,2H),3.95(s,6H),3.91(s,3H)3.88(s,3H)
(7)炭素13核磁気共鳴分析(13C NMR)により、100MHzにおいて重クロロホルム中で測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。13C NMRによるスペクトルは、図15に示す。
δ,160.1,156.9,154.3,137.8,136.7,130.0,126.5,123.3,123.1,118.9,114.3,111.0,104.7,99.7,61.0,56.2,55.4
(8)電子衝撃イオン化(EI)法による質量分析の、計算値は、m/z 390.43であり、実験値は、m/z 390(M+,6.6%)であり、基準イオン(BP)は252であった。質量分析のスペクトルは図16Aに、ピーク値は図16Bに示す。
(9)LogPは、4.88であり、CLogPは、5.91であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (4) were measured, it was as follows and was a novel compound 2- (4-methoxyphenyl) -5- (3,4,5-tri Methoxyphenyl) benzofuran was confirmed.
(1) The appearance was colorless prism crystals.
(2) The melting point was 184 ° C to 186 ° C.
(3) The molecular formula is represented by C 24 H 23 O 5 .
(4) Calculated values by elemental analysis are C, 73.64%; H, 5.92%; N, 0.00%, experimental values are C, 73.71%; H, 5.70%; N , 0.00%.
(5) The peak values by infrared absorption analysis (IR) measured by the KBr method were 3,448 cm −1 , 2,933 cm −1 , 1,467 cm −1 and 1,128 cm −1 . IR spectra are shown in FIGS. 13A and 13B.
(6) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectra by 1 H NMR are shown in FIGS. 14A and 14B.
δ 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8) .4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 6.93 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.91 (s) , 3H) 3.88 (s, 3H)
(7) The peak value of the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum measured in deuterated chloroform at 100 MHz by carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis ( 13 C NMR) was as follows. The spectrum by 13 C NMR is shown in FIG.
δ, 160.1, 156.9, 154.3, 137.8, 136.7, 130.0, 126.5, 123.3, 123.1, 118.9, 114.3, 111.0, 104.7, 99.7, 61.0, 56.2, 55.4
(8) The calculated value of mass spectrometry by electron impact ionization (EI) method is m / z 390.43, the experimental value is m / z 390 (M + , 6.6%), and the reference ion (BP) was 252. The spectrum of mass spectrometry is shown in FIG. 16A, and the peak value is shown in FIG. 16B.
(9) LogP was 4.88 and CLogP was 5.91.
(合成例5:5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールの合成)
下記スキームに示す方法で、下記構造式(5)で表される5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールを合成した。
前記構造式(4)で表される2−(4−メトキシフェニル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフラン(47.2mg,0.12mmol)をエチレン(2mL)に溶解し、アルゴン気流中で−78℃にてエチレン(1.1mL、1.1mmol)2mLに溶解した1M三臭化ホウ素(BBr3)を加えた後、−78℃で0.5時間攪拌し、次いで室温(約25℃)に戻し、更に2.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、アセトニトリルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物(47.1mg)をアセトニトリル−ヘキサン溶液(アセトニトリル:ヘキサン=1:3(体積比))でトリチュレートした後、微黄色のプリズム晶の下記構造式(5)で表される化合物を23.1mg得た。収率は57.2%であった。
5- (2- (4-hydroxyphenyl) benzofuran-5-yl) benzene-1,2,3-triol represented by the following structural formula (5) was synthesized by the method shown in the following scheme.
2- (4-methoxyphenyl) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran (47.2 mg, 0.12 mmol) represented by the structural formula (4) was dissolved in ethylene (2 mL). 1M boron tribromide (BBr 3 ) dissolved in 2 mL of ethylene (1.1 mL, 1.1 mmol) at −78 ° C. in an argon stream, and then stirred at −78 ° C. for 0.5 hour, It returned to room temperature (about 25 degreeC), and also it stirred for 2.5 hours and made it react. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, followed by extraction with acetonitrile. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid was obtained. (47.1 mg) was triturated with an acetonitrile-hexane solution (acetonitrile: hexane = 1: 3 (volume ratio)), and then 23.1 mg of a compound represented by the following structural formula (5) of a slightly yellow prism crystal was obtained. It was. The yield was 57.2%.
前記構造式(5)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールであることが確認された。
(1)外観は、微黄色のプリズム晶であった。
(2)融点は、285℃〜290℃であった。
(3)分子式は、C20H14O5で表される。
(4)元素分析による計算値は、C,71.85%;H,4.22%;N,0.00%、実験値は、C,71.50%;H,4.25%;N,0.00%であった。
(5)KBr法で測定した赤外線吸収分析(IR)によるピーク値は、3,396cm−1、2,919cm−1、1,611cm−1、1,459cm−1であった。IRによるスペクトルは、図17A及び図17Bに示す。
(6)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重アセトン(アセトン−d6)中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図18A及び図18Bに示す。
δ7.87(d,J=8.6Hz,2H),7,68(s,1H),7.51(d,1H,J=8.44Hz),7.41(d,1H,J=8.5Hz),7.09(s,1H),6.96(d,2H,J=8.6Hz),6.71(s,2H)
(7)炭素13核磁気共鳴分析(13C NMR)により、100MHzにおいて重アセトン(アセトン−d6)中で測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。13C NMRによるスペクトルは、図19に示す。
δ,159.1,157.8,154.7,146.9,137.7,133.9,133.2,131.0,127.3,123.7,122.9,119.1,116.7,111.5,107.1,100.3
(8)電子衝撃イオン化(EI)法による質量分析の、計算値は、m/z 334.32であり、実験値は、m/z 334(M+,100%)であった。質量分析のスペクトルは図20Aに、ピーク値は図20Bに示す。
(9)LogPは、3.83であり、CLogPは、4.09であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (5) were measured, it was as follows and was a novel compound 5- (2- (4-hydroxyphenyl) benzofuran-5-yl) benzene- It was confirmed to be 1,2,3-triol.
(1) The appearance was a slightly yellow prism crystal.
(2) The melting point was 285 ° C to 290 ° C.
(3) The molecular formula is represented by C 20 H 14 O 5 .
(4) Calculated values by elemental analysis are C, 71.85%; H, 4.22%; N, 0.00%, experimental values are C, 71.50%; H, 4.25%; N , 0.00%.
(5) The peak value by infrared absorption analysis (IR) measured by the KBr method was 3,396 cm −1 , 2,919 cm −1 , 1,611 cm −1 , 1,459 cm −1 . IR spectra are shown in FIGS. 17A and 17B.
(6) The peak values of the proton nuclear magnetic resonance spectrum measured in heavy acetone (acetone-d 6 ) at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectra by 1 H NMR are shown in FIGS. 18A and 18B.
δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7, 68 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.44 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8) .5 Hz), 7.09 (s, 1 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.71 (s, 2 H)
(7) The peak values of the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum measured in heavy acetone (acetone-d 6 ) at 100 MHz by carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis ( 13 C NMR) were as follows. The spectrum by 13 C NMR is shown in FIG.
δ, 159.1, 157.8, 154.7, 146.9, 137.7, 133.9, 133.2, 131.0, 127.3, 123.7, 122.9, 119.1, 116.7, 111.5, 107.1, 100.3
(8) The calculated value of mass spectrometry by the electron impact ionization (EI) method was m / z 334.32, and the experimental value was m / z 334 (M + , 100%). The spectrum of mass spectrometry is shown in FIG. 20A, and the peak value is shown in FIG. 20B.
(9) LogP was 3.83 and CLogP was 4.09.
(合成例6:5,5’−(ベンゾフラン−2,5−ジイル)ビス(ベンゼン−1,2,3−トリオール)の合成)
下記スキームに示す方法で、まず5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルトリフェニルホスフォニウムブロミドを合成し、次いで5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランを合成し、更に2,5−ビス(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランの合成を経て、下記構造式(6)で表される5,5’−(ベンゾフラン−2,5−ジイル)ビス(ベンゼン−1,2,3−トリオール)を合成した。
(Synthesis Example 6: Synthesis of 5,5 ′-(benzofuran-2,5-diyl) bis (benzene-1,2,3-triol))
First, 5-bromo-2-hydroxybenzyltriphenylphosphonium bromide is synthesized by the method shown in the following scheme, and then 5-bromo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran is synthesized. Through the synthesis of 2,5-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran, 5,5 ′-(benzofuran-2,5-diyl) bis (benzene-) represented by the following structural formula (6) 1,2,3-triol) was synthesized.
<5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルトリフェニルホスフォニウムブロミドの合成>
5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(化合物6)(1.002g、4.938mmol)(東京化成工業株式会社製)及びトリフェニルホスフィンヒドロキシブロミド(PPh3HBr;1.714g、4.994mmol)(商品番号:H1240、東京化成工業株式会社製)をアセトニトリル20mLに溶解させた。これを還流下で2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を氷冷し、析出した粗結晶を吸引ろ取し、該粗結晶を少量のアセトニトリルで洗浄し、無色結晶の化合物7を2.556g得た。収率は98%であった。
5-Bromo-2-hydroxybenzyl alcohol (Compound 6) (1.002 g, 4.938 mmol) (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and triphenylphosphine hydroxybromide (PPh 3 HBr; 1.714 g, 4.994 mmol) ( (Product number: H1240, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in 20 mL of acetonitrile. This was reacted by stirring for 2 hours under reflux. After completion of the reaction, the reaction solution was ice-cooled, and the precipitated crude crystals were collected by suction filtration, and the crude crystals were washed with a small amount of acetonitrile to obtain 2.556 g of colorless crystals of Compound 7. The yield was 98%.
化合物7の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルトリフェニルホスフォニウムブロミドであることが確認された。
(1)外観は、無色結晶であった。
(2)分子式は、C25H21Br2OPで表され、分子量は528.22であった。
(3)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいてDMSO−d6中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図32に示す。
δ10.115(1H,s),7.914−7.869(3H,m),7.750−7.659(12H,m),7.257(1H,dt,J=8.8,2.5Hz),6.908(1H,t,J=2.5Hz),6.681(1H,d,J=8.8Hz),4.872(2H,d,J=15.0Hz)
When the physicochemical properties of Compound 7 were measured, it was as follows and was confirmed to be 5-bromo-2-hydroxybenzyltriphenylphosphonium bromide.
(1) The appearance was colorless crystals.
(2) Molecular formula is represented by C 25 H 21 Br 2 OP, the molecular weight was 528.22.
(3) By proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR), the peak values of the proton nuclear magnetic resonance spectrum measured in DMSO-d 6 at 400 MHz were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ10.115 (1H, s), 7.914-7.869 (3H, m), 7.750-7.659 (12H, m), 7.257 (1H, dt, J = 8.8, 2 .5 Hz), 6.908 (1 H, t, J = 2.5 Hz), 6.681 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.872 (2 H, d, J = 15.0 Hz)
<5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランの合成>
得られた化合物7(7.307g、13.835mmol)にトルエン125.0mLを加えて溶解し、アルゴン気流中トリエチルアミン35.0mLを室温で滴下し、次いで3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(化合物8)(5.574g、24.170mmol)(商品番号:T1842、東京化成工業株式会社製)を室温で滴下後、アルゴン気流中で110℃にて7時間撹拌して反応させた。反応終了後、氷水中に注加し、クロロホルムで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた淡黄色の固形物(10.964g)を少量のメタノール、次いで酢酸エチル−メタノール溶液(酢酸エチル:メタノール=6:1(体積比))、次いで酢酸エチル−メタノール溶液(酢酸エチル:メタノール=5:1(体積比))でトリチュレートした後、無色結晶の化合物9を4.764g得た。収率は94.9%であった。後述する合成例10〜12の出発物質としては、この化合物9を使用した。
To the obtained compound 7 (7.307 g, 13.835 mmol), 125.0 mL of toluene was added and dissolved, 35.0 mL of triethylamine was added dropwise at room temperature in an argon stream, and then 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride ( Compound 8) (5.574 g, 24.170 mmol) (product number: T1842, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred and reacted at 110 ° C. for 7 hours in an argon stream. After completion of the reaction, the mixture was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting pale yellow solid was obtained. Product (10.964 g), a small amount of methanol, then ethyl acetate-methanol solution (ethyl acetate: methanol = 6: 1 (volume ratio)), then ethyl acetate-methanol solution (ethyl acetate: methanol = 5: 1 (volume ratio) )) To obtain 4.764 g of colorless crystalline compound 9 after trituration. The yield was 94.9%. This compound 9 was used as a starting material of Synthesis Examples 10 to 12 described later.
化合物9の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色結晶であった。
(2)融点は、174℃〜184℃であった。
(3)分子式は、C17H15BrO4で表され、分子量は363.20であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図33に示す。
δ7.690(1H,d,J=1.6Hz),7.408−7.353(2H,m),7.072(2H,s),6.902(1H,s),3.967(6H,s),3.904(3H,s)
When the physicochemical properties of Compound 9 were measured, it was as follows and was confirmed to be 5-bromo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran, which is a novel compound.
(1) The appearance was colorless crystals.
(2) Melting point was 174 ° C to 184 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 17 H 15 BrO 4 and the molecular weight was 363.20.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ 7.690 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.408-7.353 (2H, m), 7.072 (2H, s), 6.902 (1H, s), 3.967 ( 6H, s), 3.904 (3H, s)
<2,5−ビス(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランの合成>
得られた化合物9(1,017.3mg、2.801mmol)と、(3,4,5−トリメトキシフェニル)ボロン酸(化合物5)(648.8mg、3.060mmol)(商品番号:327−73451、和光純薬工業株式会社製)のTHF溶液15.0mLと、炭酸ナトリウム(2,993.4mg、28.242mmol)水溶液30mLと、を順次加えた後、更にPdCl2(PPh3)2(161.3mg、0.230mmol)(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製)を加え、アルゴン気流中で110℃にて5時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 30g、ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜2:1(体積比))で精製し、無色結晶の化合物10を921.0mg得た。収率は73.0%であった。
The obtained compound 9 (1,0177.3 mg, 2.801 mmol) and (3,4,5-trimethoxyphenyl) boronic acid (compound 5) (648.8 mg, 3.060 mmol) (product number: 327- 73451 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and THF solution (15.0 mL) and sodium carbonate (2,993.4 mg, 28.242 mmol) aqueous solution (30 mL) were sequentially added, and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ( 161.3 mg, 0.230 mmol) (product number: B1667, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was allowed to react by stirring at 110 ° C. for 5 hours in an argon stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting black solid was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 30 g, hexane: ethyl acetate = 8: 1 to 2: 1 (volume ratio)), and 921.0 mg of colorless crystalline compound 10 was obtained. The yield was 73.0%.
化合物10の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である2,5−ビス(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色結晶であった。
(2)融点は、114℃〜124℃であった。
(3)分子式は、C26H26O7で表され、分子量は450.48であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図34に示す。
δ7.71(1H,d,J=1.4Hz),7.57(1H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.11(2H,s),7.00(1H,s),6.82(2H,s),3.98(6H,s),3.95(6H,s),3.91(6H,s)
(5)LogPは、4.63であり、CLogPは、5.2882であった。
When the physicochemical properties of Compound 10 were measured, it was as follows and was confirmed to be 2,5-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran, which is a novel compound.
(1) The appearance was colorless crystals.
(2) The melting point was 114 ° C to 124 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 26 H 26 O 7 and the molecular weight was 450.48.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7 .11 (2H, s), 7.00 (1H, s), 6.82 (2H, s), 3.98 (6H, s), 3.95 (6H, s), 3.91 (6H, s)
(5) LogP was 4.63, and CLogP was 5.2882.
<5,5’−(ベンゾフラン−2,5−ジイル)ビス(ベンゼン−1,2,3−トリオール)の合成>
得られた化合物10(915.5mg、2.032mmol)にエチレン96.0mLを加えて溶解し、アルゴン気流中で−78℃にて三臭化ホウ素ジエチルエーテル(BBr3・CH2CH2)28.0mLを加えた後、−78℃で0.5時間、次いで室温(約25℃)に戻し更に3時間撹拌して反応させた。反応終了後、少量の水を注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 80g、クロロホルム:メタノール=8:1(体積比))で精製し、茶褐色の固体である下記構造式(6)で表される化合物528.3mgを得た。収率は70.6%であった。
To the obtained compound 10 (915.5 mg, 2.032 mmol), 96.0 mL of ethylene was added and dissolved, and boron tribromide diethyl ether (BBr 3 .CH 2 CH 2 ) 28 was added at −78 ° C. in an argon stream. After adding 0.0 mL, the mixture was reacted at −78 ° C. for 0.5 hour, then returned to room temperature (about 25 ° C.) and further stirred for 3 hours. After completion of the reaction, a small amount of water was poured and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The product was purified by silica gel column chromatography (SiO 2 80 g, chloroform: methanol = 8: 1 (volume ratio)) to obtain 528.3 mg of a compound represented by the following structural formula (6), which is a brown solid. The yield was 70.6%.
前記構造式(6)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5,5’−(ベンゾフラン−2,5−ジイル)ビス(ベンゼン−1,2,3−トリオール)であることが確認された。
(1)外観は、茶褐色の固体であった。
(2)融点は、300℃超であった。
(3)分子式は、C20H14O7で表され、分子量は366.32であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいてDMSO−d6中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図21に示す。
δ:9.13(2H,brs),8.94(2H,brs),8.63(1h,brs),8.24(1H,brs),7,61(1H,d,J=1.5Hz),7.55(1H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),7.05(1H,s),6.85(2H,s),6.57(2H,s)
(5)炭素13核磁気共鳴分析(13C NMR)により、100MHzにおいてDMSO−d6中で測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。
δ:160.6,156.9,150.2,139.8,138.4,136.3,135.0,133.5,123.9,121.9,111.9,109.5,107.7,104.4,103.3
(6)LogPは、3.05であり、CLogPは、2.826であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (6) were measured, it was as follows and was a novel compound, 5,5 ′-(benzofuran-2,5-diyl) bis (benzene-1). , 2,3-triol).
(1) The appearance was a brown solid.
(2) The melting point was over 300 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 20 H 14 O 7 and the molecular weight was 366.32.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in DMSO-d 6 at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ: 9.13 (2H, brs), 8.94 (2H, brs), 8.63 (1h, brs), 8.24 (1H, brs), 7, 61 (1H, d, J = 1. 5 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.05 (1 H, s), 6.85 ( 2H, s), 6.57 (2H, s)
(5) The peak values of the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum measured in DMSO-d 6 at 100 MHz by carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis ( 13 C NMR) were as follows.
δ: 160.6, 156.9, 150.2, 139.8, 138.4, 136.3, 135.0, 133.5, 123.9, 121.9, 111.9, 109.5 107.7, 104.4, 103.3
(6) LogP was 3.05 and CLogP was 2.826.
(合成例7:5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−3−オールの合成)
下記スキームに示す方法で、2−(4−メトキシフェニル)−5−(3−モノメトキシフェニル)ベンゾフランの合成を経て、下記構造式(7)で表される5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−3−オールを合成した。
(Synthesis Example 7: Synthesis of 5- (2- (4-hydroxyphenyl) benzofuran-5-yl) benzene-3-ol)
Through the synthesis of 2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-monomethoxyphenyl) benzofuran by the method shown in the following scheme, 5- (2- (4-hydroxy) represented by the following structural formula (7) Phenyl) benzofuran-5-yl) benzene-3-ol was synthesized.
<2−(4−メトキシフェニル)−5−(3−モノメトキシフェニル)ベンゾフランの合成>
シールドチューブに、5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(200mg、0.66mmol)(化合物1)と、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)(7.4mg、0.033mmol)(商品番号:A1424、東京化成工業株式会社製)と、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシメトキシビフェニル(S−Phos)(27.1mg、0.066mmol)(商品番号:A1424、東京化成工業株式会社製)と、(3−メトキシフェニル)ボロン酸(化合物11)(110mg、0.72mmol)(商品番号:M1322、東京化成工業株式会社製)と、炭酸ナトリウム(688mg、6.6mmol)と、を順次加えた後、THF水溶液(THF:水=1:2(体積比))10.5mLを加え懸濁し、アルゴン気流中で110℃にて12時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いでヘキサン、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物を、酢酸エチル−ヘキサン溶液(酢酸エチル:ヘキサン=1:10(体積比))でトリチュレートし、化合物12を無色プリズム晶として100.0mg得た。収率は45.9%であった。
To the shield tube, 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (200 mg, 0.66 mmol) (Compound 1) and palladium (II) acetate (Pd (OAc) 2 ) (7.4 mg, 0.033 mmol) (Product number: A1424, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxymethoxybiphenyl (S-Phos) (27.1 mg, 0.066 mmol) (Product number: A1424) , Manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), (3-methoxyphenyl) boronic acid (Compound 11) (110 mg, 0.72 mmol) (product number: M1322, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), and sodium carbonate (688 mg, 6 .6 mmol), and a THF aqueous solution (THF: water = 1: 2 (volume ratio)). 5 mL was added and suspended, and the mixture was stirred and reacted at 110 ° C. for 12 hours in an argon stream. After completion of the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, then hexane, and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid was converted into ethyl acetate- Trituration with a hexane solution (ethyl acetate: hexane = 1: 10 (volume ratio)) gave 100.0 mg of Compound 12 as colorless prism crystals. The yield was 45.9%.
化合物12の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、2−(4−メトキシフェニル)−5−(3−モノメトキシフェニル)ベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色プリズム晶であった。
(2)融点は、126℃〜128℃であった。
(3)分子式は、C22H18O3で表され、分子量は330.38であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図35に示す。
δ7.82(d,2H,J=8.0Hz),7.74(dd,1H,J=4.0Hz),7.54(d,1H,J=8.0Hz),7.47(dd,1H,J=8.0Hz),7.37(t,1H,J=16.0Hz),7.22(t,1H,J=8.0Hz),7.16(t,1H,J=4.0Hz),6.99(dd,2H,J=8.0Hz),6.93(s,1H)6.89(dd,1H,J=8.0Hz),3.87(s,6H)
When the physicochemical property of the compound 12 was measured, it was as follows and was confirmed to be 2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-monomethoxyphenyl) benzofuran.
(1) The appearance was colorless prism crystals.
(2) The melting point was 126 ° C to 128 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 22 H 18 O 3 , and the molecular weight was 330.38.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 4.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47 (dd , 1H, J = 8.0 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 16.0 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 6.99 (dd, 2H, J = 8.0 Hz), 6.93 (s, 1H) 6.89 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 3.87 (s, 6H) )
<5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−3−オールの合成>
得られた化合物12(20.0mg、0.061mmol)にジクロロメタン3.5mLを加えて溶解し、アルゴン気流中で−78℃にて1M三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解した溶液(1.0mL、1.0mmol)を加えた後、−78℃で0.5時間、次いで室温(約25℃)に戻し更に4時間攪拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物(18.3mg)を酢酸エチル−ヘキサン溶液(酢酸エチル:ヘキサン=1:10(体積比))でトリチュレート、白色プリズム晶である下記構造式(7)で表される化合物16.4mgを得た。収率は88.9%であった。
The resulting compound 12 (20.0 mg, 0.061 mmol) was dissolved by adding 3.5 mL of dichloromethane, and a solution (1.0 mL, 1 M boron tribromide dissolved in dichloromethane at −78 ° C. in an argon stream). 1.0 mmol) was added, and the mixture was reacted at −78 ° C. for 0.5 hour, then returned to room temperature (about 25 ° C.) and further stirred for 4 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid was obtained. The product (18.3 mg) was triturated with an ethyl acetate-hexane solution (ethyl acetate: hexane = 1: 10 (volume ratio)) to obtain 16.4 mg of a compound represented by the following structural formula (7) as white prism crystals. It was. The yield was 88.9%.
前記構造式(7)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−3−オールであることが確認された。
(1)外観は、白色プリズム晶であった。
(2)融点は、120℃〜124℃であった。
(3)分子式は、C20H14O3で表され、分子量は302.32であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいてDMSO−d6中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りである。1H NMRによるスペクトルは、図22に示す。
δ:6.75(1H,dd,J=8 and 1Hz),6.90(2H,d,J=8Hz),7.04(1H,s),7.09(1H,J=8Hz),7.22−7.27(2H,m),7.46(1H,d,J=8Hz),7.62(1H,d,J=8Hz),.73−7.77(3H,m)
(5)LogPは、4.61であり、CLogPは、5.354であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (7) were measured, it was as follows and was a novel compound 5- (2- (4-hydroxyphenyl) benzofuran-5-yl) benzene- It was confirmed to be 3-ol.
(1) The appearance was white prism crystals.
(2) The melting point was 120 ° C to 124 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 20 H 14 O 3 and the molecular weight was 302.32.
(4) The peak values of the proton nuclear magnetic resonance spectrum measured in DMSO-d 6 at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) are as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ: 6.75 (1H, dd, J = 8 and 1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.04 (1H, s), 7.09 (1H, J = 8 Hz), 7.2-2.27 (2H, m), 7.46 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 8 Hz),. 73-7.77 (3H, m)
(5) LogP was 4.61 and CLogP was 5.354.
(合成例8:2−(4−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニル)ベンゾフランの合成)
下記スキームに示す方法で、2−(4−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニル)ベンゾフランを合成した。
シールドチューブに、5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物1)(200mg、0.66mmol)と、Pd(OAc)2(7.4mg、0.033mmol)(商品番号:A1424、東京化成工業株式会社製)と、S−Phos(27.1mg、0.066mmol)(商品番号:638072、ALDRICH社製)と、(2−メトキシフェニル)ボロン酸(化合物13)(110mg、0.72mmol)(商品番号:M1261、東京化成工業株式会社製)と、炭酸ナトリウム(688mg、6.6mmol)と、を順次加えた後、THF水溶液(THF:水=1:2(体積比))10.5mLを加え懸濁し、アルゴン気流中で110℃にて12時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物を酢酸エチル−ヘキサン溶液(酢酸エチル:ヘキサン=1:10(体積比))でトリチュレートし、無色プリズム晶である下記構造式(8)で表される化合物60.0mgを得た。収率は27.5%であった。
2- (4-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenyl) benzofuran was synthesized by the method shown in the following scheme.
To the shield tube, 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (compound 1) (200 mg, 0.66 mmol) and Pd (OAc) 2 (7.4 mg, 0.033 mmol) (product number: A1424, Manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), S-Phos (27.1 mg, 0.066 mmol) (product number: 638072, manufactured by ALDRICH), and (2-methoxyphenyl) boronic acid (Compound 13) (110 mg, 0. 72 mmol) (product number: M1261, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and sodium carbonate (688 mg, 6.6 mmol) in this order, and then an aqueous THF solution (THF: water = 1: 2 (volume ratio)) 10 0.5 mL was added and suspended, and the mixture was stirred and reacted at 110 ° C. for 12 hours in an argon stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting solid was dissolved in ethyl acetate-hexane solution (acetic acid). Trituration with ethyl: hexane = 1: 10 (volume ratio)) gave 60.0 mg of a compound represented by the following structural formula (8) as colorless prism crystals. The yield was 27.5%.
前記構造式(8)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である2−(4−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニル)ベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色プリズム晶であった。
(2)融点は、98℃〜101℃であった。
(3)分子式は、C22H18O3で表され、分子量は330.38であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りである。1H NMRによるスペクトルは、図23に示す。
δ7.81(d,2H,J=8.0Hz),7.68(d,1H,J=1.5Hz),7.51(d,1H,J=8.0Hz),7.41(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.38−7.31(m,2H),7.06−7.00(m,2H),6.99(d,2H,J=8.0Hz),6.91(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)
(5)LogPは、5.13であり、ClogPは、5.966であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (8) were measured, it was as follows, and in the novel compound 2- (4-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenyl) benzofuran It was confirmed that there was.
(1) The appearance was colorless prism crystals.
(2) Melting point was 98 ° C to 101 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 22 H 18 O 3 , and the molecular weight was 330.38.
(4) The peak values of the proton nuclear magnetic resonance spectrum measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) are as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.41 (dd , 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
(5) LogP was 5.13 and ClogP was 5.966.
(合成例9:5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールの合成)
下記スキームに示す方法で、下記構造式(9)で表される5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールを合成した。
構造式(8)で表される2−(4−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニル)ベンゾフラン(20.0mg、0.061mmol)をジクロロメタン3.5mLに溶解し、アルゴン気流中で−78℃にて1M三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解した溶液(1.0mL、0.1mmol)を加えた後、−78℃で0.5時間、次いで室温(約25℃)で4時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物(7.6mg)を酢酸エチル−ヘキサン溶液(酢酸エチル:ヘキサン=1:10(体積比))でトリチュレート、白色プリズム晶である下記構造式(9)で表される化合物3.7mgを得た。収率は20.0%であった。
5- (2- (4-hydroxyphenyl) benzofuran-5-yl) benzene-1,2,3-triol represented by the following structural formula (9) was synthesized by the method shown in the following scheme.
2- (4-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenyl) benzofuran (20.0 mg, 0.061 mmol) represented by the structural formula (8) is dissolved in 3.5 mL of dichloromethane, and- After adding a solution of 1M boron tribromide dissolved in dichloromethane (1.0 mL, 0.1 mmol) at 78 ° C., the mixture was stirred at −78 ° C. for 0.5 hour and then at room temperature (about 25 ° C.) for 4 hours. And reacted. After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid was obtained. The product (7.6 mg) was triturated with an ethyl acetate-hexane solution (ethyl acetate: hexane = 1: 10 (volume ratio)) to obtain 3.7 mg of a compound represented by the following structural formula (9) as white prism crystals. It was. The yield was 20.0%.
前記構造式(9)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5−(2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールであることが確認された。
(1)外観は、白色プリズム晶であった。
(2)融点は、100℃〜105℃であった。
(3)分子式は、C20H14O3で表され、分子量は302.32であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重メタノール(CD3OD)中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りである。1H NMRによるスペクトルは、図24に示す。
δ:6.74(1H,dd,J=8 and 1Hz),6.77(2H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=1Hz),7.05(1H,J=1Hz),7.08−7.10(1H,m),7.24(1H,t,J=8Hz),7.44(1H,d,J=8Hz),7.51(1H,d,J=8Hz),7.73−7.75(3H,m)
(5)LogPは、4.61であり、ClogPは、5.054であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (9) were measured, it was as follows and was a novel compound 5- (2- (4-hydroxyphenyl) benzofuran-5-yl) benzene- It was confirmed to be 1,2,3-triol.
(1) The appearance was white prism crystals.
(2) The melting point was 100 ° C to 105 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 20 H 14 O 3 and the molecular weight was 302.32.
(4) The peak values of the proton nuclear magnetic resonance spectrum measured in heavy methanol (CD 3 OD) at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) are as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ: 6.74 (1H, dd, J = 8 and 1 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1 Hz), 7.05 (1H, J = 1 Hz), 7.08-7.10 (1 H, m), 7.24 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1 H, d , J = 8 Hz), 7.73-7.75 (3H, m)
(5) LogP was 4.61 and ClogP was 5.054.
(合成例10:5−(5−(3−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−2−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールの合成)
下記スキームに示す方法で、5−(3−メトキシフェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランの合成を経て、下記構造式(10)で表される5−(5−(3−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−2−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールを合成した。
(Synthesis Example 10: Synthesis of 5- (5- (3-hydroxyphenyl) benzofuran-2-yl) benzene-1,2,3-triol)
Through the synthesis of 5- (3-methoxyphenyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran by the method shown in the following scheme, 5- (5- (3-Hydroxyphenyl) benzofuran-2-yl) benzene-1,2,3-triol was synthesized.
<5−(3−メトキシフェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランの合成>
5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物9)(202.6mg、0.558mmol)と、3−メトキシフェニルボロン酸(化合物11)(96.0mg、0.632mmol)(商品番号:M1322、東京化成工業株式会社製)のTHF溶液3.5mLと、炭酸ナトリウム水溶液(593.6mg、5.601mmol)7mLと、を順次加えた後、更にPdCl2(PPh3)2(40.0mg、0.057mmol)(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製)を加え、アルゴン気流中で110℃にて5時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 20g、ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜3:1(体積比))で精製し、無色固体の下記化合物14で表される化合物160.1mgを得た。収率は73.5%(0.410mmol)であった。
5-Bromo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran (Compound 9) (202.6 mg, 0.558 mmol) and 3-methoxyphenylboronic acid (Compound 11) (96.0 mg, 0. 632 mmol) (product number: M1322, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) THF solution 3.5 mL and sodium carbonate aqueous solution (593.6 mg, 5.601 mmol) 7 mL were sequentially added, and then PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (40.0 mg, 0.057 mmol) (product number: B1667, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was reacted in an argon stream at 110 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting black solid was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 20 g, hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 3: 1 (volume ratio)) to obtain 160.1 mg of a compound represented by the following compound 14 as a colorless solid. The yield was 73.5% (0.410 mmol).
化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である2,5−ビス(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色固体であった。
(2)融点は、244℃〜250℃であった。
(3)分子式は、C24H22O5で表され、分子量は390.43であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図36に示す。
δ7.75(1H,d,J=1.7Hz),7.57(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),7.37(1H,t,J=7.9Hz),7.22(1H,dd,J=7.6,0.7Hz),7.17(1H,t,J=2.0Hz),7.11(2H,s),7.00(1H,s),6.90(1H,dd,J=8.2,2.5Hz)3.98(6H,s),3.91(3H,s),3.88(3H,s)
(5)炭素13核磁気共鳴分析(13C NMR)により、100MHzにおいて重クロロホルム中で測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。 δ:159.9,156.4,154.5,153.6,143.2,138.8,136.6,129.8,129.7,125.9,
123.9,119.9,119.3,113.2,112.2,111.1,102.3,101.1,61.0,56.3,55.3
(6)LogPは、4.88であり、ClogPは、5.9071であった。
When the physicochemical properties of the compound were measured, it was as follows and was confirmed to be 2,5-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran, which is a novel compound.
(1) The appearance was a colorless solid.
(2) The melting point was 244 ° C to 250 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 24 H 22 O 5 and the molecular weight was 390.43.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7 .37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.6, 0.7 Hz), 7.17 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7. 11 (2H, s), 7.00 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz) 3.98 (6H, s), 3.91 (3H, s) ), 3.88 (3H, s)
(5) The peak value of the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum measured in deuterated chloroform at 100 MHz by carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis ( 13 C NMR) was as follows. δ: 159.9, 156.4, 154.5, 153.6, 143.2, 138.8, 136.6, 129.8, 129.7, 125.9,
123.9, 119.9, 119.3, 113.2, 112.2, 111.1, 102.3, 101.1, 61.0, 56.3, 55.3
(6) LogP was 4.88 and ClogP was 5.9071.
<5−(5−(3−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−2−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールの合成>
得られた化合物14(101.1mg、0.259mmol)にエチレン12.0mLを加えて溶解し、アルゴン気流中で−78℃にてBBr3・CH2CH2(3.0mL、3.0mmol)を加えた後、−78℃で0.5時間、次いで室温(約25℃)に戻し更に3時間撹拌して反応させた。反応終了後、少量の水を注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 10g、クロロホルム:メタノール=16:1(体積比))、次いでメタノールのみ)で精製し、茶褐色の固体である下記構造式(10)で表される化合物27.5mgを得た。収率は31.8%であった。
<Synthesis of 5- (5- (3-hydroxyphenyl) benzofuran-2-yl) benzene-1,2,3-triol>
12.0 mL of ethylene was added to the obtained compound 14 (101.1 mg, 0.259 mmol) and dissolved, and BBr 3 .CH 2 CH 2 (3.0 mL, 3.0 mmol) was added at −78 ° C. in an argon stream. Then, the mixture was reacted at −78 ° C. for 0.5 hour, then returned to room temperature (about 25 ° C.) and further stirred for 3 hours. After completion of the reaction, a small amount of water was poured and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Purified by silica gel column chromatography (SiO 2 10 g, chloroform: methanol = 16: 1 (volume ratio), then methanol only), 27.5 mg of a compound represented by the following structural formula (10), which is a brown solid, was obtained. Obtained. The yield was 31.8%.
前記構造式(10)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5−(5−(3−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−2−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールであることが確認された。
(1)外観は、茶褐色の固体であった。
(2)融点は、300℃超であった。
(3)分子式は、C20H14O5で表され、分子量は334.32であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいてDMSO−d6中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図25に示す。
δ:9.41(1H,brs),9.07(2H,brs),8.46(1H,brs),7,75(1H,d,J=1.5Hz),7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.25(1H,t,J=7.8Hz),7.09−7.04(2H,m),7.05(1H,s),6.87(2H,s),6.76(1H,dt,J=7.9,1.5Hz)
(5)LogPは、3.83であり、ClogPは、4.09であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (10) were measured, it was as follows and was a novel compound 5- (5- (3-hydroxyphenyl) benzofuran-2-yl) benzene- It was confirmed to be 1,2,3-triol.
(1) The appearance was a brown solid.
(2) The melting point was over 300 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 20 H 14 O 5 and the molecular weight was 334.32.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in DMSO-d 6 at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ: 9.41 (1H, brs), 9.07 (2H, brs), 8.46 (1H, brs), 7, 75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09-7.04 (2H, m), 7.05 (1H, s), 6.87 (2H, s), 6.76 (1H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz)
(5) LogP was 3.83, and ClogP was 4.09.
(合成例11:5−(2−メトキシフェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランの合成)
5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物9)(308.2mg、0.849mmol)と、3−メトキシフェニルボロン酸(化合物13)(139.6mg、0.919mmol)(商品番号:M1322、東京化成工業株式会社製)のTHF溶液5.5mLと、炭酸ナトリウム水溶液(904.1mg、8.530mmol)11.0mLと、を順次加えた後、更にPdCl2(PPh3)2(59.8mg、0.085mmol)(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製)を加え、アルゴン気流中で110℃にて5時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 20g、ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜3:1(体積比))で精製し、無色固体の下記構造式(11)で表される化合物163.1mgを得た。収率は49.2%(0.418mmol)であった。
5-Bromo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran (Compound 9) (308.2 mg, 0.849 mmol) and 3-methoxyphenylboronic acid (Compound 13) (139.6 mg, 0. 919 mmol) (product number: M1322, manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) in THF (5.5 mL) and sodium carbonate aqueous solution (904.1 mg, 8.530 mmol) (11.0 mL) were sequentially added, and then PdCl 2 ( PPh 3 ) 2 (59.8 mg, 0.085 mmol) (product number: B1667, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was reacted at 110 ° C. for 5 hours in an argon stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting black solid was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 20 g, hexane: ethyl acetate = 8: 1 to 3: 1 (volume ratio)) to obtain 163.1 mg of a compound represented by the following structural formula (11) as a colorless solid. The yield was 49.2% (0.418 mmol).
前記構造式(11)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5−(2−メトキシフェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色固体であった。
(2)融点は、128℃〜133℃であった。
(3)分子式は、C24H22O5で表され、分子量は390.43であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図26に示す。
δ:7.68(1H,d,J=1.5Hz),7,53(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.37−7.30(2H,m),7.09(2H,s),7.06−6.98(2H,m),6.98(1H,s),3.96(6H,s)3.89(3H,s),3.82(3H,s)
(5)LogPは、4.88であり、ClogPは、5.3471であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (11) were measured, it was as follows and was a novel compound 5- (2-methoxyphenyl) -2- (3,4,5-tri Methoxyphenyl) benzofuran was confirmed.
(1) The appearance was a colorless solid.
(2) The melting point was 128 ° C to 133 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 24 H 22 O 5 and the molecular weight was 390.43.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ: 7.68 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7, 53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz) 7.37-7.30 (2H, m), 7.09 (2H, s), 7.06-6.98 (2H, m), 6.98 (1H, s), 3.96 (6H). , S) 3.89 (3H, s), 3.82 (3H, s)
(5) LogP was 4.88, and ClogP was 5.3471.
(合成例12:5−(4−メトキシフェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランの合成)
5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物9)(201.9mg、0.556mmol)と、4−メトキシフェニルボロン酸(化合物15)(93.1mg、0.613mmol)(商品番号:M1252、東京化成工業株式会社製)のTHF溶液3.5mLと、炭酸ナトリウム水溶液(600.2mg、5.663mmol)7mLと、を順次加えた後、更にPdCl2(PPh3)2(39.9mg、0.057mmol)(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製)を加え、アルゴン気流中で110℃にて5時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 20g、ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜2:1(体積比))で精製し、無色固体の下記構造式(12)で表される化合物142.1mgを得た。収率は65.5%であった。
5-Bromo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran (Compound 9) (201.9 mg, 0.556 mmol) and 4-methoxyphenylboronic acid (Compound 15) (93.1 mg, 0. 613 mmol) (product number: M1252, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) in THF (3.5 mL) and sodium carbonate aqueous solution (600.2 mg, 5.663 mmol) (7 mL) were sequentially added, and then PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (39.9 mg, 0.057 mmol) (product number: B1667, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was reacted in an argon stream at 110 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting black solid was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 20 g, hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 2: 1 (volume ratio)) to obtain 142.1 mg of a compound represented by the following structural formula (12) as a colorless solid. The yield was 65.5%.
前記構造式(12)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5−(4−メトキシフェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフランであることが確認された。
(1)外観は、無色固体であった。
(2)融点は、157℃〜162℃であった。
(3)分子式は、C24H22O5で表され、分子量は390.43であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図27に示す。
δ:7.68(1H,d,J=1.3Hz),7.53(2H,d,J=7.7Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),7.09(2H,s,)6.98(2H,d,J=7.7Hz),6.97(1H,s),3.96(6H,s),3.89(3H,s)3.85(3H,s)
(5)LogPは、4.88であり、ClogPは、5.9071であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (12) were measured, it was as follows and was a novel compound, 5- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4,5-tri Methoxyphenyl) benzofuran was confirmed.
(1) The appearance was a colorless solid.
(2) The melting point was 157 ° C to 162 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 24 H 22 O 5 and the molecular weight was 390.43.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ: 7.68 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.09 (2H, s,) 6.98 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.97 (1H, s), 3 .96 (6H, s), 3.89 (3H, s) 3.85 (3H, s)
(5) LogP was 4.88, and ClogP was 5.9071.
(合成例13:5−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−2−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールの合成)
下記スキームに示す方法で、下記構造式(13)で表される5−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−2−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールを合成した。
構造式(12)で表される5−(4−メトキシフェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾフラン(157.0mg、0.402mmol)をエチレン18.0mLに溶解し、アルゴン気流中で−78℃にて1M三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解した溶液4.5mLを加えた後、−78℃で0.5時間、次いで室温(約25℃)で3時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物(7.6mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 20g、ヘキサン:酢酸エチル=50:1(体積比)、次いでメタノールのみ)で精製し、茶褐色固体の下記構造式(13)表される化合物76.8mgを得た。収率は57.1%であった。
5- (5- (4-hydroxyphenyl) benzofuran-2-yl) benzene-1,2,3-triol represented by the following structural formula (13) was synthesized by the method shown in the following scheme.
5- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzofuran (157.0 mg, 0.402 mmol) represented by the structural formula (12) is dissolved in 18.0 mL of ethylene, After adding 4.5 mL of a solution of 1M boron tribromide dissolved in dichloromethane at −78 ° C. in an argon stream, the mixture was stirred at −78 ° C. for 0.5 hour and then at room temperature (about 25 ° C.) for 3 hours. Reacted. After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The product (7.6 mg) was purified by silica gel column chromatography (SiO 2 20 g, hexane: ethyl acetate = 50: 1 (volume ratio), then methanol only), and a brown solid compound represented by the following structural formula (13) 76.8 mg was obtained. The yield was 57.1%.
前記構造式(13)表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である5−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−2−イル)ベンゼン−1,2,3−トリオールであることが確認された。
(1)外観は、茶褐色固体であった。
(2)融点は、300℃超であった。
(3)分子式は、C20H14O5で表され、分子量は334.32であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいてDMSO−D6中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図28に示す。
δ:9.37(1h,brs),9.03(2H,brs),8.43(1H,brs),7,71(1H,d,J=1.5Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=7.6Hz),7.43(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.02(1H,s),6.87(2H,s),6.86(2H,d,J=7.6Hz)
(5)LogPは、3.83であり、ClogPは、4.09であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (13) were measured, it was as follows and was a novel compound, 5- (5- (4-hydroxyphenyl) benzofuran-2-yl) benzene-1. , 2,3-triol.
(1) The appearance was a brown solid.
(2) The melting point was over 300 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 20 H 14 O 5 and the molecular weight was 334.32.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in DMSO-D 6 at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ: 9.37 (1h, brs), 9.03 (2H, brs), 8.43 (1H, brs), 7, 71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.02 (1H, s ), 6.87 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 7.6 Hz)
(5) LogP was 3.83, and ClogP was 4.09.
(合成例14:(4−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)フェニル)メタノール)
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物1)(501mg、1.65mmol)及び(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(化合物16)(257mg、1.69mmol)のTHF溶液9.0mLに、炭酸ナトリウム水溶液(1.72g、16.2mmol)18mLを加え、更にPd(OAc)2(26.1mg、0.116mmol)及びS−Phos(67.8mg、0.165mmol)を加え、アルゴン気流中で110℃にて5時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2 20g、ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜2:1(体積比))で精製し、無色結晶の構造式(14)で表される化合物を51mg得た。収率は9.3%であった。
THF solution of 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (Compound 1) (501 mg, 1.65 mmol) and (4- (hydroxymethyl) phenyl) boronic acid (Compound 16) (257 mg, 1.69 mmol) To 9.0 mL, 18 mL of an aqueous sodium carbonate solution (1.72 g, 16.2 mmol) was added, and Pd (OAc) 2 (26.1 mg, 0.116 mmol) and S-Phos (67.8 mg, 0.165 mmol) were further added. In addition, the reaction was carried out by stirring at 110 ° C. for 5 hours in an argon stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting black solid was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 20 g, hexane: ethyl acetate = 8: 1 to 2: 1 (volume ratio)) to obtain 51 mg of a compound represented by the structural formula (14) of colorless crystals. The yield was 9.3%.
前記構造式(14)表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である(4−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)フェニル)メタノール)であることが確認された。
(1)外観は、無色結晶であった。
(2)融点は、120℃〜123℃であった。
(3)分子式は、C22H18O3で表され、分子量は330.38であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいてDMSO−D6中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図29に示す。
δ:3.83(3H,s),4.55(2H,m),5.12(1H,m),7.08(2H,d,J=8Hz),7.27(1H,d,J=0.5Hz),7.40(2H,d,J=8Hz),7.54(1H,dd,J=8 and 1Hz),7.65(2H,d),7.85(1H,d,J=1Hz),7.87(2H,d,J=8Hz),7.89(1H,d)
(5)LogPは、4.69であり、CLogPは、5.569であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (14) were measured, it was as follows and was a novel compound (4- (2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-5-yl) phenyl). Methanol).
(1) The appearance was colorless crystals.
(2) The melting point was 120 ° C to 123 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 22 H 18 O 3 , and the molecular weight was 330.38.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in DMSO-D 6 at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ: 3.83 (3H, s), 4.55 (2H, m), 5.12 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8 and 1 Hz), 7.65 (2H, d), 7.85 (1H, d, J = 1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8 Hz), 7.89 (1H, d)
(5) LogP was 4.69 and CLogP was 5.569.
(合成例15:5−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ピリミジンの合成)
シールドチューブに5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン(化合物1)(1,002.0mg、3.31mmol)と、PdCl2(PPh3)2(116.9mg、0.167mmol)(商品番号:B1667、東京化成工業株式会社製)と、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(化合物17)(1,025.9mg、4.98mmol)と、炭酸ナトリウム(3519.6mg、33.2mmol)(商品番号:S0560、東京化成工業株式会社製)と、を順次加えた後、THF水溶液(THF:水=1:1(体積比))16.0mLを加え懸濁し、アルゴン気流中で110℃にて3時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いでヘキサン、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物を酢酸エチルから再結晶させ、灰色粉末である下記構造式(15)で表される化合物を790.4mg得た。収率は79.1%であった。
In a shield tube, 5-bromo-2- (4-methoxyphenyl) benzofuran (compound 1) (1,02.0 mg, 3.31 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (116.9 mg, 0.167 mmol) ( Product number: B1667, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (Compound 17) (1,025. 9 mg, 4.98 mmol) and sodium carbonate (3519.6 mg, 33.2 mmol) (product number: S0560, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were sequentially added, and then an aqueous THF solution (THF: water = 1: 1). (Volume ratio) 16.0 mL was added and suspended, and the mixture was stirred and reacted at 110 ° C. for 3 hours in an argon stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, then hexane, and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Crystallization gave 790.4 mg of a compound represented by the following structural formula (15) as a gray powder. The yield was 79.1%.
前記構造式(15)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、5−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ピリミジンであることが確認された。
(1)外観は、灰色粉末であった。
(2)融点は、240℃〜243℃であった。
(3)分子式は、C19H14N2O2で表され、分子量は302.33であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図30に示す。
δ9.16(s,1H),8.95(s,2H),7.83(d,2H,J=8.8Hz),7.74(d,1H,J=1.4Hz),7.63(d,1H,J=8.4Hz)7.44(dd,1H,J=8.5,1.7Hz),7.01(d,2H,J=8.8Hz),6.96(s,1H),3.84(s,3H)
(5)LogPは、3.33であり、ClogPは、4.153であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (15) were measured, it was as follows and was confirmed to be 5- (2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-5-yl) pyrimidine. It was done.
(1) The appearance was a gray powder.
(2) The melting point was 240 ° C to 243 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 19 H 14 N 2 O 2 and the molecular weight was 302.33.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in deuterated chloroform at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7. 63 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.44 (dd, 1H, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 ( s, 1H), 3.84 (s, 3H)
(5) LogP was 3.33 and ClogP was 4.153.
(合成例16:4−(5−(ピリミジン−5−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェノールの合成)
下記スキームに示す方法で、下記構造式(16)で表される4−(5−(ピリミジン−5−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェノールを合成した。
前記構造式(15)で表される5−(2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−イル)ピリミジン(50.8mg、0.17 mmol)をエチレン3.0mLに溶解し、アルゴン気流中で−78℃にてBBr3・CH2CH2 3.0mL(3.0mmol)を加えた後、−78℃で0.5時間、次いで室温(約25℃)に戻し更に2.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、少量の水を注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた固形物(49.5mg)をメタノールで洗浄、微黄色粉末として下記構造式(16)で表される化合物10.0mgを得た。収率は16.1%であった。
4- (5- (pyrimidin-5-yl) benzofuran-2-yl) phenol represented by the following structural formula (16) was synthesized by the method shown in the following scheme.
5- (2- (4-methoxyphenyl) benzofuran-5-yl) pyrimidine (50.8 mg, 0.17 mmol) represented by the structural formula (15) was dissolved in 3.0 mL of ethylene, and in an argon stream. After adding 3.0 mL (3.0 mmol) of BBr 3 · CH 2 CH 2 at −78 ° C., the mixture was stirred at −78 ° C. for 0.5 hours, then returned to room temperature (about 25 ° C.) and further stirred for 2.5 hours. And reacted. After completion of the reaction, a small amount of water was poured and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. 49.5 mg) was washed with methanol to obtain 10.0 mg of a compound represented by the following structural formula (16) as a slightly yellow powder. The yield was 16.1%.
前記構造式(16)で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である4−(5−(ピリミジン−5−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェノールであることが確認された。
(1)外観は、微黄色粉末であった。
(2)融点は、300℃超であった。
(3)分子式は、C18H13BrN2O2で表され、分子量は369.21であった。
(4)プロトン核磁気共鳴分析(1H NMR)により、400MHzにおいてDMSO−d6中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。1H NMRによるスペクトルは、図31に示す。
δ9.9(brs,2H),8.03(d,1H,J=1.5Hz),7.80(d,2H,J=7.7Hz),7.75(d,1H,J=8.5Hz),7.69(dd,1H,J=8.5,1.5Hz),7.27(s,1H),6.91(d,2H,J=7.7Hz)
(5)LogPは、3.06であり、ClogPは、3.567であった。
When the physicochemical properties of the compound represented by the structural formula (16) were measured, it was as follows and was a novel compound, 4- (5- (pyrimidin-5-yl) benzofuran-2-yl) phenol. It was confirmed that.
(1) The appearance was a slightly yellow powder.
(2) The melting point was over 300 ° C.
(3) The molecular formula was represented by C 18 H 13 BrN 2 O 2 and the molecular weight was 369.21.
(4) The proton nuclear magnetic resonance spectrum peak values measured in DMSO-d 6 at 400 MHz by proton nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) were as follows. The spectrum by 1 H NMR is shown in FIG.
δ9.9 (brs, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8) .5 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.27 (s, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 7.7 Hz)
(5) LogP was 3.06 and ClogP was 3.567.
(試験例1:Aβ凝集阻害活性の評価系の確立)
前記合成例1〜5で合成した構造式(1)〜(16)で表される化合物のアミロイドβタンパク質の凝集阻害活性を評価するために、まず、以下の方法でAβ凝集阻害活性の評価系の確立を行った。
(Test Example 1: Establishment of evaluation system for Aβ aggregation inhibitory activity)
In order to evaluate the amyloid β protein aggregation inhibitory activity of the compounds represented by structural formulas (1) to (16) synthesized in Synthesis Examples 1 to 5, first, an evaluation system for Aβ aggregation inhibitory activity by the following method Established.
下記構造式(A)で表されるチオフラビンTは、アミロイドβタンパク質(Aβ)が凝集して不溶性の線維となったAβ線維に選択的に結合し、442nmの励起光を照射すると482nmに蛍光を示すことが知られている(LeVine. H.III. [18] Quantification of β−sheet amyloid fibril structures with thioflavin T. METHOD IN ENZYMOLOGY, 1999, 309, 274−284.参照)。チオフラビンTのAβ線維への作用機序(結合機序)は未だ不明だが、4級窒素がAβ線維のベンゼン環と水素結合を形成することで、480nm付近に特徴的な蛍光を示すという報告がある(Khurana R, Coleman C. et al., Mechanism of thioflavin T binding to amyloid fibrils: Journal of Structural Biology 2005; 151: 229−238.参照)。
そこで、チオフラビンTをAβの凝集活性の評価に使用するために、チオフラビンTと、Aβ線維量との濃度依存的関係について検討した。
Therefore, in order to use thioflavin T for evaluation of the aggregation activity of Aβ, a concentration-dependent relationship between thioflavin T and the amount of Aβ fiber was examined.
−アミロイドβ(1−42)タンパク質の調製−
バイヤル瓶に0.5mgのアミロイドβ(1−42)タンパク質(Aβ1−42)(株式会社ペプチド研究所製)を添加し、ここに100質量%のHFIP(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール)を添加し、Aβ1−42の濃度を1mg/mLに調製した。Aβ1−42をHFIPに完全に溶解させた後、1.5mLチューブに10μLずつ分注した。次いで、Aβ1−42のHFIP溶液が入った1.5mLチューブを、超音波洗浄機を用いて10分間超音波処理した。超音波処理後、60℃に加温した遠心濃縮機で30分間遠心し、HFIPを完全に除去した。遠心終了後、チューブに100質量% DMSOを添加し、Aβ1−42の濃度を1mg/mLに調製した。ここでは、無晶形となったAβ1−42をDMSOに再溶解させた。
Aβ1−42の濃DMSO溶液中のAβ1−42濃度を、ブラッドフォード法により決定した。スタンダードには、牛血清アルブミン(BSA)(シグマアルドリッチジャパン社製)を使用した。
-Preparation of amyloid β (1-42) protein-
0.5 mg of amyloid β (1-42) protein (Aβ 1-42 ) (manufactured by Peptide Institute, Inc.) was added to the vial, and 100% by mass of HFIP (1, 1, 1, 3, 3) was added thereto. , 3-hexafluoro-2-propanol) was added to adjust the concentration of Aβ 1-42 to 1 mg / mL. After Aβ 1-42 was completely dissolved in HFIP, 10 μL was dispensed into a 1.5 mL tube. Next, the 1.5 mL tube containing the HFIP solution of Aβ 1-42 was sonicated for 10 minutes using an ultrasonic cleaner. After sonication, the mixture was centrifuged for 30 minutes in a centrifugal concentrator heated to 60 ° C. to completely remove HFIP. After completion of the centrifugation, 100% by mass DMSO was added to the tube to adjust the concentration of Aβ 1-42 to 1 mg / mL. Here, amorphous Aβ 1-42 was redissolved in DMSO.
The concentration of Aβ 1-42 in a concentrated DMSO solution of Aβ 1-42 was determined by the Bradford method. Bovine serum albumin (BSA) (manufactured by Sigma Aldrich Japan) was used as the standard.
−Aβ線維形成条件−
0.5mLチューブに、全量が200μLとなるように、トリス塩酸バッファー(最終濃度:50mM、pH7.5)と、前記調製したAβ1−42(10μM)とを混合した。これを振とう機(MicroMixer E−36、タイテック株式会社製)に固定し、37℃の恒温槽中で、600rpmで振とうしながら6時間反応させ、Aβ1−42の線維化反応を行った。6時間後、0.5mLチューブを氷上に移して反応を終了させた。
線維化反応を行ったAβ1−42を、2μM、4μM、6μM、又は8μMの濃度となるように100質量% DMSOで希釈した。
-Aβ fibril formation condition-
Tris-HCl buffer (final concentration: 50 mM, pH 7.5) and the prepared Aβ 1-42 (10 μM) were mixed in a 0.5 mL tube so that the total amount was 200 μL. This was fixed to a shaker (MicroMixer E-36, manufactured by Taitec Co., Ltd.), and allowed to react for 6 hours while shaking at 600 rpm in a constant temperature bath at 37 ° C., and Aβ 1-42 fibrillation reaction was performed. . After 6 hours, the reaction was terminated by moving a 0.5 mL tube onto ice.
Aβ 1-42 subjected to the fibrosis reaction was diluted with 100% by mass DMSO to a concentration of 2 μM, 4 μM, 6 μM, or 8 μM.
−チオフラビンTの調製−
遮光した三角フラスコ中で、チオフラビンT(商品番号:156877、和光純薬工業株式会社製)3.2mgに、ミリQ水 100mLを添加し、攪拌子で攪拌しながら溶解させ、100μM チオフラビンTを調製した。これをミリQ水で更に10倍希釈して10μM チオフラビンTを調製した。なお、10μM チオフラビンTは、4℃に保存し、使用する時に攪拌させながら用いた。
-Preparation of Thioflavin T-
In a conical flask shielded from light, add 100 mL of milli-Q water to 3.2 mg of Thioflavin T (product number: 156877, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and dissolve with stirring with a stir bar to prepare 100 μM Thioflavin T did. This was further diluted 10-fold with milliQ water to prepare 10 μM thioflavin T. In addition, 10 μM thioflavin T was stored at 4 ° C. and used with stirring when used.
−蛍光強度の測定−
四面透明石英ミクロセル(FMM−100型、日本分光株式会社製)に、0.2μM チオフラビンT(49μL)と、2μM、4μM、6μM、又は8μMの濃度に調製したAβ1−42(1μL)とを添加し、全量を50μLとした。これを分光蛍光光度計(FP−6500、日本分光株式会社)内のミクロセルホルダー(FMH−110型、日本分光株式会社)に設置し、直ちに該セルに対して442nmの励起光を照射し、482nmの蛍光強度を測定した。なお、各濃度のAβ1−42は5本ずつ用意した。5本の蛍光強度の平均値及び標準偏差の結果を下記表1及び図37に示す。
-Measurement of fluorescence intensity-
In a four-sided transparent quartz microcell (FMM-100 type, manufactured by JASCO Corporation), 0.2 μM Thioflavin T (49 μL) and Aβ 1-42 (1 μL) prepared to a concentration of 2 μM, 4 μM, 6 μM, or 8 μM were added. The total amount was 50 μL. This was installed in a microcell holder (FMH-110 type, JASCO Corporation) in a spectrofluorometer (FP-6500, JASCO Corporation), and immediately 424 nm excitation light was applied to the cell, and 482 nm. The fluorescence intensity of was measured. In addition, five Aβ 1-42 of each concentration were prepared. The results of the average value and standard deviation of the five fluorescence intensities are shown in Table 1 below and FIG.
試験例1及び図37の結果より、チオフラビンTは、Aβ1−42の濃度に対して、約1/40当量〜1/10当量で、濃度依存的に蛍光測定できることがわかった。 From the results of Test Example 1 and FIG. 37, it was found that thioflavin T can measure fluorescence in a concentration-dependent manner at a concentration of about 1/40 equivalent to 1/10 equivalent to the concentration of Aβ 1-42 .
(実施例1)
−試料1の調製−
前記合成例1で合成した構造式(1)で表される化合物を100質量%DMSOに溶解し、4,000μMに調製した。
下記表2の組成となるように、トリス塩酸バッファー(最終濃度:50mM、pH7.5)と、構造式(1)で表される化合物(20μM)と、試験例1で調製したAβ1−42(4μM)とを混合し、全量1.2mLの反応液を調製した。これを、0.5mLチューブに200μLずつ5本分注した。
この0.5mLチューブ5本を、振とう機(MicroMixer E−36、タイテック株式会社製)に固定し、37℃の恒温槽中で、600rpmで振とうしながら15時間反応させ、Aβ1−42の線維化反応を行った。15時間後、0.5mLチューブを氷上に移して反応を終了させ、実施例1の試料1を得た。
Example 1
-Preparation of sample 1-
The compound represented by Structural Formula (1) synthesized in Synthesis Example 1 was dissolved in 100 mass% DMSO to prepare 4,000 μM.
Tris-HCl buffer (final concentration: 50 mM, pH 7.5), a compound represented by the structural formula (1) (20 μM), and Aβ 1-42 prepared in Test Example 1 so as to have the composition shown in Table 2 below. (4 μM) was mixed to prepare a reaction solution having a total volume of 1.2 mL. Five of this was dispensed into a 0.5 mL tube by 200 μL.
Five 0.5 mL tubes were fixed to a shaker (MicroMixer E-36, manufactured by Taitec Co., Ltd.), reacted in a 37 ° C. constant temperature bath at 600 rpm for 15 hours, and Aβ 1-42 Fibrosis reaction was performed. After 15 hours, the reaction was terminated by moving the 0.5 mL tube onto ice, and Sample 1 of Example 1 was obtained.
(実施例2)
−試料2の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例2で合成した構造式(2)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例2の試料2を得た。
(Example 2)
-Preparation of sample 2-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (2) synthesize | combined in Synthesis example 2. Sample 2 of Example 2 was obtained.
(実施例3)
−試料3の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例3で合成した構造式(3)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例3の試料3を得た。
(Example 3)
-Preparation of sample 3-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (3) synthesize | combined in Synthesis example 3. Sample 3 of Example 3 was obtained.
(実施例4)
−試料4の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例4で合成した構造式(4)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例4の試料4を得た。
Example 4
-Preparation of sample 4-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (4) synthesize | combined in Synthesis example 4. Sample 4 of Example 4 was obtained.
(実施例5)
−試料5の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例5で合成した構造式(5)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例5の試料5を得た。
(Example 5)
-Preparation of sample 5-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (5) synthesize | combined in Synthesis example 5. Sample 5 of Example 5 was obtained.
(比較例1)
−比較試料1の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物を添加しなかったこと以外は、実施例1と同様の方法で、比較例1の比較試料1を得た。
(Comparative Example 1)
-Preparation of comparative sample 1-
In Example 1, Comparative Sample 1 of Comparative Example 1 was obtained in the same manner as Example 1 except that the compound represented by Structural Formula (1) was not added.
実施例1〜5及び比較例1の組成を下記表2にまとめて示す。 The compositions of Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 are summarized in Table 2 below.
<Aβ凝集阻害活性の評価>
試料1〜5及び比較試料1を用いて、構造式(1)〜(5)で表される化合物がAβ1−42の凝集を阻害するか否かを、試験例1のAβ凝集阻害活性の評価系により評価した。具体的な方法を以下に示す。
<Evaluation of Aβ aggregation inhibitory activity>
Whether or not the compounds represented by the structural formulas (1) to (5) inhibit the aggregation of Aβ 1-42 using Samples 1 to 5 and Comparative Sample 1, the Aβ aggregation inhibitory activity of Test Example 1 was determined. Evaluation was performed by an evaluation system. A specific method is shown below.
−蛍光強度の測定−
四面透明石英ミクロセル(FMM−100型、日本分光株式会社製)に、0.2μMチオフラビンT(49μL)と、試料1〜5及び比較試料1のいずれか(1μL)とを添加し、全量を50μLとした。これを分光蛍光光度計(FP−6500、日本分光株式会社)内のミクロセルホルダー(FMH−110型、日本分光株式会社)に設置し、直ちに該セルに対して442nmの励起光を照射し、482nmの蛍光強度を測定した。チオフラビンTは、試験例1で調製したものを用いた。
試料1〜5又は比較試料1は、それぞれ5回蛍光強度の測定を行った結果を下記表3に示す。下記表3において、蛍光強度の値は高いほど、Aβ1−42の凝集が多いことを表す。
-Measurement of fluorescence intensity-
0.2 μM Thioflavin T (49 μL) and any one of Samples 1 to 5 and Comparative Sample 1 (1 μL) are added to a four-sided transparent quartz microcell (FMM-100, manufactured by JASCO Corporation), and the total amount is 50 μL. It was. This was installed in a microcell holder (FMH-110 type, JASCO Corporation) in a spectrofluorometer (FP-6500, JASCO Corporation), and immediately 424 nm excitation light was applied to the cell, and 482 nm. The fluorescence intensity of was measured. Thioflavin T used was prepared in Test Example 1.
Samples 1 to 5 or comparative sample 1 show the results of fluorescence intensity measurement 5 times in Table 3 below. In Table 3 below, the higher the fluorescence intensity value, the greater the aggregation of Aβ 1-42 .
−阻害率の算出−
表3の蛍光強度の測定結果より、下記式1を用いてAβ凝集の阻害率を算出した。結果を下記表4及び図38に示す。
なお、統計学的分析は、比較試料1に対して2つ以上の試料で有意差があるか否かを評価するため、Dunnett法を用いた。
Aβ凝集阻害率(%)=(X−Y)/X×100 ・・・(式1)
前記式1において、Xは、比較試料1の蛍光強度を表し、Yは、試料1〜5のいずれかの蛍光強度を表す。
-Calculation of inhibition rate-
From the measurement results of the fluorescence intensity in Table 3, the inhibition rate of Aβ aggregation was calculated using the following formula 1. The results are shown in Table 4 below and FIG.
The statistical analysis used the Dunnett method in order to evaluate whether or not there is a significant difference between two or more samples with respect to the comparative sample 1.
Aβ aggregation inhibition rate (%) = (X−Y) / X × 100 (Formula 1)
In the formula 1, X represents the fluorescence intensity of the comparative sample 1, and Y represents the fluorescence intensity of any of the samples 1 to 5.
(実施例6)
−試料6の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例6で合成した構造式(6)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例6の試料6を得た。
(Example 6)
-Preparation of sample 6-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (6) synthesize | combined in Synthesis example 6. Sample 6 of Example 6 was obtained.
(実施例7)
−試料7の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例7で合成した構造式(7)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例7の試料7を得た。
(Example 7)
-Preparation of sample 7-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (7) synthesize | combined in Synthesis example 7. Sample 7 of Example 7 was obtained.
(実施例8)
−試料8の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例8で合成した構造式(8)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例8の試料8を得た。
(Example 8)
-Preparation of Sample 8-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (8) synthesize | combined in Synthesis example 8. Sample 8 of Example 8 was obtained.
(実施例9)
−試料9の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例9で合成した構造式(9)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例9の試料9を得た。
Example 9
-Preparation of sample 9-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (9) synthesize | combined in Synthesis example 9. Sample 9 of Example 9 was obtained.
(実施例10)
−試料10の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例10で合成した構造式(10)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例10の試料10を得た。
(Example 10)
-Preparation of sample 10-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (10) synthesize | combined in Synthesis example 10. Sample 10 of Example 10 was obtained.
(実施例11)
−試料11の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例11で合成した構造式(11)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例11の試料11を得た。
(Example 11)
-Preparation of sample 11-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (11) synthesize | combined in the synthesis example 11. Sample 11 of Example 11 was obtained.
(実施例12)
−試料12の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例12で合成した構造式(12)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例12の試料12を得た。
(Example 12)
-Preparation of sample 12-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (12) synthesize | combined in Synthesis example 12. Sample 12 of Example 12 was obtained.
(実施例13)
−試料13の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例13で合成した構造式(13)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例13の試料13を得た。
(Example 13)
-Preparation of sample 13-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (13) synthesize | combined in Synthesis example 13. Sample 13 of Example 13 was obtained.
(実施例14)
−試料14の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例14で合成した構造式(14)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例14の試料14を得た。
(Example 14)
-Preparation of sample 14-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (14) synthesize | combined in Synthesis example 14. Sample 14 of Example 14 was obtained.
(実施例15)
−試料15の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例15で合成した構造式(15)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例15の試料15を得た。
(Example 15)
-Preparation of sample 15-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and it was the same method as Example 1 except having used the compound represented by Structural formula (15) synthesize | combined in Synthesis example 15. Sample 15 of Example 15 was obtained.
(実施例16)
−試料16の調製−
実施例1において、構造式(1)で表される化合物に代えて、合成例16で合成した構造式(16)で表される化合物を用いたこと以外は、実施例1と同様の方法で、実施例16の試料16を得た。
(Example 16)
-Preparation of sample 16-
In Example 1, it replaced with the compound represented by Structural formula (1), and except having used the compound represented by Structural formula (16) synthesize | combined in the synthesis example 16, it was the same method as Example 1. Sample 16 of Example 16 was obtained.
<Aβ凝集阻害活性の評価>
試料6〜16を用いて、前記実施例1〜5及び比較例1と同様の方法で蛍光強度の測定及び阻害率の算出を行い、構造式(6)〜(16)で表される化合物についても、Aβ1−42の凝集を阻害するか否かを評価した。なお、実施例1〜5の中で最もAβ凝集阻害活性が強かった実施例5(試料5)も並べて評価を実施した。結果を下記表5及び表6、並びに図39に示す。
なお、表5及び6において、「**」は、Dunnett法によるp値が0.01未満であったことを示す。
<Evaluation of Aβ aggregation inhibitory activity>
About the compounds represented by structural formulas (6) to (16) by using the samples 6 to 16 to measure the fluorescence intensity and calculate the inhibition rate in the same manner as in Examples 1 to 5 and Comparative Example 1. Was also evaluated whether to inhibit the aggregation of Aβ 1-42 . In addition, Example 5 (sample 5) in which Aβ aggregation inhibitory activity was the strongest among Examples 1 to 5 was also evaluated. The results are shown in Table 5 and Table 6 below, and FIG.
In Tables 5 and 6, “**” indicates that the p value by the Dunnett method was less than 0.01.
<Aβ溶解活性の評価>
試料5〜16を用いて、以下に示す方法でAβ溶解活性の評価を行った。
トリス塩酸バッファー(最終濃度:50mM、pH7.5)と、試験例1で調製したAβ1−42(4μM)とを混合し、全量1.2mLの反応液を調製した。これを、0.5mLチューブに200μLずつ5本分注した。
この0.5mLチューブ5本を、振とう機(MicroMixer E−36、タイテック株式会社製)に固定し、37℃の恒温槽中で、600rpmで振とうしながら15時間反応させ、Aβ1−42の線維化反応を行った。15時間後、試料5〜16(各20μM)を加え、37℃の恒温槽中で、600rpmで振とうしながら更に15時間反応させた。反応後0.5mLチューブを氷上に移して反応を終了させ、得られた試料について下記の方法により蛍光強度を測定した。
−蛍光強度の測定−
四面透明石英ミクロセル(FMM−100型、日本分光株式会社製)に、試験例1で調製した0.2μMチオフラビンT(49μL)と、試料5〜16及び比較試料1のいずれか(各1μL)とを添加し、全量を50μLとした。これを分光蛍光光度計(FP−6500、日本分光株式会社)内のミクロセルホルダー(FMH−110型、日本分光株式会社)に設置し、直ちに該セルに対して442nmの励起光を照射し、482nmの蛍光強度を測定した。チオフラビンTは、試験例1で調製したものを用いた。
試料5〜16又は比較試料1は、それぞれ5回蛍光強度の測定を行った結果を下記表7に示す。下記表7において、蛍光強度の値は高いほど、Aβ1−42の凝集が多いことを表す。
<Evaluation of Aβ lytic activity>
Samples 5 to 16 were used to evaluate Aβ dissolving activity by the method described below.
Tris-HCl buffer (final concentration: 50 mM, pH 7.5) and Aβ 1-42 (4 μM) prepared in Test Example 1 were mixed to prepare a reaction solution having a total volume of 1.2 mL. Five of this was dispensed into a 0.5 mL tube by 200 μL.
Five 0.5 mL tubes were fixed to a shaker (MicroMixer E-36, manufactured by Taitec Co., Ltd.), reacted in a 37 ° C. constant temperature bath at 600 rpm for 15 hours, and Aβ 1-42 Fibrosis reaction was performed. After 15 hours, samples 5 to 16 (20 μM each) were added, and the mixture was further reacted for 15 hours while shaking at 600 rpm in a constant temperature bath at 37 ° C. After the reaction, the 0.5 mL tube was transferred onto ice to terminate the reaction, and the fluorescence intensity of the obtained sample was measured by the following method.
-Measurement of fluorescence intensity-
In a four-sided transparent quartz microcell (FMM-100 type, manufactured by JASCO Corporation), 0.2 μM thioflavin T (49 μL) prepared in Test Example 1 and any of Samples 5-16 and Comparative Sample 1 (each 1 μL) Was added to a total volume of 50 μL. This was installed in a microcell holder (FMH-110 type, JASCO Corporation) in a spectrofluorometer (FP-6500, JASCO Corporation), and immediately 424 nm excitation light was applied to the cell, and 482 nm. The fluorescence intensity of was measured. Thioflavin T used was prepared in Test Example 1.
Samples 5 to 16 or comparative sample 1 each show the results of measurement of fluorescence intensity 5 times in Table 7 below. In Table 7 below, the higher the fluorescence intensity value, the greater the aggregation of Aβ 1-42 .
結果を下記表7及び図40に示す。なお、表7において、「**」は、Dunnett法によるp値が0.01未満であったことを示し、「*」は、ダネット検定によるp値が0.05未満であったことを示す。 The results are shown in Table 7 below and FIG. In Table 7, “**” indicates that the p-value by Dunnett method was less than 0.01, and “*” indicates that the p-value by Dunnett test was less than 0.05. .
これらの結果より、実施例1〜16(試料1〜16)は、実施例としてその有用性を確認することができた。即ち、構造式(1)〜(16)で表される化合物は、いずれもアミロイドβタンパク質の凝集阻害活性に優れることがわかった。 From these results, the usefulness of Examples 1 to 16 (Samples 1 to 16) could be confirmed as Examples. That is, it was found that the compounds represented by the structural formulas (1) to (16) are all excellent in the amyloid β protein aggregation inhibitory activity.
本発明の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩及びその製造方法は、アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性を有し、更にアミロイドβタンパク質の溶解活性にも優れるため、アルツハイマー型認知症を予防及び/又は治療に好適に利用可能である。
したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含有する、本発明の医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤もアルツハイマー型認知症を予防及び/又は治療に好適に利用可能である。
The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a method for producing the same have an excellent inhibitory activity against aggregation of amyloid β protein and also have an excellent lytic activity of amyloid β protein. It can be suitably used for prevention and / or treatment of dementia.
Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention, the amyloid β protein aggregation inhibitor, the amyloid β protein lytic agent, and the preventive agent or treatment of Alzheimer type dementia, comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The agent can also be suitably used for preventing and / or treating Alzheimer's dementia.
Claims (10)
下記一般式(3)で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を出発物質とし、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を少なくとも含むことを特徴とする化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法。
A compound represented by the following general formula (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof as a starting material, and comprising at least a step of reacting in the presence of a palladium catalyst and a base, or a pharmacology thereof Process for producing a chemically acceptable salt.
Priority Applications (1)
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JP2012031690A JP2012184224A (en) | 2011-02-17 | 2012-02-16 | COMPOUND OR PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, HAVING ACTIVITY FOR INHIBITING AGGREGATION OF AMYLOID β-PROTEIN, METHOD FOR PRODUCING THE SAME, AND APPLICATION THEREOF |
Applications Claiming Priority (3)
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