WO2006011669A1 - Novel cinnamic acid related compounds - Google Patents

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WO2006011669A1
WO2006011669A1 PCT/JP2005/014262 JP2005014262W WO2006011669A1 WO 2006011669 A1 WO2006011669 A1 WO 2006011669A1 JP 2005014262 W JP2005014262 W JP 2005014262W WO 2006011669 A1 WO2006011669 A1 WO 2006011669A1
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Hisashi Tajima
Toshiyuki Mori
Kenichiro Matsubayashi
Hiroshi Suhara
Tomoko Kirihara
Atsushi Shimazaki
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
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    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Definitions

  • the present invention relates to a novel cinnamic acid-related compound or a salt thereof useful as a medicine.
  • the related compounds have an intraocular aqueous humor circulation improving action and an intraocular pressure lowering action, and are useful as a therapeutic agent for diseases associated with intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
  • the aqueous humor circulation in the eye is closely related to the intraocular pressure, and if the aqueous humor circulation is inhibited, a large change in intraocular pressure is brought about. In particular, when aqueous humor outflow is hindered, intraocular pressure increases, causing diseases involving intraocular pressure such as glaucoma and ocular hypertension.
  • Aqueous humor is usually produced by the filtration and active transport of plasma components, most of which flows out of the eye via the trabecular drainage pathway. That is, by reducing the aqueous humor outflow resistance in the trabecular meshwork with drugs, the aqueous humor outflow is enhanced, and it becomes possible to treat diseases involving intraocular pressure such as glaucoma and ocular hypertension. .
  • drugs that enhance aqueous humor outflow from the trabecular meshwork include actin polymerization inhibitors such as latrunculin A and MLCK such as ML-7 (myos in 1 i ght cha in k inas e) Inhibitors and Rho kinase inhibitors such as Y-39 98 3 are known (Patent Document 1, Patent Document 2).
  • Patent Document 3 Patent Document 4, Patent Document 5 and Patent Document 6 disclose an intraocular pressure-lowering agent comprising a compound having a chemical structure derived from cinnamic acid as an active ingredient.
  • Patent Document 1 International Publication No. W097 / 30701 Pan Fret
  • Patent Document 2 International Publication WO00 / 09162
  • Patent Document 3 International Publication No. W086 / 07259
  • Patent Document 4 International publication W099 / 61403 pamphlet
  • Patent Document 5 International publication WOO0 / 41993 pamphlet
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 1-2 6 2 2 Disclosure of Invention
  • the present inventors have conducted synthetic studies on cinnamic acid-related compounds having a new chemical structure.
  • the related compound has an effect of improving aqueous circulatory circulation and lowering intraocular pressure, and is used as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension. And the present invention was completed.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formulas [I] to [VI] or a salt thereof, a pharmaceutical composition containing them, and a compound represented by the following general formulas [VE] to [X]
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the salt (hereinafter, unless otherwise specified, “a compound represented by the following general formulas [I] to [X] or a salt thereof” is referred to as “the compound of the present invention”).
  • a preferred invention for its pharmaceutical use is an invention relating to an aqueous humor circulation improving agent, and a particularly preferred invention is an invention relating to an intraocular pressure lowering agent.
  • the present invention has the following features.
  • ring A represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R al represents one or two groups selected from a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted alkyl group
  • R a2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, and 2 or 3 groups selected from a substituted or unsubstituted alkyl group
  • R a3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy One or more groups selected from a group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R a4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R a5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbo yl.
  • R aS and R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group or an ester thereof. Or show the amide;
  • R a6 and R a7 may be joined together to form a cyclohexane ring
  • R a8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • Y a represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group; the broken line represents a single bond or a double bond. same as below. ]
  • the number of R al is 2 when the broken line is a single bond and 1 when the broken line is a double bond.
  • the number of R a2 is 3 when the broken line is a single bond and the broken line is a double bond. 2 if there is.
  • the number of R a3 is 1 to 10.
  • a compound having a chemical structure relatively similar to that of the compound of the present invention represented by the general formula [I] is disclosed in International Publication No. W099 / 61403 pamphlet.
  • R a7 —, —S 0 2 — There is no disclosure of compounds having various special chemical structures such as R a7 —, —S 0 2 — and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [II] has a chemical structural characteristic in that it is a chemical structure in which a ring containing Xb and exo-olefin is condensed with a B ring.
  • ring B represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R bl and R b2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl 'group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R b3 and R b4 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
  • R b5 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R b6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl Group, substituted or absent A substituted arylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
  • R b7 and R b8 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. Indicates;
  • R b7 and R b8 may join together to form a hexane ring
  • R b9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • Y b represents an alkylene group, 1-alkylene group or alkenylene group; n represents 0 or 1; same as below. ]
  • ring C represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R cl and R c2 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkyloxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
  • R c3 is a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, substituted or unsubstituted A substituted amino group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R c4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or An unsubstituted allylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
  • R c5 and R e6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. Indicates;
  • R c5 and R c6 may together form a sucral hexane ring
  • R c7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • Y c represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or an alkene group. same as below. ]
  • the number of R cl is 3, and the number of R ° 2 is 1 to 10.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [IV] has chemical structural characteristics when an R dl —carbonyl group is introduced into the terminal benzene ring.
  • ring D represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R dl represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R d2 and R d5 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group. Indicate one or more selected groups;
  • R d3 and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R d6 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • Y d represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group. same as below. ]
  • the number of R d2 is 4, and the number of R d6 is 1 to 10.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [V] has a chemical structural feature in which a hetero 6-membered ring E and an ⁇ , ⁇ -unsaturated carbocycle structure are present simultaneously.
  • ring E represents a hetero 6-membered ring
  • R el represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R e2 and R e3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R e4 is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates;
  • R e5 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • Y e represents an alkylene group, —O-alkylene group or alkylene group. same as below. ]
  • the number of R e4 is either 1-9.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [VI] has chemical structural characteristics in that R f5 which is a heterocyclic group and an ⁇ , ⁇ -unsaturated carbocycle structure are present simultaneously.
  • ring F represents a hydrocarbon six-membered ring
  • R fl is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted alkyl group. Indicates a reel group
  • R f2 and R f3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R i4 represents a plurality of groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group. ;
  • Y f represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group. same as below. ]
  • the number of R f4 is 4, 6, 8, or 10
  • ring G represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R 1 and R g2 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates one or more groups
  • R s3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R s4 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, a substituted young Or an unsubstituted aryl carbonate group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
  • R s5 and R g6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy tomb, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. ;
  • R gS and 'R s6 may be joined together to form a hex ring
  • R g7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group.
  • Y g represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkene group
  • Z s represents 1 S— or 1 O—
  • a broken line shows a single bond or a double bond. same as below. ]
  • the number of R gl is either 4 to 6 when the broken line is a single bond, or 2 to 4 when the broken line is a double bond.
  • the number of R g2 is any one of 1-9.
  • ring H represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R hl and R h2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R h3 is one or more selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group
  • R h4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R h5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy grave, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbocycle.
  • R h6 and R h7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or a amide thereof. Show;
  • R he and R h7 may be joined together to form a hexane ring
  • Y h represents an alkylene group, an alkylene group or an alkenylene group. same as below. ]
  • the number of R h3 is either from 1 to 1 0.
  • a compound having a chemical structure relatively close to that of the compound of the present invention represented by the general formula [] is disclosed in European Patent Publication EP560080. However, the disclosure relates to a toner electrification control agent, and the pharmaceutical use, the aqueous humor circulation improving action, and the intraocular pressure lowering action are not disclosed at all.
  • a feature of the present invention is that the compound of the present invention represented by the general formula [K] bonded to a benzene ring via X 1 is useful as a medicine.
  • ring I represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R "and R i2 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
  • R i3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or An unsubstituted arylcarbonyl group, a carboxy group or an ester or amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
  • R i5 and R i6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, or The beauty salon Or its amide;
  • R i 5 and R i6 may be joined together to form a hexane ring
  • R i7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • the number of R " is 5.
  • the number of R i2 is any one of 1 to 10.
  • a compound having a chemical structure that is relatively close to that of the compound of the present invention represented by the general formula [K] is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 20 0 1-2 7 8 8 86.
  • the disclosure is disclosed as a synthetic intermediate for synthesizing a benzoxazine derivative, and its pharmaceutical use, aqueous humor circulation improving action, and intraocular pressure lowering action are not disclosed at all.
  • ring J represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R jl represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and 1 or 2 groups selected from substituted or unsubstituted Ari Le group;
  • R j2 is the same or different and represents 2 or 3 groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, and a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R j3 is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates;
  • R J ′ 4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof
  • R j5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbo yl.
  • R j6 and R j7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl grave, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof;
  • R j6 and R may be joined together to form a hexane ring
  • R j8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • a broken line shows a single bond or a double bond. same as below. ]
  • the number of R jl is 2 when the broken line is a single bond and when the broken line is a double bond
  • the number of R " is 3 when the broken line is a single bond, and is 2 when the broken line is a double bond.
  • the number of R j3 is any one of 1 to 3.
  • the present invention provides a cinnamic acid-related compound useful as a medicine.
  • the compound according to the present invention has an excellent aqueous humor circulation improvement action and intraocular pressure lowering action, and is useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
  • the hydrocarbon 6-membered ring refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon 6-membered ring and a monocyclic non-aromatic hydrocarbon 6-membered ring.
  • monocyclic aromatic hydrocarbon 6-membered rings include benzene rings
  • monocyclic non-aromatic hydrocarbon 6-membered rings include cyclohexagen rings, cyclohexene rings, and cyclohexanes.
  • a xanthan ring etc. are mentioned.
  • a hetero 6-membered ring is a monocyclic aromatic hetero 6-membered ring or monocyclic non-aromatic complex 6 having 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. Indicates a member ring.
  • the monocyclic aromatic hetero 6-membered ring examples include a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, and a triazine ring having a nitrogen atom in the ring, and a monocyclic non-aromatic ring.
  • the hetero 6-membered ring examples include a piperidine ring having a nitrogen atom in the ring, a piperazine ring, a pyran ring having an oxygen atom in the ring, a tetrahydropyran ring, etc.
  • Examples thereof include a thiopyran ring having a ring and a tetrahydrothiopyran ring having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, and a thiomorpholine ring having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
  • Alkyl represents straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methinole, ethinole, n-propyl, n-butyl, n-pentinole, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-ptyl, tert-ptyl, and isopentyl.
  • Aaryl represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms.
  • monocyclic aromatic hydrocarbons include phenyl
  • condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Alkoxy is a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. . Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n xyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy and the like.
  • Ryloxy is a monocyclic, bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon oxy having 6 14 carbon atoms.
  • monocyclic aromatic hydrocarbons include phenoxy
  • condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyloxy, anthryloxy, phenanthryloxy and the like.
  • Heterocycle is a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocycle having 14 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring. Indicates a ring.
  • saturated monocyclic heterocycles include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, imidazolidine, etc., which have a nitrogen atom in the ring, and tetrahydro, which has an oxygen atom in the ring.
  • Drofuran, Tetrahydropyran, etc., Tetrahydrothiophene, which has a sulfur atom in the ring, Tetrahidrothiopyran, etc. have a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring
  • Oxazolidine, Morpholine, etc. have a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring Examples thereof include thiazolidine and thiomorpholine.
  • saturated monocyclic heterocycles are condensed with a benzene ring or the like to form a bicyclic or tricyclic fused polycyclic complex ring such as tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline. May be.
  • unsaturated monocyclic heterocycles include pyridine, pyrimidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazine, etc. having a nitrogen atom in the ring, and furan having an oxygen atom in the ring.
  • Thiophene having a sulfur atom in the ring
  • oxazole having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring
  • thiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
  • these unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with benzene rings, etc. to form indole, indazole, quinoline, isoquinoline, phenanthridine, benzoimidazole, benzotriazole, benzoxazole.
  • Benzisoxazole A bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocycle such as benzothiazol may be formed.
  • Al'xylene refers to a straight-chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene and the like.
  • Alkenylene refers to a straight or branched alkenylene having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include those containing one or two double bonds in ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methinolemethylene, propylene, 2-methylenotrimethylene, and the like.
  • the ester of carboxy group refers to an ester formed from carboxy and alkyl alcohol, aryl alcohol or the like.
  • alkyl alcohols include methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, and phenethyl alcohol.
  • aryl alcohol include phenol, naphthol, anthrol, cresol, and xylenol. Etc.
  • the carboxy group amide refers to an amide formed from carboxy and alkylamine, arylamine and the like.
  • alkylamines include methylamine, ethylamine, ethylmethylamine, dimethylamine, jetylamine, benzylamine, and the like. Toluidine and the like.
  • the substituted alkyl refers to an alkyl having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, a sucrose alkyl group, and an aryl group as a substituent.
  • Substituted aryl refers to one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, and an aryl group.
  • Substituted alkoxy refers to alkoxy having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, a cycloalkyl group and an aryl group as a substituent.
  • the substituted aryloxy is an aryloxy having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group and an aryl group as a substituent.
  • the substituted heterocycle refers to a heterocycle having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, and an aryl group as a substituent.
  • Substituted amino represents amino having one or more groups selected from an alkyl group and an aryl group as a substituent.
  • the compound of the present invention has a free hydroxyl group, amino group, alkylamino group or arylamino group as a substituent, these substituents may be protected with a protecting group.
  • the heterocyclic group has a nitrogen atom, the nitrogen atom may be protected with a protecting group.
  • the protecting group for the hydroxyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group such as a methyl group, a methoxymethyl group, or a benzyl group; an unsubstituted alkenyl group such as allyl; a 3-protetrahydrodropirael group, a tetrahydrodropirael group, a tetrahydro group A substituted or unsubstituted heterocyclic group such as a drofuranyl group; an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-ptoxycarbonyl group, a buroxycarbo- Substituted, unsubstituted alkyl, alkenyl or alkenyl groups such as alkyl group, aryloxy-carbonyl group,
  • Reyloxycarbonyl group Trimethylsilyl group, Triethylyl Such as; group, triisopropoxide building silyl group, t e r t - - Buchirujime Chirushiriru group, t e r t heptyl diphenyl substituted silyl groups such as enyl silyl group
  • the protecting group for the nitrogen atom is an unsubstituted alkenyl group such as an aryl group; a formyl group, an acetyl group, a benzoyl group, Acyl groups such as picolinol group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group; methoxycarbol group, isobutoxycarbol group, tert-butoxycarbonyl group, 2, 2, 2-trichloro port Ethoxycarbonyl grave, benzyloxycarbonyl group, diphenyl-methoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group, m-di-phenoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted alkyl or aryloxycarbonyl group Group: methinolesulfonyl group, benzylsulfoninole group, phenyl
  • the “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • Salts of organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, adipic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , Quaternary ammonium salts with methyl iodide, etc., salts with alkaline metals such as lithium, sodium, and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium ⁇ , salts with ammonia, triethylenedia And salts with amines such as min.
  • organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, adipic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , Quaternary ammonium salts with methyl
  • the compound of the present invention has protone tautomerism, the compound is also included in the present invention.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [I] include compounds that satisfy the following a (i) or a (ii).
  • a compound in which ring A is a benzene ring is more preferable.
  • ring A is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring
  • (A 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [I], the above-mentioned a (i) or a (ii) is satisfied, and the following a (iii), a ( and compounds satisfying the requirements of iv) or a (v).
  • a (iii): —A compound in which X a is one of C ( NR aS ) in the general formula [I].
  • R a6 and R a7 in one CR a6 R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group.
  • a compound is more preferable, and a compound in which R a6 and R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an unsubstituted alkoxy group is particularly preferable.
  • R al is one selected from a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group, or an unsubstituted aryl group, or the same or different two groups;
  • R a2 is the same or different 2 or 3 groups selected from a hydrogen atom and a hydroxyl group
  • R a3 is one or more groups selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
  • R a4 is a carboxy group or an ester thereof, or a substituted amino group
  • Y a is one O-alkylene group or alkenylene group.
  • Preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [II] include compounds satisfying the following requirements of b (i) to b (ii).
  • ring B is a benzene ring is more preferable.
  • ring B is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring.
  • a thiopyran ring, a tetrahydrodrothopyran ring or a thiomorpholine ring is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [III] include compounds that satisfy the following c (i) to c (ii).
  • c (i) A compound in which the ring C in the general formula [III] is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring.
  • a compound in which ring C is a benzene ring is more preferable.
  • ring C is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring.
  • c (vii) a compound in which R c3 is a carboxy group.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [IV] include compounds that satisfy the following d (i) to d (ii).
  • a compound in which Ring D is a benzene ring is more preferable.
  • ring D is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, A compound which is a thiopyran ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
  • R dl is a hydroxyl group or an unsubstituted aryl group.
  • R A R d3 , R d4 and R d5 are hydrogen atoms.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [V] include compounds that satisfy the following e (i).
  • ring E is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran
  • a compound in which ring E is a piperidine ring is more preferable.
  • More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [V] include compounds satisfying the following definitions of d (ii) to d (v).
  • e (iii) a compound in which R e2 , R e3 and R ′′ are hydrogen atoms.
  • Compound Y e is Aruke two alkylene groups.
  • ring F is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring or a cyclohexane ring.
  • a compound in which Ring F is a benzene ring is more preferable.
  • More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [VI] include compounds satisfying the following definitions of f (ii) to f (v).
  • f (ii) A compound in which .R fl is an unsubstituted aryl group.
  • R f (iii) A compound in which R f2 , R f3 and R f4 are hydrogen atoms.
  • R f5 is a morpholine ring or a piperazine ring.
  • Y f is a alk-lene group.
  • ring G is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring A compound which is a thiobilan ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
  • R gl and R g2 are the same or different and are one or more groups selected from a hydrogen atom and an unsubstituted aryl group.
  • R g3 is a carboxy group or an ester thereof.
  • a compound in which Ring H is a benzene ring is more preferable.
  • ring H is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring , A thiopyran ring, a tetrahydrodrothopyran ring or a thiomorpholine ring.
  • R hl and R h2 are the same or different and each is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, an unsubstituted aryl grave or an unsubstituted heterocyclic group.
  • Y h is —O-alkylene group or alkenylene group.
  • Preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [K] include compounds satisfying the following rules i (i) to i (ii).
  • ring I is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring, or a cyclohexane ring. More preferred are compounds in which Ring I is a benzene ring.
  • ring I is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, virazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine A compound which is a ring, a thiopyran ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
  • R ′′ and R i2 are the same or different and are one or more groups selected from a hydrogen atom and a halogen atom.
  • ring J is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring or a cyclohexane ring.
  • a compound in which ring J is a benzene ring is more preferable.
  • ring J is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran A compound which is a ring, a tetrahydrodrothipran ring or a thiomorpholine ring.
  • More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [X] include compounds satisfying the following definitions of j (vi) to j (ix).
  • H a 1 represents a halogen atom
  • O T f represents a trimethyl sulfonyloxy group
  • the present compound [a 2 -I] (X a : — CR a6 R a7 —) can be synthesized according to synthesis route 2. That is, the compound [a 2 -I] of the present invention can be obtained by reacting ketone [a 2 -II] (C a II)) with sodium borohydride or the like.
  • the compound [a 3 -1] of the present invention By condensing the sulfone [a 3 -V] with a carbonyl compound (eg, formaldehyde) such as aldehyde in the presence of a base such as potassium carbonate, the compound [a 3 -1] of the present invention can be obtained. .
  • a carbonyl compound eg, formaldehyde
  • a base such as potassium carbonate
  • the compound of the present invention [ci 1 I] (X 1 CO—R cl : ⁇ position of X e ) can be synthesized according to synthesis route 5. That is, hydrogen peroxide Orefin [C l one II]
  • the present compound [ ⁇ -I] can be obtained by oxidation with an oxidizing agent such as. Synthesis route 5
  • [ci- ⁇ ] [c ⁇ I] The compound of the present invention [c 2 — I] (X c : — CR. 5 R c6 —, R cl : ⁇ position of X c ) can be synthesized according to synthesis route 6. it can. That is, ⁇ , —unsaturated ketone [c 2 — II] ([c! -II]) is converted to olefin [c 2 — III] by a method such as reduction with sodium borohydride in the presence of cerium chloride.
  • the compound [c 2 -I] of the present invention can be obtained by oxidizing this olefin [c 2 -III] with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
  • the compound [d-I] of the present invention can be synthesized according to synthesis route 7.
  • benzil halide [d—II] is reacted with acid chloride [d— ⁇ ] in the presence of zinc and palladium to form ketone [d—IV].
  • This ketone [d-IV] The compound [d_I] of the present invention can be obtained by condensing the compound with a carbonyl compound such as aldehyde (for example, formaldehyde) in the presence of a base such as dimethylamine.
  • the compound of the present invention [e-I] (ring E: bound to carbocycle via a nitrogen atom) can be synthesized according to Synthesis Route 8. That is, the ester [e-II] is condensed with a carboxylic compound such as aldehyde in the presence of a base such as lithium carbonate (eg, formaldehyde). Then, this a, j3-unsaturated ester [e_III] is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide or the like (p alkaline aqueous solution to obtain carboxylic acid [e-IV].
  • a carboxylic compound such as aldehyde
  • a base such as lithium carbonate
  • j3-unsaturated ester [e_III] is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide or the like (p alkaline aqueous solution to obtain carboxylic acid [e-IV].
  • This carboxylic acid [e-IV] ] And amine [e-V] can be condensed with a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide to give compound [e 1 I] of the present invention.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide
  • This alcohol [f 1 V] is converted into a ketone [f_VI] by a method such as oxidation with dimethyl sulfoxide in the presence of an electrophile such as sulfur trioxide, and this ketone [f-VI] is converted into the presence of a base such as dimethylamine.
  • the compound [fI] of the present invention can be obtained by condensation with a carbonyl compound such as aldehyde (for example, formaldehyde).
  • the carboxylic acid V] is converted to an acid halide [ gl — VI] with a halogenating agent such as thionyl chloride, and then a Lewis acid such as aluminum chloride is added and cyclized to obtain the compound I of the present invention. be able to.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride
  • the compound of the present invention [g 2 —I] (X g : —CO—, Z g : —S—, broken line: double bond) can be synthesized according to Synthesis Route 11 That is, the compound of the present invention is obtained by oxidizing the compound of the present invention [g 2 -II] ([g "I]) with an oxidant such as 2,3-dichloro-1,5,6-dicyanose 1,4 monobenzoquinone [ g 2 — I] can be obtained.
  • the compound of the present invention [g 3 — I] (Y g : — CH ⁇ CH—) can be synthesized according to Synthesis Route 12. That is, the compound of the present invention [g 3 -I] is obtained by reacting a halide or trifluoromethane sulfonate [g 3 — ⁇ ] with olefin [g 3 — III] in the presence of a catalyst such as palladium. You can. ⁇ Synthesis route 1 2
  • the compound [h—I] (X h : —CO—) of the present invention can be synthesized according to synthesis route 13. That is, the present compound [h-II] and carboxylic acid [h-III] are condensed by a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide. I] can be obtained.
  • the compound [i 1 I] (Y 1 : — CH ⁇ CH—) of the present invention can be synthesized according to the synthesis route 14. That is, the compound [i-I] of the present invention can be obtained by reacting a halide or trifluoromethanesulfonate [i 1 II] with olefin [i-III] in the presence of a catalyst such as palladium. Synthesis route 1 4
  • the compound of the present invention [j 1 I] (Y J : -co-, zj: — ⁇ ⁇ ,) can be synthesized according to synthesis route 15. That is, a hydroxy compound [j-II] is reacted with an acylating agent such as an acid halide to form an ester [j-III], and a Lewis acid such as aluminum chloride is allowed to act on the ester [j-1III]. In The ketone group is rearranged to give the ketone [j — IV].
  • This ketone [j-IV] is reacted with an ester [j-V] in the presence of a base such as sodium to form a bicyclic compound [j-VI], and this bicyclic compound [j-VI] is converted to hydrochloric acid, etc.
  • the present invention compound [j-I] can be obtained by dehydration with acid.
  • the compound of the present invention produced by the above synthetic route can be made into the above-mentioned salt, hydrate or solvate form by using a widely used technique.
  • the compound of the present invention is very useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
  • Diseases involving intraocular pressure include primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, excessive aqueous production glaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, mixed glaucoma, and steroid glaucoma.
  • Amyloid glaucoma neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular lens. Glaucoma such as plateau-like iris syndrome, ocular hypertension, etc.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops and the like, and they can be formulated using a widely used technique.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous key acid, calcium carbonate, calcium phosphate phosphate, stearin Lubricants such as acid, magnesium stearate, talc, starch, hydroxypropylcellulose, hydroxy: ° Binders such as methylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxy Disintegrants such as propylmethylcellulose and quinoleic citrate, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, stabilizers such as ethyl oxybenzoate and benzyl alcohol, sweeteners, acidulants and fragrances If necessary, use a flavoring agent It is possible to control.
  • excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous key acid, calcium
  • parenterals such as injections and eye drops are made of isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, and phosphoric acid.
  • isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, and phosphoric acid.
  • Buffering agents such as sodium, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, citrate, glacial acetic acid, trometamol, polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxy stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • Surfactants such as sodium citrate, sodium edetate, etc., benzalkonium chloride, paraben, benzotonium chloride, Preservatives such as paraoxybenzoic acid ester, sodium benzoate, chlorobutanol, hydrochloric acid, citrate, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate p
  • a soothing agent such as an H-adjusting agent or benzyl alcohol as necessary.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
  • oral dosages are usually from 0.0 1 to 100 mg per day, preferably.;! ⁇ L O O mg can be administered in one or several divided doses.
  • eye drops usually have a concentration of 0.0 0 0 1% to 10% (w / v), preferably 0.0 1% to 5% (w / V), divided into one or several times. Can be administered.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was collected by filtration with a mixture of hexane and ethyl acetate to obtain the target compound (4.75 g, 94%) as a pale yellow solid.
  • Lithium chloride (17 mg, 0.39 mmol), N, V-diisopropizoleethylamine (0.070 ml, 0.39 mmol), phosphonoacetate trichinole (0.080 ml, 0.39 mmol) was added to the reaction solution, and then further Stir overnight.
  • Water (20 ml) and 1 M hydrochloric acid (10 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (25 ml).
  • the organic layer was washed successively with a saturated charcoal-aqueous sodium hydrogencarbonate solution (20 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was collected by filtration with a mixed solution of hexane and ethyl acetate to obtain the target compound (0.359 g, 83%) as a pale yellow solid.
  • Reference compound 5-2 was obtained by a production method according to the production method of reference compound 5-1 using Reference compound 4 and a commercially available compound.
  • 6-Hydroxy-1-tetralone (5.02 g, 31.0) was added to a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (6.01 ml, 35.7 mmol) in dichloromethane (100 ml) at 50 ° C under a nitrogen atmosphere. mmol) and triethylamine (5.18 ml, 37.2 mmol) in dichloromethane (50 ml). The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and water (300 ml) was added.
  • N-tert-ptoxycarbolysonethyl nipecotate (reference compound 9) Under ice cooling, di-ieri-ptyl dicarbonate (12.2 g, 56.0 mmol) in anhydrous dichloromethane (35 ml) in dichloromethanone (8.00 g, 50.9 mmol) in anhydrous dichloromethane. (25 ml) solution was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and 10% aqueous citrate solution (60 ml) was added to separate the layers.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the target compound (12.45 g, 95%) as a colorless oil.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml), respectively, and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (2.44 g, 82%) as a colorless oil. .
  • the extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (130 ml), water, (100 ml) 3 times, saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue and filtered to obtain the target compound (465 mg, 52%) as a pale yellow solid.
  • Reference Compound 16-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 16-1, using 4-phenylacetyl cinnamate and a commercially available compound.
  • Reference Compound 1 7-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 17-1, using Reference Compound 16-2 and a commercially available compound.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours, and then ice-cooled again, and black mouth form (5 ml) and 2 M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) were added. After stirring at room temperature for 15 minutes, black mouth form (50 ml) was added. The organic layer was washed successively with water (50 ml) twice and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (black mouth form / methanol) to obtain the target compound (117 mg, 57%) as a yellow-orange oil.
  • Reference Compound 1 8-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 1 8-1, using Reference Compound 1 7-2 and a commercially available compound.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (100 ml) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (100 ml), then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Benzene (150 ml) was added to the residue, aluminum chloride (5.20 g, 39.0 mmol) was further added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours.
  • the reaction mixture was poured into ice water (150 ml) and extracted twice with ethyl acetate (100 ml).
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane to obtain the target compound (2.84 g, 74%) as pale yellow crystals.
  • Acetyl chloride (2.00 ml, 28.1 mmol) was added dropwise to a suspension of aluminum chloride (3.91 g, 29.3 mmol) in 1,2-dichloroethane (150 ml) at 0 ° C. After stirring for 18 minutes, a solution of 1,2-dichloroethane (50 ml) in 4 butylylphenol (4.00 g, 24.4 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction mixture was poured into ice water (300 ml).
  • the organic layer was washed 6 times with saturated aqueous sodium chloride (80 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel force chromatography (chromium form / methanol). The obtained solid was washed with a mixed solution of isopropyl ether and hexane to obtain the target compound (2.20 g, 38%) as a colorless solid.
  • Triethylamine (0.19 ml, 1.4 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.055 ml, 0.71 mmol) were added, and the mixture was further heated to reflux for 4 hours.
  • the reaction mixture was poured into 1 M hydrochloric acid (20 ml) and extracted with black mouth form (20 ml).
  • the organic layer was 1 M hydrochloric acid (20 ml), 'saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml).
  • the extract was washed successively with a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (0.31 g, 98%) as a brown oily substance with an isomer ratio of about 2: 1.
  • the extract was washed successively with 1 M hydrochloric acid (15 m 1), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (542 mg, 86%) as a colorless oil.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (1-0 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the target compound (0.33 g, 77%) as a colorless oil.
  • 3-phenyl-1-7-trinoleolomethylsulphononioleoxy 4-monochromene 4-one (1.16 g, 3.13 mmol, reference compound 8-2), paradium acetate (70.2 mg, 0.313 mmol) , Tri (O-tolyl) phosphine (191 mg, 0.626 mmol), acetonitrile, (11 ml), N, V-diisopropylpropylamine (1.25 ml, 7.20 mmol), acrylic acid Methyl (1.41 ml, 15.7 mmo 1) was added and stirred at 80 ° C.
  • Compound 24-2 was obtained by the production method according to the production method of Compound 24-1 using Reference Compound 8-3 and a commercially available compound.
  • a tablet with the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, or silicone resin) to obtain the desired coated tablet.
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, or silicone resin
  • a desired tablet can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
  • a desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound of the present invention and lactose.
  • Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
  • Fluorescein isothiocyanate-d extran (hereinafter referred to as FITC-dextran) intercellular permeability test using urushi trabecular meshwork cells 2.
  • Intraocular pressure reduction test by intraocular administration using normal intraocular monkey 3.
  • Intraocular pressure decrease effect test by short-term frequent instillation using normal intraocular pressure monkey 4.
  • Normal intraocular pressure anesthetized cat The intraocular pressure lowering effect test by intra-anterior administration was used, and the aqueous humor circulation improving action and the intraocular pressure lowering action of the compound of the present invention were examined.
  • the FITC-dextran permeability-enhancing effect of the cultured rabbit trabecular cord cell when treated with the compound of the present invention was examined. .
  • D-MEM Dulbecco's Modified Eagle Medium, Gibco Co., Ltd., hereinafter referred to as Medium A
  • B 2.5 ⁇ g / m 1
  • gentamicin 50 ⁇ g / m 1 added to
  • the FITC-dextran permeability enhancing action by the test compound was expressed as a test compound concentration (EC 5 value) showing 50% of the maximum FITC fluorescence intensity in each test compound.
  • test compound Al After dissolving the test compound Al force Li aqueous solution such as hydroxide Na Application Benefits ⁇ anhydrous solution, by adding physiological saline and diluted to a predetermined concentration (1 0- 3 M or 1 0_ 4 M), test compound A product solution was obtained.
  • aqueous solution such as hydroxide Na Application Benefits ⁇ anhydrous solution
  • Ketamine hydrochloride (5 to 10 mg / kg) was intramuscularly administered to experimental animals (strength cynomolgus: male) and general anesthesia was performed. .
  • test compound solution 100 was administered into one eye of the test animal in the anterior chamber using microsyringe and 30 G needle. The other eye was not treated.
  • the intraocular pressure in both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer immediately before administration of the test compound solution and at a predetermined time after administration of the test compound solution. Immediately before each intraocular pressure measurement, 0.4% of oxybupro hydrochloride in-ophthalmic solution (trade name: Benokiseal 0.4% solution) was instilled into each eye, and local anesthesia was performed. The intraocular pressure immediately before administration of the test compound solution was defined as the initial intraocular pressure.
  • Intraocular pressure drop (mmH g) I I O P (D— t) — I O P (D-0)
  • I O P (D-t) Intraocular pressure of the test compound-administered eye t time after administration of the test compound solution
  • I O P (D-0) Initial intraocular pressure of the test compound-administered eye
  • the maximum decrease in intraocular pressure is the average of 2 cases in the 10 group. Moreover, the test compound administration concentration when using Compound 8 2 Contact Yopi Compound 2 1- 3 was 1 0- 4 M. 3. Intraocular pressure lowering effect test by short-term frequent instillation using normal intraocular monkeys
  • test compound was dissolved in an aqueous alkaline solution such as an aqueous sodium hydroxide solution and then diluted with saline to a predetermined concentration (3%) to obtain a test compound solution.
  • an aqueous alkaline solution such as an aqueous sodium hydroxide solution
  • test compound solution 20 1 was administered to one eye of an experimental animal three times at 5-minute intervals. The other eye was not treated.
  • the intraocular pressure in both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer at a predetermined time.
  • 0.4% Pro-in eye drops (trade name: Benokiseal 0.4% solution) were instilled into each eye with 1 drop each and subjected to local anesthesia.
  • Intraocular pressure drop (mmH g) I I O P (D—t) — I ⁇ P (D— ⁇ )
  • Table 3 shows the test results [maximum intraocular pressure drop (mmHg)] when using Compound 1-11 as the test compound. As is apparent from Table 3, the compound of the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering effect. That is, it is recognized that the compound of the present invention is useful as an intraocular pressure lowering agent.
  • the maximum intraocular pressure drop is the average of 4 patients per group.
  • test compound solution 20 ⁇ 1 was administered into one eye of a test animal in the anterior chamber using microsyringe and 30 G needle. The other eye was not treated.
  • the intraocular pressure of both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer at a predetermined time.
  • 0.1% oxybpro hydrochloride Ishi ophthalmic solution (trade name: Benokiseal 0.4% (Dilute the solution) and instill one drop into each of the eyes to give local anesthesia.
  • the intraocular pressure immediately before administration of the test compound solution was taken as the initial intraocular pressure.
  • Intraocular pressure drop (mmH g)
  • I O P (D-t) Intraocular pressure of the test compound administered eye t time after administration of the test compound solution
  • I O P (.N-t) Intraocular pressure of the untreated eye t time after administration of the test compound solution
  • I O P (D—0) Initial intraocular pressure of the test compound-administered eye immediately before administration of the test compound solution
  • I O P (N—0) Intraocular pressure of the untreated eye immediately before administration of the test compound solution
  • Table 4 shows the test results [maximum intraocular pressure drop (mmH g)] when using 23.
  • the compound of the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering action. That is, it is recognized that the compound of the present invention is useful as an intraocular pressure lowering agent.
  • the maximum intraocular pressure drop is the average of 3 to 5 cases in the 10 group.
  • the present invention provides a cinnamon husk-related compound useful as a medicine.
  • the compound has an excellent aqueous humor circulation improvement effect and an intraocular pressure lowering effect, and is useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.

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Abstract

Novel cinnamic acid-related compounds and salts thereof which are useful as drugs, specifically, compounds represented by the general formula [1] and salts thereof: [1] wherein A is a six-membered hydrocarbon ring or a six-membered heterocycle; Ra1 is H, alkyl, or aryl; Ra2 is H, halogeno, OH, or the like; Ra3 is H, halogeno, OH, alkoxy, or the like; Ra4 is carboxy, amino, or the like; Xa is -C(=N-Ra5)-, -CRa6Ra7-, -NRa8-, or the like; Ra5 is H, OH, alkoxy, or the like; Ra6 and Ra7 are each H, halogeno, or the like; Ra6 and Ra7 may form a cyclohexane ring; Ra8 is H, OH, alkoxy, or the like; Ya is alkylene, -O-alkylene, or the like; and the broken line represents a single or double bond.

Description

明 細 書 新規桂皮酸関連化合物 技術分野  Description New Cinnamic Acid Related Compounds Technical Field
本発明は医薬と して有用な新規桂皮酸関連化合物またはその塩に関する。 そ の関連化合物は眼内の房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、 眼圧が関 与する疾患、 例えば、 緑内障、 髙眼圧症等の治療剤として有用である。 背景技術  The present invention relates to a novel cinnamic acid-related compound or a salt thereof useful as a medicine. The related compounds have an intraocular aqueous humor circulation improving action and an intraocular pressure lowering action, and are useful as a therapeutic agent for diseases associated with intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension. Background art
眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、 この房水循環が阻害され ると大きな眼圧変化がもたらされる。 特に房水流出が妨げられると眼圧が上昇 し、 緑内障、 高眼圧症等の眼圧が関与する疾患が引き起こされる。  The aqueous humor circulation in the eye is closely related to the intraocular pressure, and if the aqueous humor circulation is inhibited, a large change in intraocular pressure is brought about. In particular, when aqueous humor outflow is hindered, intraocular pressure increases, causing diseases involving intraocular pressure such as glaucoma and ocular hypertension.
通常、 房水は血漿成分のろ過および能動輸送により産生され、 その大部分は 線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。 すなわち、 薬剤等により線維柱帯にお ける房水流出抵抗を減弱させることで、 房水流出が亢進され、 緑内障、 髙眼圧 症等の眼圧が関与する疾患を治療することが可能となる。  Aqueous humor is usually produced by the filtration and active transport of plasma components, most of which flows out of the eye via the trabecular drainage pathway. That is, by reducing the aqueous humor outflow resistance in the trabecular meshwork with drugs, the aqueous humor outflow is enhanced, and it becomes possible to treat diseases involving intraocular pressure such as glaucoma and ocular hypertension. .
例えば、 線維柱帯からの房水流出を亢進する薬物と して、 ラ トランキュリ ン A ( latruncul in A) 等のァクチン重合阻害剤や H— 7等の M L C K (myos in 1 i ght cha in k inas e)阻害剤、 Y— 3 9 9 8 3等の R h oキナーゼ阻害剤が知 られている （特許文献 1、 特許文献 2 ) 。  For example, drugs that enhance aqueous humor outflow from the trabecular meshwork include actin polymerization inhibitors such as latrunculin A and MLCK such as ML-7 (myos in 1 i ght cha in k inas e) Inhibitors and Rho kinase inhibitors such as Y-39 98 3 are known (Patent Document 1, Patent Document 2).
一方、 桂皮酸から誘導される化学構造を有する化合物を有効成分とする眼圧 下降剤が特許文献 3、 特許文献 4、 特許文献 5および特許文献 6に開示されて いる。  On the other hand, Patent Document 3, Patent Document 4, Patent Document 5 and Patent Document 6 disclose an intraocular pressure-lowering agent comprising a compound having a chemical structure derived from cinnamic acid as an active ingredient.
[特許文献 1 ] 国際公開 W097/30701号パンフ レッ ト  [Patent Document 1] International Publication No. W097 / 30701 Pan Fret
[特許文献 2 ] 国際公開 WO00/09162号パンフ レツ ト  [Patent Document 2] International Publication WO00 / 09162
[特許文献 3 ] 国際公開 W086/07259号パンフ レツ ト [特許文献 4] 国際公開 W099/61403号パンフレツ ト [Patent Document 3] International Publication No. W086 / 07259 [Patent Document 4] International publication W099 / 61403 pamphlet
[特許文献 5] 国際公開 WOO0/41993号パンフレッ ト  [Patent Document 5] International publication WOO0 / 41993 pamphlet
[特許文献 6] 特開 2 0 0 1— 2 6 2 2号公開公報 発明の開示  [Patent Document 6] Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 1-2 6 2 2 Disclosure of Invention
. 新規桂皮酸関連化合物の合成研究およびその関連化合物の薬理作用を見出す ことは非.常に興味深い課題である。  Synthetic studies of novel cinnamic acid-related compounds and finding the pharmacological actions of these related compounds are always an interesting topic.
本発明者等は、 新たな化学構造を有する桂皮酸関連化合物の合成研究を行い The present inventors have conducted synthetic studies on cinnamic acid-related compounds having a new chemical structure.
、 数多くの新規化合物を創製することに成功した。 さらに、 その関連化合物の 薬理作用を研究した結果、 その関連化合物は房水循環改善作用および眼圧下降 作用を有し、 眼圧が関与する疾患、 例えば、 緑内障、 高眼圧症等の治療剤と し て有用であることを見出し、 本発明を完成させた。 We succeeded in creating many new compounds. Furthermore, as a result of studying the pharmacological action of the related compound, the related compound has an effect of improving aqueous circulatory circulation and lowering intraocular pressure, and is used as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension. And the present invention was completed.
すなわち、 本発明は、 下記一般式 [I] 〜 [VI] で表される化合物またはそ の塩、 それらを含む医薬組成物、 および下記一般式 [VE] 〜 [X] で表される 化合物またはその塩を含む医薬組成物に関する （以下、 特記なき限り、 「下記 一般式 [I] 〜 [X] で表される化合物またはその塩」 を 「本発明化合物」 とす る） 。 また、 その医薬用途における好ましい発明は房水循環改善剤に関する発 明であり、 特に好ましい発明は眼圧下降剤に関する発明である。  That is, the present invention provides a compound represented by the following general formulas [I] to [VI] or a salt thereof, a pharmaceutical composition containing them, and a compound represented by the following general formulas [VE] to [X] The present invention relates to a pharmaceutical composition containing the salt (hereinafter, unless otherwise specified, “a compound represented by the following general formulas [I] to [X] or a salt thereof” is referred to as “the compound of the present invention”). In addition, a preferred invention for its pharmaceutical use is an invention relating to an aqueous humor circulation improving agent, and a particularly preferred invention is an invention relating to an intraocular pressure lowering agent.
本発明は次のような特徴を有する。  The present invention has the following features.
(A) 一般式 [I] で表される本発明化合物は、 Xaに、 一 C (=N-Ra5) 一、 一 CRa6Ra7—、 一 S 02—等の種々の構造を導入したところに化学構造的特徴を 有する。
Figure imgf000004_0001
(A) the compound of the present invention represented by the general formula [I] is the X a one C (= NR a5) one one CR a6 R a7 - introduced a variety of structures such as - one S 0 2 However, it has chemical structural characteristics.
Figure imgf000004_0001
[式中、 環 Aは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring A represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Ralは水素原子、 置換または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリ ル基から選択される 1または 2の基を示し ； R a2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 および置換または無置換アルキル基から選択される 2または 3の基を示し ； R a3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； R al represents one or two groups selected from a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted alkyl group; R a2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, and 2 or 3 groups selected from a substituted or unsubstituted alkyl group; R a3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy One or more groups selected from a group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group;
R a4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ.基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R a4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
X aは一 C ( = N - R aB) 一、 一 C R a6 R a7一、 一 N R a8一、 — O一、 一 S一、 一 S◦—または一 S 0 2—を示し ； X a represents one C (= N-R aB ) one, one CR a6 R a7 one, one NR a8 one, — O one, one S one, one S◦— or one S 0 2 —;
R a5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボ-ル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しく はそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換アミノ基を示し ； R a5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbo yl. Represents a group, a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, a carboxy group or its ester or its amide, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group. ;
R aSおよび R a7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あるいはカルボキシ基またはそのエステ ル若しくはそのァミ ドを示し ； R aS and R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group or an ester thereof. Or show the amide;
R a6お び R a7は一緒になつてシクロへキサン環を形成してもよく ； R a6 and R a7 may be joined together to form a cyclohexane ring;
R a8は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ； R a8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Y aはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはアルケニレン基を示し ； 破線は単結合または二重結合を示す。 以下、 同じ。 ] Y a represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group; the broken line represents a single bond or a double bond. same as below. ]
R alの個数は、 破線が単結合である場合 2であり、 破線が二重結合である場合 1である。 R a2の個数は、 破線が単結合である場合 3であり、 破線が二重結合で ある場合 2である。 Ra3の個数は 1〜 1 0のいずれかである。 The number of R al is 2 when the broken line is a single bond and 1 when the broken line is a double bond. The number of R a2 is 3 when the broken line is a single bond and the broken line is a double bond. 2 if there is. The number of R a3 is 1 to 10.
また、 一般式 [I] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化 合物が、 国際公開 W099/61403号パンフレッ トに開示されている。 しかし、 その 開示化合物は、 一般式 [I] の Xaに相当する化学構造が単なるカルボニルであり 、 本発明化合物のような、 Xaとして一 C ( = N- Ra6) 一、 一 CRa6Ra7—、 - S〇2—等の種々の特殊な化学構造を有する化合物についての開示は全くなされ ていない。 A compound having a chemical structure relatively similar to that of the compound of the present invention represented by the general formula [I] is disclosed in International Publication No. W099 / 61403 pamphlet. However, in the disclosed compound, the chemical structure corresponding to X a in the general formula [I] is simply carbonyl, and as in the compound of the present invention, X a is one C (= N-R a6 ) one, one CR a6 There is no disclosure of compounds having various special chemical structures such as R a7 —, —S 0 2 — and the like.
(B) 一般式 [II] で表される本発明化合物は、 Xbおよび exo—ォレフインを含 む環と B環が縮合した化学構造であるところに化学構造的特徴を有する。 (B) The compound of the present invention represented by the general formula [II] has a chemical structural characteristic in that it is a chemical structure in which a ring containing Xb and exo-olefin is condensed with a B ring.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[式中、 環 Bは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring B represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Rblおよび Rb2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ'基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ； R bl and R b2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl 'group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
Rb3および Rb4は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ； R b3 and R b4 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
Rb5はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R b5 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Xbは一 C O—、 一 C ( = N-R 5) 一、 — CRb7Rb8—、 一 NRb9—、 — O—、 — S—、 一 S O—または一 S〇2—を示し ； X b represents one CO—, one C (= NR 5 ) one, — CR b7 R b8 —, one NR b9 —, — O—, — S—, one SO— or one S〇 2 —;
Rb6は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しく は無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリ一ルカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しく はそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ； R b6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl Group, substituted or absent A substituted arylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
Rb7および Rb8は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しく は無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； R b7 and R b8 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. Indicates;
Rb7および Rb8は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R b7 and R b8 may join together to form a hexane ring;
Rb9は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリール基を示し ； R b9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Ybはアルキレン基、 一◦—アルキレン基またはアルケニレン基を示し ； nは 0または 1を示す。 以下、 同じ。 ] Y b represents an alkylene group, 1-alkylene group or alkenylene group; n represents 0 or 1; same as below. ]
Rb3の個数は、 n = 0の場合 2〜 4のいずれかであり、 n = lの場合 4〜 6の いずれかである。 R"の個数は 1〜 9のいずれかである。 The number of R b3 is any one of 2 to 4 when n = 0, and any one of 4 to 6 when n = l. The number of R "is any one of 1-9.
また、 一般式 [II] で表される本発明化合物のよ うに、 桂皮酸関連構造と ex 0 -ォレフィンを有するシク口環構造を併せもつ化合物は、 文献未知の化合物で あり、 かつ、 その用途も知られていない。  In addition, like the compound of the present invention represented by the general formula [II], a compound having both a cinnamic acid-related structure and a cyclacyclic structure having ex 0 -olefin is an unknown compound and its use Is also not known.
(C) —般式 [III] で表される本発明化合物は、 Xcを介してォキシラン環を導 入したところに化学構造的特徴を有する。
Figure imgf000007_0001
(C) - general formula The compound of the present invention represented by [III] has the chemical structural features were introduced to Okishiran ring via the X c.
Figure imgf000007_0001
[式中、 環 Cは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring C represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Rclおよび Rc2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ； R cl and R c2 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkyloxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
Rc3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R c3 is a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, substituted or unsubstituted A substituted amino group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Xcは、 一 C O—、 一 C ( = N— Rc" ―、 一 CRc5Rc6—、 一 NRc7—、 一 O— 、 一 S―、 一 S O—または一 S O 2—を示し ； X c represents one CO—, one C (= N—R c “—, one CR c5 R c6 —, one NR c7 —, one O—, one S—, one SO— or one SO 2 —;
Rc4は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホ-ル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換アミノ基を示し ； R c4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or An unsubstituted allylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
Rc5および Re6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； R c5 and R e6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. Indicates;
Rc5および Rc6は一緒になってシク口へキサン環を形成してもよく ； R c5 and R c6 may together form a sucral hexane ring;
Rc7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリール基を示し ； R c7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Ycはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示す。 以下、 同じ。 ] Y c represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or an alkene group. same as below. ]
Rclの個数は 3であり、 R°2の個数は 1〜 1 0のいずれかである。 The number of R cl is 3, and the number of R ° 2 is 1 to 10.
また、 一般式 [III] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 特開平 0 8— 5 0 1 1 0 0公開公報に開示されている。 しかし、 そ の開示化合物の具体的な製造例はなく、 また、 その用途は医薬でなく も除草剤 である。  Further, a compound having a chemical structure that is relatively close to that of the compound of the present invention represented by the general formula [III] is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 0-8500 1100. However, there is no specific production example of the disclosed compound, and its use is not a medicine but a herbicide.
(D) 一般式 [IV] で表される本発明化合物は、 末端のベンゼン環に Rdl—カル ボニル基を導入したところに化学構造的特徴を有する。
Figure imgf000009_0001
(D) The compound of the present invention represented by the general formula [IV] has chemical structural characteristics when an R dl —carbonyl group is introduced into the terminal benzene ring.
Figure imgf000009_0001
[式中、 環 Dは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring D represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
R dlは水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換アミノ基、 または置換若しくは無置換ァリール基を示し ； R dl represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
R d2および R d5は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換または無置換アルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換 または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； R d2 and R d5 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group. Indicate one or more selected groups;
R d3および R は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しく は無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ； R d3 and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
R d6はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R d6 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Y dはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 以下、 同じ。 ] Y d represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group. same as below. ]
R d2の.個数は 4であり、 R d6の個数は 1〜 1 0のいずれかである。 The number of R d2 is 4, and the number of R d6 is 1 to 10.
また、 一般式 [ IV] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 国際公開 TO99/61403号パンフレッ トに開示されている。 しかし、 一 般式 [IV] の末端のベンゼン環に、 置換基として R dl—カルボニルのような特殊 な化学構造を導入した化合物の開示は全くなされていない。 In addition, a compound having a chemical structure relatively similar to the compound of the present invention represented by the general formula [IV] is disclosed in International Publication No. TO99 / 61403 pamphlet. However, there is no disclosure of a compound in which a special chemical structure such as R dl -carbonyl is introduced as a substituent in the terminal benzene ring of the general formula [IV].
( E ) —般式 [ V ] で表される本発明化合物は、 複素六員環である E環と α , β—不飽和カルボ-ル構造が同時に存在するところに化学構造的特徴を有する
Figure imgf000010_0001
(E) — The compound of the present invention represented by the general formula [V] has a chemical structural feature in which a hetero 6-membered ring E and an α , β-unsaturated carbocycle structure are present simultaneously.
Figure imgf000010_0001
[式中、 環 Eは複素六員環を示し ；  [Wherein ring E represents a hetero 6-membered ring;
Relは水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若しくは無置換ァ リ一ル基を示し ； R el represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Re2および Re3は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ； R e2 and R e3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
Re4は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； R e4 is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates;
Re5はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； ' R e5 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Yeはアルキレン基、 —O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示す。 以下、 同じ。 ] Y e represents an alkylene group, —O-alkylene group or alkylene group. same as below. ]
Re4の個数は 1〜 9のいずれかである。 The number of R e4 is either 1-9.
また、 一般式 [V] で表される本発明化合物のよ うに、 桂皮酸関連構造のベ ンゼン環部分 （E環部分） をピペリジン環のような複素六員環に変換したよ う な化合物は文献未知の化合物であり、 その用途も全く知られていない。  In addition, like the compound of the present invention represented by the general formula [V], a compound in which the benzene ring portion (E ring portion) of the cinnamic acid-related structure is converted into a hetero 6-membered ring such as a piperidine ring is It is an unknown compound and its use is not known at all.
(F) 一般式 [VI] で表される本発明化合物は、 複素環基である Rf5と α， β— 不飽和カルボ-ル構造が同時に存在するところに化学構造的特徴を有する。
Figure imgf000010_0002
(F) The compound of the present invention represented by the general formula [VI] has chemical structural characteristics in that R f5 which is a heterocyclic group and an α , β-unsaturated carbocycle structure are present simultaneously.
Figure imgf000010_0002
[式中、 環 Fは炭化水素六員環を示し ； '  [Wherein ring F represents a hydrocarbon six-membered ring;
Rflは水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若しくは無置換ァ リ一ル基を示し R fl is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted alkyl group. Indicates a reel group
Rf2および Rf3は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ； R f2 and R f3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
Ri4は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ 基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 および置換若しくは無置換ァリール基から選択される複数の基を示し ； R i4 represents a plurality of groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group. ;
は置換若しくは無置換複素環基を示し ；  Represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Yfはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 以下、 同じ。 ] Y f represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group. same as below. ]
Rf4の個数は 4、 6、 8、 1 0のいずれかである。 The number of R f4 is 4, 6, 8, or 10
また、 一般式 [VI] で表される本発明化合物のように、 桂皮酸関連構造の末 端カルボニル部分 （Rf5部分） をモルホリ ン環のような複素環基に変換したよう な化合物は文献未知の化合物であり、 その用途も全く知られていない。 In addition, as in the case of the compound of the present invention represented by the general formula [VI], a compound in which the terminal carbonyl moiety (R f5 moiety) of the cinnamic acid-related structure is converted to a heterocyclic group such as a morpholine ring is described in the literature. It is an unknown compound and its use is not known at all.
(G) Xsと Zgを含む環、 と環 Gが縮合した化学構造を有する一般式 [ H] で表 される本発明化合物が、 医薬と して有用であることを見出したところに本発明 の特徴がある。
Figure imgf000011_0001
(G) ring containing X s and Zg, the present invention compounds table by the general formula [H] which has the chemical structure ring G are condensed, but the invention where the were useful as a pharmaceutical There are features.
Figure imgf000011_0001
[式中 環 Gは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring G represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
R および Rg2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換または無置換アルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換 または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； R 1 and R g2 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates one or more groups
Rs3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R s3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Xgは一 C〇一、 一 C ( = N - Rg4) '―、 一 CRg5Rg6—、 一 NRg7—、 一〇一、 — s ―、 一 S O—または一 s〇2—を示し ； X g one C_〇 one, one C (= NR g4) '- , one CR g5 R g6 - one NR g7 -, one hundred and one, — S ―, 1 SO— or 1 s〇 2 —;
R s4は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しく は無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換アミノ基を示し ； R s4 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, a substituted young Or an unsubstituted aryl carbonate group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
R s5および R g6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ墓、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； R s5 and R g6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy tomb, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. ;
R gSおよひ ' R s6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R gS and 'R s6 may be joined together to form a hex ring;
R g7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ； R g7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group. ;
Y gはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示し ； Z sは一 S—または一 O—を示し ； Y g represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkene group; Z s represents 1 S— or 1 O—;
破線は単結合または二重結合を示す。 以下、 同じ。 ] A broken line shows a single bond or a double bond. same as below. ]
R glの個数は、 破線が単結合である場合 4〜 6のいずれかであり、 破線が二重 結合である場合 2〜 4のいずれかである。 R g2の個数は 1〜 9のいずれかである 。 The number of R gl is either 4 to 6 when the broken line is a single bond, or 2 to 4 when the broken line is a double bond. The number of R g2 is any one of 1-9.
また、 一般式 [ W ] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 J. Ins. Chem. , ( 1974) , 46, Pt. 3, 61 - 65に開示されている。 しかし、 その開示は、 ィソフラボン構造を有する化合物の合成方法に関するものであり 、 その医薬用途、 房水循環改善作用、 および眼圧下降作用については全く開示 されていない。  Further, a compound having a chemical structure relatively similar to that of the compound of the present invention represented by the general formula [W] is disclosed in J. Ins. Chem., (1974), 46, Pt. 3, 61-65. . However, the disclosure relates to a method for synthesizing a compound having an isoflavone structure, and its pharmaceutical use, aqueous humor circulation improving action, and intraocular pressure lowering action are not disclosed at all.
( H ) X hを介してァミノ基が結合した化学構造を有する一般式 [观] で表され る本発明化合物が、 医薬と して有用であることを見出したところに本発明の特 徴がある。
Figure imgf000013_0001
(H) Japanese general formula having a chemical structure Amino groups bonded with an X h present compound you express in the观] is, the present invention as a medicament was found to be useful There are signs.
Figure imgf000013_0001
[式中、 環 Hは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring H represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Rhlおよび Rh2は同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換アルキル 基、 置換若しく は無置換ァリール基、 または置換若しく は無置換複素環基を示 し ； R hl and R h2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Rh3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ 基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 およ ぴ置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； Rh4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R h3 is one or more selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group R h4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Xhは一 CO—、 一 C ( = N - Rh5) 一、 一 C Rh6Rh7—、 一〇_、 一 S―、 一 SX h is one CO—, one C (= N-R h5 ) one, one CR h6 R h7 —, ten _, one S-, one S
〇一または一 S〇2—を示し ； 〇1 or 1 S〇 2- indicates;
Rh5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ墓、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しく は無置換アルキルカルボ-ル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスル ニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ； R h5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy grave, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbocycle. A group, a substituted or unsubstituted arylylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
Rh6および Rh7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァミ ドを示し ； R h6 and R h7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or a amide thereof. Show;
Rheおよび Rh7は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R he and R h7 may be joined together to form a hexane ring;
Yhはアルキレン基、 一〇一アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 以下、 同じ。 ] Y h represents an alkylene group, an alkylene group or an alkenylene group. same as below. ]
Rh3の個数は 1〜 1 0のいずれかである。 また、 一般式 [ 〕 で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 ヨーロッパ公開特許公報 EP560080に開示されている。 しかし、 その 開示は、 トナー電化制御剤に関するものであり、 その医薬用途、 房水循環改善 作用、 および眼圧下降作用については全く開示されていない。 The number of R h3 is either from 1 to 1 0. A compound having a chemical structure relatively close to that of the compound of the present invention represented by the general formula [] is disclosed in European Patent Publication EP560080. However, the disclosure relates to a toner electrification control agent, and the pharmaceutical use, the aqueous humor circulation improving action, and the intraocular pressure lowering action are not disclosed at all.
( I ) X1を介してベンゼン環と結合した、 一般式 [K] で表される本発明化合 物が、 医薬として有用であることを見出したところに本発明の特徴がある。
Figure imgf000014_0001
(I) A feature of the present invention is that the compound of the present invention represented by the general formula [K] bonded to a benzene ring via X 1 is useful as a medicine.
Figure imgf000014_0001
[式中、 環 Iは炭化水素六員環または複素六員環を示し ； [Wherein ring I represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
R"および Ri2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ； R "and R i2 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
Ri3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R i3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
X1は一 C O—、 一 C ( = N- Ri4) 一、 一 C Ri5Ri6一、 一 NRi7—、 一〇一、 一 S—、 一 S O—または一 S o2—を示し ； X 1 represents one CO—, one C (= N-R i4 ) one, one CR i5 R i6 one, one NR i7 —, ten thousand, one S—, one SO— or one S o 2 —;
R"は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しく は無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；  R "represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or An unsubstituted arylcarbonyl group, a carboxy group or an ester or amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
Ri5および Ri6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキ.シ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 · あるいはカルボキシ基またはそのエステ ル若しくはそのアミ ドを示し ； R i5 and R i6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, or The beauty salon Or its amide;
R i 5および R i6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R i 5 and R i6 may be joined together to form a hexane ring;
R i7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリール基を示し ； R i7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
はアルキレン基、 一◦一アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 以下、 同じ。 ]  Represents an alkylene group, a 1-alkylene group or an alkenylene group. same as below. ]
R "の個数は 5である。 R i2の個数は 1〜 1 0のいずれかである。 The number of R "is 5. The number of R i2 is any one of 1 to 10.
また、 一般式 [ K] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 特開 2 0 0 1— 2 7 8 8 8 6公開公報に開示されている。 しかし、 その開示は、 ベンゾォキサジン誘導体を合成するための合成中間体と しての開 示であり、 その医薬用途、 房水循環改善作用、 およぴ眼圧下降作用については 全く開示されていない。  Further, a compound having a chemical structure that is relatively close to that of the compound of the present invention represented by the general formula [K] is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 20 0 1-2 7 8 8 86. However, the disclosure is disclosed as a synthetic intermediate for synthesizing a benzoxazine derivative, and its pharmaceutical use, aqueous humor circulation improving action, and intraocular pressure lowering action are not disclosed at all.
( J ) 環 J と、 Y jと z jを含む環とが縮合した、 一般式 [X] で表される本発明 化合物が、 医薬として有用であることを見出ところに本発明の特徴がある。
Figure imgf000015_0001
(J) The feature of the present invention is that the compound of the present invention represented by the general formula [X] in which ring J is fused with a ring containing Y j and zj is useful as a medicine. .
Figure imgf000015_0001
[式中、 環 Jは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring J represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
R jlは水素原子、 置換または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリー ル基から選択される 1または 2の基を示し ； R jl represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and 1 or 2 groups selected from substituted or unsubstituted Ari Le group;
R j2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ墓、 置換また は無置換アルコキシ基、 および置換または無置換アルキル基から選択される 2 または 3の基を示し ； R j2 is the same or different and represents 2 or 3 groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, and a substituted or unsubstituted alkyl group;
R j3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； R j3 is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates;
R J'4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； R J ′ 4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof;
3 Xjおよび Yjは同一または異なって、 一CO—、 一 C ( = N - R j5) 一、 - C RJ 6Rj7—、 一 NRj8—、 一O—、 一 S―、 一 S O—または一 S 02—を示し ； Zjはー〇一または一 S—を示し ； Three X j and Y j are the same or different, one CO—, one C (= N-R j5 ) one,-C RJ 6 R j7 —, one NR j8 —, one O—, one S—, one SO— Or one S 0 2 —; Z j represents one or one S—;
Rj5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボ-ル基、 置換若しくは無 置換ァリ一ルカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しく はそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しく は無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ； R j5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbo yl. Group, substituted or unsubstituted aryl carbonyl group, carboxy group or ester or amide thereof, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or substituted or unsubstituted Represents an amino group;
Rj6および Rj7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ墓 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 、 あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； R j6 and R j7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl grave, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof;
Rj6および R"は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R j6 and R "may be joined together to form a hexane ring;
Rj8は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ； R j8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
破線は単結合または二重結合を示す。 以下、 同じ。 ] A broken line shows a single bond or a double bond. same as below. ]
Rjlの個数は、 破線が単結合である場合 2であり、 破線が二重結合である場合The number of R jl is 2 when the broken line is a single bond and when the broken line is a double bond
1である。 R"の個数は、 破線が単結合である場合 3であり、 破線が二重結合で ある場合 2である。 Rj3の個数は 1〜 3のいずれかである。 1. The number of R "is 3 when the broken line is a single bond, and is 2 when the broken line is a double bond. The number of R j3 is any one of 1 to 3.
また、 一般式 [X] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化 合物が、 国際公開 W098/27080号パンフレッ トに開示されている。 しかし、 その 用途は、 農薬に関するものであり、 その医薬用途、 房水循環改善作用、 および 眼圧下降作用については全く開示されていない。  In addition, a compound having a chemical structure relatively similar to that of the compound of the present invention represented by the general formula [X] is disclosed in International Publication No. W098 / 27080 pamphlet. However, its use is related to pesticides, and its pharmaceutical use, aqueous humor circulation improvement effect, and intraocular pressure lowering effect are not disclosed at all.
本発明は、 医薬と して有用な桂皮酸関連化合物を提供する。 本発明に係る化 合物は優れた房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、 眼圧が関与する疾 患、 例えば、 緑内障、 高眼圧症等の治療剤として有用である。  The present invention provides a cinnamic acid-related compound useful as a medicine. The compound according to the present invention has an excellent aqueous humor circulation improvement action and intraocular pressure lowering action, and is useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
4 癸明を実施するための最良の形態 Four Best mode for carrying out dawn
前記で規定した各基について、 以下に詳しく説明する。  Each group defined above will be described in detail below.
炭化水素六員環とは、 単環式芳香族炭化水素六員環および単環式非芳香族炭 化水素六員環を示す。 単環式芳香族炭化水素六員環の具体例と してベンゼン環 が、 単環式非芳香族炭化水素六員環の具体例と してシクロへキサジェン環、 シ クロへキセン環、 シクロへキサン環等が挙げられる。  The hydrocarbon 6-membered ring refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon 6-membered ring and a monocyclic non-aromatic hydrocarbon 6-membered ring. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbon 6-membered rings include benzene rings, and specific examples of monocyclic non-aromatic hydrocarbon 6-membered rings include cyclohexagen rings, cyclohexene rings, and cyclohexanes. A xanthan ring etc. are mentioned.
複素六員環とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択される 1 〜 3 のへテロ原子を環内に有する単環式芳香族複素六員環および単環式非芳香族複 素六員環を示す。  A hetero 6-membered ring is a monocyclic aromatic hetero 6-membered ring or monocyclic non-aromatic complex 6 having 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. Indicates a member ring.
単環式芳香族複素六員環の具体例と して、 窒素原子を環内に有するピリジン 環、 ピリ ダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 トリアジン環等が挙げられ、 単環式非芳香族複素六員環の具体例と して、 窒素原子を環内に有するピペリジ ン環、 ピぺラジン環等が、 酸素原子を環内に有するピラン環、 テ トラヒ ドロピ ラン環等が、 硫黄原子を環内に有するチォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン 環等が、 窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリ ン環等が、 窒素原子と硫 黄原子を環内に有するチオモルホリン環等が挙げられる。  Specific examples of the monocyclic aromatic hetero 6-membered ring include a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, and a triazine ring having a nitrogen atom in the ring, and a monocyclic non-aromatic ring. Specific examples of the hetero 6-membered ring include a piperidine ring having a nitrogen atom in the ring, a piperazine ring, a pyran ring having an oxygen atom in the ring, a tetrahydropyran ring, etc. Examples thereof include a thiopyran ring having a ring and a tetrahydrothiopyran ring having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, and a thiomorpholine ring having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
アルキルとは、 .炭素原子数が 1 〜 6の直鎖または分枝のアルキルを示す。 具 体例としてメチノレ、 ェチノレ、 n —プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチノレ、 n - へキシル、 イソプロピル、 イ ソブチル、 s e c —プチル、 t e r t —プチル、 ィソペンチル等が挙げられる。  Alkyl represents straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methinole, ethinole, n-propyl, n-butyl, n-pentinole, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-ptyl, tert-ptyl, and isopentyl.
ァリールとは、 炭素原子数が 6 〜 1 4の単環式または 2環式若しく は 3環式 の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。 単環式芳香族炭化水素の具体例と してフ ェニルが、 縮合多環式芳香族炭化水素の具体例と してナフチル、 アント リル、 フエナン ト リル等が挙げられる。  Aaryl represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbons include phenyl, and specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
ハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素を示す。  Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
アルコキシとは、 炭素原子数が 1 〜 6の直鎖または分枝のアルコキシを示す 。 具体例と してメ トキシ、 エ トキシ、 n—プロポキシ、 n —ブトキシ、 n—ぺ ントキシ、 n キシルォキシ、 イソプロポキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブ トキシ、 t e r t —ブトキシ、 イ ソペン トキシ等が挙げられる。 Alkoxy is a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. . Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n xyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy and the like.
了リールォキシとは、 炭素原子数が 6 1 4の単環式または 2環式若しく は 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシを示す。 単環式芳香族炭化水素ォキ シの具体例と してフエノキシが、 縮合多環式芳香族炭化水素の具体例と してナ フチルォ.キシ、 アント リルォキシ、 フエナン ト リルォキシ等が挙げられる。 複素環とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択される 1 4のへ テロ原子を環内に有する飽和あるいは不飽和の単環式または 2環式若しくは 3 環式の縮合多環式複素環を示す。  Ryloxy is a monocyclic, bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon oxy having 6 14 carbon atoms. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbons include phenoxy, and specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyloxy, anthryloxy, phenanthryloxy and the like. Heterocycle is a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocycle having 14 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring. Indicates a ring.
飽和の単環式複素環の具体例と して、 窒素原子を環内に有するピロ リジン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン、 ピぺラジン、 イ ミダゾリジン等が、 酸素原子を 環内に有するテ トラヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロピラン等が、 硫黄原子を環内 に有するテ トラヒ ドロチォフェン、 テ トラヒ ドロチォピラン等が、 窒素原子と 酸素原子を環内に有するォキサゾリジン、 モルホリ ン等が、 窒素原子と硫黄原 子を環内に有するチアゾリジン、 チオモルホリ ン等が挙げられる。  Specific examples of saturated monocyclic heterocycles include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, imidazolidine, etc., which have a nitrogen atom in the ring, and tetrahydro, which has an oxygen atom in the ring. Drofuran, Tetrahydropyran, etc., Tetrahydrothiophene, which has a sulfur atom in the ring, Tetrahidrothiopyran, etc., have a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, Oxazolidine, Morpholine, etc. have a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring Examples thereof include thiazolidine and thiomorpholine.
また、 それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテ トラヒ ドロ キノ リ ン、 テ トラヒ ドロイソキノ リン等の 2環式または 3環式の縮合多環式複 素環を形成してもよい。  In addition, these saturated monocyclic heterocycles are condensed with a benzene ring or the like to form a bicyclic or tricyclic fused polycyclic complex ring such as tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline. May be.
不飽和の単環式複素環の具体例と しては、 窒素原子を環内に有するピリジン 、 ピリ ミ ジン、 ピロール、 イ ミダゾール、 ピラゾール、 ト リアジン等が、 酸素 原子を環内に有するフラン等が、 硫黄原子を環内に有するチォフェン等が、 窒 素原子と酸素原子を環内に有するォキサゾール等が、 窒素原子と硫黄原子を環 内に有するチアゾール等が挙げられる。  Specific examples of unsaturated monocyclic heterocycles include pyridine, pyrimidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazine, etc. having a nitrogen atom in the ring, and furan having an oxygen atom in the ring. Thiophene having a sulfur atom in the ring, oxazole having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, and thiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
また、 それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してイン ドール 、 インダゾール、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 フエナン ト リジン、 ベンゾイ ミダ ゾール、 ベンゾ ト リァゾール、 ベンヅォキサゾール、 ベンゾイソォキサゾール 、 ベンゾチアゾ一ル等の 2環式または 3環式の縮合多環式複素環を形成しても よい。 In addition, these unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with benzene rings, etc. to form indole, indazole, quinoline, isoquinoline, phenanthridine, benzoimidazole, benzotriazole, benzoxazole. Benzisoxazole A bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocycle such as benzothiazol may be formed.
アル'キレンとは、 炭素原子数 1〜 6の直鎖または分枝のアルキレンを示す。 具体例と してメチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメ チレン、 へキサメチレン、 メチルメチレン、 ジメチルメチレン、 プロピレン、 2—メチルトリメチレン等が挙げられる。  Al'xylene refers to a straight-chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene and the like.
アルケニレンとは、 炭素原子数が 2〜 6の直鎖または分枝のアルケニレンを 示す。 具体例と して、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチ レン、 へキサメチレン、 メチノレメチレン、 プロピレン、 2—メチノレト リメチレ ン等中に 2重結合を 1または 2含んだものが挙げられる。  Alkenylene refers to a straight or branched alkenylene having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include those containing one or two double bonds in ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methinolemethylene, propylene, 2-methylenotrimethylene, and the like.
カルボキシ基のエステルとは、 カルボキシとアルキルアルコール、 ァリール アルコール等とから形成されるエステルを示す。 アルキルアルコールの具体例 と して、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアル コール、 フエネチルアルコール等が、 ァリールアルコールの具体例と して、 フ ェノール、 ナフ トール、 アントロール、 クレゾール、 キシレノール等が挙げら れる。  The ester of carboxy group refers to an ester formed from carboxy and alkyl alcohol, aryl alcohol or the like. Specific examples of alkyl alcohols include methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, and phenethyl alcohol. Specific examples of aryl alcohol include phenol, naphthol, anthrol, cresol, and xylenol. Etc.
カルボキシ基のアミ ドとは、 カルボキシとアルキルァミン、 ァリールァミン 等とから形成されるアミ ドを示す。 アルキルァミンの具体例と して、 メチルァ ミン、 ェチルァミン、 ェチルメチルァミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン 、 ベンジルァミン等が、 ァリールァミンの具体例と して、 ァニリ ン、 ナフチル ァミン、 ジフエ二ルァミン、 ェチルフエ-ルァミン、 ァニシジン、 トルイジン 等が挙げられる。  The carboxy group amide refers to an amide formed from carboxy and alkylamine, arylamine and the like. Specific examples of alkylamines include methylamine, ethylamine, ethylmethylamine, dimethylamine, jetylamine, benzylamine, and the like. Toluidine and the like.
置換アルキルとは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 シク口アルキル基おょぴァリール基から選択される 1または複数の 基を置換基として有するアルキルを示す。  The substituted alkyl refers to an alkyl having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, a sucrose alkyl group, and an aryl group as a substituent.
置換ァリールとは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 アルキル基おょぴァリール基から選択される 1または複 ¾の基を置  Substituted aryl refers to one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, and an aryl group.
7 換基と して有するァリールを示す。 7 Indicates an aryl as a substituent.
置換アルコキシとは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリー ルォキシ基、 シク口アルキル基およびァリール基から選択される 1 または複数 の基を置換基として有するアルコキシを示す。  Substituted alkoxy refers to alkoxy having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, a cycloalkyl group and an aryl group as a substituent.
置換ァリールォキシとは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァ リールォキシ基、 アルキル基およびァリール基から選択される 1または複数の 基を置換基として有するァリールォキシを示す。  The substituted aryloxy is an aryloxy having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group and an aryl group as a substituent.
置換複素環とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォ キシ基、 アルキル基おょぴァリール基から選択される 1または複数の基を置換 基として有する複素環を示す。  The substituted heterocycle refers to a heterocycle having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, and an aryl group as a substituent.
置換ァミノ とは、 アルキル基およびァリール基から選択される 1または複数 の基を置換基として有するアミノを示す。  Substituted amino represents amino having one or more groups selected from an alkyl group and an aryl group as a substituent.
本発明化合物が、 遊離のヒ ドロキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基または ァリールァミノ基を置換基と して有する場合、 それらの置換基は保護基で保護 されていてもよい。 また、 複素環基が窒素原子を有する場合も、 該窒素原子は 保護基で保護されていてもよい。  When the compound of the present invention has a free hydroxyl group, amino group, alkylamino group or arylamino group as a substituent, these substituents may be protected with a protecting group. In addition, when the heterocyclic group has a nitrogen atom, the nitrogen atom may be protected with a protecting group.
ヒ ドロキシ基の保護基とは、 メチル基、 メ トキシメチル基、 ベンジル基等の 置換若しくは無置換アルキル基 ； ァリル等の無置換アルケニル基 ； 3—プロモ テ トラヒ ドロピラエル基、 テ トラヒ ドロピラエル基、 テ トラヒ ドロフラニル基 等の置換若しく は無置換複素環基 ； ァセチル基、 ベンゾィル基等のァシル基 ； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 t e r t—プトキシカルボ-ル基、 ビュルォキシカルボ-ル基、 ァリルォキシ - カルボ-ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカ ルポ二ル基、 p —ニトロフエニルォキシカルボニル基等の置換または無置換ァ ルキル、 アルケニル若しくはァリールォキシカルボニル基 ； ト リメチルシリル 基、 ト リェチルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 t e r t —ブチルジメ チルシリル基、 t e r t —プチルジフエニルシリル基等の置換シリル基 ； 等の  The protecting group for the hydroxyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group such as a methyl group, a methoxymethyl group, or a benzyl group; an unsubstituted alkenyl group such as allyl; a 3-protetrahydrodropirael group, a tetrahydrodropirael group, a tetrahydro group A substituted or unsubstituted heterocyclic group such as a drofuranyl group; an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-ptoxycarbonyl group, a buroxycarbo- Substituted, unsubstituted alkyl, alkenyl or alkenyl groups such as alkyl group, aryloxy-carbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, p-nitrophenyloxycarbonyl group, etc. Reyloxycarbonyl group: Trimethylsilyl group, Triethylyl Such as; group, triisopropoxide building silyl group, t e r t - - Buchirujime Chirushiriru group, t e r t heptyl diphenyl substituted silyl groups such as enyl silyl group
8 保護基として汎用されるものを示す。 8 What is generally used as a protecting group is shown.
アミノ基、 アルキルアミ ノ基、 ァリールアミノ基または複素環基が窒素原子 を環内に有する場合における窒素原子の保護基とは、 ァリル基等の無置換アル ケニル基 ； ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ピコ リ ノィル基、 ト リ ク 口ロアセチル基、 ト リ フルォロアセチル基等のァシル基 ； メ トキシカルボ-ル 基、 イ ソブトキシカルボエル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2— ト リ クロ口エ トキシカルボニル墓、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 ジフエ -ルメ トキシカルボ二ノレ基、 フエノキシカルボニル基、 m—二 トロフエノキシ カルボニル基等の置換または無置換アルキル若しく はァリールォキシカルボ- ノレ基 ； メチノレスルホニル基、 ベンジルスルホニノレ基、 フエニルスルホニノレ基、 ト リルスルホニル基、 2 , 4 , 6 — ト リ メチルフエニルスルホ -ル基等の置換 または無置換アルキル若しくはァリ一ルスルホニル基 ； 等の保護基と して汎用 されるものを示す。  When the amino group, alkylamino group, aryl amino group or heterocyclic group has a nitrogen atom in the ring, the protecting group for the nitrogen atom is an unsubstituted alkenyl group such as an aryl group; a formyl group, an acetyl group, a benzoyl group, Acyl groups such as picolinol group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group; methoxycarbol group, isobutoxycarbol group, tert-butoxycarbonyl group, 2, 2, 2-trichloro port Ethoxycarbonyl grave, benzyloxycarbonyl group, diphenyl-methoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group, m-di-phenoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted alkyl or aryloxycarbonyl group Group: methinolesulfonyl group, benzylsulfoninole group, phenylsulfoninole group, trills Shows what is commonly as a protecting group such as; Honiru group, 2, 4, 6 - - DOO trimethyl-phenylalanine sulfo-substituted or unsubstituted alkyl or § Li one Rusuruhoniru groups such as Le group.
本発明化合物における 『塩』 とは、 医薬と して許容される塩であれば、 特に 制限はなく、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機 酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 クェン酸、 酒石酸、 アジ ピン酸、 乳酸、 メタンスルホン酸、 ト リ フルォロメタンスルホン酸、 p — トル エンスルホン酸等の有機酸との塩、 ヨウ化メチル等との四級アンモニゥム塩、 リチウム、 ナト リ ウム、 カリ ウム等のアルカ リ金属との塩、 カルシウム、 マグ ネシゥ Λ等のアルカリ土類金属との塩、 アンモニアとの塩、 トリエチレンジァ ミンなどァミンとの塩等が挙げられる。  The “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. Salts of organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, adipic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , Quaternary ammonium salts with methyl iodide, etc., salts with alkaline metals such as lithium, sodium, and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium Λ, salts with ammonia, triethylenedia And salts with amines such as min.
特許請求の範囲および明細書の全体に亘り、 「 2の基」 とは 「同一若しく は 異なる 2の原子若しくは基」 を、 「 3の基」 とは 「同一若しくは異なる 3の原 子若しく は基」 を、 そして 「複数の基」 とは 「同一若しく は異なる複数の原子 若しくは基」 をそれぞれ意味する。  Throughout the claims and the description, “2 groups” means “same or different 2 atoms or groups” and “3 groups” means “same or different 3 atoms or groups”. Means a “group”, and “a plurality of groups” means “a plurality of the same or different atoms or groups”.
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、 それらの異 性体も本発明の範囲に含まれる。 また、 本発明化合物は水和物または溶媒和物 の形態をとつていてもよい。 When geometrical isomers or optical isomers are present in the compound of the present invention, those isomers are also included in the scope of the present invention. The compounds of the present invention are hydrates or solvates. You may take the form.
さらに、 本発明化合物にプロ トン互変異性が存在する場合には、 それらの化 合物も本発明に含まれる。  Further, when the compound of the present invention has protone tautomerism, the compound is also included in the present invention.
以下、 （A 1 ) 〜 （ J 6) に本発明化合物の好ましい化学構造を記す。  Hereinafter, (A 1) to (J 6) describe preferred chemical structures of the compounds of the present invention.
(A 1 ) 一般式 [I] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 a (i) または a (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (A 1) Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [I] include compounds that satisfy the following a (i) or a (ii).
a (i) ： —般式 [I] において環 Aがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Aがベンゼン環である 化合物がより好ましい。 a (i): —A compound in which, in the general formula [I], ring A is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring, or a cyclohexane ring. A compound in which ring A is a benzene ring is more preferable.
a (ii) ： —般式 [I] において環 Aがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環a (ii): — In general formula [I], ring A is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring
、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン 環、 モルホリン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモル ホリン環である化合物。 , A pyrazine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a pyran ring, a tetrahydrodropyran ring, a morpholine ring, a thiopyran ring, a tetrahydrodrothiopyran ring or a thiomorpholine ring.
(A 2) 一般式 [I] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 a (i)または a (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 a (iii)、 a (iv)または a (v)の規 定を満足する化合物が挙げられる。  (A 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [I], the above-mentioned a (i) or a (ii) is satisfied, and the following a (iii), a ( and compounds satisfying the requirements of iv) or a (v).
a (iii) ： —般式 [I] において Xaがー C ( = N-RaS) 一である化合物。 該— C ( = N-Ra5) 一の Ra5がヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換ァリールォキシ基である化合物がより好ましく、 Ra5 がヒ ド pキシ基、 または無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。 a (iii): —A compound in which X a is one of C (= NR aS ) in the general formula [I]. The — C (= NR a5 ) is more preferably a compound in which one R a5 is a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aryloxy group, and R a5 is a hydroxy group or unsubstituted Particularly preferred are compounds that are alkoxy groups.
a (iv) ： 一般式 [I] において Xaがー CRa6Ra7—である化合物。 該一 CRa6Ra7 一の Ra6および Ra7が同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキ - シ基、 置換若しく は無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ 基である化合物がより好ましく、 Ra6および Ra7が同一または異なって水素原子 、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 無置換アルコキシ基である化合物が特に好ま しい。 a (iv): A compound in which X a is —CR a6 R a7 — in the general formula [I]. R a6 and R a7 in one CR a6 R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group. A compound is more preferable, and a compound in which R a6 and R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an unsubstituted alkoxy group is particularly preferable.
a (v) ： 一般式 [I] において Xaがー S 02—である化合物 (A 3 ) —般式 [I] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 前記 a (i)〜 a (ii)の規定および前記 a (iii)〜 a (V)を満足し、 かつ、 a (vi)または a (vii)を満足する化合物が挙げられる。 a (v): Compound in which X a is —S 0 2 — in the general formula [I] (A 3) —As a further preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [I], the above-mentioned a (i) to a (ii) and a (iii) to a (V) are satisfied. And a compound satisfying a (vi) or a (vii).
a (vi) ：破線が単結合である化合物。 a (vi): Compound whose broken line is a single bond.
a (vii) ：破線が二重結合である化合物。 a (vii): Compound whose broken line is a double bond.
(A 4 ) 一般式 [I] で表される本発明化合物の最も好ましい例として、 下記 a (viii)〜 a (x i i)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (A 4) As the most preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [I], compounds satisfying the following a (viii) to a (x i i) are mentioned.
a (viii) ： Ralが水素原子、 無置換アルキル基おょぴ無置換ァリール基から選択 される 1または同一若しくは異なる 2の基であり ； a (viii): R al is one selected from a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group, or an unsubstituted aryl group, or the same or different two groups;
a (ix) ： Ra2が水素原子およびヒ ドロキシ基から選択される同一若しくは異なる 2または 3の基であり ； a (ix): R a2 is the same or different 2 or 3 groups selected from a hydrogen atom and a hydroxyl group;
a (x) ： Ra3が水素原子おょぴハロゲン原子から選択される 1または複数の基で あり ； a (x): R a3 is one or more groups selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
a (xi) ： Ra4がカルボキシ基若しく はそのエステル、 または置換ァミノ基であ り ； a (xi): R a4 is a carboxy group or an ester thereof, or a substituted amino group;
a (x i i) ： Yaが一 O—アルキレン基またはアルケニレン基である。 a (xii): Y a is one O-alkylene group or alkenylene group.
無論、 上記 a (viii)〜 a (x i i)で定義された選択肢は任意に組み合わせること ができる。 Of course, the options defined in the above a (viii) to a (x i i) can be arbitrarily combined.
(A 5 ) 一般式 [I] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合 物例を 下に示す。  (A 5) Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention represented by the general formula [I] are shown below.
• 4— ( 1ーメ トキシィ ミノー 2—フエ-ルァリル） 桂皮酸  • 4— (1-methyoxy minnow 2—ferulyl) cinnamic acid
Figure imgf000023_0001
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( 1一イソプロピルォキシィ ミノ一 2—フエ-ルァリル） 桂皮酸  (1 -Isopropyloxy Mino 1 -Phenol) Cinnamic acid
2 2
1 - [4 - [ ( B) 一 3—ジメチルァミ ノ一 1 —プロべ 1-[4-[(B) 1 -dimethylamino 1 -probe
メ トキシィミノー 2—フェニ レー 2—プロペン  Methoxy Minnow 2—Phenilley 2—Propene
Figure imgf000024_0001
· 4— ( 1—メ トキシィ ミノー 2—フエニルァリル） 桂皮酸メチル
Figure imgf000024_0001
· 4— (1-methoxy minnow 2-phenylaryl) methyl cinnamate
Figure imgf000024_0002
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• 2— .[ 2， 3 —ジクロロー 4一 [ 2—ェチルー 1 — (メ トキシィ ミ ノ） ァリ ] フエノキシ] 酢酸メチル  • 2—. [2, 3 — Dichloro- 4 1 [2-Ethyl 1-(methymino) alkyl] Phenoxy] Methyl acetate
Figure imgf000024_0003
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2— [ 2 , 3 —ジク ロロー 4— [ 2—ェチノレー 1 一 （ヒ ドロキシィ ノ） ァ リル] フエノキシ] 酢酸2— [2, 3 — Dichloro 4— [2— Ethinole 1 1 (Hydroxyno) Ril] phenoxy] acetic acid
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2 - [ 2 , 3 —ジク ロ口一 4 一 ( 1 ーヒ ドロキシイ ミ ノー 2—メ フエノキシ] 酢酸 2-[2, 3 — Dichloromethane 4 1 (1-Hydroxymine Mino 2-Mephenoxy] Acetic acid
Figure imgf000025_0002
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• 2— [ 2 , 3 —ジク ロロ一 4 [ 2—ェチルー 1 一 （メ トキシィ ル] フニノキシ] 酢酸
Figure imgf000025_0003
• 2— [2,3—Dichloro-4 [2-ethylyl-1- (methoxyl) funinoxy] acetic acid
Figure imgf000025_0003
4一 （ 1 一フエ二ルビニルスルホニル） 桂皮酸ェチル 4 1 (1 phenylvinylsulfonyl) Ethyl cinnamate
Figure imgf000025_0004
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4一 （ 1一フエ二ルビニルスルホニル） 桂皮酸 tari—ブチル
Figure imgf000026_0001
4-1 (1-vinylvinylsulfonyl) cinnamate tari-butyl
Figure imgf000026_0001
4— ( 2—ヒ ドロキシ一 1—フエ二ルェチルスルホニノレ） 桂皮酸  4- (2-Hydroxy 1-phenylsulfinole) Cinnamic acid
Figure imgf000026_0002
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4 - ( 1—フエニノレビニルスルホニル） 桂皮酸 4-(1-Pheninolevinylsulfonyl) cinnamic acid
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0003
4一 （ 1—ヒ ドロキシ一 2—フエニルァリル） 桂皮酸 4-1 (1-Hydroxy-1-2-phenylaryl) Cinnamic acid
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0004
• 2— L 2 , 3—ジクロロ一 4一 （ 2—ェチル一 1—ヒ ドロキシァリル） ノキシ] 酢酸
Figure imgf000027_0001
• 2—L 2, 3—Dichloro 4- (1-ethyl 1-hydroxyl) noxy] acetic acid
Figure imgf000027_0001
• 2— [ 2 , 3—ジクロ口一 4— ( 2—ェチルー 1—ヒ ドロキシァリル） フ ノキシ] 酢酸ェチル  • 2— [2,3—Dichloromethane 4— (2-Ethyl-1-hydroxyl) phenoxy] Ethyl acetate
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
. 2— [ 2， 3—ジク ロロ一 4— ( 2—ェチルー 1 —ヒ ドロキシァリル） ノキシ] 酢酸メチル  2— [2,3-Dichloro 1— (2-Ethyl 1-hydroxylyl) oxy] methyl acetate
Figure imgf000027_0003
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4一 （ 1ーァセトキシー 2—フエニルァリル） 桂皮酸
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4-1 (1-acetoxy 2-phenylaryl) cinnamic acid
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Figure imgf000028_0001
• 2— [ 2， 3—ジクロ口 メ フエノ キシ] 酢酸メチル • 2— [2,3-Dichloromethane] Methyl acetate
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
· 2— [4— ( 1一ク ロロー 2—メ 2 , 3—ジク ロ ロフエノキ シ] 酢酸メチル  · 2— [4— (1 chloro 2 -2- me 2, 3- dichlorophenoxy] methyl acetate
Figure imgf000028_0003
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(B 1 ) 一般式 [II] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 b (i) 〜b (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (B 1) Preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [II] include compounds satisfying the following requirements of b (i) to b (ii).
b (i) ：—般式 [II] において環 Bがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Bがベンゼン環である 化合物がより好ましい。 b (i): A compound in which, in the general formula [II], ring B is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring, or a cyclohexane ring. A compound in which ring B is a benzene ring is more preferable.
b (ii) ： —般式 [Π] において環 Bがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。 b (ii): — In general formula [Π], ring B is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring. , A thiopyran ring, a tetrahydrodrothopyran ring or a thiomorpholine ring.
(B 2 ) 一般式 [II] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 b (i)または b (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 b (iii)の規定を満足する化合 物が挙げられる。 (B 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [II], Compounds that satisfy the requirements of b (i) or b (ii) and satisfy the requirements of b (iii) below.
b (iii) ： 一般式 [II] において Xbが一 C〇一である化合物。 b (iii): A compound in which X b is 1 C 0 in general formula [II].
( B 3 ) 一般式 [II] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下 記 b (iv)〜b (vi)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (B 3) Further preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [II] include compounds satisfying the following definitions of b (iv) to b (vi).
b (iv) ： Rbl、 Rh Rb3および Rb4が水素原子である化合物。 b (iv): A compound in which R bl , R h R b3 and R b4 are hydrogen atoms.
b (v) ： RbSがカルボキシ基またはそのエステルである化合物。 b (v): A compound in which R bS is a carboxy group or an ester thereof.
b (vi) ： Ybがァルケ二レン基である化合物。 b (vi): A compound in which Y b is an alkkenylene group.
無論、 上記 b (iv)〜b (vi)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで きる。 Of course, the options defined in b (iv) to b (vi) above can be combined arbitrarily.
( B 4 ) —般式 [II] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。  (B 4) —Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention represented by the general formula [II] are shown below.
• ( E) — 3 — （ 2 —メチレン一 1 一ォキソ一 5 —インダニル） アク リル酸メ チル  • (E) — 3 — (2 —Methylene 1 1 Monoxo 1 5 —Indanyl) Methyl acrylate
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(C 1 ) 一般式 [III] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 c (i )〜 c (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (C 1) Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [III] include compounds that satisfy the following c (i) to c (ii).
c (i) ： 一般式 [III] において環 Cがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シ クロへキセン環またはシクロへキサン環である化合物。 環 Cがベンゼン環であ る化合物がより好ましい。 c (i): A compound in which the ring C in the general formula [III] is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring. A compound in which ring C is a benzene ring is more preferable.
c (ii) ： 一般式 [III] において環 Cがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチォモ ルホリ ン環である化合物。 c (ii): In general formula [III], ring C is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring. , A compound having a thiopyran ring, a tetrahydrothiopyran ring or a thiomorpholine ring.
(C 2 ) 一般式 [III] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 c (i)または c (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 c (iii)または c (iv)の規定を 満足する化合物が挙げられる。  (C 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [III], the above-mentioned c (i) or c (ii) is satisfied, and the following c (iii) or c ( and compounds satisfying the requirements of iv).
c (iii) ：一般式 [III] において Xcがー CO—である化合物。 c (iii): A compound in which X c is —CO— in the general formula [III].
a (iv) ： —般式 [III] において Xcが一 C Rc5Rc6—である化合物。 該— CRc5R の Rc5および Rc6が同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若 しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しく は無置換ァリールォキシ基であ る化合物がより好ましく、 Rc5および Rc6が同一または異なって水素原子、 ヒ ド ロキシ基、 無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。 a (iv): —A compound in which X c is one CR c5 R c6 — in the general formula [III]. More preferred are compounds in which R c5 and R c6 of —CR c5 R are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aryloxy group, Particularly preferred are compounds in which R c5 and R c6 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxy group, or an unsubstituted alkoxy group.
(C 3 ) 一般式 [III] で表される本発明化合物のさらに好ましい例として、 下 記 c (v)〜 c (viii)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (C 3) Further preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [III] include compounds satisfying the following definitions of c (v) to c (viii).
c (V) ： が無置換ァリール基である化合物。 c (V): A compound in which is an unsubstituted aryl group.
c (vi) ： が水素原子である化合物。 c (vi): A compound in which is a hydrogen atom.
c (vii) ： Rc3がカルボキシ基である化合物。 c (viii) ： Yl 'アルケニレン基である化合物。 c (vii): a compound in which R c3 is a carboxy group. c (viii): Y l 'A compound which is an alkenylene group.
無論、 上記 c (v)〜 c (viii)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで きる。 Of course, the options defined in the above c (v) to c (viii) can be arbitrarily combined.
(C 4) 一般式 [III] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。  (C 4) Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention represented by the general formula [III] are shown below.
• 4一 （ 2—フエ二ルー 2—ォキシラ-ルカルボ-ル） 桂皮酸  • 4 (2—Phenol® 2—Oxylol Carbon) Cinnamic acid
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Figure imgf000031_0001
* 4—メ トキシ （ 2—フエニル一 2—ォキシラニル） メチル桂皮酸 * 4-Methoxy (2-phenyl-1-oxylanyl) methylcinnamic acid
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(D 1 ) 一般式 [IV] で表される本発明化合物の好ましい例として、 下記 d (i) 〜 d (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
Figure imgf000031_0002
(D 1) Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [IV] include compounds that satisfy the following d (i) to d (ii).
d (i) ： 一般式 [IV] において環 Dがベンゼン環、 シク ロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシクロへキサン環である化合物。 環 Dがベンゼン環である 化合物がより好ましい。 d (i): A compound in which, in the general formula [IV], ring D is a benzene ring, cyclohexagen ring, cyclohexene ring or cyclohexane ring. A compound in which Ring D is a benzene ring is more preferable.
d (ii) ： —般式 [IV] において環 Dがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラ ン環、 モルホリン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォビラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。 d (ii): — In general formula [IV], ring D is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, A compound which is a thiopyran ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
(D 2 ) 一般式 [IV] で表される本発明化合物のより好ましい例として、 下記 d (iii)〜 d (vi)の規定を満足する化合物が挙げられる。 (D 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [IV], and compounds satisfying the requirements of d (iii) to d (vi).
d (iii) ： Rdlがヒ ドロキシ基または無置換ァリール基である化合物。 d (iii): A compound in which R dl is a hydroxyl group or an unsubstituted aryl group.
d (iv) ： RA Rd3、 Rd4および Rd5が水素原子である化合物。 d (iv): A compound in which R A R d3 , R d4 and R d5 are hydrogen atoms.
d (v) ： Rd6がカルボキシ基である化合物。 d (v): A compound in which R d6 is a carboxy group.
d (vi) ： Ydがァルケ-レン基である化合物。 d (vi): A compound in which Y d is an alkylene group.
無論、 上記 d (iii)〜 d (vi)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで さる . Of course, the options defined in d (iii) to d (vi) above can be combined arbitrarily.
(D 3 ) 一般式 [IV] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。  (D 3) Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention represented by the general formula [IV] are shown below.
. 4— [ 2— （4—ベンゾィルフエニル） ァク リ ロイル] 桂皮酸  4— [2— (4-Benzylphenyl) acryloyl] Cinnamic acid
Figure imgf000032_0001
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• 4— [ 2— （4一カルボキシフエニル） ァク リ ロイル] 桂皮酸 • 4— [2— (4 carboxyphenyl) acryloyl] cinnamic acid
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Figure imgf000032_0002
(E 1 ) 一般式 [V] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 e (i) の規定を満足する化合物が挙げられる。 (E 1) Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [V] include compounds that satisfy the following e (i).
e (i) ：—般式 [V] において環 Eがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環 、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン 環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモル ホリン環である化合物。 環 Eがピペリジン環である化合物がより好ましい。 ( E 2 ) 一般式 [V] で表される本発明化合物のよ り好ましい例と して、 下記 d (ii)〜 d (v)の規定を満足する化合物が挙げられる。 e (i): In general formula [V], ring E is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran A compound which is a ring, a morpholine ring, a thiopyran ring, a tetrahydrothiopyran ring or a thiomorpholine ring. A compound in which ring E is a piperidine ring is more preferable. (E 2) More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [V] include compounds satisfying the following definitions of d (ii) to d (v).
e (ii) ： Relが無置換ァリール基である化合物。 e (ii): A compound in which R el is an unsubstituted aryl group.
e (iii) ： Re2、 Re3および R"が水素原子である化合物。 e (iii): a compound in which R e2 , R e3 and R ″ are hydrogen atoms.
e (iv) ： Re5がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。 e (iv): A compound in which R e5 is a carboxy group or an ester thereof.
e (V) ： Yeがァルケ二レン基である化合物。 e (V): Compound Y e is Aruke two alkylene groups.
無論、 上記 d (ii)〜 d (v)で定義された選択肢は任意に組み合わせることができ る。  Of course, the options defined in d (ii) to d (v) above can be combined arbitrarily.
( E 3 ) —般式 [V] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。  (E 3) —Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention represented by the general formula [V] are shown below.
• (E) — 3 — [ 1 — ( 2 —フエ二ルァク リ ロイル） 一 4ーピペリ ジル] ァク リル酸ェチル  • (E) — 3 — [1 — (2 — Phenyl chloride) 1 4-piperidyl] Ethyl acrylate
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Figure imgf000033_0001
( F 1 ) 一般式 [VI] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 f (i) (F 1) As preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [VI], the following f (i)
3 の規定を満足する化合物が挙げられる。 Three And compounds satisfying the above definition.
f (i) ： 一般式 [VI] において環 Fがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Fがベンゼン環である 化合物がより好ましい。 f (i): A compound in which, in the general formula [VI], ring F is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring or a cyclohexane ring. A compound in which Ring F is a benzene ring is more preferable.
( F 2 ) 一般式 [VI] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 下記 f (ii)〜 f (v)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (F 2) More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [VI] include compounds satisfying the following definitions of f (ii) to f (v).
f (ii) ： .Rflが無置換ァリール基である化合物。 f (ii): A compound in which .R fl is an unsubstituted aryl group.
f (iii) ： Rf2、 Rf3および Rf4が水素原子である化合物。 f (iii): A compound in which R f2 , R f3 and R f4 are hydrogen atoms.
f (iv) ： Rf5がモルホリン環またはピぺラジン環である化合物。 f (iv): A compound in which R f5 is a morpholine ring or a piperazine ring.
f (V) ： Yfがァルケ-レン基である化合物。 f (V): Y f is a alk-lene group.
無論、 上記 f (ii)〜 d (v)で定義された選択肢は任意に組み合わせることができ る。 Of course, the options defined in f (ii) to d (v) above can be combined arbitrarily.
( F 3 ) 一般式 [VI] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。  (F 3) Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention represented by the general formula [VI] are shown below.
· 1 — [ 4一 [ ( E) — 3 —モルホリ ノー 1 一プロぺニル] フエ-ル] 一 2 — フエニノレー 2—プロペン一 1 一オン  · 1 — [4 1 [(E) — 3 — Morpholin No 1 Propenyl] 1] 2 — Hueninolay 2 — Propene 1 1 On
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• 1 一 [ 4 — [ (£) ー 3 — （4ーメチルビペラジノ） 一 1 一プロべ-ル] フ ェ-ル] — 2—フエ二ルー 2—プロペン一 1 一オン • 1 1 [4 — [(£) ー 3 — (4-Methylbiperazino) 1 1 Prob] [Fer]] — 2—Henri Lu 2—Propene 1 1 On
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Figure imgf000034_0002
(G 1 ) 一般式 [W] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 g (i) 〜 g (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。 (G 1) Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [W] include the following g (i) A compound satisfying the definition of ~ g (ii) is mentioned.
g (i) ： —般式 [W] において環 Gがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Gがベンゼン環である 化合物がより好ましい。 g (i): —A compound in which, in the general formula [W], ring G is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring, or a cyclohexane ring. A compound in which ring G is a benzene ring is more preferable.
g (ii) ： —般式 [W] において環 Gがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォビラン環、 テ トラヒ ドロチォビラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。 g (ii): — In general formula [W], ring G is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring A compound which is a thiobilan ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
(G 2 ) 一般式 [ΥΠ] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 g (i)または g (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 g (iii)の規定を満足する化合 物が挙げられる。 . g (iii) ： 一般式 [W] において Xsが一 C O—である化合物。 (G 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [ΥΠ], the above g (i) or g (ii) is satisfied, and the following g (iii) is satisfied. Listed are compounds that are satisfactory. g (iii): A compound in which X s is one CO— in the general formula [W].
(G 3 ) 一般式 [W] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下 記 g (iv)〜 g (vi)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (G 3) More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [W] include compounds satisfying the following definitions of g (iv) to g (vi).
g (iv) ： Rglおよび Rg2が同一または異なって、 水素原子および無置換ァリール 基から選択される 1または複数の基である化合物。 g (iv): A compound in which R gl and R g2 are the same or different and are one or more groups selected from a hydrogen atom and an unsubstituted aryl group.
g (v) ： Rg3がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。 g (v): A compound in which R g3 is a carboxy group or an ester thereof.
g (vi) ： Ygがァルケ二レン基である化合物。 g (vi): A compound in which Y g is an alkkenylene group.
無論、 上記 g (iv)〜 g (vi)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで きる。 . Of course, the options defined in g (iv) to g (vi) above can be combined arbitrarily. .
(G 4 ) 一般式 で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。  Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention represented by (G 4) are shown below.
• ( B) - 3 - ( 3 , 4—ジヒ ドロー 4 一ォキソ一 3 —フエニル一 2 ーチォ クロメン _ 7—ィル） アクリル酸
Figure imgf000036_0001
• (B)-3-(3, 4-Dihydr Draw 4 1 -oxo 1-3-phenyl 2 -thiochromene _ 7 -yl) Acrylic acid
Figure imgf000036_0001
• {E) - 3 - ( 4—ォキソ一 3—フエニル一 4 ーチォクロメンー 7—ィル アタリ レ酸 • (E)-3-(4—Oxo 1—Phenyl 1—4-Chiochromene 7—Ill Ataleleic acid
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
( E) 一 3— ( 4一ォキソ一 3—フエニル一 4 H-クロメンー 7—ィル) ク リル酸 (E) 1 3— (4 1-oxo 3—phenyl 1 4 H-chromene 7-yl)
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0003
( E), — 3— （4—ォキソ一 3—フエニル一 4 H—ゥロメン一 7—ィル） ク リル酸メチル (E), — 3— (4-Oxo 1-Phenyl 1-H 4 -Uromen 1-yl) Methyl crylate
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000036_0004
(H I ) —般式 [ ] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 h (i) 〜！！（ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。 (HI) — As a preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [], the following h (i) ~! ! And compounds satisfying the provision of (ii).
h (i) ： —般式 [观] において環 Hがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Hがベンゼン環である 化合物がより好ましい。 h (i): —A compound in which the ring H in the general formula [環] is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring or a cyclohexane ring. A compound in which Ring H is a benzene ring is more preferable.
h (ii) ： —般式 [ ] において環 Hがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。 h (ii): — In general formula [], ring H is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring , A thiopyran ring, a tetrahydrodrothopyran ring or a thiomorpholine ring.
(H 2 ) 一般式 [ ] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 h (i)または h (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 h (iii)の規定を満足する化合 物が挙げられる。  (H 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [], the above h (i) or h (ii) is satisfied, and the following h (iii) is satisfied: Compounds to be used.
h (iii) ：一般式 [VI] において Xhがー CO—である化合物。 h (iii): a compound in which X h is —CO— in the general formula [VI].
(H 3 ) 一般式 [珊] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下 記 h (iv)〜h (vii)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (H 3) More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [珊] include compounds satisfying the following definitions of h (iv) to h (vii).
h (iv) ： Rhlおよび Rh2が同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換 アルキル基、 無置換ァリール墓または無置換複素環基である化合物。 h (iv): A compound in which R hl and R h2 are the same or different and each is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, an unsubstituted aryl grave or an unsubstituted heterocyclic group.
h (v) ： Rh3が水素原子である化合物。 h (v): Compound in which R h3 is a hydrogen atom.
h (vi) ： RMがカルボキシ基またはそのエステルである化合物。 h (vi): a compound in which R M is a carboxy group or an ester thereof.
h (vii) ： Yhがー O—アルキレン基またはアルケニレン基である化合物。 h (vii): A compound in which Y h is —O-alkylene group or alkenylene group.
無論、 上記 h (iv)〜h (vii)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで きる。 Of course, the options defined in h (iv) to h (vii) above can be combined arbitrarily.
(H 4) 一般式 [ ] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 _ 合物例を以下に示す。  (H4) Specific preferred specific examples of compounds of the present invention represented by the general formula [] are shown below.
• 4—フエ二ルカルバモイル桂皮酸ェチル
Figure imgf000038_0001
• 4—Phenylcarbamoyl cinnamate
Figure imgf000038_0001
• 4—メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル
Figure imgf000038_0002
• 4—Methyl (phenyl) rubamoyl ethyl cinnamate
Figure imgf000038_0002
• 4— (4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル
Figure imgf000038_0003
• 4— (4 Pyridyl) strength rumoyl cinnamate
Figure imgf000038_0003
• 4一メチル （フエ二ノレ） 力ルバモイル桂皮酸.
Figure imgf000039_0001
• 4 monomethyl (Fuenore) strength rumomoyl cinnamic acid.
Figure imgf000039_0001
- 4一 （4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸  -4 1 (4 1 Pyridyl) Powered Rubamoyl Cinnamic Acid
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
• 4—メチル （4—ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル • 4-Methyl (4-Pyridyl) Strength Rubamoyl cinnamate
Figure imgf000039_0003
( I I ) 一般式 [K] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 i (i) 〜 i (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
Figure imgf000039_0003
(II) Preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [K] include compounds satisfying the following rules i (i) to i (ii).
i (i) ： ー般式 [K] において環 I がベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 I がベンゼン環である 化合物がより好ましい。  i (i): A compound in which, in the general formula [K], ring I is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring, or a cyclohexane ring. More preferred are compounds in which Ring I is a benzene ring.
i (ii) ： 一般式 [K] において環 I がピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ビラ.ジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォビラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。  i (ii): In general formula [K], ring I is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, virazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine A compound which is a ring, a thiopyran ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
( 1 2) 一般式 [IX] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 i (i)または i (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 i (iii)の規定を満足する化合 物が挙げられる。  (1 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [IX], the above-mentioned i (i) or i (ii) is satisfied, and the following i (iii) is Listed are compounds that are satisfactory.
i (iii) ： 一般式 [IX] において が— C O—である化合物。  i (iii): a compound in which in general formula [IX] is —C 2 O—.
( 1 3 ) 一般式 [K] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下 記 i (iv)〜 i (vi)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (13) Further preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [K] include compounds satisfying the following definitions of i (iv) to i (vi).
i (iv) ： R"および Ri2が同一または異なって、 水素原子おょぴハロゲン原子か ら選択される 1または複数の基である化合物。 i (iv): A compound in which R ″ and R i2 are the same or different and are one or more groups selected from a hydrogen atom and a halogen atom.
i (V) ： R"がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。  i (V): A compound in which R ″ is a carboxy group or an ester thereof.
i (vi) ： がァルケ-レン基である化合物。  i (vi): A compound in which is a alk-lene group.
無論、 ±記 i (iv)〜 i (vi)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで さる Of course, the choices defined in ± i (iv) to i (vi) can be combined arbitrarily.
( 1 4) 一般式 [K] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 - 合物例を以下に示す。  (14) Particularly preferred specific examples of the compound of the present invention represented by the general formula [K]-examples of compounds are shown below.
• 4— (2， 6—ジクロ口べンゾィル） 桂皮酸
Figure imgf000041_0001
• 4— (2, 6—Dichlorophlobenzene) Cinnamic acid
Figure imgf000041_0001
. 4— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 桂皮酸 ie_r —プチル  4— (2, 6— Diclonal Benzoyl) Cinnamic acid ie_r — Ptyl
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
( J 1 ) —般式 [X] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 j (i) 〜 j (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (J 1) —Preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [X] include compounds satisfying the following definitions of j (i) to j (ii).
j (i) ： 一般式 [X] において環 Jがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Jがベンゼン環である 化合物がより好ましい。 j (i): A compound in which, in the general formula [X], ring J is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring or a cyclohexane ring. A compound in which ring J is a benzene ring is more preferable.
j (ii) ： 一般式 [X] において環 Jがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環 、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン 環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモル ホリン環である化合物。 j (ii): In general formula [X], ring J is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran A compound which is a ring, a tetrahydrodrothipran ring or a thiomorpholine ring.
( J 2) 一般式 [X] で表される本発明化合物のより好ましい例として、 前記 j (i)また.は j (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記〗 （iii)の規定を満足する化合物 が挙げられる。  (J2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [X], the above-mentioned j (i) or j satisfies the definition of j (ii), and Satisfied compounds are listed.
j (iii) ：一般式 [X] において Xjが— C O—である化合物。 j (iii): A compound in which X j is —CO— in the general formula [X].
( J 3 ) 一般式 [X] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 j (i)または j (ii)の規定および前記 j (iii)の規定を満足し、 かつ、 下記 i (iv) の規定を満足する化合物が挙げられる。  (J3) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [X], the above-mentioned definition of j (i) or j (ii) and the above-mentioned definition of j (iii) are satisfied, and Examples include compounds that satisfy the following i (iv).
j (iv) ： 一般式 [X] において Yjが— C O—である化合物。 j (iv): A compound in which Y j is —CO— in the general formula [X].
( J 4) 一般式 [X] で表される本発明化合物のより好ましい例として、 前記 j (i)または j (ii)の規定、 j (iii)の規定および j (iv)の規定を満足し、 かつ、 下記 i (V)の規定を満足する化合物が挙げられる。 (J4) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [X], Examples include compounds that satisfy the provisions of (i) or j (ii), j (iii) and j (iv), and the following i (V).
j (v) ： 一般式 [X] において Zjがー O—である化合物。 j (v): A compound in which Z j is —O— in the general formula [X].
( J 5 ) 一般式 [X] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下記 j (vi)〜 j (ix)の規定を満足する化合物が挙げられる。  (J 5) More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [X] include compounds satisfying the following definitions of j (vi) to j (ix).
j (vi) ： Rjlが無置換アルキル基である化合物。 j (vi): A compound in which R jl is an unsubstituted alkyl group.
j (vii) ： . Rj2および RJ3が水素原子である化合物。 j (vii): A compound in which R j2 and R J3 are hydrogen atoms.
j (viii) ： R"がカルボキシ基である化合物。  j (viii): A compound in which R ″ is a carboxy group.
j (ix) ：破線が二重結合である化合物。  j (ix): Compound whose broken line is a double bond.
無論、 上記 j (vi)〜 j (ix)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで さる。 Of course, the options defined in j (vi) to j (ix) above can be combined arbitrarily.
( J 6 ) 一般式 [X] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。  (J 6) Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention represented by the general formula [X] are shown below.
• 6 — （ 2—メチレンブチリル） 一 4—ォキソ一 4 ー 2—クロメンカルボン  • 6 — (2 -Methylenebutyryl) 1 4-Oxo 1 4 -2 -chromenecarbon
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
本発 化合物の代表的な製造方法を以下に示す。 尚、 個々の具体的な製造方 法については、 後述の実施例 [製造例の項] で詳細に説明する。 また、 以下に 示す製造方法は本発明をより よく理解するためのものであり、 本発明のすべて _ の製造方法を示すものではない。  A typical method for producing the present compound is shown below. Each specific manufacturing method will be described in detail in the following [Example of manufacturing example]. Further, the production methods shown below are for better understanding of the present invention, and do not represent all production methods of the present invention.
さらに、 下記の製造方法中で H a 1 はハロゲン原子を、 O T f はト リフルォ 口メチルスルホニルォキシ基を示す。  Further, in the following production method, H a 1 represents a halogen atom, and O T f represents a trimethyl sulfonyloxy group.
本発明化合物 [ a「1 ] (Xa : — C ( = N-Ra5) 一） は、 合成経路 1に従い 合成することができる。 すなわち、 ケトン [ a i-II] とァミン [ a i - III] を脱 水縮合することにより本発明化合物 [a ^I ] を得ることができる。 The compound of the present invention [a "1] (X a : — C (= NR a5 ) i) can be synthesized according to synthetic route 1. That is, ketone [ ai -II] and amine [ ai -III] are synthesized. Prolapse The compound [a ^ I] of the present invention can be obtained by water condensation.
合成経路 1 Synthesis route 1
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[a厂 Π] [a厂 I] 本発明ィ.ヒ合物 [ a2- I ] (Xa ： — C Ra6Ra7—） は、 合成経路 2に従い合成す ることができる。 すなわち、 ケトン [ a 2- II] ( C a II] ) を水素化ホウ素ナ トリ ウムなどと反応させることにより本発明化合物 [a2- I ] を得ることができ る。 [a 厂 Π] [a 厂 I] The present compound [a 2 -I] (X a : — CR a6 R a7 —) can be synthesized according to synthesis route 2. That is, the compound [a 2 -I] of the present invention can be obtained by reacting ketone [a 2 -II] (C a II)) with sodium borohydride or the like.
合成経路 2
Figure imgf000043_0002
Synthesis route 2
Figure imgf000043_0002
[a2-H] [a2-I] 本発明化合物 [ a3-I ] (Xa ： — S 02—、 破線 ： 二重結合） は、 合成経路 3 に従い合成することができる。 すなわち、 チオール [a3-II] とハロゲン化アル キル [ a 3 - III] からチォエーテル [ a 3- IV] を合成し、 m—クロ口過安息酸な どの酸化剤により、 チォエーテル [ a3-IV] の硫黄原子を酸化することでスルホ ン [a3-V] を得る。 このスルホン [ a3-V] を炭酸カリ ウムなどの塩基存在下 、 アルデヒ ドなどのカルボニル化合物 （例えば、 ホルムアルデヒ ド） と縮合さ せることにより本発明化合物 [a 3-1 ] を得ることができる。 [a 2 -H] [a 2 -I] The compound [a 3 -I] of the present invention (X a : — S 0 2 —, broken line: double bond) can be synthesized according to Synthesis Route 3. In other words, thiol [a 3 -II] with a halogenating al Kill [a 3 - III] from Chioeteru [a 3 - IV] was synthesized by any oxidant m- black port peroxide repose acid, Chioeteru [a 3 - Sulfurone [a 3 -V] is obtained by oxidizing the sulfur atom of IV]. By condensing the sulfone [a 3 -V] with a carbonyl compound (eg, formaldehyde) such as aldehyde in the presence of a base such as potassium carbonate, the compound [a 3 -1] of the present invention can be obtained. .
合成経路 3 Synthesis route 3
4
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Four
Figure imgf000044_0001
[a3- Π] [a3-IV] [a 3 -Π] [a 3 -IV]
Figure imgf000044_0002
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[a3-V] [a3- I ] 本発明化合物 [ b — I ] (Xb : — C O— Y b : - C H = C H-) は、 合成 経路 4に従い合成することができる。 すなわち、 ハロゲン化物またはトリフル ォロメタンスルホン酸エステル [ b — II] をパラジウムなどの触媒存在下、 ォ レフイン [ b— III] と反応させることで化合物 [ b— IV] を得る。 この化合物 [ b -IV] をジメチルァミンなどの塩基存在下、 アルデヒ ドなどのカルボニル 化合物 （例えば、 ホルムアルデヒ ド） と縮合させることにより本発明化合物 [ b— I ] を得ることができる。 [a 3 -V] [a 3 -I] The compound of the present invention [b — I] (X b : —CO— Y b : —CH═CH 2 —) can be synthesized according to Synthesis Route 4. That is, compound [b-IV] is obtained by reacting halide or trifluoromethanesulfonate [b-II] with olefin [b-III] in the presence of a catalyst such as palladium. The compound [b-I] of the present invention can be obtained by condensing this compound [b-IV] with a carbonyl compound such as aldehyde (for example, formaldehyde) in the presence of a base such as dimethylamine.
合成経路 4 Synthesis route 4
Figure imgf000044_0003
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[b-Π] [b-IV]
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[b-Π] [b-IV]
Figure imgf000044_0004
[b- I ]  [b- I]
本発明化合物 [ c i一 I ] (X 一 C O― Rcl : Xeの α位） は、 合成経路 5 に従い合成することができる。 すなわち、 ォレフィン [ C l一 II] を過酸化水素 などの酸化剤で酸化することで本発明化合物 [ ^— I ] を得ることができる。 合成経路 5
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The compound of the present invention [ci 1 I] (X 1 CO—R cl : α position of X e ) can be synthesized according to synthesis route 5. That is, hydrogen peroxide Orefin [C l one II] The present compound [^ -I] can be obtained by oxidation with an oxidizing agent such as. Synthesis route 5
Figure imgf000045_0001
[ci - Π] [c厂 I ] 本発明化合物 [ c 2— I ] (Xc： — C R。5Rc6—、 Rcl ： Xcの α位） は、 合成 経路 6に従い合成することができる。 すなわち、 α, —不飽和ケトン [ c2— I I] ( [ c !-II] ) を塩化セリ ウム存在下の水素化ホウ素ナトリ ウムによる還元 などの方法によりォレフィン [ c2— III] と し、 このォレフィン [ c2— III] を 過酸化水素などの酸化剤で酸化することにより本発明化合物 [ c2- I ] を得るこ とができる。 [ci-Π] [c 厂 I] The compound of the present invention [c 2 — I] (X c : — CR. 5 R c6 —, R cl : α position of X c ) can be synthesized according to synthesis route 6. it can. That is, α, —unsaturated ketone [c 2 — II] ([c! -II]) is converted to olefin [c 2 — III] by a method such as reduction with sodium borohydride in the presence of cerium chloride. The compound [c 2 -I] of the present invention can be obtained by oxidizing this olefin [c 2 -III] with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
合成経路 6 Synthesis route 6
Figure imgf000045_0002
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[C2- I ] 本発明化合物 [ d— I ] は、 合成経路 7に従い合成することができる。 すな わち、 ハロゲン化べンジル [ d— II] を亜鉛おょぴパラジウム存在下、 酸塩化 物 [ d— ΙΠ] と反応させることによりケトン [d— IV] とし、 このケトン [ d -IV] をジメチルァミンなどの塩基存在下、 アルデヒ ドなどのカルボ-ル化合 物 （例えば、 ホルムアルデヒ ド） と縮合させることにより本発明化合物 [ d _ I ] を得ることができる。 合成経路 7 [C2-I] The compound [d-I] of the present invention can be synthesized according to synthesis route 7. In other words, benzil halide [d—II] is reacted with acid chloride [d—ΙΠ] in the presence of zinc and palladium to form ketone [d—IV]. This ketone [d-IV] The compound [d_I] of the present invention can be obtained by condensing the compound with a carbonyl compound such as aldehyde (for example, formaldehyde) in the presence of a base such as dimethylamine. Synthesis route 7
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[d-I] 本発明化合物 [e— I ] (環 E： 窒素原子を介してカルボ-ルと結合） は、 合 成経路 8に従い合成することができる。 すなわち、 エステル [e— II] を炭酸力 リ ウムなどの塩基存在下、 アルデヒ ドなどのカルボ-ル化合物 （例えば、 ホル ムアルデヒ ド） と縮合させることでひ， —不飽和エステル [e— III] と し、 この a, j3—不飽和エステル [e_III] を水酸化ナトリ ウム水溶液など (pアル カリ性水溶液で加水分解することでカルボン酸 [e— IV] を得る。 このカルボン 酸 [e— IV] とァミン [e— V] を 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミ ドなどの縮合剤により縮合することにより本発明化合物 [e 一 I ] を得ることができる。  [d-I] The compound of the present invention [e-I] (ring E: bound to carbocycle via a nitrogen atom) can be synthesized according to Synthesis Route 8. That is, the ester [e-II] is condensed with a carboxylic compound such as aldehyde in the presence of a base such as lithium carbonate (eg, formaldehyde). Then, this a, j3-unsaturated ester [e_III] is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide or the like (p alkaline aqueous solution to obtain carboxylic acid [e-IV]. This carboxylic acid [e-IV] ] And amine [e-V] can be condensed with a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide to give compound [e 1 I] of the present invention.
合成経路 8 Synthesis route 8
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Figure imgf000047_0002
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Ce-I] 本発明化合物 [f一 I ] (Rf5： 窒素原子を介して Yfと結合、 Yf ： — CH = C H C Ho-) は、 合成経路 9に従い合成することができる。 すなわち、 カルボン 酸 [f— II] とァミン [f— III] を 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイ ミ ドなどの縮合剤により縮合しアミ ド [f— IV] とし、 このァ ミ ド [f一 IV] を水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの還元剤で還元しアル コール [f一 V] を得る。 このアルコ ル [f一 V] を三酸化硫黄などの求電子 剤存在下のジメチルスルホキシドによる酸化などの方法によりケトン [f_VI] と し、 このケトン [f— VI] をジメチルァミンなどの塩基存在下、 アルデヒ ドな どのカルボニル化合物 （例えば、 ホルムアルデヒ ド） と縮合させることによ り 本発明化合物 [f一 I ] を得ることができる。 [Ce-I] The compound of the present invention [f 1 I] (R f5 : bonded to Y f through a nitrogen atom, Y f : — CH = CHC Ho—) can be synthesized according to synthesis route 9. That is, carboxylic acid [f-II] and ammine [f-III] are condensed with a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide to form amide [f-IV]. Reduction of amide [f-1 IV] with a reducing agent such as diisopropylaluminum hydride yields alcohol [f-1 V]. This alcohol [f 1 V] is converted into a ketone [f_VI] by a method such as oxidation with dimethyl sulfoxide in the presence of an electrophile such as sulfur trioxide, and this ketone [f-VI] is converted into the presence of a base such as dimethylamine. The compound [fI] of the present invention can be obtained by condensation with a carbonyl compound such as aldehyde (for example, formaldehyde).
合成経路 9 Synthesis route 9
Figure imgf000048_0001
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Figure imgf000048_0002
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[f- i] [f- i]
本発明化合物 [ g i— I ] (Xs： - c o -, zg : — s—、 破線 ： 単結合） は 、 合成経路 1 0に従い合成することができる。 すなわち、 ひ， ]3—不飽和エス テル [ g — II] にチオール [ g l— III] を反応させることによりエステル [ g l -IV] を合成し、 このエステル [ g l— IV] を硫酸などの酸性水溶液で加水分解 することでカルボン酸 V] を得る。 このカルボン酸 V] を塩化チ ォニルなどのハロゲン化剤で酸ハロゲン化物 [g l— VI] とした後、 塩化アルミ ニゥムなどのルイス酸を添加し環化させることで本発明化合物 I ] を得 ることができる。 Present compound [gi- I] (X s: - co -, z g: - s-, dashed: single bond) can be synthesized according to the synthetic route 1 0. That is, ester [ gl- IV] was synthesized by reacting thiol [ gl -III] with [3-, unsaturated ester [g-II], and this ester [ gl -IV] was acidified with sulfuric acid or the like. Carboxylic acid V] is obtained by hydrolysis with aqueous solution. The carboxylic acid V] is converted to an acid halide [ gl — VI] with a halogenating agent such as thionyl chloride, and then a Lewis acid such as aluminum chloride is added and cyclized to obtain the compound I of the present invention. be able to.
合成経路 1 0 Synthesis route 1 0
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
[gi-H] [gi- ] [gi-lV]  [gi-H] [gi-] [gi-lV]
Figure imgf000049_0002
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[gi-V] [gi-VI] [gi- I]  [gi-V] [gi-VI] [gi- I]
本発明化合物 [ g2— I ] (Xg： — C O—、 Zg： — S—、 破線 ： 二重結合） は、 合成経路 1 1に従い合成することができる。 すなわち、 本発明化合物 [ g2 — II] ( [ g「 I ] ) を 2 , 3—ジクロ口一 5 , 6—ジシァノー 1 , 4一ベン ゾキノンなどの酸化剤で酸化することにより本発明化合物 [ g2— I ] を得るこ とができる。 The compound of the present invention [g 2 —I] (X g : —CO—, Z g : —S—, broken line: double bond) can be synthesized according to Synthesis Route 11 That is, the compound of the present invention is obtained by oxidizing the compound of the present invention [g 2 -II] ([g "I]) with an oxidant such as 2,3-dichloro-1,5,6-dicyanose 1,4 monobenzoquinone [ g 2 — I] can be obtained.
合成経路 1 1 Synthesis route 1 1
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[g2-H] [ 2~ I ] 本発明化合物 [ g3— I ] (Y g : — CH= CH— ) は、 合成経路 1 2に従い 合成することができる。 すなわち、 ハロゲン化物若しく はト リフルォロメタン スルホン酸エステル [ g3— Π] をパラジウムなどの触媒存在下、 ォレフィン [ g3— III] と反応させることにより本発明化合物 [ g3— I ] を得ることができ る。 · 合成経路 1 2
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[g 2 -H] [2 to I] The compound of the present invention [g 3 — I] (Y g : — CH═CH—) can be synthesized according to Synthesis Route 12. That is, the compound of the present invention [g 3 -I] is obtained by reacting a halide or trifluoromethane sulfonate [g 3 — Π] with olefin [g 3 — III] in the presence of a catalyst such as palladium. You can. · Synthesis route 1 2
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[S3一 Π] [g3-M] [g3- I ] 本発明化合物 [h— I ] (X h： — CO—） は、 合成経路 1 3に従い合成する ことができる。 すなわち、 ァミン [h— II] とカルボン酸 [h— III] を 1ーェ チルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ドなどの縮合剤によ り縮合することにより本発明化合物 [h— I ] を得ることができる。 [S3 Ichi] [g3-M] [g 3 -I] The compound [h—I] (X h : —CO—) of the present invention can be synthesized according to synthesis route 13. That is, the present compound [h-II] and carboxylic acid [h-III] are condensed by a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide. I] can be obtained.
合成経路 1 3
Figure imgf000050_0002
Synthesis route 1 3
Figure imgf000050_0002
[h-Π] [h-Π] [h - I]  [h-Π] [h-Π] [h-I]
本発明化合物 [ i 一 I ] (Y 1： — CH = CH—） は、 合成経路 1 4に従い合 成することができる。 すなわち、 ハロゲン化物若しくはトリ フルォロメタンス ルホン酸エステル [ i 一 II] をパラジウムなどの触媒存在下、 ォレフィン [ i -III] と反応させることにより本発明化合物 [ i — I ] を得ることができる。 合成経路 1 4 The compound [i 1 I] (Y 1 : — CH═CH—) of the present invention can be synthesized according to the synthesis route 14. That is, the compound [i-I] of the present invention can be obtained by reacting a halide or trifluoromethanesulfonate [i 1 II] with olefin [i-III] in the presence of a catalyst such as palladium. Synthesis route 1 4
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D-I] D-I] 本発明化合物 [ j 一 I ] (Y J： -co-, z j : —〇一、 ) は、 合成経路 1 5に従い合成することができる。 すなわち、 ヒ ドロキシ化合物 [ j -II] を酸 ハロゲン化物などのァシル化剤と反応させてエステル [ j —III] とし、 このェ ステル [ j 一 III] に塩化アルミニウムなどのルイス酸を作用させることでァシ ル基を転位させケトン [ j — IV] を得る。 このケトン [ j — IV] をナトリ ウム などの塩基存在下、 エステル [ j —V] と反応させ二環性化合物 [ j -VI] と し、 この二環性化合物 [ j 一 VI] を塩酸などの酸で脱水させることにより本発 明化合物 [ j — I ] を得ることができる。 DI] DI] The compound of the present invention [j 1 I] (Y J : -co-, zj: —〇 一,) can be synthesized according to synthesis route 15. That is, a hydroxy compound [j-II] is reacted with an acylating agent such as an acid halide to form an ester [j-III], and a Lewis acid such as aluminum chloride is allowed to act on the ester [j-1III]. In The ketone group is rearranged to give the ketone [j — IV]. This ketone [j-IV] is reacted with an ester [j-V] in the presence of a base such as sodium to form a bicyclic compound [j-VI], and this bicyclic compound [j-VI] is converted to hydrochloric acid, etc. The present invention compound [j-I] can be obtained by dehydration with acid.
合成経路 1 5 Synthesis route 1 5
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D- I]  D-I]
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、 汎用されている技術を使用 して、 前述した塩、 水和物または溶媒和物の形態とすることもできる。  The compound of the present invention produced by the above synthetic route can be made into the above-mentioned salt, hydrate or solvate form by using a widely used technique.
本発 ^化合物の有用性を見出すために、 （ i )ゥシ線維柱帯細胞を用いたフルォ レセィンィ ソチオシァネートーデキス トランの細胞間隙透過性作用試験を実施 し、 本発明化合物の房水循環改善作用を確認した。 さらに、 （ii)正常眼圧サル を用いた、 本発明化合物の前房内投与による眼圧下降作用試験、 （iii)正常眼圧 サルを用いた、 本発明化合物の短期頻回点眼による眼圧下降作用試験、 （iv)正 常眼圧麻酔下ネコを用いた、 本発明化合物の前房内投与による眼圧下降作用試 験を実施して、 本発明化合物の眼圧下降作用を確認した。 それらの詳細につい ては、 後述の実施例 [薬理試験] の項で説明するが、 本発明化合物が優れた房 水循環改善作用および眼圧下降作用を有することを見出した。 In order to find the usefulness of the present ^ compound, (i) the intercellular permeability test of fluorescein sothiocyanate-dextran using sushi trabecular meshwork cells was conducted. The improvement effect was confirmed. In addition, (ii) Intraocular pressure reduction test by intraocular administration of the compound of the present invention using normal intraocular monkey, (iii) Intraocular pressure of the compound of the present invention by short-term frequent instillation using normal intraocular monkey Lowering action test, (iv) An intraocular pressure lowering action test by intraocular administration of the compound of the present invention using a cat under normal intraocular pressure anesthesia was carried out to confirm the intraocular pressure lowering action of the compound of the present invention. The details thereof will be described in the section of [Examples of pharmacological tests] described later. It was found to have a water circulation improving action and an intraocular pressure lowering action.
したがって、 前述したとおり、 本発明化合物は、 眼圧が関与する疾患、 例え ば、 緑内障、 高眼圧症等の治療剤と して非常に有用なものである。  Therefore, as described above, the compound of the present invention is very useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
尚、 眼圧が関与する疾患とは、 原発性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障、 房 水産生過多緑内障、 急性閉塞隅角綠内障、 慢性閉塞隅角緑内障、 混合型緑内障 、 ステロイ ド緑内障、 アミ ロイ ド緑内障、 血管新生緑内障、 悪性緑内障、 水晶 体の嚢性.緑内障、 台地状虹彩シンドロームなどの緑内障、 高眼圧症等を示す。 本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与することができる。 投与剤型と し て、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤、 点眼剤等が挙げられ、 それら は汎用される技術を使用して製剤化することができる。  Diseases involving intraocular pressure include primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, excessive aqueous production glaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, mixed glaucoma, and steroid glaucoma. Amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular lens. Glaucoma such as plateau-like iris syndrome, ocular hypertension, etc. The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops and the like, and they can be formulated using a widely used technique.
例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤は、 乳糖、 マンニ ト一 ル、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 炭酸カルシウム、 リン酸水 素カルシウム等の賦形剤、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク 等の滑沢剤、 デンプン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシ: °口ピル メチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 カルボキシメチルセル ロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 クェン酸カノレシゥム 等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロ ゴール、 シリ コー ン樹脂等のコーティング剤、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ベンジルアルコール 等の安定化剤、 甘味料、 酸味料、 香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用し て、 調 することができる。  For example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous key acid, calcium carbonate, calcium phosphate phosphate, stearin Lubricants such as acid, magnesium stearate, talc, starch, hydroxypropylcellulose, hydroxy: ° Binders such as methylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxy Disintegrants such as propylmethylcellulose and quinoleic citrate, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, stabilizers such as ethyl oxybenzoate and benzyl alcohol, sweeteners, acidulants and fragrances If necessary, use a flavoring agent It is possible to control.
また、 注射剤、 点眼剤等の非経口剤は、 塩化ナトリ ウム、 濃グリセリ ン、 プ ロピレングリ コール、 ポリエチレングリ コール、 塩化カ リ ウム、 ソルビトール 、 マン- トール等の等張化剤、 リ ン酸ナト リ ウム、 リ ン酸水素ナト リ ウム、 酢 酸ナトリ ウム、 クェン酸， 氷酢酸、 トロメタモール等の緩衝化剤、 ポリオキシ エチレンソルビタンモノォレー ト、 ステアリ ン酸ポリオキシ 4 0、 ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸ナト リ ウム、 ェデト酸ナト リ ゥム等の安定化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン、 塩化べンゾトニゥム、 パラォキシ安息香酸エステル、 安息香酸ナ ト リ ウム、 クロロブタノール等の防 腐剤、 塩酸、 クェン酸、 リン酸、 氷酢酸、 水酸化ナト リ ウム、 炭酸ナト リ ウム 、 炭酸水素ナト リ ウム等の p H調整剤、 ベンジルアルコール等の無痛化剤等を 必要に応じて使用して、 調製することができる。 In addition, parenterals such as injections and eye drops are made of isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, and phosphoric acid. Buffering agents such as sodium, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, citrate, glacial acetic acid, trometamol, polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxy stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Surfactants such as sodium citrate, sodium edetate, etc., benzalkonium chloride, paraben, benzotonium chloride, Preservatives such as paraoxybenzoic acid ester, sodium benzoate, chlorobutanol, hydrochloric acid, citrate, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate p It can be prepared by using a soothing agent such as an H-adjusting agent or benzyl alcohol as necessary.
本発明化合物の投与量は、 症状、 年齢、 剤型等により適宜選択して使用する ことができる。 例えば、 経口剤は通常 1 日当たり 0. 0 1〜 1 0 0 0 m g、 好 ましくは.;！〜 l O O m gを 1回または数回に分けて投与することができる。 また、 点眼剤は通常 0. 0 0 0 1 %〜 1 0 % (w/ v) 、 好ましくは 0. 0 1 %〜 5 % (w/ V ) の濃度のものを 1回または数回に分けて投与することがで きる。  The dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like. For example, oral dosages are usually from 0.0 1 to 100 mg per day, preferably.;! ~ L O O mg can be administered in one or several divided doses. In addition, eye drops usually have a concentration of 0.0 0 0 1% to 10% (w / v), preferably 0.0 1% to 5% (w / V), divided into one or several times. Can be administered.
以下に、 本発明化合物の製造例、 製剤例おょぴ薬理試験の結果を示す。 尚、 これらの例示は本発明をより ょく理解するためのものであり、 本発明の範囲を 限定するものではない。 実施例  The results of production examples and formulation examples of the compounds of the present invention and pharmacological tests are shown below. These exemplifications are for better understanding of the present invention, and do not limit the scope of the present invention. Example
[製造例]  [Production example]
参考例 1 Reference example 1
4一 （ベンジルチオ） 安息香酸 （参考化合物 1 )  4- (Benzylthio) benzoic acid (Reference Compound 1)
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氷冷かつ窒素雰囲気下、 4一メルカプト安息香酸 （4.73 g, 30.7 mmol) のェ タノール （80 ml) 懸濁液に 1 M水酸化ナトリ ウム水溶液 （76.7 ml, 76.7 mmol ) を加え、 1 0分間撹拌した。 次いで、 反応液に臭化べンジル （3.65 ml, 30.7 mmol) を加えて、 室温で一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 残留物に
Figure imgf000053_0001
In an ice-cooled and nitrogen atmosphere, add 1M sodium hydroxide aqueous solution (76.7 ml, 76.7 mmol) to an ethanol (80 ml) suspension of 4-mercaptobenzoic acid (4.73 g, 30.7 mmol) for 10 minutes. Stir. Subsequently, benzyl bromide (3.65 ml, 30.7 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Remove the solvent in the reaction solution under reduced pressure,
5 酢酸ェチル （200 ml) 、 2M塩酸 （120 ml) 、 水 （80 ml) を加えて分液した。 有機層を飽和塩化ナ ト リ ウム水溶液 （150 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をへキサン ： 酢酸ェチル == 1 0 ： 1の混合液で濾取し、 標的化合物 （6.30 g, 収率 84%) を無色固体で得た Five Ethyl acetate (200 ml), 2M hydrochloric acid (120 ml), and water (80 ml) were added for liquid separation. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (150 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was filtered with a mixture of hexane: ethyl acetate == 10: 1 to obtain the target compound (6.30 g, yield 84%) as a colorless solid.
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 4.34 (s， 2H) , 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H ), 7.31 .(t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = ら. 8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 2H) , 12.83 (br s, 1H) L H-NMR (400 MHz, Solv. DMS ( 6 ) δ 4.34 (s, 2H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31. (T, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = et al. 8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 2H), 12.83 (br s, 1H)
参考例 2 Reference example 2
4—ベンジルスルホニル安息香酸 （参考化合物 2)  4-Benzylsulfonylbenzoic acid (Reference compound 2)
Figure imgf000054_0001
氷冷かつ窒素雰囲気下、 4一 （ベンジルチオ） 安息香酸 （0.61 g， 2.5 mmol , 参考化合物 1 ) の無水ジクロロメタン （8 ml) 、 無水テ トラヒ ドロフラン （8 ml) 溶液に»-クロ口過安息香酸 （1.54 g, 6.24 mmol) を加えた。 反応液を室 温まで昇温し、 7時間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去した後、 残留物をク ロロホノ ムと酢酸ェチルの混合溶媒で濾取し、 標的化合物 （0.60 g, 収率 87% ) を無色固体で得た。
Figure imgf000054_0001
Under ice-cooled and nitrogen atmosphere, add 4-benzyl (benzothio) benzoic acid (0.61 g, 2.5 mmol, Reference Compound 1) in anhydrous dichloromethane (8 ml) and anhydrous tetrahydrofuran (8 ml). (1.54 g, 6.24 mmol) was added. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 7 hours. After evaporating the solvent of the reaction solution under reduced pressure, the residue was collected by filtration with a mixed solvent of chloroform and ethyl acetate to obtain the target compound (0.60 g, yield 87%) as a colorless solid.
_靈 (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 4.75 (s， 2Η) , 7.15 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.09 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 13.54 (br s， 1H) _ 靈 (400MHz, Solv. DMS ( 6 ) δ 4.75 (s, 2Η), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.54 (br s, 1H)
参考例 3 Reference example 3
4—ベンジルスルホニルベンジノレアルコール （参考化合物 3 )
Figure imgf000055_0001
氷冷かつ窒素雰囲気下、 4一べンジルスルホニル安息香酸 （0.57 g, 2.1 mmo 1, 参考化合物 2 ) の無水テ トラヒ ドロフラン （18 ml) 溶液に、 1. 0Mボラ ン - テ トラヒ ドロフラン錯体テ トラヒ ドロフラン溶液 （6.19 ml, 6.19 mmol) を滴下した。 反応溶液を 8 0°Cに昇温し、 2時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に 水 （20 ml) を加えた後、 有機層と水層の二層になるまで炭酸カリ ウムを加えた 。 分液後、 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （20 ml) で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで脱水し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をジェチルエー テル ： へキサン = 1 ： 1の混合液で濾取し、 標的化合物 （0.42 g, 収率 78%) を無色固体で得た。 4-Benzylsulfonylbenzenolic alcohol (Reference compound 3)
Figure imgf000055_0001
In an ice-cooled and nitrogen atmosphere, in a solution of tetrabenzoylbenzoic acid (0.57 g, 2.1 mmo 1, reference compound 2) in tetrahydrofuran (18 ml), 1.0 M borane-tetrahydrofuranfuran complex Trahydrofuran solution (6.19 ml, 6.19 mmol) was added dropwise. The reaction solution was heated to 80 ° C. and stirred for 2 hours. Under ice-cooling, water (20 ml) was added to the reaction solution, and then potassium carbonate was added until the organic layer and the aqueous layer became two layers. After separation, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml). The organic layer was dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was collected by filtration with a mixture of jetyl ether: hexane = 1: 1 to obtain the target compound (0.42 g, yield 78%) as a colorless solid.
-丽 R (400MHz, Solv. DMSO-o δ 4.59 (d， J = 5.4 Hz, 2H) , 4.63 (s, 2H )， 5.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H)， 7.14 (dd, J ^ 7.6, 1.5 Hz, 2H)， 7.26—7.31 -丽 R (400MHz, Solv. DMSO-o δ 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J ^ 7.6 , 1.5 Hz, 2H), 7.26—7.31
(m， 3H), 7.50 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
参考例 4 Reference example 4
4一べンジルスルホニルベンズアルデヒ ド （参考化合物 4) 4 Benzylsulfonylbenzaldehyde (Reference compound 4)
Figure imgf000055_0002
氷冷下、 4—ベンジルスルホニルベンジルアルコール (5.09 g, 19.4 mmol, 参考化合物 3 ) 、 トリェチルァミン (16.2 ml, 116 mmol) のジメチルスルホキ シド （40 ml) 溶液に三酸化硫黄 · ピリジン錯体 （10.8 g, 67.9 mmol) を少し ずつ加えた。 窒素雰囲気下と し、 反応液を室温でー晚撹拌した。 反応液を氷冷 し、 水 （50 ml) 、 1 M塩酸 （50 ml) を加えて、 酢酸ェチル （150 ml) で 2回 抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （200 ml) で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をへキサンと酢酸ェ チルの混合液で濾取し、 標的化合物 （4.75 g， 94%) を淡黄色固体で得た。
Figure imgf000055_0002
Under ice-cooling, a solution of 4-benzylsulfonylbenzyl alcohol (5.09 g, 19.4 mmol, reference compound 3) and triethylamine (16.2 ml, 116 mmol) in dimethylsulfoxide (40 ml) was added with sulfur trioxide and pyridine complex (10.8 g , 67.9 mmol) was added in small portions. The reaction solution was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. Cool reaction with ice Water (50 ml) and 1 M hydrochloric acid (50 ml) were added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was collected by filtration with a mixture of hexane and ethyl acetate to obtain the target compound (4.75 g, 94%) as a pale yellow solid.
-蘭 (400MHz, Solv. DMS0- 6) δ 4.79 (s, 2H) , 7.16 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 3H) , 7.93 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.41 (d, J = 8.4- Orchid (. 400MHz, Solv DMS0- 6) δ 4.79 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.93 (d, / = 8.4 Hz , 2H), 8.41 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 10.11 (s， 1H) Hz, 2H), 10.11 (s, 1H)
参考例 5 Reference Example 5
4一べンジルスルホ -ル桂皮酸ェチル （参考化合物 5— 1 )  4-Benzylsulfo-ethyl cinnamate (Reference compound 5— 1)
Figure imgf000056_0001
氷冷かつ窒素雰囲気下、 4一べンジルスルホニルベンズアルデヒ ド （0.34 g, 1.3 mmol, 参考化合物 4 ) の無水ァセ トニトリル （8 ml) 溶液に塩化リチウム (66 mg, 1.6 mmol) 、 N, N—ジィソプロ ピルェチルァミン (0.23 ml, 1.3 m mol) 、 ホスホノ酢酸トリェチル （0.31 ml, 1.6 mmol) を順に加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液に塩化リチウム （17 mg, 0.39 mmol) 、 N, V—ジイソ プロピゾレエチルァミン （0.070 ml, 0.39 mmol) 、 ホスホノ酢酸ト リェチノレ （0. 080 ml, 0.39 mmol) を追加後、 さらに一晩撹拌した。 反応液に水 （20 ml) 、 1 M塩酸 （10 ml) を加え、 酢酸ェチル （25 ml) で抽出した。 有機層を飽和炭 ― 酸水素ナトリ ゥム水溶液 （20 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （20 ml) で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物 をへキサンと酢酸ェチルの混合液で濾取し、 標的化合物 （0.359 g, 83%) を淡 黄色固体で得た。
Figure imgf000056_0001
In an ice-cooled and nitrogen atmosphere, a solution of 4-benzylsulfonylbenzaldehyde (0.34 g, 1.3 mmol, reference compound 4) in anhydrous acetonitrile (8 ml) was added to lithium chloride (66 mg, 1.6 mmol), N, N-disopropyrethylamine (0.23 ml, 1.3 mmol) and triethyl phosphonoacetate (0.31 ml, 1.6 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Lithium chloride (17 mg, 0.39 mmol), N, V-diisopropizoleethylamine (0.070 ml, 0.39 mmol), phosphonoacetate trichinole (0.080 ml, 0.39 mmol) was added to the reaction solution, and then further Stir overnight. Water (20 ml) and 1 M hydrochloric acid (10 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (25 ml). The organic layer was washed successively with a saturated charcoal-aqueous sodium hydrogencarbonate solution (20 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was collected by filtration with a mixed solution of hexane and ethyl acetate to obtain the target compound (0.359 g, 83%) as a pale yellow solid.
— NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ · 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.21 (q, T = 7.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H) , 6.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 7.15-7.17 (m, 2H), 7.26—7.32 (m, 3H) , 7.70 (d， J = 15.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz ， 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) — NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6 ) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.21 (q, T = 7.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.26—7.32 (m, 3H), 7.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
以下、 参考化合物 4および市販化合物を使用し、 参考化合物 5— 1 の製造方法 に準じた製造方法で、 参考化合物 5— 2を得た。 Reference compound 5-2 was obtained by a production method according to the production method of reference compound 5-1 using Reference compound 4 and a commercially available compound.
4—ベンジルスルホニル桂皮酸 ier —ブチル （参考化合物 5— 2)  4-Benzylsulfonylcinnamic acid ier —Butyl (Reference compound 5— 2)
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
【Η -匿 (400MHz, Solv. DMS0- 6) δ 1.49 (s, 9H) , 4.71 (s, 2H) , 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.16 (dd， J = 7.6, 1.5 Hz, 2H) , 7.26—7.32 (m, 3H) , 7 • 61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J - 8.4 Hz, 2H) , 7.90 (d， J = 8.4 H z, 2H) [Eta - anonymous (. 400MHz, Solv DMS0- 6) δ 1.49 (s, 9H), 4.71 (s, 2H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz , 2H), 7.26—7.32 (m, 3H), 7 • 61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J-8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 H z, 2H )
参考例 6 Reference Example 6
(E) — 3— ( 1 —ォキソ— 5 —インダニル） アク リル酸メチル （参考化合物 6 - 1 )  (E) — 3— (1 —Oxo— 5 —Indanyl) Methyl acrylate (Reference compound 6-1)
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
窒素雰囲気下、 5—プロモ— 1 _インダノン （1.11 g, 5.26 mmol) 、 酢酸パ ラジウム （177 mg, 0.788 mmol) 、 ト リ （< 一 ト リノレ） ホスフィン （481 mg, 1 .58 mmol) の混合物に、 ァセ トニ ト リル （18 ml) 、 N, 一ジイソプロピルェ チルァミン （2.11 ml, 12.1 mmol) 、 アタリル酸メチル （2.37 ml, 26.3 mmol ) を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。'酢酸パラジウム （108 mg, 0.481 mmol) 、 ト リ （σ— ト リル） ホスフィ ン （299 mg, 0.982 mmol) を追加し、 さらに 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物をシリカゲルカラムク ロマ ト グラフィ一 （クロ口ホルム/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （959 mg, 84% ) を淡黄色固体で得た。 Mixture of 5-promo-1_indanone (1.11 g, 5.26 mmol), paradium acetate (177 mg, 0.788 mmol), tri (<trinole) phosphine (481 mg, 1.58 mmol) under nitrogen atmosphere Acetonitrile (18 ml), N, monodiisopropylethylamine (2.11 ml, 12.1 mmol) and methyl attalylate (2.37 ml, 26.3 mmol) were added to the mixture, followed by stirring at 80 ° C for 3 hours. 'Palladium acetate (108 mg, 0.481 mmol) Tris (σ-tolyl) phosphine (299 mg, 0.982 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form / ethyl acetate) to obtain the target compound (959 mg, 84%) as a pale yellow solid.
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.72-2.75 (m, 2H) , 3.16-3.19 (m, 2H) , 3 .83 (s, 3H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.61! H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.72-2.75 (m, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H ), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61
(s, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 以下、 参考化合物 8— 1、 参考化合物 1 9および巿販化合物から選択される化 合物を使用し、 参考化合物 6— 1の製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 6— 2〜 3を得た。 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) Below, a compound selected from Reference Compound 8-1, Reference Compound 1 9 and a commercially available compound Using the compound, Reference Compound 6-2 to 3 was obtained by the production method according to the production method of Reference Compound 6-1.
( E) 一 3— （ 1ーォキソテ トラロン一 6—ィル） アク リル酸メチル （参考化 合物 6 _ 2 )  (E) 1-3— (1-Oxotetralone 1-6-yl) Methyl acrylate (reference compound 6 _ 2)
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.13-2.20 (m, 2H) , 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 2.99 (t, J ^ 6.1 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H! H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.13-2.20 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J ^ 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H
), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.2, 1.2Hz, 1H), 7.67 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 8.04 (d, / = 8.2 Hz, 1H) ), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.2Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.04 (d, / = 8.2 Hz, 1H) )
3 - ( 2—メ トキシカルボニル一 2—フエ-ルェチルチオ） 桂皮酸 ieri—プチ ル （参考化合物 6— 3) 3-(2-Methoxycarbonyl-1-2-phenylethyl) Cinnamic acid ieri-propyl (Reference compound 6-3)
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
— NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.54 (s, 9H) , 3.25 (dd， J = 13.4, 5.9 H z， 1H)， 3.62 (dd, J : 13.4, 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H) , 3.79 (dd， J = 9 .1, 5.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 7.28—7.35 (m, 8H) , 7.46 (s , 1H), 7.52 (d， J 16.0 Hz, 1H) — NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.54 (s, 9H), 3.25 (dd, J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J: 13.4, 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s , 3H), 3.79 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28—7.35 (m, 8H), 7.46 (s, 1H), 7.52 ( d, J 16.0 Hz, 1H)
参考例 7 Reference Example 7
{E) 一 3— （ 1一ォキソ一 5—インダニル） アク リル酸 （参考化合物 7— 1 {E) 1 3— (1 1-oxo 5-Indanyl) Acrylic acid (Reference compound 7— 1
) )
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
(E) — 3— （ 1—ォキソ一 5—インダニル） アクリル酸メチル （566 mg, 2. 62 mmol, 参考化合物 6— 1 ) の 1 , 4一ジォキサン （28 ml) 溶液に 1 M水酸 化ナトリ ウム水溶液 （14 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水 （15 0 ml) と 1 M塩酸 （16 ml) を加え、 酢酸ェチル （150 ml) で抽出した。 有機層 を水 （50 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去し、 標的化合物 （523 mg, 99%) を淡 黄色固体で得た。  (E) — 3— (1-oxo-5-indanyl) Methyl acrylate (566 mg, 2.62 mmol, Reference compound 6— 1) in 1, 1-dioxane (28 ml) solution in 1 M hydroxide Aqueous sodium solution (14 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Water (150 ml) and 1 M hydrochloric acid (16 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was washed successively with water (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride (50 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (523 mg, 99%) as a pale yellow solid.
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 2.65-2.68 (m, 2H) , 3.10-3.13 (m, 2H) , 6.69. (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.64 ' (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16. 2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.59 (br s， 1H) 以下、 参考化合物 6— 2および巿販化合物を使用し、 参考化合物 7— 1の製造 方法に準じた製造方法で、 参考化合物 7— 2を得た。 L H-NMR (400MHz, Solv DMS0 -. 6). Δ 2.65-2.68 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 6.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.64 '(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16. 2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H) Below, using Reference Compound 6-2 and a commercially available compound, Reference Compound 7 — Reference compound 7-2 was obtained by a production method similar to the production method of 1.
(E) 一 3— ( 1 ーォキソテ トラロン一 6—ィル) アク リル酸 (参考化合物 7 - 2 )  (E) 1-3 (1-Oxotetralone 6-yl) Acrylic acid (Reference compound 7-2)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
— NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 2.02-2.08 (m, 2H) , 2.61 (t, J = 6.1 H z, 2H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 6.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H)， 7.86 (d， J = 8.1 Hz, 1H) , 12.55 ( s, 1H) — NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6 ) δ 2.02-2.08 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.1 H z, 2H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H)
参考例 8 Reference Example 8
6 - ト リ フルォロメチルスルホニルォキシー 1ーテ トラロン (参考化合物 8一  6-Trifluoromethylsulfonyloxy 1-tetralone (Reference compound 8
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002
無水ト リ フルォロメタンスルホン酸 （6.01 ml, 35.7 mmol) のジクロ口メタ ン （100 ml) 溶液に、 窒素雰囲気下、 一 5 0 °Cで 6—ヒ ドロキシ- 1-テトラロン (5.02 g, 31.0 mmol) と ト リェチルァミン （5.18 ml, 37.2 mmol) の混合物の ジクロロメタン （50 ml) 溶液を滴下した。 反応液を室温で 2間撹拌した後、 水 (300 ml) を加えた。 クロ口ホルム （150 ml) で抽出し、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリ ゥム水溶液 （300 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （300 ml) で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を シリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標的 化合物 （7.54 g， 83%) を橙色油状物で得た。 6-Hydroxy-1-tetralone (5.02 g, 31.0) was added to a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (6.01 ml, 35.7 mmol) in dichloromethane (100 ml) at 50 ° C under a nitrogen atmosphere. mmol) and triethylamine (5.18 ml, 37.2 mmol) in dichloromethane (50 ml). The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and water (300 ml) was added. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (300 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue Purification by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) gave the target compound (7.54 g, 83%) as an orange oil.
- NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.14-2.22 (m, 2Η) , 2.68-2.72 (m, 2Η) , 3 .02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.15—7.25 (m, 2H) , 8.14 (d， J = 8.5 Hz, 1H) 以下、 参考化合物 2 4、 参考化合物 2 5および市販化合物から選択される化合 物を使用し、 参考化合物 8 _ 1 の製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 8 一 2〜 3.を得た。 -NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.14-2.22 (m, 2Η), 2.68-2.72 (m, 2Η), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.15—7.25 (m, 2H ), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) Hereinafter, using a compound selected from Reference Compound 24, Reference Compound 25 and a commercially available compound, a production method according to the production method of Reference Compound 8 _ 1 Thus, Reference Compound 8 1 2-3 was obtained.
3 一フエニル一 7 - ト リ フノレオロメチ /レスルホニノレオキシー 4 H-クロメ ンー 4一オン （参考化合物 8— 2 )  3 Monophenyl 7-Trifluoroolometi / Lesulphoninoreoxy 4 H-chromene 4 1-one (Reference compound 8-2)
Figure imgf000061_0001
_丽 (400MHz, Solv. CDC13) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 7.40-7. 49 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H) , 8.05 (s， 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H)
Figure imgf000061_0001
_ 丽 (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7. 49 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.05 (s, 1H ), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H)
2 , 6 —ジク ロ ロ ー 4 ' — ト リ フノレオロメチノレスノレホ-ノレォキシベンゾフエノ ン （参考化合物 8— 3 ) 2, 6 — Dichloro 4 '— Trifoleololomethinolesnoreno-noroxybenzophenone (Reference compound 8-3)
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
-画 （400MHz, Solv. CDCI3) δ 7.39-7.42 (m, 5H) , 7.93 (d, J = 8.  -Image (400MHz, Solv. CDCI3) δ 7.39-7.42 (m, 5H), 7.93 (d, J = 8.
2H)  2H)
参考例 9 Reference Example 9
N— tert—プトキシカルボ-ルイソニペコチン酸ェチル （参考化合物 9 )
Figure imgf000062_0001
氷冷下、 イソ二ペコチン酸ェチル （8.00 g, 50.9 mmol) の無水ジクロロメタ ン （35 ml) 溶液に二炭酸ジ- ieri-プチル （12.2 g， 56.0 mmol) の無水ジクロ ロメタン.（25 ml) 溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 1 0 %クェン酸水溶液 （60 ml) を加えて分液した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム 水溶液 （100 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した後、 溶媒を減圧 留去し、 標的化合物 （12.45 g, 95%) を無色油状物で得た。 N-tert-ptoxycarbolysonethyl nipecotate (reference compound 9)
Figure imgf000062_0001
Under ice cooling, di-ieri-ptyl dicarbonate (12.2 g, 56.0 mmol) in anhydrous dichloromethane (35 ml) in dichloromethanone (8.00 g, 50.9 mmol) in anhydrous dichloromethane. (25 ml) solution Was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and 10% aqueous citrate solution (60 ml) was added to separate the layers. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the target compound (12.45 g, 95%) as a colorless oil.
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.57-1.67 (m, 2H)， 1.85—1.89 (m, 2H) , 2.39—2.47 (m， 1H) , 2.81—2.86 (m,! H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.85—1.89 (m, 2H), 2.39—2.47 (m, 1H), 2.81—2.86 (m,
2H), 4.00-4.03 (m, 2H) , 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H) 2H), 4.00-4.03 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H)
参考例 1 0 Reference example 1 0
1一 tert—プトキシカルボニル一 4—ヒ ドロキシメチルピぺリ ジン （参考化合 物 1 0 )
Figure imgf000062_0002
1 1 tert-Ptoxycarbonyl 1 4-Hydroxymethylpiperidine (Reference compound 1 0)
Figure imgf000062_0002
氷冷かつ窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （1.65 g, 43.5 mmol) の無水テ トラヒ ドロフラン （25 ml) 懸濁液に — i r ープトキシカルボ二ルイ ソニペコチン酸ェチル （11.2 g, 43.5 mmol, 参考化合物 9 ) の無水テトラヒ ド 口フラン （35 ml) 溶液を滴下し、 1時間撹拌した。 酢酸ェチル （20 ml) 、 水 (35 ml) を順次滴下した後、 室温で 3 0分間撹拌した。 セライ トを用いて不溶 物を濾去し、 濾液に酢酸ェチル （30 ml) を加え、 水 （30 ml) 、 飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒 を減圧留去し、 残留物をへキサンで固化させた。 固体を濾取後、 減圧乾燥し、 標的化合物 （8.30g, 86%) を無色固体で得た。 In an ice-cooled and nitrogen atmosphere, a suspension of lithium aluminum hydride (1.65 g, 43.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (25 ml) — ir oxyoxycarbonyl sonicate ethenyl (11.2 g, 43.5 mmol, Reference compound 9) Anhydrous tetrahydrofuran solution (35 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. Ethyl acetate (20 ml) and water (35 ml) were successively added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Insoluble material was removed by filtration using celite. Ethyl acetate (30 ml) was added to the filtrate, washed sequentially with water (30 ml) and saturated aqueous sodium chloride (50 ml), and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was solidified with hexane. After filtering the solid, it was dried under reduced pressure, The target compound (8.30 g, 86%) was obtained as a colorless solid.
'H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.10-1.20 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 3H) , 2.70-2.78 (m, 2H) , 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05—4.15 (m, 2H) 'H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.10-1.20 (m, 2H), 1.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 3H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05—4.15 (m, 2H)
参考例 1 1 Reference example 1 1
1 一 tert—プトキシカルボ-ルー 4—ホルミルピぺリジン （参考化合物 1 1 )  1 1 tert-Ptoxycarboru 4-formylpiperidine (Reference compound 1 1)
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
氷冷下かつ窒素雰囲気下、 1 一 tert—プトキシカルボニル— 4—ヒ ドロキシ メチルビペリジン （3.00 g， 13.9 mmol, 参考化合物 1 0 ) 、 トリェチルァミン (11.7 ml, 83.6 mmol) のジメチルスルホキシド (20 ml) 溶液に、 三酸化硫黄 • ピリジン錯体 （7.76 g, 48.8 mmol) を少しずつ加えた。 反応液を 4時間撹拌 した後、 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液 （20 ml) を加えて、 酢酸ェチル （35 m 1) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液 （30 ml) 、 飽和塩化 ナトリ ウム水溶液 （30 ml) でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水し た。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （2.44g， 82%) を無色油状物で 得た。 .  A solution of 1 tert-ptoxycarbonyl-4-hydroxymethylbiperidine (3.00 g, 13.9 mmol, reference compound 10) and triethylamine (11.7 ml, 83.6 mmol) in dimethyl sulfoxide (20 ml) under ice-cooling and nitrogen atmosphere To the mixture, sulfur trioxide • pyridine complex (7.76 g, 48.8 mmol) was added little by little. After stirring the reaction solution for 4 hours, 10% aqueous citrate solution (20 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (35 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml), respectively, and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (2.44 g, 82%) as a colorless oil. .
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.46 (s, 9H)， 1.50-1.60 (m, 2H) , 1.88-1. 91 (m, 2H), 2.40—2.44 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 2H) , 3.90—4.05 (m, 2H) , 9 .66 (s, 1H) X H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.46 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.88-1. 91 (m, 2H), 2.40—2.44 (m, 1H), 2.90 -2.95 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 9.66 (s, 1H)
参考例 1 2 Reference example 1 2
( E) — 3 — ( 1 — ier —プトキシカルボ二ルー 4—ピペリジル） アク リル酸 ェチル （参考化合物 1 2 )
Figure imgf000064_0001
(E) — 3 — (1 — ier — Putoxycarbonyl 4-piperidyl) Ethyl acrylate (Reference compound 1 2)
Figure imgf000064_0001
氷冷下、 1— ie_ri—ブトキシカルボ-ルー 4—ホルミルピぺリジン （2.35 g， 11.0 mmol, 参考化合物 1 1 ) の無水ァセ トュ ト リル （9 ml) 溶液に塩化リチ ゥム （0.56 g， 13.2 mmol) 、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン （1.92 ml, 11.0 mmol) 、 ホスホノ酢酸トリェチル （2.62 ml, 13.2 mmol) を加え、 窒素 雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 （10 ml) 、 1 0 %クェン酸水溶 液 （10 ml) を加え、 酢酸ェチル （15 ml) で 2回抽出した。 有機層を飽和塩化 ナトリ ウム水溶液 （20 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒 を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （3.00g， 96%) を無色油状物で得た。  Under ice-cooling, 1—ie_ri—butoxycarbolulu 4—formylpiperidine (2.35 g, 11.0 mmol, Reference Compound 1 1) in anhydrous acetonitrile (9 ml) was dissolved in lithium chloride (0.56 g, 13.2 mmol), N, V-diisopropylethylamine (1.92 ml, 11.0 mmol) and triethyl phosphonoacetate (2.62 ml, 13.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. To the reaction solution were added water (10 ml) and 10% aqueous citrate solution (10 ml), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (15 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (3.00 g, 96%) as a colorless oil.
:H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.29 (t， J = 7.3 Hz, 3H) , 1.24-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.71-1.74 (m, 2H)， 2.25—2.32 (m, 1H)， 2.73—2.79 (m, 2H), 4.05-4.15 (ra, 2H)， 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 5.80 (dd, J = 16.0, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H) : H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.71-1.74 (m, 2H), 2.25—2.32 (m, 1H), 2.73—2.79 (m, 2H), 4.05-4.15 (ra, 2H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.80 (dd, J = 16.0, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H)
参考例 1 3 Reference Example 1 3
(E) 一 3— （4ーピペリジル） アタ リル酸ェチル 塩酸塩 （参考化合物 1 3 (E) 1 3- (4-piperidyl) ethyl atylate hydrochloride (reference compound 1 3
) )
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0002
氷冷下、 （^) — 3— （ 1— eri—プトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル） アクリル酸ェチル （2.91 g, 10.3 mmol, 参考化合物 1 2) の酢酸ェチル （3 ml ) 溶液に 4 M塩化水素/酢酸ェチル （12.8 ml, 51.3 mmol) を滴下し、 室温で 1 時間撹袢した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物にへキサンを加えて濾取し、 標 的化合物 （2.04g, 90%) を無色固体で得た。 Under ice-cooling, (^) — 3— (1- eri-ptoxycarbonyl 4-piperidyl) Ethyl acrylate (2.91 g, 10.3 mmol, Reference compound 1 2) in ethyl acetate (3 ml) solution with 4 M hydrogen chloride / Ethyl acetate (12.8 ml, 51.3 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, hexane was added to the residue and collected by filtration. The target compound (2.04 g, 90%) was obtained as a colorless solid.
:H-NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.49-1.60 ( m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H)， 2.49-2.53 (m， 1H), 2.85-2.93 (m, 2H) , 3.23- 3.27 (m, 2H), 4.12 (q, f = 7.3 Hz, 2H) , 5.86 (dd, J = 16.1， 2.0 Hz, 1H ), 6.84 (dd, J = 16.1, 6.3 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H) 参考例 1 4 : H-NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6 ) δ 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 2H), 3.23- 3.27 (m, 2H), 4.12 (q, f = 7.3 Hz, 2H), 5.86 (dd, J = 16.1, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd , J = 16.1, 6.3 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H) Reference Example 1 4
2—フエ ルァク リル酸メチル (参考化合物 1 4 )
Figure imgf000065_0001
2-Methylphenolate (Reference compound 14)
Figure imgf000065_0001
フエ-ル酢酸メチル （8.00 g, 53.3 mmol) の トルエン （80 ml) 溶液に炭酸 カリ ウム （22.1 g, 0.160 mmol) 、 ヨウ化テ トラ- -プチルアンモニゥム （3.94 g, 10.7 mmol) 、 パラホルムアルデヒ ド （4.80 g, 0.160 mmol) を加えて、 8 5 °Cで 2時間撹拌した。 室温に戻した後、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮 した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル ) で精製し、 標的化合物 （3.48 g, 40%) を無色油状物で得た。  To a solution of methyl phenol acetate (8.00 g, 53.3 mmol) in toluene (80 ml), potassium carbonate (22.1 g, 0.160 mmol), tetraiodyl iodide (3.94 g, 10.7 mmol), para Formaldehyde (4.80 g, 0.160 mmol) was added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 2 hr. After returning to room temperature, the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (3.48 g, 40%) as a colorless oil.
:H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.82 (s, 3H) , 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31—7.43 (m, 5H) : H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.82 (s, 3H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31—7.43 (m, 5H)
参考例 1 5 Reference Example 1 5
2—フ ニルァク リル酸 （参考化合物 1 5 )
Figure imgf000065_0002
2-Finylacrylic acid (Reference compound 1 5)
Figure imgf000065_0002
氷冷下、 2—フエニルアクリル酸メチル （1.00 g, 6.17 mmol, 参考化合物 1 4 ) の 1 , 4—ジォキサン （8ml) 溶液に、 1 M水酸化ナトリ ウム水溶液 （12.3 ml, 12.3 mmol) を加え、 室温で 2時間 3 0分間撹拌した。 再び反応液を氷冷 と した後、 2 M塩酸を加えて p Hを約 1 と した。 水 （5 ml) を加えた後酢酸ェ チル （20 ml) で抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （20 ml) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物にへキ サンを加えて濾取し、 標的化合物 （0.63g, 69%) を無色固体で得た。 To a solution of methyl 2-phenylacrylate (1.00 g, 6.17 mmol, Reference compound 14) in 1,4-dioxane (8 ml) under ice cooling, add 1 M aqueous sodium hydroxide (12.3 ml, 12.3 mmol). The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled again, and 2 M hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 1. After adding water (5 ml), Extraction was performed with chill (20 ml), and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml) and then dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, hexane was added to the residue and filtered to obtain the target compound (0.63 g, 69%) as a colorless solid.
'H-NMR (400MHz, Solv. DMS0— <ί5) δ 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H)， 7.30-7.43 (m， 5H) , 12.80 (s, 1H) 'H-NMR (400MHz, Solv. DMS0— <ί 5 ) δ 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 5H), 12.80 (s, 1H)
参考例 1 6 Reference Example 1 6
1 一 [4.一 [ ( E) — 3—モルホリ ノ一 3—ォキソ一 1一プロぺニル] フエ二 ル] 一 2—フエ二ルー 1一エタノン （参考化合物 1 6— 1 )  1 1 [4. 1 [(E) — 3-Morpholino 1-Oxo 1 1 Propenyl] Phenyl] 1 2-Phenyl Lou 1 1 Ethanone (Reference Compound 1 6- 1)
Figure imgf000066_0001
氷冷下、 4一フエ-ルァセチル桂皮酸 （700 mg, 2.63 mmol、 特開 2 0 0 0— 44 5 1 3公開公報参照） 、 —メチルモルホリン （0.870 ml， 7.89 mmol) 、 モルホリ ン （0.230 ml, 2.63 mmol) の混合物の V, T —ジメチルホルムアミ ド (15 ml) 溶液に、 1 —ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ イミ ド塩酸塩 （605 mg, 3.15 mmol) を加えた。 反応液を室温で 5時間撹拌した 後、 酢酸ェチル （150 ml) を加えた。 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液 （130 ml ) 、 水，（100 ml) 3回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物に酢酸ェチ ル加えて濾取し、 標的化合物 （465 mg, 52%) を淡黄色固体で得た。
Figure imgf000066_0001
Under ice-cooling, 4-mono-facetylcinnamic acid (700 mg, 2.63 mmol, see Japanese Laid-Open Patent Publication No. 2 00 0 44 5 1 3), —methylmorpholine (0.870 ml, 7.89 mmol), morpholine (0.230 ml) , 2.63 mmol) to a solution of V, T —dimethylformamide (15 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (605 mg, 3.15 mmol). . The reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours, and then ethyl acetate (150 ml) was added. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (130 ml), water, (100 ml) 3 times, saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue and filtered to obtain the target compound (465 mg, 52%) as a pale yellow solid.
— NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.55-3.88 (br， 8Η) , 4.28 (s, 2Η) , 6.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.19~7.39 (m, 5H)， 7.57—7.60 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H) — NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.55-3.88 (br, 8Η), 4.28 (s, 2Η), 6.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.19-7.39 (m, 5H), 7.57— 7.60 (m, 2H), 7.70 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H)
以下、 4一フエニルァセチル桂皮酸および市販化合物を使用し、 参考化合物 1 6 - 1の製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 1 6— 2を得た。 1 — [ 4一 [ ( E) — 3 — ( 4—メチルビペラジノ） 一 3—ォキソ一 1 一プロ ぺニル] フェニル Ί 一 2—フエ二ノレ一 1 —エタノン (参考化合物 1 6 - 2 ) Hereinafter, Reference Compound 16-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 16-1, using 4-phenylacetyl cinnamate and a commercially available compound. 1 — [4 1 [(E) — 3 — (4 -Methylbiperazino) 1 3-Oxo 1 1 Propenyl] Phenyl Ί 1 2-Phenol 1 1 -Ethanone (Reference Compound 1 6-2)
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.33 (s, 3H) , 2.43-2.46 (m, 4H) , 3.67 { br s, 2H), 3.76 (br s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 6.95 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 7 .25-7.35 (m, 5H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , X H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.33 (s, 3H), 2.43-2.46 (m, 4H), 3.67 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 4.28 (s, 2H ), 6.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
参考例 1 7 Reference Example 1 7
1 一 [ 4一 [ ( E) 一 3—モルホリノ一 1—プロぺニル] フエニル] — 2—フ ヱニル— 1 —ェタノール （参考化合物 1 7— 1 )  1 1 [4 1 [(E) 1 3 -morpholino 1 -propenyl] phenyl] — 2 -phenyl- 1 -ethanol (reference compound 1 7– 1)
Figure imgf000067_0002
窒素雰囲気下、 1 一 [ 4— [ (E) 一 3 —モルホリ ノ一 3—ォキソ一 1ープ ロぺニノレ] フエ二ノレ] 一 2—フエ二ルー 1 —エタノン （440 mg, 1.31 mmol, 参 考化合物 1 6— 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液を一 7 8 °Cと し、 1. 0 M水素化ジイソブチルアルミニウム/テトラヒ ドロフラン溶液 （4 ml, 4 mmol) を滴下した。 反応液を室温で 4 13撹拌した後、 1 . 0 M水素化ジイソブ チルアルミニウム/テ トラヒ ドロフラン溶液 （2 ml, 2 mmol) を追加し、 さらに 一晩撹拌した。 反応液を— 7 8 °Cに冷却し 1 M塩酸 （5 ml) 、 水 （10 ml) 、 酢 酸ェチル （20 ml) を加えた。 酢酸ェチル （80 ml) を加え、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液 （50 ml) 、 飽和塩化ナ小リ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をカラムク 口マ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物 （267 mg , 63%) を黄色油状物で得た。
Figure imgf000067_0002
In a nitrogen atmosphere, 1 1 [4— [(E) 1 3 — Morpholino 1 3 — oxo 1 1 Propeninole] Hueninore] 1 2 — Phenilou 1 — Ethanone (440 mg, 1.31 mmol, A solution of the reference compound 16-1) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was brought to 78 ° C, and 1.0 M diisobutylaluminum hydride / tetrahydrofuran solution (4 ml, 4 mmol) was added dropwise. After the reaction solution was stirred at room temperature for 4 13, 1.0 M diisobutylaluminum hydride / tetrahydrofuran solution (2 ml, 2 mmol) was added, and the mixture was further stirred overnight. The reaction solution was cooled to −78 ° C., and 1 M hydrochloric acid (5 ml), water (10 ml) and ethyl acetate (20 ml) were added. Ethyl acetate (80 ml) was added and washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml). It dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (black / form / methanol) to obtain the target compound (267 mg , 63%) as a yellow oil.
XH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - ） δ 2.38 (s, 4H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 3.07 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H)， 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 4.69—4.79 (m, 1H X H-NMR (400MHz, Solv. DMS0-) δ 2.38 (s, 4H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 4.69—4.79 (m, 1H
), 5.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.24 (dt, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H)， 6.50 (d, J 15.9 Hz, 1H), 7.09-7.39 (m, 9H) ), 5.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J 15.9 Hz, 1H), 7.09-7.39 (m, 9H)
以下、 参考化合物 1 6 — 2および市販化合物を使用し、 参考化合物 1 7— 1 の 製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 1 7— 2を得た。 Hereinafter, Reference Compound 1 7-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 17-1, using Reference Compound 16-2 and a commercially available compound.
1 一 [ 4一 [ ( E) — 3 — （4 ーメチルビペラジノ） 一 1 一プロぺニル] フエ ニル] — 2—フエニル— 1 一エタノール （参考化合物 1 7— 2 )  1 1 [4 1 [(E) — 3 — (4-Methylbiperazino) 1 1 1 propenyl] Phenyl] — 2 -Phenyl-1 Monoethanol (Reference compound 1 7-2)
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
LH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.29 (s, 3H) , 2.48 (br, 8H)， 2.95-3.10 (m, 2H), 3.16 (d J = 5.9 Hz, 2H) , 4.88 (m, 1H), 6.28 (m， 1H) 6.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 9H) L H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.29 (s, 3H), 2.48 (br, 8H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.16 (d J = 5.9 Hz, 2H), 4.88 (m , 1H), 6.28 (m, 1H) 6.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 9H)
参考例 1 8 Reference Example 1 8
1 一 [ 4 - [ (B) 一 3 —モルホリ ノー 1 一プロぺニル] フエニル] — 2—フ ェ-ル— 1 一エタノン （参考化合物 1 8— 1 )  1 1 [4-[(B) 1 3 —morpholino 1 1 propenyl] phenyl] — 2 -phenyl— 1 monoethanone (Reference compound 1 8— 1)
Figure imgf000068_0002
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1 一 L 4 - [ (E) — 3—モルホリ ノ一 1 一プロぺニル] フエニル] 一 2— フエ二ルー 1 —エタノール （205 mg, ' 0.63 mmol， 参考化合物 1 7— 1 ) と ト リ ェチルァミ ン （0.44 ml, 3.2 mmol) の混合物のジメチルスルホキシド （2 ml) 溶液に氷冷下、 三酸化硫黄 * ピリ ジン複合体 （504 mg, 3.17 mmol) のジメチル スルホキシド （2 ml) 溶液を加えた。 反応液を室温で 5時間撹拌した後、 再度 氷冷し、 クロ口ホルム （5 ml) と 2 M水酸化ナトリ ウム水溶液 （10 ml) を加え た。 室温で 1 5分間撹拌した後、 クロ口ホルム （50 ml) を加えた。 有機層を水 (50 ml) 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシ.ゥムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をカラムクロマ トグ ラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物 （117 mg, 57%) を黄橙色油状物で得た。 1 1 L 4-[(E) — 3 -morpholino 1 1 propenyl] phenyl] 1 2-phenyl 1 —ethanol (205 mg, '0.63 mmol, reference compound 1 7-1) and tri To a dimethyl sulfoxide (2 ml) solution of a mixture of ethylamine (0.44 ml, 3.2 mmol) was added a solution of sulfur trioxide * pyridine complex (504 mg, 3.17 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) under ice-cooling. . The reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours, and then ice-cooled again, and black mouth form (5 ml) and 2 M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) were added. After stirring at room temperature for 15 minutes, black mouth form (50 ml) was added. The organic layer was washed successively with water (50 ml) twice and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (black mouth form / methanol) to obtain the target compound (117 mg, 57%) as a yellow-orange oil.
LH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.51-2.53 (m， 4H) , 3.18-3.21 (m, 2H)， 3 .75 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H) , 6.39 (dt, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H) , 6.58 (t, J = 15.4 Hz, 1H) , 7.21-7.34 (m, 5H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H) LH-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.51-2.53 (m, 4H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.75 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H) , 6.39 (dt, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
以下、 参考化合物 1 7 — 2および市販化合物を使用し、 参考化合物 1 8 — 1の 製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 1 8— 2を得た。 Hereinafter, Reference Compound 1 8-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 1 8-1, using Reference Compound 1 7-2 and a commercially available compound.
1 一 [ 4― [ (E) 一 3— ( 4 —メチルピペラジノ） - 1 —プロべニル] フ エ ニル] 一 2—フヱニルー 1 一エタノン （参考化合物 1 8— 2 )  1 1 [4-[(E) 1 3-(4 -Methylpiperazino)-1 -Probenyl] Phenyl] 1 2 -Phenyl- 1 Ethanone (Reference Compound 1 8-2)
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
W - NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.30 (s, 3Η) , 2.49 (br, 8Η) , 3.18 (d， J = 6.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H) , 6.41 (m, 1H) , 6.56 (d， J : 16.1 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 参考例 1 9 W-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.30 (s, 3Η), 2.49 (br, 8Η), 3.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.41 (m, 1H ), 6.56 (d, J: 16.1 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H) Reference Example 1 9
3 - ( 3—プロモフエ二ルチオ） 一 2—フエニルプロ ピオン酸メチル （参考化 合物 1 9 ) ' 3-(3-Promophenylthio) 1 2-Methyl phenylpropionate (Reference compound 1 9) '
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
窒素雰囲気下、 2—フエニルアク リル酸メチル （1.00 g， 6.17 mmol, 参考化 合物 1 4 ) と 3—ブロモベンゼンチオール （1.00 ml， 9.69 mmol) の混合物の メタノール （30 ml) 溶液に、 ト リエチルァミン （0.171 ml, 1.23 mmol) を加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/ジェチルエーテル） で精製し、 標的化合物 （1. Under a nitrogen atmosphere, triethylamine was added to a solution of methyl 2-phenylacrylate (1.00 g, 6.17 mmol, reference compound 14) and 3-bromobenzenethiol (1.00 ml, 9.69 mmol) in methanol (30 ml). (0.171 ml, 1.23 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / jetyl ether) to obtain the target compound (1.
88 g, 87%) を無色油状物で得た。 88 g, 87%) was obtained as a colorless oil.
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.24 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H) , 3.60 ( dd, J = 13.4, 9.3 Hz, 1H)， 3.69 (s， 3H) , 3.80 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H ), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24—7.36 (m, 7H) , 7.46 (t, J = 1.7 Hz, 1 H) ^ -NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.24 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.4, 9.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.80 (dd , J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24—7.36 (m, 7H), 7.46 (t, J = 1.7 Hz, 1 H)
参考例 2 0 Reference example 2 0
3 - ( 2—カルボキシー 2—フエ二ルェチルチオ） 桂皮酸 （参考化合物 2 0)  3-(2-Carboxy-2-phenylethylthio) cinnamic acid (Reference compound 20)
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
3— （ 2—メ トキシカルボ二ルー 2—フエ二ルェチルチオ） 桂皮酸 ie_ri—ブ チル （789 mg, 1.98 mmol, 参考化合物 6— 3 ) を 8 0 %硫酸 （7.5 ml) に溶解 し、 5 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を氷水 （200 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム (100 ml) で抽出した。 有機層を水 （100 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （1 00 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した 後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム） で精製し 、 標的化合物 （244 mg, 38%) を無色固体で得た。 3- (2-Methoxycarbonyl 2-phenylacetylthio) Cinnamic acid ie_ri-Butyl (789 mg, 1.98 mmol, Reference compound 6-3) dissolved in 80% sulfuric acid (7.5 ml) And stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water (200 ml) and extracted with black mouth form (100 ml). The organic layer was washed successively with water (100 ml) and saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (Kuroguchi Form) to obtain the target compound (244 mg, 38%) as a colorless solid.
XH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 3.38 (dd， J = 13.1, 6.4 Hz, 1H) , 3.60 X H-NMR (400MHz, Solv DMS0 -. 6) δ 3.38 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 3.60
(dd, J 13.1， 8.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H) , 6.57 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 7.27—7.37 (m, 7H)， 7.51-7.54 (m, 1H), 7.57 (d， J = 1 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 12.55 (br s, 2H) (dd, J 13.1, 8.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 7H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.57 (d, J = 1 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 12.55 (br s, 2H)
参考例 2 1 Reference example 2 1
(E) — 3— ( 3 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 3—フエニル一 2 H—チォク ロメンー 7—ィル） アクリル酸塩化物 （参考化合物 2 1 )  (E) — 3— (3, 4-dihydro 4-loxo 1-phenyl 2-H 2 -chloro 7-yl) Acrylic acid chloride (Reference compound 2 1)
Figure imgf000071_0001
窒素雰囲気下、 3— ( 2—カルボキシ— 2—フエ二ルェチルチオ） 桂皮酸 （1 77 mg, 0.540 mmol, 参考化合物 2 0 ) のジクロロメタン （10 ml) 懸濁液に、 N, V—ジメチルホルムアミ ド （1滴） を加え、 0 °Cとした後塩化チォニル （0. 236 ml, 3.24 mmol) を滴下した。 反応液を 1時間加熱還流した後、 溶媒を減圧 留去した。 残留物の 1 , 2—ジクロロエタン (15 ml) 溶液を、 塩化アルミニゥ ム （172 mg, 1.29 mmol) の 1， 2—ジク ロロェタン （45 ml) 懸濁液に、 0 °C で滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌した後、 反応液を氷水 （100 ml) に注いだ。 ジクロロメタン （50 ml) で抽出し、 有機層を水 （50 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウ ム水溶液 （50 ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 標的化合物 （159 mg, - 90%) を黄色固体で得た。 - NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.36 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H) , 3.66 ( dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H) , 4.14 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H) , 7.31-7.40 (m, 4H) , 7.48 (d, J = 1 .7 Hz, 1H)， 7.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 参考例 2 2
Figure imgf000071_0001
To a suspension of 3- (2-carboxy-2-phenylethylthio) cinnamic acid (1 77 mg, 0.540 mmol, reference compound 2 0) in dichloromethane (10 ml) under a nitrogen atmosphere, N, V-dimethylformami (1 drop) was added to bring the temperature to 0 ° C., followed by dropwise addition of thionyl chloride (0.236 ml, 3.24 mmol). The reaction solution was heated to reflux for 1 hour, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. A solution of the residue in 1,2-dichloroethane (15 ml) was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of aluminum chloride (172 mg, 1.29 mmol) in 1,2-dichloroethane (45 ml). After stirring at 0 ° C for 30 minutes, the reaction solution was poured into ice water (100 ml). Extraction was performed with dichloromethane (50 ml), and the organic layer was washed successively with water (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride (50 ml) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (159 mg, -90%) as a yellow solid. -NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.36 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d , J = 15.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) Reference Example 2 2
1 — ( 2—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシフエニル） 一 2—フエニル一 1 —ェタノ ン (参考化合物 2 2)  1 — (2-Hydroxyl 4-methoxyphenyl) 1 2-Phenyl 1 1-Ethanone (Reference compound 2 2)
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
塩化アルミニウム （9.41 g, 70.6 mrnol) と塩化亜鉛 （962 mg, 7.06 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （85 ml) 懸濁液に内温を 5 °Cに保ちながら 1， 3— ジメ トキシベンゼン （8.12 g， 58.8 mmol) の 1 , 2—ジクロロェタン （25 ml A suspension of aluminum chloride (9.41 g, 70.6 mrnol) and zinc chloride (962 mg, 7.06 mmol) in 1,2-dichloroethane (85 ml) with 1,3-dimethoxybenzene (85 ml) keeping the internal temperature at 5 ° C. 8.12 g, 58.8 mmol) of 1,2-dichloroethane (25 ml
) 溶液を滴下した。 内温を— 7°C以下に保ちながら塩化フエニルァセチル （10.) The solution was added dropwise. While maintaining the internal temperature at -7 ° C or lower, phenylacetyl chloride (10.
0 g, 64.7 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （20 ml) 溶液を 1時間かけて滴下 した。 反応液を室温で 1時間撹拌した後、 さらに 7 0°Cに昇温し 1時間撹拌し た。 反応液を氷冷した 6M塩酸 （170 ml) に注いだ後、 クロ口ホルム （200ml) で 3回抽出した。 有機層を水 （200 ml) 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （200 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後 、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標的化合物 （3.76 g， 28%) を無色固体で得た。 0 g, 64.7 mmol) of 1,2-dichloroethane (20 ml) was added dropwise over 1 hour. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, further heated to 70 ° C. and stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into ice-cooled 6M hydrochloric acid (170 ml) and extracted three times with black mouth form (200 ml). The organic layer was washed successively with water (200 ml) twice and saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml), and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (3.76 g, 28%) as a colorless solid.
-醒 R (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.83 (s， 3Η) , 4.22 (s, 2Η) , 6.42 (d, J-Awakening R (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.83 (s, 3Η), 4.22 (s, 2Η), 6.42 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.72 (s, 1H) = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.72 (s, 1H)
参考例 2 3 Reference Example 2 3
7—メ トキシー 3—フエ二ルー 4 / 」クロメ ン一 4—オン (参考化合物 2 3 )
Figure imgf000073_0001
7—Methoxy 3—Phenol 4 / ”chrome 4-one (Reference compound 2 3)
Figure imgf000073_0001
窒素雰囲気かつ氷冷下、 1— ( 2—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシフエエル） 一 2—フエ二ルー 1—エタノン （3.33 g， 13.7 mmol, 参考化合物 2 2 ) とギ酸ェ チル （18,8 ml, 233 mmol) の混合物の 1， 4—ジォキサン （14 ml) 溶液に、 水素化ナトリ ウム （ 6 0 %) (1.48 g, 37.0 mmol) を加えた。 反応液を 4 0 °C で 1時間撹拌した後、 1 M塩酸 （100 ml) を加えた。 クロ口ホルム （100 ml) で 2回抽出した後、 有機層を飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で 2回洗浄 し、 無水硫酸マグネ ウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を 1 8 0°Cで 1時間減圧乾燥し、 固体を酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 4の混合液で洗 浄し、 標的化合物 （2.99 g, 86%) を無色固体で得た。 1- (2-Hydroxy-4-methoxyfuel) 1 2-Fenirue 1-Ethanone (3.33 g, 13.7 mmol, Reference compound 2 2) and Ethyl formate (18,8 ml) under nitrogen and ice cooling , 233 mmol) in a solution of 1,4-dioxane (14 ml) was added sodium hydride (60%) (1.48 g, 37.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 1 hr, and 1 M hydrochloric acid (100 ml) was added. After extraction twice with black mouth form (100 ml), the organic layer was washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dried under reduced pressure at 180 ° C. for 1 hour, and the solid was washed with a mixture of ethyl acetate: hexane = 1: 4 to obtain the target compound (2.99 g, 86% ) Was obtained as a colorless solid.
— NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.92 (s, 3Η) , 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.36-7.46 (m, 3H) , 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) — NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.92 (s, 3Η), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
参考例 2 4 Reference Example 2 4
7—ヒ ドロキシー 3—フエ-ルー 4 クロメン一 4—オン （参考化合物 2 4 ) 7—Hydroxy 3—Fue-Rue 4 Chromene 4—On (Reference compound 2 4)
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0002
窒素雰囲気下、 7—メ トキシ一 3—フエ二ルー 4 一クロメンー 4—オン （2 • 94 g, 11.7 mmol, 参考化合物 2 3 ) のベンゼン （140 ml) 溶液に塩化アルミ ニゥム （4.68 g, 35.1 mmol) を加えた。 2時間加熱還流した後、 反応液を氷水 (150 ml) に注いだ。 酢酸ェチル （150 mlで 2回） で抽出した後、 有機層を飽  In a nitrogen atmosphere, 7-methoxy-1-3-nitrobenzene 4-monochrome 4-one (2 • 94 g, 11.7 mmol, reference compound 2 3) in a solution of benzene (140 ml) with aluminum chloride (4.68 g, 35.1 mmol) was added. After heating under reflux for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water (150 ml). After extraction with ethyl acetate (2 x 150 ml), the organic layer was saturated.
7 和塩化ナト リ ウム水溶液 （150 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水し た。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 2の混合液 から再結晶し、 標的化合物 （2.48 g, 89%) を淡茶色結晶で得た。 7 It was washed with an aqueous sodium chloride solution (150 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate: hexane = 1: 2 to obtain the target compound (2.48 g, 89%) as pale brown crystals.
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - ） δ 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.35—7.45 (m, 3H) , 7.55—7.57 (m， 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.80 (s, 1H) LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0-) δ 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.35—7.45 (m, 3H), 7.55—7.57 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)
参考例 2.5 Reference example 2.5
2 , 6—ジクロロー 4 ' ーヒ ドロキシべンゾフヱノン （参考化合物 2 5 )  2, 6-dichloro-4'-hydroxybenzof ヱ non (reference compound 25)
Figure imgf000074_0001
塩化アルミニウム （2.60 g, 19.5 mmol) の 1 , 2—ジクロロェタン （30 ml ) 溶液に、 0°Cで塩化 2， 6—ジクロ口ベンゾィル （2.05 ml, 14.3 mmol) を 滴下した。 反応液を 0 °Cで 1 5分間撹拌した後、 ァニソ一ル （1.41 ml, 13.0 m mol) を滴下し、 室温でー晚撹拌した。 反応液を氷水 （100 ml) に注ぎ、 クロ口 ホルム （200 ml) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （100 m 1) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで脱水し、 溶媒を減圧留去した。 残留物にベンゼン （150 ml) を加え、 さらに塩化アルミニウム （5.20 g， 39.0 mmol) を加えて 3時間加熱還流した。 反応液を氷水 （150 ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （100 ml) で 2回抽出した。 有機 層を飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで - 脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を酢酸ェチルとへキサンの混合液か ら再結晶し、 標的化合物 （2.84 g, 74%) を淡黄色結晶で得た。
Figure imgf000074_0001
To a solution of aluminum chloride (2.60 g, 19.5 mmol) in 1,2-dichloroethane (30 ml), 2,6-dichlorobenzoyl chloride (2.05 ml, 14.3 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, and then vinyl (1.41 ml, 13.0 mmol) was added dropwise, followed by stirring at room temperature. The reaction mixture was poured into ice water (100 ml) and extracted with black mouth form (200 ml). The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (100 ml) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (100 ml), then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Benzene (150 ml) was added to the residue, aluminum chloride (5.20 g, 39.0 mmol) was further added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water (150 ml) and extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane to obtain the target compound (2.84 g, 74%) as pale yellow crystals.
一 NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 5.77 (s, 1Η) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ,NMR (400MHz, Solv.CDC1 3 ) δ 5.77 (s, 1Η), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.32-7.39 (m, 3H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.32-7.39 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
参考例 2 6 ' 1ーァセ トキシー 4一プチリルベンゼン （参考化合物 2 6 ) Reference Example 2 6 ' 1-Acetoxy 4 1-Putylylbenzene (Reference Compound 2 6)
Figure imgf000075_0001
塩化アルミニウム （3.91 g, 29.3 mmol) の 1、 2—ジク ロロエタン （150 ml ) 懸濁液に、 0 °Cで塩化ァセチル （2.00 ml, 28.1 mmol) を滴下した。 1 8分 間撹拌した後、 4一プチリルフエノール （4.00 g, 24.4 mmol) の 1 , 2—ジク ロロエタン （50 ml) 溶液を滴下した。 室温とした後 3時間撹拌し、 反応液を氷 水 （300 ml) に注いだ。 分液後、 有機層を水 （100 ml) で 2回、 飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した 。 溶媒を減圧留去し、 標的化合物 （5.26 g, 定量的） を淡茶色油状物で得た。 !H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.72-1.82 (m, 2H)， 2.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.19 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 8.00 (d， J = 8.6 Hz, 2H)
Figure imgf000075_0001
Acetyl chloride (2.00 ml, 28.1 mmol) was added dropwise to a suspension of aluminum chloride (3.91 g, 29.3 mmol) in 1,2-dichloroethane (150 ml) at 0 ° C. After stirring for 18 minutes, a solution of 1,2-dichloroethane (50 ml) in 4 butylylphenol (4.00 g, 24.4 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction mixture was poured into ice water (300 ml). After separation, the organic layer was washed twice with water (100 ml) and then with a saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), and then dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (5.26 g, quantitative) as a light brown oil. ! H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H)
参考例 2 7 Reference Example 2 7
2—ァセチル— 4ーブチリルフヱノール （参考化合物 2 7 )  2-acetyl-4-butyrylphenol (reference compound 2 7)
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0002
1ーァセ トキシー 4ーブチリルベンゼン （4.89 g, 23.7 mmol, 参考化合物 2 6 ) と塩化アルミニウム （11.1 g, 83.2 mmol) を混合させ外温 1 3 0 °Cで 5時 間撹拌した。 放冷後反応液を氷水 （300 ml) と 1 M塩酸 （30 ml) の混合液に注 いだ。 酢酸ェチル （200 ml) で抽出し、 有機層を水 （100 ml) で 2回、 飽和塩 化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで脱 水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （3.51 g, 72%) を淡黄色固 体で得た。 1-acetoxy 4-butyrylbenzene (4.89 g, 23.7 mmol, reference compound 26) and aluminum chloride (11.1 g, 83.2 mmol) were mixed and stirred at an external temperature of 130 ° C for 5 hours. After cooling, the reaction solution was poured into a mixture of ice water (300 ml) and 1 M hydrochloric acid (30 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml), and the organic layer was washed twice with water (100 ml) and then with a saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), and then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography. Purification with 1 (hexane / ethyl acetate) gave the target compound (3.51 g, 72%) as a pale yellow solid.
^- MR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.02 (t, = 7· 3 Hz, 3Η) , 1.75—1.81 (m, 2Η)， 2.72 (s， 3Η), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.Q Hz, 1H) , 12.66 (s, 1H) ^-MR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.02 (t, = 7 · 3 Hz, 3Η), 1.75—1.81 (m, 2Η), 2.72 (s, 3Η), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.Q Hz, 1H), 12.66 (s, 1H)
参考例 2.8 Reference example 2.8
6—プチリル一 4一ォキソ一 4 H- 2—クロメ ンカルボン酸 （参考化合物 2 8  6-Petylyl 4-4-1oxo 4 H-2 2-chromene carboxylic acid (Reference compound 2 8
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
窒素雰囲気下、 室温で無水エタノール （7 ml) にナトリ ウム （313 mg, 13.6 mmol) を数回に分けて加えた後、 2時間撹拌した。 0°Cに冷却した後、 2—ァ セチル— 4—ブチリルフエノール （800 mg, 3.88 mmol, 参考化合物 2 7 ) とシ ユウ酸ジェチル （0.527 ml, 3.88 mmol) の無水エタノール （4 ml) 溶液を滴下 した。 2時間加熱還流した後、 0°Cに冷却し、 濃塩酸 （2.5 ml) を加え、 さら に 1時間加熱還流した。 0°Cに冷却し、 4M水酸化ナト リ ウム水溶液 （10 ml) 、 水 （10 ml) 、 エタノール （10 ml) を順次加え、 室温で 3 0分間撹拌した。  Under a nitrogen atmosphere, sodium (313 mg, 13.6 mmol) was added in portions to absolute ethanol (7 ml) at room temperature, followed by stirring for 2 hours. After cooling to 0 ° C, a solution of 2-acetyl-4-butyrylphenol (800 mg, 3.88 mmol, reference compound 2 7) and jetyl oxalate (0.527 ml, 3.88 mmol) in absolute ethanol (4 ml) Was dripped. The mixture was heated to reflux for 2 hours, cooled to 0 ° C, concentrated hydrochloric acid (2.5 ml) was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. The mixture was cooled to 0 ° C., 4M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), water (10 ml) and ethanol (10 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
溶媒を減圧留去し、 2M塩酸 （20 ml) を加え、 酢酸ヱチル （150 ml) で抽出し た。 有機層を水 （100 ml) で 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （100 ml) で順 - 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物 に 6M塩酸 （3 ml) 、 1， 4一ジォキサン (10 ml) を加え、 3 0分間加熱還流 した。 反応液に水 （50 ml) を加え、 酢酸ェチル （100 ml) で抽出した。 有機層 を水 （50 ml) で 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を酢酸ェチ ル ： へキサン = 1 ： 5の混合溶液 （30 ml) で洗浄し、 標的化合物 （613 mg, 61 %) を無色固体で得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, 2M hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was washed twice with water (100 ml) and then with a saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, 6M hydrochloric acid (3 ml) and 1,4-dioxane (10 ml) were added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed twice with water (50 ml) and then with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was Washing with a mixed solution (30 ml) of ru: hexane = 1: 5 gave the target compound (613 mg, 61%) as a colorless solid.
!H-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - c/6) δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.62-1.71 ( m， 2H)， 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)， 8.35 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d， J = 2.2 Hz, 1H), 14.65 (b r s, 1H) ! H-NMR (400MHz, Solv. DMS0-c / 6 ) δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 14.65 (brs, 1H )
参考例 2 9 Reference Example 2 9
4 - [ (B) 一 2—エ トキシカルボ二ルビ-ル] 安息香酸塩化物 （参考化合物 2 9 )  4-[(B) 1-2 Etoxycarbonubil] Benzoic acid chloride (Reference compound 29)
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
4一 [ ( E) — 2—エトキシカルボ二ルビニル] 安息香酸 （5.00 g, 22.7 mm ol、 特開 2 0 0 0— 44 5 1 3公開公報参照） のクロ口ホルム （25 ml) 溶液に N, TV—ジメチルホルムアミ ド （ 1滴） を加えた。 塩化チォニル （6.62 ml, 90 .8 mmol) を加えた後、 反応液を 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 標 的化合物 （5.36 g， 99%) を無色固体で得た。  4 1 [(E) — 2-Ethoxycarbonylvinyl] benzoic acid (5.00 g, 22.7 mm ol, see Japanese Laid-Open Patent Publication No. 2000-44 5 1 3) , TV-dimethylformamide (1 drop) was added. After adding thionyl chloride (6.62 ml, 90.8 mmol), the reaction was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (5.36 g, 99%) as a colorless solid.
一 NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.29 (q, J = 7.1 Hz, .2H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.65 (d， J = 8.3 Hz, 2H) , 7.701 NMR (400MHz, Solv.CDC1 3 ) δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, .2H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65 ( d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70
(d, J : 16.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) (d, J: 16.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
実施例 1 Example 1
4一 （ 1ーメ トキシィ ミノー 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （化合物 1— 1 )
Figure imgf000078_0001
4 1 (1-Methoxymino 2 -phenylaryl) Cinnamic acid (Compound 1-1)
Figure imgf000078_0001
窒素雰囲気下、 4— ( 2—フエ -ルァク リ ロイル） 桂皮酸 （2.50 g, 8.98 mm ol、 特開 .2 0 0 0— 4 4 5 1 3公開公報）をク口口ホルム ： ェタノ一ル= 1 ： 1 の混合溶液 （100 ml) に溶解し、 塩化セリ ウム 7水和物（16.7 g, 44.9 mmol)を 加え室温で 4 5分攪拌した。' さらに酢酸ナトリ ウム（5.16 g, 62.9 mmol), O- メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩（3.75 g， 44.9 mmol)を加え、 1時間加熱還流 した。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液 （400 ml) を加え、 酢酸ェチル（700 ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液（300 ml) で 2回洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル）で精製し、 標的化合物 （563 mg ， 20%) を無色固体として異性体比約 3 ： 1で得た。  In a nitrogen atmosphere, 4- (2-Fu-Lucylroyl) cinnamic acid (2.50 g, 8.98 mm ol, Japanese Laid-open Patent Publication No. 2 0 0 0—4 4 5 1 3) was prepared. = 1: Dissolved in 1 mixed solution (100 ml), added cerium chloride heptahydrate (16.7 g, 44.9 mmol), and stirred at room temperature for 45 minutes. 'Further, sodium acetate (5.16 g, 62.9 mmol) and O-methylhydroxylamine hydrochloride (3.75 g, 44.9 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. To the reaction solution was added 10% aqueous citrate solution (400 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (700 ml). The organic layer was washed twice with a saturated aqueous sodium chloride solution (300 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (563 mg, 20%) as a colorless solid with an isomer ratio of about 3: 1. .
LH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.93 (s, 3H, minor), 3.97 (s, 3H, major) , 5.24 (s, 1H, major), 5.39 (s, 1H, minor) , 5.67 (s, 1H, minor), 6.04 (s, 1H， major), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.28—7.33 (m, 3H) , 7.40-7.4 2 (m, 2H), 7.49-7.77 (m， 5H) L H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.93 (s, 3H, minor), 3.97 (s, 3H, major), 5.24 (s, 1H, major), 5.39 (s, 1H, minor), 5.67 (s, 1H, minor), 6.04 (s, 1H, major), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.28—7.33 (m, 3H), 7.40-7.4 2 (m, 2H), 7.49- 7.77 (m, 5H)
以下、 4一 （ 2—フエ-ルァク リ ロイル） 桂皮酸、 1 — [4— [ (E) — 3—ジ メチノレアミノ一 1 —プロぺニル] フエ二ル]— 2—フエ二ノレ一 2—プロペン一 1 —オン （特開 2 0 0 0— 2 7 3 0 7 0公開公報参照） および巿販化合物から選 択される化合物を使用し、 化合物 1 一 1の製造方法に準じた製造方法で、 化合 物 1— 2〜3を得た。 The following: 4-1 (2-phenolic lauryl) cinnamic acid, 1 — [4— [(E) — 3-Dimethylolamino 1 —propenyl] phenyl 2 — Phenylol 2 — Using a compound selected from propene 1-one (see Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 0-2 7 30 70 publication) and a commercially available compound, a production method according to the production method of compound 1 1 1 Compounds 1 to 2-3 were obtained.
4一 （ 1 —イ ソプロ ピルォキシイ ミ ノー 2—フヱニルァリル） 桂皮酸 （化合物 1 - 2 ) 4 1 (1-Isopropyroxymino 2-phenylaryl) Cinnamic acid (Compound 1-2)
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
^-NMR (,400MHz, Solv. CDC13) δ 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H, major), 1.24 (d , J = 6.3 Hz, 6H, minor), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.23 (s， 1H， major), 5.38^ -NMR (, 400MHz, Solv.CDC1 3 ) δ 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H, major), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H, minor), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.23 (s, 1H, major), 5.38
(s, 1H, minor) , 5.66 (s, 1H, minor) , 5.97 (s， 1H, major), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H, major), 6.45 (d, J = 16.1 Hz, 1H, minor), 7.27-7.33 (m，(s, 1H, minor), 5.66 (s, 1H, minor), 5.97 (s, 1H, major), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H, major), 6.45 (d, J = 16.1 Hz, 1H , minor), 7.27-7.33 (m,
3H)， 7.37-7.41 (m, 2H)， 7.49-7.77 (m, 5H) 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.49-7.77 (m, 5H)
1 - [4 - [ (E) — 3—ジメチルアミノー 1一プロべ-ル] フエ-ル]一 1 — メ トキシィミノー 2—フエニル一 2—プロペン （化合物 1一 3 )  1-[4-[(E) — 3 -Dimethylamino 1 -probe] Phenol] 1-1 -Methoxyimino 2 -phenyl 1 -propene (Compound 1 1 3)
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.26 (s, 6H, major) ， 2.28 (s, 6H, mino r), 3.04-3.09 (m, 2H) , 3.92 (s， 3H, minor) , 3.95 (s, 3H, major), 5.22 (s, 1H, major) , 5.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H, minor), 5.66 (d, J = 1.2 Hz , 1H, minor) ， 6.01 (s, 1H, major), 6.24—6.31 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 1 H), 7.19-7.44 (m, 7H+(2H, minor)), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H, major) 実施例 2 X H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.26 (s, 6H, major), 2.28 (s, 6H, minor), 3.04-3.09 (m, 2H), 3.92 (s, 3H, minor), 3.95 (s, 3H, major), 5.22 (s, 1H, major), 5.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H, minor), 5.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H, minor), 6.01 (s, 1H, major), 6.24—6.31 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 1 H), 7.19-7.44 (m, 7H + (2H, minor)), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H, major Example 2
4— ( 1 —メ トキシィ ミノ— 2—フエニルァリル） 桂皮酸メチル （化合物 2 -
Figure imgf000080_0001
4-— (1-Methoxymino-2-phenyl) methyl cinnamate (compound 2-
Figure imgf000080_0001
窒素雰囲気下、 4— ( 1 —メ トキシィ ミノ— 2—フ- -ルァリル） 桂皮酸（56 2 mg, 1.83 mmol, 化合物 1 一 1 )の無水テ トラヒ ドロフラン（6 ml)溶液に 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセン（0.72 ml, 3.7 mmol)とョ ゥ化メチル（0.23 ml, 3.66 mmol)を加えー晚撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液 を減圧下濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸工チル）で精製し、 標的化合物 （435 mg, 74%) を無色油状物と して異性体 比約 5 ： 1で得た。  In a nitrogen atmosphere, 4- (1-Methoxymino-2-furyl) cinnamic acid (56 2 mg, 1.83 mmol, Compound 1 1) in tetrahydrofuran (6 ml) with 1, 8— Diazabicyclo [5.4.0] — 7-undecene (0.72 ml, 3.7 mmol) and methyl iodide (0.23 ml, 3.66 mmol) were added and stirred. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel ram chromatography (hexane / acetyl acetate) to obtain the target compound (435 mg, 74%) as a colorless oil in an isomer ratio of about 5: 1.
:H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.80 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H, minor), 3.96 (s, 3H, major), 5.23 (s, 1H, major), 5.38 (s， 1H, minor), 5.66 (s， 1H, minor), 6.04 (s, 1H, major), 6.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H)， 7.26—7.53 (ra, 7H+(2H, minor)), 7.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H, major) : H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.80 (s, 3H), 3.92 (s, 3H, minor), 3.96 (s, 3H, major), 5.23 (s, 1H, major), 5.38 (s , 1H, minor), 5.66 (s, 1H, minor), 6.04 (s, 1H, major), 6.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.26—7.53 (ra, 7H + (2H, minor)), 7.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H, major)
以下、 化合物 4およぴ巿販化合物を使用し、 化合物 2— 1の製造方法に準じた 製造方法で、 化合物 2— 2〜 3を得た。 Hereinafter, using Compound 4 and a commercially available compound, Compounds 2-2 to 3 were obtained by a production method according to the production method of Compound 2-1.
(E) — 2— [ 2， 3—ジクロ口一 4 — [ 2—ェチルー 1 — (メ トキシィ ミノ ) ァリル] フエノキシ] 酢酸メチル （化合物 2— 2 )  (E) — 2— [2,3—Dichloro 1 4 — [2—Ethyru 1 — (methymino mino) aryl] phenoxy] methyl acetate (compound 2-2)
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0002
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.49-2.55 (m; 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) , 4.73 (s, 1H), 4.74 ( 1H), 6.79 (d， J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1 X H-NMR (400 MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.49-2.55 (m ; 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.74 (1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1
2— [ 2 , 3—ジクロ口 一 4 ( 2 メチレンブチリル) フ  2— [2, 3-—Dichloromethane 1 (2 Methylenebutyryl)
チル （化合物 2— 3 ) Chill (compound 2-3)
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H) , 1.31 (t， J 7.1 Hz, 3H), 2.47 (q, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.94 (s， 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, H)， 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ! H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H), 2.47 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.28 ( q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
実施例 3 Example 3
(E) 一 2— [ 2 , 3—ジクロ口一 4— [ 2—ェチル一 1一 （ヒ ドロキシイ ミ ノ） ァリル] フ ノキシ] 酢酸 （化合物 3— 1 )  (E) 2- [2,3-Dichloro 1-4- (2-Ethyl 1- (Hydroxyimino) aryl] phenoxy] acetic acid (Compound 3-1)
Figure imgf000081_0002
エタクリン酸 （20.5 g， 67.6 mmol) とヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （ 14.1 g, 20 3 mmol) の混合物のピリジン （80 ml) 溶液をー晚加熱還流した。 反応液を室温 まで冷却し、 溶媒を減圧留去した。 残留物に 1 M塩酸 （300 ml) を加え、 酢酸 ェチル （200 ml) で 2回抽出した。 有機層を 1 M塩酸 （50 ml) 、 飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で 6回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶 媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物 （6.34 g, 29%) を淡黄色固体で得 た。
Figure imgf000081_0002
A solution of ethacrylic acid (20.5 g, 67.6 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (14.1 g, 203 mmol) in pyridine (80 ml) was heated to reflux. The reaction solution was cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 1 M hydrochloric acid (300 ml), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was washed 6 times with 1 M hydrochloric acid (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chromoform / methanol) to obtain the target compound (6.34 g, 29%) as a pale yellow solid. It was.
XH-NMR (400MHz, Solv. DMSO— 16) δ 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.45—2.47 ( m, 2H), 4.59 (s, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 5.24 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 11.33 (s, 1H) , 13.21 (br s， 1H) 以下、 化合物 5および市販化合物を使用し、 化合物 3— 1の製造方法に準じた 製造方法で、 化合物 3— 2を得た。 X H-NMR (400MHz, Solv. DMSO— 1 6 ) δ 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.45—2.47 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.33 (s, 1H), 13.21 (br s, 1H) Using a commercially available compound, Compound 3-2 was obtained by a production method according to the production method of Compound 3-1.
2 - [ 2 , 3—ジクロロ一 4一 （ 1—ヒ ドロキシィ ミ ノ一 2—メチルブチル） フエノキシ] 酢酸 （化合物 3— 2)  2-[2, 3-dichloro 1-4 1 (1-hydroxymino 2-methylbutyl) phenoxy] acetic acid (compound 3-2)
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 0.93 (ΐ, J = 7.3 Hz, 1H, minor) , 0.96 (t X H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 0.93 (ΐ, J = 7.3 Hz, 1H, minor), 0.96 (t
, J = 7.3 Ηζ， 3H, major), 1.07-1.20 (m, 3H) , 1. 30-1 .47 (m, 1H), 1.65-1, J = 7.3 Ηζ, 3H, major), 1.07-1.20 (m, 3H), 1. 30-1 .47 (m, 1H), 1.65-1
.77 (m, 1H), 2 .57 (br s, 1H, major) , 3. 15-3 • 23 (m, 1H, minor) , 4.79 (s.77 (m, 1H), 2 .57 (br s, 1H, major), 3. 15-3 • 23 (m, 1H, minor), 4.79 (s
， 2H, major) , 4.81 (s, 1H, minor), 6.69 (d, J = ： 8.8 Hz, minor) , 6.84 ( d, J = 8.8 Hz, 1H, major), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H, major) , 6. 99 (d,, 2H, major), 4.81 (s, 1H, minor), 6.69 (d, J =: 8.8 Hz, minor), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H, major), 6.98 (d, J = 8.8 Hz , 1H, major), 6. 99 (d,
J = 8.8 Hz, minor) (J = 8.8 Hz, minor)
実施例 4. Example 4.
( E) - 2 - [ 2 , 3—ジク ロ ロー 4一 [ 2—ェチルー ]. 一 (メ トキシィ ミ ノ ) ァリル] フ ノキシ] 酢酸 （化合物 4)  (E)-2-[2, 3-Dichloro 4] [2-Ethyl]. 1 (Methoxymino) allyl] phenoxy] acetic acid (compound 4)
Figure imgf000082_0002
2 - [ 2， 3 —ジクロロ一 4一 [ 2 —ェチル一 1 — (ヒ ドロキシィ ミ ノ） 了 リル] フエノキシ] 酢酸 （5.51 g, 17.3 mmol, 化合物 3 — 1 ) のメタノール （ 70 ml) 溶液によう化メチル （1.62 ml, 26.0 mmol) とナトリ ウムメ トキシド （ 1.87 g, 34.6 mmol) を加え、 反応液を 4 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応液を室温 に戻し、 溶媒を減圧留去した後、 残留物に 1 M塩酸 （100 ml) を注ぎ、 酢酸ェ チル （150 ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （80 ml) で 6 回洗浄し.、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物 をシリ カゲル力ラムクロマ トグラフィ一 (クロ口ホルム/メタノール） で精製し た。 得られた固体をイソプロピルエーテルとへキサンの混合液で洗浄し、 標的 化合物 （2.20 g, 38%) を無色固体で得た。
Figure imgf000082_0002
2-[2, 3 -Dichloro 1-4 [2 -Ethyl 1-1 (Hydroxymino) Endyl] Phenoxy] Acetic acid (5.51 g, 17.3 mmol, Compound 3-1) in methanol (70 ml) Methyl iodide (1.62 ml, 26.0 mmol) and sodium methoxide (1.87 g, 34.6 mmol) were added, and the reaction solution was stirred at 40 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Then, 1 M hydrochloric acid (100 ml) was poured into the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was washed 6 times with saturated aqueous sodium chloride (80 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel force chromatography (chromium form / methanol). The obtained solid was washed with a mixed solution of isopropyl ether and hexane to obtain the target compound (2.20 g, 38%) as a colorless solid.
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.18 (t, ゾ = 7.6 Hz, 3H) , 2.49—2.55 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.73 (s， 1H)， 4.79 (s, 2H) , 5.27 (s， 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (br s， 1H) ^ -NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.18 (t, z = 7.6 Hz, 3H), 2.49—2.55 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.79 (s , 2H), 5.27 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H)
実施例 5 Example 5
2， 3—ジクロ口一 4— ( 2 —メチルプチリル） フエノキシ酢酸 （化合物 5 ) 2,3-Dichloromethane 4- (2-Methylptylyl) phenoxyacetic acid (Compound 5)
Figure imgf000083_0001
エタク リ ン酸 （3.0 g， 10 mmol) の 2 _プロパノール （30 ml) 溶液にパラジ ゥム-炭素 （0. 15 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 パラジゥ ム-炭素をセライ ト濾過で除去した後、 濾液を濃縮した。 残留物をへキサンで洗 浄した後、 ベンゼンから再結晶し、 標的化合物 （2.55 g, 84%) を無色結晶で得 た。
Figure imgf000083_0001
Para-carbon (0.15 g) was added to a solution of ethacrylic acid (3.0 g, 10 mmol) in 2_propanol (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere. After the palladium-carbon was removed by celite filtration, the filtrate was concentrated. The residue was washed with hexane and recrystallized from benzene to obtain the target compound (2.55 g, 84%) as colorless crystals.
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 0.93 (t, / = 7.3 Hz, 3H) , 1. 17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.73—1.86 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.81 (d, / = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H) X H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 0.93 (t, / = 7.3 Hz, 3H), 1. 17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.73— 1.86 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.81 (d, / = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
8 実施例 6 8 Example 6
4一 （ 1 一フエ二ルビニルスルホ-ル） 桂皮酸ェチル （化合物 6—  4-1 (1-vinyl vinyl sulfole) Ethyl cinnamate (Compound 6—
Figure imgf000084_0001
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4—ベンジルスルホニル桂皮酸ェチル （0.10 g, 0.30 mmol, 参考化合物 5 _ 1 ) の トルエン （6 ml) 溶液に炭酸力リ ウム （0.13 g, 0.91 mmol) 、 ョゥ化テ トラ-/?-ブチルアンモニゥム （6 mg， 0.02 mmol) 、 パラホルムアルデヒ ド （27 mg, 0.91mmol) を加えて、 9 0 °Cで 2 日間撹拌した。 室温に戻した後、 不溶物 を濾去した。 濾液を減圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （68mg, 68%) を無色油状物で得 た。 4-Benzylsulfonylethyl cinnamate (0.10 g, 0.30 mmol, Reference compound 5 _ 1) in toluene (6 ml) in a solution of potassium carbonate (0.13 g, 0.91 mmol), tetra-iotyl //-butyl iodide Ammonium (6 mg, 0.02 mmol) and paraformaldehyde (27 mg, 0.91 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 2 days. After returning to room temperature, the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (68 mg, 68%) as a colorless oil.
-画 R (400MHz, Solv. DMS0-i6) δ 1.25 (t， J = 7.1 Hz, 3H) , 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H) , 6.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16 .1 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H)， 7.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) -Image R (400MHz, Solv. DMS0-i 6 ) δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
以下、 参考化合物 5— 2、 参考化合物 2 8および市販化合物から選択される化 合物を傢用し、 化合物 6 — 1 の製造方法に準じた製造方法で、 化合物 6 — 2〜 3を得た。 Hereinafter, using a compound selected from Reference Compound 5-2, Reference Compound 28 and a commercially available compound, Compound 6-2 to 3 were obtained by a manufacturing method according to the manufacturing method of Compound 6-1. .
4一 （ 1 —フエ二ルビニルスルホニル） 桂皮酸 ri一ブチル （化合物 6— 2 )  4-one (1-vinylvinylsulfonyl) butyl cinnamate (compound 6-2)
Figure imgf000084_0002
匪 R (400MHz, Solv. DMSO-^) δ 1. 7 (s, 9H)， 6.32 (s， 1H), 6.59 (s，
Figure imgf000084_0002
匪 R (400MHz, Solv. DMSO- ^) δ 1. 7 (s, 9H), 6.32 (s, 1H), 6.59 (s,
1H)， 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 7.32-7.40 (ra, 5H), 7.55 (d, J = 16.0 H z, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 1H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.32-7.40 (ra, 5H), 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
6 - ( 2—メチレンブチリル） 一 4一ォキソ一 4 一 2—ク ロメ ンカルボン酸 (化合物 6— 3) 6-(2-Methylenebutyryl) 1 4 1-oxo 4 1 2-Chlorocarboxylic acid (Compound 6-3)
Figure imgf000085_0001
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LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 5.60 (s, 1H) , 6.00 (s， 1H 6.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (dd， J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 実施例 7 L H-NMR (400MHz, Solv DMS0 -. 6) δ 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.00 (s, 1H 6.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H) Example 7
4一 （ 2—ヒ ドロキシー 1一フエ-ルェチルスルホニル） 桂皮酸 （化合物 7)  4 1 (2-Hydroxy 1 1-Fuethylsulfonyl) Cinnamic acid (Compound 7)
Figure imgf000085_0002
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4— .( 1一フヱニルビニルスルホニル） 桂皮酸ェチル （0.146 g, 0.426 mmol , 化合物 6— 1 ) の 1， 4一ジォキサン （2 ml) 溶液に 1 M水酸化ナト リ ウム 水溶液 （0.70 ml, 0.70 mmol) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に 1 M - 塩酸を加え酸性と した後、 酢酸ェチル （5ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナ トリ ウム水溶液 （5ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減 圧留去した後、 残留物をへキサンと酢酸ェチルの混合液で濾取し、 標的化合物 (0.0421 g, 29%) を無色固体で得た。 4—. (1-phenylvinylsulfonyl) Ethyl cinnamate (0.146 g, 0.426 mmol, Compound 6— 1) in 1,4-dioxane (2 ml) solution with 1 M sodium hydroxide aqueous solution (0.70 ml , 0.70 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was acidified with 1 M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (5 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (5 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was collected by filtration with a mixed solution of hexane and ethyl acetate to obtain the target compound (0.0421 g, 29%) as a colorless solid.
!H-NMR (400MHz, Solv. DMS( 6) δ '4.02 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H) , 6.69 (d， J = 16.1 Hz, 1H) , 7.31 (m, 5H), 7.62 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.86 (d, J =! H-NMR (400MHz, Solv. DMS ( 6 ) δ '4.02 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 6.69 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.62 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.68 (d , J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 12.64 (br s， 1H) 8.2 Hz, 2H), 12.64 (br s, 1H)
実施例 8 Example 8
4一 （ 1—フエ二ルビニルスルホニル） 桂皮酸 （化合物 8— 1 ) 4-1 (1-phenylvinylsulfonyl) cinnamic acid (Compound 8-1)
Figure imgf000086_0001
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4— ( 1一フヱニルビ-ルスルホニル） 桂皮酸 i ri—ブチル （0.10 g, 0.27 mmol, 化合物 6— 2) の 1 , 4—ジォキサン （1 ml) 溶液に氷冷下、 4 M塩化 水素 1 , 4一ジォキサン溶液 （0.70 ml, 2.7 mmol) を加え、 室温で 2 日間撹拌 した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をジェチルエーテルで濾取し、 標的化合 物 （53mg， 62%) を無色固体で得た。 4- (1-phenylvinylsulfonyl) i ri-butyl cinnamate (0.10 g, 0.27 mmol, compound 6-2) in 1, 4-dioxane (1 ml) solution under ice-cooling, 4 M hydrogen chloride 1, A 4-dioxane solution (0.70 ml, 2.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was collected by filtration with jetyl ether to obtain the target compound (53 mg, 62%) as a colorless solid.
XH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 6.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 6.59 (d， J = 0.7 Hz, 1H)， 6.66 (d， J 16.1 Hz, 1H) , 7.32—7.40 (m, 5H) , 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 12.63 (br s, 1H) X H-NMR (400MHz, Solv DMS0 -. 6) δ 6.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J 16.1 Hz, 1H), 7.32 —7.40 (m, 5H), 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 12.63 (br s, 1H )
以下、 化合物 2 4— 2および市販化合物を使用し、 化合物 8— 1の製造方法に 準じた製造方法で、 化合物 8— 2を得た。 Hereinafter, Compound 8-2 and a commercially available compound were used, and Compound 8-2 was obtained by a production method according to the production method of Compound 8-1.
4— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 桂皮酸 （化合物 8— 2)  4— (2, 6-Dichlorobenzoyl) Cinnamic acid (Compound 8— 2)
Figure imgf000086_0002
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^-NMR (400MHz, Solv. CDCl,) 6 6、 56 (d， J = 16.0 Hz, 1H)， 7.35—7.43 (m , 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.86 (d， J^ -NMR (400MHz, Solv. CDCl,) 6 6, 56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35—7.43 (m , 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J
= 8.4 Hz, 2H) = 8.4 Hz, 2H)
実施例 9  Example 9
4一 （ 1ーヒ ドロキシー 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （化合物 9一 1 )  4-1 (1-Hydroxy 2-phenylaryl) Cinnamic acid (Compound 9-1 1)
Figure imgf000087_0001
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4— ( 2—フヱ二ルァク リ ロイル） 桂皮酸 （3.0 g, 11 mmol、 特開 2 0 0 0 - 4 4 5 1 3公開公報参照） 、 塩化第一セリ ウム 7水和物 （4.0 g, 11 mmol) のメタノール （27 ml) 溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリ ウム （0.41 g, 11 m mol) を数回に分けて加えた。 反応液を室温で一晩撹拌した後、 メタノール （15 · ml) 、 塩化第一セリ ウム 7水和物 （4.0 g, 11 mraol) 、 水素化ホウ素ナトリ ウ ム （0.41 g， 11 mraol) を追加し、 さらにー晚撹拌した。 再度、 氷冷し、 反応液 に酢酸ェチル （90 ml) 、 1 M塩酸 （90 ml) を加えた。 分液後、 有機層を水 （1 00 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （100 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物 （1.7 g, 57%) を 無色固体で得た。  4— (2-Fulaceyl chloride) Cinnamic acid (3.0 g, 11 mmol, see Japanese Patent Laid-Open Publication No. 2 0 00-4 4 5 1 3), Cerium chloride heptahydrate (4.0 g , 11 mmol) in methanol (27 ml) was added sodium borohydride (0.41 g, 11 mmol) in several portions under ice cooling. Stir the reaction solution overnight at room temperature, then add methanol (15 ml), cerium chloride heptahydrate (4.0 g, 11 mraol), and sodium borohydride (0.41 g, 11 mraol). The mixture was further stirred. The mixture was ice-cooled again, and ethyl acetate (90 ml) and 1 M hydrochloric acid (90 ml) were added to the reaction mixture. After separation, the organic layer was washed with water (100 ml) and saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (black form / methanol) to obtain the target compound (1.7 g, 57%) as a colorless solid.
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 5.47 (s, 1H)， 5.51 (s, 1H) , 5.73 (s, 1H ), 6.41 (d, / = 15.9 Hz, 1H)， 7.20-7.32 (m, 5H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, - 2H), 7.49 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.74 (d， J = 15.9 Hz, 1H) ^ -NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 5.47 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.41 (d, / = 15.9 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m , 5H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz,-2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H)
以下、 化合物 2— 3および市販化合物を使用し、 化合物 9一 1の製造方法に準 じた製造方法で、 化合物 9— 2〜4を得た。  Hereinafter, using Compound 2-3 and a commercially available compound, Compounds 9-2 to 4-4 were obtained by a production method according to the production method of Compound 9-11.
2— [ 2 , 3—ジクロロー 4— ( 2—ェチル一 1—ヒ ドロキシァリル） フエノ キシ] 酢酸 （化合物 9一 2)
Figure imgf000088_0001
2— [2,3-Dichloro-4— (2-Ethyl-1-hydroxyl) phenoxy] acetic acid (Compound 9 1-2)
Figure imgf000088_0001
-丽 (400MHz, Solv. pyridine - ） δ 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.01-2. 14 (m, 1H)， 2.14-2.27 (m, 1H), 5.08 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 5.46 (s, 1H ), 5.92 .(s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 1 0.70 (br s, 2H)  -丽 (400MHz, Solv. Pyridine-) δ 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.01-2. 14 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.92. (S, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1 0.70 (br s, 2H)
2— [ 2 , 3—ジクロ ロー 4一 （ 2—ェチルー 1ーヒ ドロキシァリル） フエノ キシ] 酢酸ェチル （化合物 9一 3)  2— [2,3-Dichloro 41- (2-Ethyl-1-hydroxyl) phenoxy] Ethyl acetate (Compound 9-3)
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0002
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.03 (d， J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H) , 5.02 (s, 1H)， 5.16 (s， 1H), 5.56 (d, J = 4 . Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ^ -NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.56 (d, J = 4. Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
2— [ 2 , 3—ジクロ ロー 4— ( 2—ェチル一 1ーヒ ドロキシァリル） フエノ キシ] 酢酸メチル （化合物 9一 4)  2— [2,3-Dichloro 4-— (2-ethyl-1-hydroxyl) phenoxy] methyl acetate (compound 9-14)
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000088_0003
JH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ , J = 7.3 Hz, 3H), 1.95-1. J H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ, J = 7.3 Hz, 3H), 1.95-1.
2H), 2.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H) s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.03 H), 5.16 (s, 1H), 5.56 (d, J = 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 2H), 2.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H) s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.03 H), 5.16 (s, 1H), 5.56 (d, J = 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
実施例 1 0 Example 1 0
4一 （ 1ーァセ トキシ— 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （化合物 1 0 )  4-1 (1-acetoxy-2-phenylaryl) Cinnamic acid (Compound 10)
Figure imgf000089_0001
4 - ( 1 ーヒ ドロキシ一 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （100 mg, 0.36 mmol, 化合物 9— 1 ) のピリジン （1 ml) 溶液に氷冷下、 無水酢酸 （0.34 ml, 3.6 mm ol) を滴下した。 反応液を室温で一晩撹拌した後、 1 M塩酸 （25 ml) を加えた 。 酢酸ェチル （25 ml) で抽出した後、 有機層を水 （20 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （20 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧 留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メ タノール） で精製し、 標的化合物 （115 mg, 定量的） を固体で得た。
Figure imgf000089_0001
4- (1-Hydroxyl-2-phenylaryl) cinnamic acid (100 mg, 0.36 mmol, compound 9-1) in acetic anhydride (0.34 ml, 3.6 mm ol) was added dropwise under ice cooling to a pyridine (1 ml) solution. did. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and 1 M hydrochloric acid (25 ml) was added. After extraction with ethyl acetate (25 ml), the organic layer was washed with water (20 ml) and saturated aqueous sodium chloride (20 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the target compound (115 mg, quantitative) as a solid.
-丽 (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 2.11 (s, 3Η) , 5.40 (s， 1Η), 5.58 (s， 1H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz. 1H) , 6.74 (s, 1H)， 7.22—7.32 (m, 3H)， 7.32— 7.44 (m, 4H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 (d， J = 8.3 Hz, 2H) , 12. 39 (s, 1H) -丽(400MHz, Solv DMS0 -. 6 ) δ 2.11 (s, 3Η), 5.40 (s, 1Η), 5.58 (s, 1H), 6.49 (. D, J = 15.9 Hz 1H), 6.74 (s, 1H ), 7.22—7.32 (m, 3H), 7.32—7.44 (m, 4H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 12. 39 (s, 1H)
実施例 1 1 Example 1 1
4一 （ 1ーメ トキシ— 2—フヱ-ルァリル） 桂皮酸 （化合物 1 1 )  4-1 (1-Methoxy-2-Fu-luaryl) Cinnamic acid (Compound 1 1)
Figure imgf000089_0002
4一 （ 1 —ヒ ドロキシ— 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （100 mg, 0.36 mmol, 化合物 9一 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液に氷冷下、 ョゥ化メチ ル （0.066 ml, 0.43 mmol) 、 水素化ナトリ ゥム （6 0 %) (21 mg, 0.54 raraol ) を加えた。 反応液を室温で 2 日間撹拌した後、 1 M塩酸 （30 ml) を加えた。 酢酸ェチル （30 ml)- で抽出し、 有機層を水 （30 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水 溶液 （30 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去し た後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノー ル） で精製し、 標的化合物 （99 mg, 94%) を無色固体で得た。
Figure imgf000089_0002
4- (1-Hydroxy-2-phenylaryl) cinnamic acid (100 mg, 0.36 mmol, Compound 9 1 1) in tetrahydrofuran (2 ml) with ice-cooled methyl iodide (0.066 ml, 0.43 mmol), sodium hydride (60%) (21 mg, 0.54 raraol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days, and 1 M hydrochloric acid (30 ml) was added. Extraction was performed with ethyl acetate (30 ml)-, and the organic layer was washed with water (30 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml), and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form / methanol) to obtain the target compound (99 mg, 94%) as a colorless solid.
-爾 (400MHz, Solv. DMS0-i/6) δ 3.32 (s, 3Η) , 5.30 (s, 1Η), 5.44 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 7.20—7.30 (m, 3H) , 7.30- 7.40 (m, 4H), 7.53 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8. 1 Hz, 2H) , 12. 37 (s, 1H) -爾 (400MHz, Solv. DMS0-i / 6 ) δ 3.32 (s, 3Η), 5.30 (s, 1Η), 5.44 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 7.20—7.30 (m, 3H), 7.30- 7.40 (m, 4H), 7.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H ), 12. 37 (s, 1H)
実施例 1 2 Example 1 2
2 — [ 2 , 3 -ジクロロ一 4 — ( 1 —ヒ ドロキー 2—メチルプチル) フエノキ シ] 酢酸メチル （化合物 1 2 )  2 — [2, 3 -Dichloro 1 4 — (1 — Hydroxy 2-methylptyl) phenoxy] Methyl acetate (Compound 1 2)
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
氷冷下、 2 — [ 2 , 3 —ジク ロ 口一 4 — ( 2 —メチルブチリル） フエノ キ シ] 酢酸 （2.28 g, 7.47 mmol, 化合物 5 ) のイソプロピルアルコール (25 ml ) 溶液に水素化ホウ素ナトリ ウム （0.311 g, 8.22 mmol) を加えた。 反応液を 1時間撹拌した後、 室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液に 1 N塩酸 （20 ml) 、 水 （200 ml) を加え、 酢酸ェチル （200 ml) で抽出した後、 有機層を飽和塩 化ナトリ ウム水溶液 （250 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をベンゼン （40 ml) に溶解させた。 1， 8 —ジ 了ザビシク ロ [ 5 · 4 . 0 ]— 7—ゥンデセン（1. 14 ml, 7.65 mmol)とヨウ化メ チル（0.476 ml, 7.65 mmol)を加え室温で 3時間攪拌した。 不溶物を濾去した後 、 濾液に酢酸ェチル （150 ml) を加え、 1 0 %クェン酸水溶液 （100 ml) で 2 回、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （100 ml) で 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水 溶液 （100 ml) で 2回、 順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで脱水した後、 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （1.26 g, 53%) を無色油状物と して異性体 比約 3 ： .2で得た。 Under ice-cooling, 2 — [2, 3 — Dichloromethane 1 — (2 —Methylbutyryl) phenoxy] Acetic acid (2.28 g, 7.47 mmol, Compound 5) in isopropyl alcohol (25 ml) solution with sodium borohydride Umm (0.311 g, 8.22 mmol) was added. The reaction was stirred for 1 hour, then warmed to room temperature and stirred overnight. 1N Hydrochloric acid (20 ml) and water (200 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (250 ml) and anhydrous magnesium sulfate. And dehydrated. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in benzene (40 ml). 1, 8 — Dioxybicyclo [5 · 4.0] — 7-undecene (1.14 ml, 7.65 mmol) and methyl iodide Chill (0.476 ml, 7.65 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. After insoluble material was removed by filtration, ethyl acetate (150 ml) was added to the filtrate, and the solution was saturated twice with 10% aqueous citrate (100 ml) and twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml). This was washed with an aqueous sodium chloride solution (100 ml) twice. After dehydration with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the target compound (1.26 g, 53%) as a colorless oil. An isomer ratio of about 3: 2 was obtained.
- NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 0.83-0.99 (m, 6Η) , 1.22-1.80 (m, 3Η)， 1. 79 (d, J = 3.9 Hz, 1H, major), 1.88 (d， J = 3.9 Hz, 1H， minor), 3.81 ( s, 3H), 4.73 (s, 2H) , 4.93 (m, 1H, major), 5.04 (m, 1H, minor), 6.80 ( d， J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d， J - 8.7 Hz, 1H, major), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H, minor) -NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 0.83-0.99 (m, 6Η), 1.22-1.80 (m, 3Η), 1. 79 (d, J = 3.9 Hz, 1H, major), 1.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H, minor), 3.81 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.93 (m, 1H, major), 5.04 (m, 1H, minor), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J-8.7 Hz, 1H, major), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H, minor)
実施例 1 3 ' Example 1 3 '
2一 [一 4— ( 1 ーク ロロ一 2—メチルブチル) 一 2 , 3—ジクロロフエノキ シ] 酢酸メチル （化合物 1 3)  2 1 [1 4— (1 chloro 1, 2-methylbutyl) 1 2, 3-dichlorodichloro] Methyl acetate (Compound 1 3)
Figure imgf000091_0001
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氷冷かつ窒素雰囲気下、 2— [— 2， 3—ジクロロー 4一 （ 1ーヒ ドロキー 2—メチルプチル） フエノキシ] 酢酸メチル （0.30 g, 0.93 mmol, 化合物 1 2 ) のジクロロメタン （6 ml) 溶液にトリェチルァミン （0.39 ml, 2.8 mmol) 、 塩化メタンスルホニル （0.11 ml, 1.4 mmol) を加えた。 反応液を室温で 3時間 撹拌し、 さらに 1時間加熱還流した。 トリェチルァミン （0.19 ml, 1.4 mmol) 、 塩化メタンスルホニル （0.055 ml, 0.71 mmol) を追加し、 さらに 4時間加熱 還流した。 反応液を 1 M塩酸 （20 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム （20 ml) で抽出 した。 有機層を 1 M塩酸 （20 ml) 、'飽和炭酸水素ナ トリ ウム水溶液 （20 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （20 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 脱水した。 溶媒を減圧留去し、 標的化合物 （0.31 g, 98%) を褐色油状物として 異性体比約 2 ： 1で得た。 In an ice-cooled and nitrogen atmosphere, add 2-[— 2,3-dichloro-4 (1-hydroxy-2-phenyl) phenoxy] methyl acetate (0.30 g, 0.93 mmol, Compound 1 2) in dichloromethane (6 ml) Triethylamine (0.39 ml, 2.8 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.11 ml, 1.4 mmol) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours and further heated to reflux for 1 hour. Triethylamine (0.19 ml, 1.4 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.055 ml, 0.71 mmol) were added, and the mixture was further heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was poured into 1 M hydrochloric acid (20 ml) and extracted with black mouth form (20 ml). The organic layer was 1 M hydrochloric acid (20 ml), 'saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml). The extract was washed successively with a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (0.31 g, 98%) as a brown oily substance with an isomer ratio of about 2: 1.
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 0.86-0.99 (m， 6H) , 1.25-2.03 (m, 3H) , 3. 82 (s, 3H), 4.74 (s, 2H) , 5.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H, minor), 5, 40 (d， J = 5.8 Hz, 1H, major), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H, major), 6.81 (d, J = 8. 8 Hz, 1H,. minor), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H, minor), 7.48 (d, J = 8.8 Hz , 1H, major) ^ -NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 0.86-0.99 (m, 6H), 1.25-2.03 (m, 3H), 3. 82 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H, minor), 5, 40 (d, J = 5.8 Hz, 1H, major), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H, major), 6.81 (d, J = 8.8 Hz , 1H, .minor), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H, minor), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H, major)
実施例 1 4 Example 1 4
( E) 一 3— ( 2—メチレン一 1一ォキソ一 5—インダニル） アク リル酸メチ ル （化合物 1 4— 1 )  (E) 1-3- (2-Methylene-1-1-1oxo-5-indanyl) Methyl acrylate (Compound 14-1)
Figure imgf000092_0001
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1 , 4一ジォキサン （5 ml) に （^) — 3— ( 1—ォキソ一 5—インダニル ) アクリル酸メチル （193 mg, 0.893 mmol, 参考化合物 6— 1 ) 、 パラホルム アルデヒ ド （107 mg) 、 ジメチルァミン塩酸塩 （291 mg, 3.57 mmol) 、 酢酸 （ 1滴） を加え、 ー晚加熱還流した。 反応液に水 （50 ml) を加え、 酢酸ェチル （5 0 ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （50 ml) で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 (107 mg, 52%) を淡黄色固体で得た。  1,4-dioxane (5 ml) to (^) — 3-— (1-oxo-5-indanyl) methyl acrylate (193 mg, 0.893 mmol, reference compound 6— 1), paraformaldehyde (107 mg), Dimethylamine hydrochloride (291 mg, 3.57 mmol) and acetic acid (1 drop) were added, and the mixture was heated to reflux. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form / ethyl acetate) to obtain the target compound (107 mg, 52%) as a pale yellow solid.
W—NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.79 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 5.68 (m， 1H ), 6.39 (m, 1H)， 6.56 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 以下、 参考化合物 7— 1、 参考化合物 7— 2、 化合物 1 9一 1、 化合物 1 9一 2、 参考化合物 1 8 — 1、 参考化合物 1 8 — 2および市販化合物から選択され る化合物を使用し、 化合物 1 4 — 1 の製造方法に準じた製造方法で、 化合物 1 4— 2〜 7を得た。 W—NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.68 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.56 (d, J = 16.1 Hz, 1H ), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), reference compound 7— 1, Reference compound 7-2, Compound 1 9 1 1, Compound 1 9 1 2. Using a compound selected from Reference Compound 1 8 — 1, Reference Compound 1 8 — 2 and a commercially available compound, Compound 1 4—2 to 7 were prepared according to the production method of Compound 1 4 — 1. Obtained.
(E) 一 3— ( 2—メチレン 1 —ォキソ一 5 —インダニル) アク リル酸 （化合 物 1 4一 2 )  (E) 1 3— (2—Methylene 1 —oxo 1 5 —Indanyl) Acrylic acid (Compound 1 4 1 2)
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
-麵 (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 3.81 (s, 2H) , 5.76 (m, 1Η), 6.20 (m, 1H), 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H ) - noodles (400MHz, Solv DMS0 -. 6 ) δ 3.81 (s, 2H), 5.76 (m, 1Η), 6.20 (m, 1H), 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H)
( E) 一 3— ( 2—メチレン一 1 —ォキソテ トラロン一 6 _ィル) アク リル酸 (化合物 1 4— 3 )  (E) 1 3— (2—Methylene 1 1 —Oxote Toralone 1 6 _yl) Acrylic acid (Compound 1 4— 3)
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0002
-腿 (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 2. !2-2.88 (m, 2H) , 2.97-3.01 (m, 2H) , 5.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8-Thigh (400MHz, Solv. DMS ( 6 ) δ 2.! 2-2.88 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 5.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8
.1 Hz, 1H), 12.58 (br, 1H) .1 Hz, 1H), 12.58 (br, 1H)
4一 [ 2— ( 4—ベンゾィルフエニル） アタ リ ロイル] 桂皮酸 （化合物 1 4一 4 1 [2— (4 —Benzylphenyl) attaylroyl] Cinnamic acid (Compound 1 4 1
4 ) Four )
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
XH-NMR (500MHz, Solv. DMSO - 1/6) δ 5.81 (s， 1H) , 6.42 (s, 1H), 6.68 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 6H) , 7.74-7.77 (m， 4H) , 7.86 (d, J = 8 .6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 12.60 (br s, 1H) X H-NMR (500MHz, Solv. DMSO-1/ 6 ) δ 5.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 6H) , 7.74-7.77 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.60 (br s, 1H)
4一 [ 2— ( 4一カルボキシフヱニル） アタ リ ロイル] 桂皮酸 （化合物 1 4一 5)  4 1 [2— (4 1 carboxyphenyl) attaylroyl] Cinnamic acid (Compound 1 4 1 5)
Figure imgf000094_0002
-画 (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 5.78 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H), 6.67 J = 16.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.64 (d, J = 16.1 Hz, 7.85 (s, 4H), 7.95 (d, J : 8.7Hz, 2H) , 12.80 (br s， 2H)
Figure imgf000094_0002
- image (400MHz, Solv DMS0 -. 6 ) δ 5.78 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.67 J = 16.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d , J = 16.1 Hz, 7.85 (s, 4H), 7.95 (d, J: 8.7Hz, 2H), 12.80 (br s, 2H)
1一 [4一 [ ( E) 一 3—モルホリ ノ一 1一プロぺニル] フエニル〕 - 2 ェ-ルー 2—プロペン— 1—オン マレイン酸塩 （化合物 1 4— 6) 1 1 [4 1 [(E) 1 3 -morpholino 1 1 propenyl] phenyl]-2 -ru 2 -propen 1 -one maleate (compound 1 4-6)
Figure imgf000094_0003
!H-NMR (500MHz, Solv. OUS0-d6) 8 2.90-3.20 (br, 4H) , 3.60-4.00 (br, 6H ), 5.61 (s, 1H), 6.07 (s， 2H) , 6.20 (s, 1H)， 6.50 (dt, J = 15.9， 7.3 H z, 1H), 6.85 (d， J = 15.9 Hz, 1H) , 7.32—7.42 (m, 5H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
Figure imgf000094_0003
! H-NMR (500MHz, Solv. OUS0-d 6 ) 8 2.90-3.20 (br, 4H), 3.60-4.00 (br, 6H), 5.61 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.20 (s , 1H), 6.50 (dt, J = 15.9, 7.3 H z, 1H), 6.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.32—7.42 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H ), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
1 一 [ 4 - [ ( E) 一 3— （4ーメチルビペラジノ） 一 1一プロぺニル] フエ -ル] — 2—フエニノレー 2—プロペン— 1 —オン （化合物 1 4一 7 )  1 1 [4-[(E) 1 3— (4-Methylbiperazino) 1 1 1 Propenyl] Phenol] — 2—Phenenole 2 —Propene— 1 —On (Compound 1 4 1 7)
Figure imgf000095_0001
— NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.30 (s， 3Η)， 2.50 (br, 8H) , 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.62 (s， 1H), 6.04 (s, 1H)， 6.41 (m, 1H) , 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 7H) , 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
Figure imgf000095_0001
— NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 2.30 (s, 3Η), 2.50 (br, 8H), 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.04 (s, 1H) 6.41 (m, 1H), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 7H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
実施例 1 5 Example 1 5
1 , 4—ジァザビシク ロ [ 2. 2. 2 ] オクタン ( E) - 3 - ( 2—メチレン 1—ォキソー 5—ィンダニル） アタリル酸塩 （化合物 1 5 )  1, 2, 4-Dazabicyclo [2. 2. 2] Octane (E)-3-(2-Methylene 1-Oxo 5-yndanyl) Atalylate (Compound 15)
Figure imgf000095_0002
(E) 一 3— （ 2—メチレン 1 一ォキソ一 5—インダニル） アクリル酸 （32.
Figure imgf000095_0002
(E) 1-3— (2-Methylene 1-oxo-5-indanyl) Acrylic acid (32.
6 mg, 0.152 mmol, 化合物 1 4— 2) と ト リエチレンジァミン （18.7 mg, 0.166 mg, 0.152 mmol, Compound 1 4— 2) and triethylenediamine (18.7 mg, 0.16
7 mmol) をエタノール （60 ml) に溶解し、 エタノールを減圧留去した。 残留物 を酢酸ェチルで洗浄し、 標的化合物 （28.1 rag, 57%) を無色固体で得た。 7 mmol) was dissolved in ethanol (60 ml), and ethanol was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to obtain the target compound (28.1 rag, 57%) as a colorless solid.
-匪 R (400MHz, Solv. DMS0_oQ δ 2.65 (s, 12H), 3.80 (s， 2H) , 5.75 (s, 1H), 6.19 (s， 1H), 6.70 (d， J = 16.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.90 (s, 1H) -匪 R (400MHz, Solv. DMS0_oQ δ 2.65 (s, 12H), 3.80 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.90 (s, 1H)
実施例 1 6 Example 1 6
4一 （ 2—フエ二ルー 2—ォキシラ-ルカルボニル） 桂皮酸 （化合物 1 6 )  4-1 (2-phenyl-2-carbonyl) cinnamic acid (compound 1 6)
Figure imgf000096_0001
氷冷下、 4— ( 2—フエニルァク リ ロイル） 桂皮酸 （0.15 g， 0.54 mmol、 特 開 2 0 0 0— 4 4 5 1 3公開公報参照） のメタノール （3 ml) 溶液に、 1 M水 酸化ナトリ ウム水溶液 （1.2 ml, 1.2 mmol) 、 3 0 %過酸化水素水 （0.070 ml, 0.59 mmol) を加えた。 反応液を 0 Cでー晚撹拌した後、 2 M塩酸 （15 ml) に 注いだ。 酢酸ェチル （20 ml) で抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （ 15 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム/メタノール) で 精製し、 標的化合物 （82 mg, 51%) を無色固体で得た。
Figure imgf000096_0001
1M water in a solution of 4— (2-phenylacryloyl) cinnamic acid (0.15 g, 0.54 mmol, specially 2 0 0 0—4 4 5 1 3) in methanol (3 ml) under ice cooling An aqueous sodium oxide solution (1.2 ml, 1.2 mmol) and 30% aqueous hydrogen peroxide (0.070 ml, 0.59 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 0 C and poured into 2 M hydrochloric acid (15 ml). Extraction was performed with ethyl acetate (20 ml), and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (15 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (chromium form / methanol) to obtain the target compound (82 mg, 51%) as a colorless solid.
-画 R (400MHz, Solv. MS0- ） δ 3.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H)， 6.65 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H) , 7.60 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 12.61 (,s, 1H)  -Image R (400MHz, Solv. MS0-) δ 3.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22- 7.41 (m, 5H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.61 (, s, 1H)
実施例 1 7 Example 1 7
4ーメ トキシ （ 2—フエ-ルー 2—ォキシラニル） メチル桂皮酸 （化合物 1 7 )
Figure imgf000097_0001
氷冷下、 Λ？"クロ口過安息香酸 （71 mg, 0.41 mmol) のクロ口ホルム （1.6 ml ) 溶液に.4— ( 1—メ トキシ一 2—フエ-ルァリル） 桂皮酸 （94 mg, 0.32 mmo 1, 化合物 1 1 ) を加えた。 反応液を室温で一晩撹拌した後、 1 0 %チォ硫酸ナ トリ ウム水溶液を数滴加えた。 クロ口ホルム （25 ml) と 1 M塩酸 （25 ml) を 加え、 分液した後、 有機層を水 （25 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （25 ml ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留 物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (ク ロ口ホルム/メタノール) で精製 し、 標的化合物 （62 mg, 63%) を無色固体で得た。 4-Methoxy (2-Fe-Lu 2-oxylanyl) methylcinnamic acid (Compound 17)
Figure imgf000097_0001
Under ice cooling, Λ? "In a solution of black mouth perbenzoic acid (71 mg, 0.41 mmol) in black mouth form (1.6 ml). 4- (1-Methoxy-2-ferulyl) cinnamic acid (94 mg, 0.32 mmo 1, Compound 1 After stirring the reaction solution at room temperature overnight, a few drops of 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added, followed by addition of black mouth form (25 ml) and 1 M hydrochloric acid (25 ml). After separation, the organic layer was washed with water (25 ml) and saturated aqueous sodium chloride (25 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Purification by (chloroform / methanol) gave the target compound (62 mg, 63%) as a colorless solid.
-賺 （400MHz, Solv. DMS0 - c/6) δ 2.74 (d， J = 5.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.28 (s， 3H) , 4.66 (s, 1H), 6.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.21—7.30 (m， 7H) , 7.54 (d， J = 16.1 Hz, 1H) , 7.59 (d， J = 8.1 Hz, 2H) ， 12.37 (br, 1H) -賺 (400MHz, Solv. DMS0-c / 6 ) δ 2.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.66 (s, 1H ), 6.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.21—7.30 (m, 7H), 7.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.37 (br , 1H)
実施例 1 8 Example 1 8
4一 [ 2— （4—ベンゾィルフ -ニル） ァセチル] 桂皮酸ヱチル （化合物 1 8 — 1 ) .  4 1 [2-(4-Benzyl-nyl) acetyl] cinnamate cinnamate (Compound 1 8-1).
Figure imgf000097_0002
亜鉛粉末 （822 mg, 12.6 mmol) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） ラジウム （II) (441 rag, 0.628 mmol) の 1 , 2—ジメ トキシェタン （8 ml) 懸濁液に、 氷冷下 4— (ブロモメチル） ベンゾフエノン '（1.73 g, 6.29 mmol) の 1 , 2—ジメ トキシェタン （12 ml) 溶液を滴下した。 さらに 4一 [ ( E) - 2—エトキシカルボ-ルビニル] 安息香酸塩化物 （1.50g、 6.28mmol, 参考化合 物 2 9) を加え、 反応液を室温でー晚撹拌した。 不溶物をセライ ト濾過で除去 した後、 濾液に酢酸ェチル （100 ml) を加え、 1 M塩酸 （50 ml) 、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 （50 ml) 、 飽和塩化ナト リ ゥム水溶液 （50 ml) で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/へキサン/酢酸ェチル） で 精製し、 標的化合物 （621 mg, 25%) を橙色固体で得た。
Figure imgf000097_0002
Zinc powder (822 mg, 12.6 mmol), Bis dichloride (triphenylphosphine) To a suspension of 1,2-dimethoxetane (8 ml) in radium (II) (441 rag, 0.628 mmol) under ice-cooling, 4- (bromomethyl) benzophenone '(1.73 g, 6.29 mmol) in 1,2-didimethyl Toxetane (12 ml) solution was added dropwise. Further, 4-[[E) -2-ethoxycarbolvinyl] benzoic acid chloride (1.50 g, 6.28 mmol, reference compound 29) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature. After removing the insoluble material by filtration with celite, ethyl acetate (100 ml) was added to the filtrate, 1 M hydrochloric acid (50 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml). ml) and then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form / hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (621 mg, 25%) as an orange solid.
^-NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 1.27 (t, J = 7.1 z， 3H) , 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.58 (s， 2H) , 6.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.^ -NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6 ) δ 1.27 (t, J = 7.1 z, 3H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H) , 7.68—7.74 (m, 6H) , 7.92 (d， / = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 3 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.68—7.74 (m, 6H), 7.92 (d, / = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
以下、 4— [ (^) 一 2—エトキシカルボ二ルビニル] 安息香酸塩化物おょぴ 市販化合物を使用し、 化合物 1 8— 1の製造方法に準じた製造方法で、 化合物 1 8— 2を得た。 Hereinafter, 4-[(^) 1-2-ethoxycarbonylvinyl] benzoic acid chloride opiop Using a commercially available compound, a production method according to the production method of compound 18-1, compound 1-8-2 Obtained.
4一 [ 2— （4ーメ トキシカルボニルフエニル） ァセチル] 桂皮酸ェチル （化 合物 1 8— 2)  4 1 [2— (4-Methoxycarbonylphenyl) acetyl] Ethyl cinnamate (Compound 1 8— 2)
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 4.35 (s， 2H) , 6.52 (d， J = 16.1 Hz, 1H), 7. 34 (d， J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.69 (d， J : 16.1 , 1H)， 8.00—8.03 (m, 4H) H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7. 34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J: 16.1, 1H), 8.00—8.03 (m, 4H)
4一 [2— (4—べンゾィルフヱニル） ァセチル] 桂皮酸 （化合物 1 9— 1 )  4 1 [2— (4-Benzylphenyl) acetyl] Cinnamic acid (Compound 1 9— 1)
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
4— [ 2— （4一ベンゾィルフエニル） ァセチル] 桂皮酸ェチル （428 mg, 1 .07 mmol, 化合物 1 8— 1 ) の 1 , 4一ジォキサン （20 ml) 溶液に濃塩酸 （ 10 ml) を加え、 反応液を 3時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を 酢酸ェチル （5 ml) で洗浄し、 標的化合物 （323 mg, 81%) を淡黄色固体で得た — NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 4.58 (s, 2H) , 6.70 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.55—7.59 (m, 2H) , 7.62-7.75 (m， 6H) , 7. 88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 12.69 (br s， 1H) 以下、 化合物 1 8— 2およぴ巿販化合物を使用し、 化合物 1 9一 1の製造方法 に準じた製造方法で、 化合物 1 9一 2を得た。 4— [2— (4-Benzylphenyl) acetyl] Ethyl cinnamate (428 mg, 1.07 mmol, Compound 1 8— 1) in 1, 4 mono-dioxane (20 ml) in concentrated hydrochloric acid (10 ml ) Was added and the reaction was heated to reflux for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was washed with acetic acid Echiru (5 ml), to give the target compound (323 mg, 81%) as a pale yellow solid - NMR (. 400MHz, Solv DMS0- 6) δ 4.58 (s, 2H), 6.70 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55—7.59 (m, 2H), 7.62-7.75 (m, 6H), 7 88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 12.69 (br s, 1H) and below, using Compound 1 8—2 and a commercially available compound, Compound 19 1 2 was obtained by a production method according to 1 9 1 1 production method.
4一 [2— （4一カルボキシフエニル） ァセチル] 桂皮酸 （化合物 1 9一 2) 4 1 [2— (4 Carboxyphenyl) Acetyl] Cinnamic acid (Compound 1 9 1 2)
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000099_0002
¾-NMR (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 4.53 (s， 2H) , 6.68 (d, J= 16.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.07 (d， J = 8.3 Hz, 2H) , 12.71¾-NMR (400MHz, Solv. DMS ( 6 ) δ 4.53 (s, 2H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 12.71
(br s， 2H) (br s, 2H)
実施例 2 0 Example 2 0
(E) — 3— [ 1 - (2—フエニルァク リ ロイル） 一 4一ピぺリ ジル] アタ リ ル酸ェチル （化合物 2 0— 1 )  (E) — 3— [1-(2-Phenylacryloyl) 4-1piperidyl] Ethyl ate (Compound 2 0— 1)
Figure imgf000100_0001
氷冷下、 2—フエニルアク リル酸 （300 mg, 2.02 mmol, 参考化合物 1 5 ) 、 V—メチルモルホリ ン （0.61 g， 6.1 mmol) の混合物の無水ジクロロメタン （1 2 ml) 溶液に 1—ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジイ ミ ド塩酸塩 （0.47 g, 2.4 mmol) 、 {E) - 3 - ( 4ーピペリジル） アク リル酸 ェチル 塩酸塩 （440 mg, 2.02 mmol, 参考化合物 1 3) を加えた。 室温でー晚 撹拌した後、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチル （15 ml) を加えた。 1 M塩酸 （15 m 1) 、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （15 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （1 5 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した 後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で 精製し、 標的化合物 （542 mg, 86%) を無色油状物で得た。
Figure imgf000100_0001
1-Ethyl-3 in a solution of 2-phenylacrylic acid (300 mg, 2.02 mmol, Reference compound 15) and V-methylmorpholine (0.61 g, 6.1 mmol) in anhydrous dichloromethane (12 ml) under ice cooling — (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.47 g, 2.4 mmol), (E)-3-(4-piperidyl) ethyl acrylate hydrochloride (440 mg, 2.02 mmol, Reference compound 1 3) was added. It was. After stirring at room temperature, the reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate (15 ml) was added. The extract was washed successively with 1 M hydrochloric acid (15 m 1), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (542 mg, 86%) as a colorless oil.
-醒 R (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.10-1.19 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.60—1.65 (m, 1H), 1.85—1.89 (m, 1H), 2.31-2. 41 (m, 1H)， 2.80 (t, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.97 (t， J = 12.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.73 (s， 1H)， 5.78 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H)， 6.8-Awakening R (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.10-1.19 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.60—1.65 (m, 1H) , 1.85—1.89 (m, 1H), 2.31-2. 41 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H), 6.8
5 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H)， 7.30-7.44 (m, 5H) 以下、 4一 [ ( E) 一 2—エ トキシカルボ二ルビニル] 安息香酸 （特開 2 0 0 0 - 4 4 5 1 3公開公報参照） および巿販化合物を使用し、 化合物 2 0— 1の 製造方法に準じた製造方法で、 化合物 2 0一 2〜4を得た。 5 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H) Hereinafter, the production of Compound 2 0-1 by using 4 [[(E) 1 2 -Etoxycarbonylvinyl] benzoic acid (see Japanese Patent Laid-Open Publication No. 2 0 0 0-4 4 5 1 3) and a commercially available compound Compound 2 0 1 2-4 were obtained by the manufacturing method according to the method.
4—フヱ二ルカルバモイル桂皮酸ェチル （化合物 20-2)  4-Finylcarbamoyl ethyl cinnamate (Compound 20-2)
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.28 (q， J = 7.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H) , 7.37 (t， J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.65 (dd, J = 8. 4, 0.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7 • 95 (br s, 1H) H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.16 ( dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 2H ), 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7 • 95 (br s, 1H)
4一メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル （化合物 2 0— 3)  4-Methyl (phenyl) rubamoyl ethyl cinnamate (compound 2 0-3)
Figure imgf000101_0002
一 NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.11 (s， 3H) , 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H) , 6.36 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7. 3, 1.2 Hz, 2H), 7.14-7.29 (m, 7H) , 7.55 (d， J = 16.1 Hz, 1H)
Figure imgf000101_0002
1 NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 16.1 Hz , 1H), 7.04 (dd, J = 7. 3, 1.2 Hz, 2H), 7.14-7.29 (m, 7H), 7.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H)
4 - (4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル （化合物 2 0— 4)
Figure imgf000102_0001
-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.29 (q, J =4-(4 Pyridyl) Strength Rubamoyl ethyl cinnamate (Compound 2 0— 4)
Figure imgf000102_0001
-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.29 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 7.667.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.66
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, ゾ = 16.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H) (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, Z = 16.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.3 Hz , 2H)
実施例 2 1 Example 2 1
(E) —'3— [ 1 一 （ 2—フエ二ルァク リ ロイル） 一 4—ピペリ ジル] アタ リ ル酸 （化合物 2 1— 1 )  (E) —'3— [1 (2-Phenylalkylyl) 1-piperidyl] attalylic acid (Compound 2 1— 1)
Figure imgf000102_0002
(E) 一 3— [ 1 — ( 2—フエ二ルァク リ ロイル) 一 4一ピぺリジル] ァク リル酸ェチル （0.47 g, 1.5 mmol, 化合物 2 0— 1 ) の 1 , 4—ジォキサン （3 ml) 溶液に氷冷下、 1 M水酸化ナトリ ウム水溶液 （2.3 ml, 2.3 mmol) を加え 、 反応液を室温で 3時間撹拌した。 氷冷下、 2M塩酸を加えて p Hを約 1 と し た後、 酢酸ェチル （15ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （1 - 0ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残 留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 標的化 合物 （0.33g, 77%) を無色油状物で得た。
Figure imgf000102_0002
(E) 1 3- [1 — (2 -phenyl chloride) 1 4- 1 piperidyl] ethyl acrylate (0.47 g, 1.5 mmol, compound 2 0— 1) 1,4-dioxane ( 3 ml) Under ice-cooling, 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2.3 ml, 2.3 mmol) was added to the solution, and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. Under ice-cooling, 2M hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 1, and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (1-0 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the target compound (0.33 g, 77%) as a colorless oil.
^-NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 1.05-1.15 (m, 1H) , 1.25—1.35 (m, 1H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.79 ' (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.42-2.50 (m, 1 ^ -NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6 ) δ 1.05-1.15 (m, 1H), 1.25—1.35 (m, 1H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.79 '(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.42-2.50 (m, 1
00 H), 2.78 (dd, J = 12.7, 10.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J =12.0, 11.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.49 (d， J = 12.5 Hz, 1H) , 5.27 (s， 1H)， 5 .72 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H) , 5.81 (s, 1H)， 6.76 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 7.31-7.44 (m， 5H) 12.20 (br s, 1H) 00 H), 2.78 (dd, J = 12.7, 10.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 12.0, 11.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 7.31 -7.44 (m, 5H) 12.20 (br s, 1H)
以下、 化合物 2 4— 1、 化合物 2 0— 2、 化合物 2 0— 3、 化合物 2 0— 4お よび市販化合物から選択される化合物を使用し、 化合物 2 1— 1の製造方法に 準じた製造方法で、 化合物 2 1— 2〜 5を得た。 Hereinafter, using a compound selected from Compound 2 4-1, Compound 2 0-2, Compound 2 0-3, Compound 2 0-4, and a commercially available compound, production according to the production method of Compound 2 1-1 According to the method, compounds 2 1 to 2 to 5 were obtained.
( E) — 3— （4一ォキソ一 3—フエニル一 4 一クロメ ン一 7—ィル） ァク リル酸 （化合物 2 1— 2)  (E) — 3— (4 1-oxo 1- 3-phenyl 1 4 1-chloro 7-yl) Acrylic acid (Compound 2 1— 2)
Figure imgf000103_0001
-靈 (400MHz, Solv. DMS0-i6) δ 6.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40-7.47
Figure imgf000103_0001
-靈 (400MHz, Solv. DMS0-i 6 ) δ 6.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40-7.47
(m, 3H), 7.60-7.62 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.86 (d， J = 8. 4 Hz, 1H), 8.06 (s， 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.65 (br s, 1H) (m, 3H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.65 (br s, 1H)
4一フエ二ルカルバモイル桂皮酸 （化合物 2 1— 3)  4 Monophenylcarbamoyl cinnamic acid (Compound 2 1— 3)
Figure imgf000103_0002
_NMR (400MHz, Solv. DMSO— 4) δ 6.68 (d, J： 15.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 7 .79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (d J = 8.3 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8.3 Hz , 2H), 10.30 (s, 1H), 12.55 (s, 1H)
Figure imgf000103_0002
_NMR (400MHz, Solv. DMSO— 4) δ 6.68 (d, J: 15.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d , J = 15.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (d J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz , 2H), 10.30 (s, 1H), 12.55 (s, 1H)
4—メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸 （化合物 2 1 — 4 )  4-Methyl (phenyl) rubamoyl cinnamic acid (Compound 2 1-4)
Figure imgf000104_0001
-墮 (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 3.37 (s, 3Η)， 6.49 (d J = 16.1 Hz, 1 H), 7.14-7.19 (m, 3H) , 7.25—7.29 (m, 4H) , 7.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7 .53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 12.44 (s, 1H)
Figure imgf000104_0001
-墮 (400MHz, Solv. DMS ( 6 ) δ 3.37 (s, 3Η), 6.49 (d J = 16.1 Hz, 1 H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.25—7.29 (m, 4H), 7.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7 .53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 12.44 (s, 1H)
4一 （4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸 （化合物 2 1 — 5 ) 4 1 (4 1 Pyridyl) Strength Rubamoyl cinnamic acid (Compound 2 1-5)
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0002
¾-NMR (400MHz, Solv. DMSO - 6) δ 6.70 (d, J = 15.7 Hz 1H)， 7.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.70-8.05 (m, 6H) , 8.40-8.50 (m, 2H) 10.66 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H) ¾-NMR (400MHz, Solv. DMSO- 6 ) δ 6.70 (d, J = 15.7 Hz 1H), 7.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.70-8.05 (m, 6H), 8.40-8.50 (m , 2H) 10.66 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H)
実施例 2 2 Example 2 2
(E) 一 3— （ 3， 4 ージヒ ドロー 4 _ォキソ一 3—フエ二ルー 2 H—チォク ロメンー 7—ィル） アクリル酸 （化合物 2 2 )  (E) 1—3, (3,4-Draw Draw 4 _oxo 1 3—Fe 2 Lou 2 H—Chlorom 7—yl) Acrylic acid (Compound 2 2)
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000104_0003
02 ( E) 一 3— （ 3 , 4—ジヒ ドロ一 4—ォキソ一 3 —フエ二ルー 2 H—チォ クロメン一 7—ィル） アク リル酸塩化物 （107 mg, 0.324 mraol, 参考化合物 2 1 ) の 1， 4—ジォキサン （8 ml) 溶液に 1 M塩酸 （3 ml) を加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液に水 （100 ml) を加え、 酢酸ェチル （100 ml) で抽出し た。 有機層を本 (50 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲル カラムク.口マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物02 (E) 1—3 (3, 4—Dihydro 1—4-oxo 3—Phenol 2 H—Ciochrome 1—7) Acrylate (107 mg, 0.324 mraol, Reference compound 2 1) ) In 1,4-dioxane (8 ml) was added 1 M hydrochloric acid (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed successively with this (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride (50 ml), and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
(63.8 mg, 64%) を淡黄色固体で得た。 (63.8 mg, 64%) was obtained as a pale yellow solid.
^-NMR (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 3.42 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.4， 11.1 Hz, 1H) , 4.23 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 6.69 (d , J = 16.2 Hz, 1H), 7.24-7.36 (tn, 5H), 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s， 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.60 (b r s, 1H) ^ -NMR (400MHz, Solv. DMS ( 6 ) δ 3.42 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.24-7.36 (tn, 5H), 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.60 (brs, 1H)
実施例 2 3 Example 2 3
(E) ー 3— （4一ォキソ一 3—フエ-ルー 4 一チォクロメ ン一 7—ィル） アタ リル酸 （化合物 2 3 )  (E) ー 3— (4 1-oxo 3—Ferrolu 4 1-chlorochrome 7-yl) Atallyl acid (compound 2 3)
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
( E) 一 3— （ 3 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 3—フエニル一 27 —チォ クロメンー 7—ィル） アタ リル酸 （53.9 mg, 0.174 mmol, 化合物 2 2 ) 、 2， 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー 1 , 4—ベンゾキノン （172 mg, 0.758 mmo 1) の混合物の 1， 4一ジォキサン (3 ml) 溶液を、 窒素雰囲気下 7 日間加熱還 流した。 反応溶液を室温に戻し、 析出する固体を濾去した。 濾液を減圧濃縮し 、 残留物にクロ口ホルム （20 ml) を'加えた。 析出する固体を濾取した後、 1 , (E) 1-3— (3,4-Dihydr Draw 4-Oxo 1-3-Phenyl 1-27-Ciochromene 7-yl) Ataryl acid (53.9 mg, 0.174 mmol, Compound 2 2), 2, 3-Dichloro A 1,4-dioxane (3 ml) solution of a mixture of 5,6-disyano 1,4-benzoquinone (172 mg, 0.758 mmo 1) was heated and refluxed under a nitrogen atmosphere for 7 days. The reaction solution was returned to room temperature, and the precipitated solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and black mouth form (20 ml) was added to the residue. After filtering the precipitated solid, 1,
03 4一ジォキサン （2 ml) と酢酸ェチル （3 ml) の混合溶液から再結晶し、 標的 化合物 （12.0 mg, 22%) を淡黄色結晶得た。 03 Recrystallization from a mixed solution of 4-dioxane (2 ml) and ethyl acetate (3 ml) gave the target compound (12.0 mg, 22%) as pale yellow crystals.
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0-i/6) δ 6.80 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 7.36—7.46 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.65 (br s， 1H) L H-NMR (400MHz, Solv. DMS0-i / 6 ) δ 6.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36—7.46 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.65 ( br s, 1H)
実施例 2 4  Example 2 4
(E) 一 3 — （ 4一ォキソ一 3 —フエ二ルー 4 一ク ロメ ンー 7—ィル） ァク リル酸メチル （化合物 2 4— 1 )  (E) 1 3 — (4 1 oxo 3 — Phenyl 2 4 1 Chromen 7-yl) Methyl acrylate (Compound 2 4— 1)
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0001
窒素雰囲気下、 3—フエニル一 7— ト リ フノレオロメチルスノレホニノレオキシー 4 一クロメンー 4一オン （1.16 g， 3.13 mmol, 参考化合物 8— 2 ) 、 酢酸パ ラジウム （70.2 mg, 0.313 mmol) 、 ト リ ( O— ト リル） ホスフィ ン （191 mg, 0.626 mmol) の混合物に、 ァセ トニ ト リル （11 ml) 、 N, V—ジイ ソプロピル ェチルァミン （1.25 ml, 7.20 mmol) 、 アク リル酸メチル （1.41 ml, 15.7 mmo 1) を加え、 8 0 °Cでー晚撹拌した。 酢酸パラジウム （70.2 mg, 0.313 mmol) 、 ト リ （ O— ト リル） ホスフィ ン （191 mg, 0.626 mmol) 、 アタ リル酸メチル (1.41 ml, 15.7 mmol) を追加し、 さらにー晚撹拌した。 0°Cに冷却後、 析出 する固体を濾取した。 固体をクロ口ホルム （50 ml) に溶解し、 銀色不溶物を濾 去した後、 濾液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ クロ口ホルム） で精製し、 標的化合物 （280 mg, 29%) を無色固体で得た。  In a nitrogen atmosphere, 3-phenyl-1-7-trinoleolomethylsulphononioleoxy 4-monochromene 4-one (1.16 g, 3.13 mmol, reference compound 8-2), paradium acetate (70.2 mg, 0.313 mmol) , Tri (O-tolyl) phosphine (191 mg, 0.626 mmol), acetonitrile, (11 ml), N, V-diisopropylpropylamine (1.25 ml, 7.20 mmol), acrylic acid Methyl (1.41 ml, 15.7 mmo 1) was added and stirred at 80 ° C. Palladium acetate (70.2 mg, 0.313 mmol), tri (O-tolyl) phosphine (191 mg, 0.626 mmol), and methyl acrylate (1.41 ml, 15.7 mmol) were added, and the mixture was further stirred. After cooling to 0 ° C, the precipitated solid was collected by filtration. The solid was dissolved in black mouth form (50 ml), the silver insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form) to obtain the target compound (280 mg, 29%) as a colorless solid.
一 NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.85 (s， 3Η) , 6.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.38-7.48 (m, 3H)， 7.55 (m, 4H) ; 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1 NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 3.85 (s, 3Η), 6.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.55 (m, 4H); 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.04 (s,
04 1H) , 8. 32 (d, J = 8. 5 Hz, 1H) 04 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
以下、 参考化合物 8— 3および市販化合物を使用し、 化合物 2 4— 1の製造方 法に準じた製造方法で、 化合物 2 4— 2を得た。 Hereinafter, Compound 24-2 was obtained by the production method according to the production method of Compound 24-1 using Reference Compound 8-3 and a commercially available compound.
4一 （2 , 6—ジクロロべンゾィル） 桂皮酸 ieri—ブチル （化合物 2 4— 2 )  4 1 (2, 6-dichlorobenzoyl) ieri-butyl cinnamate (compound 2 4-2)
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1. 54 (s, 9H) , 6. 46 (d， J = 15. 9 Hz, 1 H) , 7. 34-7. 42 (m, 3H) , 7. 60 (d, J =15. 9 Hz, 1H) , 7. 60 (d, / = 8. 3 Hz, 2H) , 7. 82 (d, J = 8. 3 Hz, 2H) ! H-NMR (400MHz, Solv. CDC1 3 ) δ 1. 54 (s, 9H), 6. 46 (d, J = 15. 9 Hz, 1 H), 7. 34-7. 42 (m, 3H ), 7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.60 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
[製剤例]  [Formulation example]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。 The typical formulation example of this invention compound is shown below.
1 ) 錠剤 （ 1 0 0 m g中）  1) Tablet (in 100 mg)
本発明化合物 Compound of the present invention
乳糖 Lactose
トウモロコシデンプン  Corn starch
カノレボキシメチノレセノレロース力ノレシゥム Canoleboximethino Resenorelose Power Noreshum
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース Hydroxypropinoresenorelose
ステアリ ン酸マグネシウム Magnesium stearate
上記処方の錠剤に、 コーティング剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース、 マクロゴール、 シリ コーン樹脂等の通常のコーティング剤） 2 m g を用いてコーティングを施し、 目的とするコーティング錠を得る。 また、 本発 明化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、 所望の錠 剤を得ることができる.。  A tablet with the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, or silicone resin) to obtain the desired coated tablet. In addition, a desired tablet can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
2 ) カプセル剤 （ 1 5 0 m g中） 2) Capsules (in 1 50 mg)
本発明化合物 · 5 m g Compound of the present invention5 mg
0 5 乳糖 1 4 5 m g 0 5 Lactose 1 4 5 mg
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、 所望のカプセル剤 を得ることができる。  A desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound of the present invention and lactose.
3 ) 点眼剤 （ 1 0 0 m 1 中）  3) Eye drops (in 100 ml)
本発明化合物 1 0 0 m g Compound of the present invention 1 0 0 mg
塩化ナトリ ウム 9 0 0 m g Sodium chloride 9 0 0 mg
ポリ ソルベー ト 8 0 2 0 0 m g Polysorbate 8 0 2 0 0 mg
水酸化ナトリ ウム Sodium hydroxide
塩酸 Hydrochloric acid
滅菌精製水 Sterile purified water
本発明化合物ならびに添加剤の種類および量を適宜変更することにより、 所 望の点眼剤を得ることができる。  Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
[薬理試験]  [Pharmacological test]
本発明化合物の有用性を調べるため、 1 . ゥシ線維柱帯細胞を用いたフルォ レセインィ ソチ才シァネー トーデキス トラン (Fluorescenin isothiocyanate - d extran, 以下、 F I T C—デキス トランという） の細胞間隙透過性作用試験、 2. 正常眼圧サルを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験、 3. 正常眼圧 サルを用いた短期頻回点眼による眼圧下降作用試験、 4. 正常眼圧麻酔下ネコ を用いた前房内投与による眼圧下降作用試験を実施し、 本発明化合物の房水循 環改善作用および眼圧下降作用について検討した。  To examine the usefulness of the compounds of the present invention: 1. Fluorescein isothiocyanate-d extran (hereinafter referred to as FITC-dextran) intercellular permeability test using urushi trabecular meshwork cells 2. Intraocular pressure reduction test by intraocular administration using normal intraocular monkey, 3. Intraocular pressure decrease effect test by short-term frequent instillation using normal intraocular pressure monkey, 4. Normal intraocular pressure anesthetized cat The intraocular pressure lowering effect test by intra-anterior administration was used, and the aqueous humor circulation improving action and the intraocular pressure lowering action of the compound of the present invention were examined.
1 . ゥシ線維柱帯細胞を用いた F I T C—デキス トランの細胞間隙透過性作用 試験  1. Test of interstitial permeability of FITC-dextran using Ushi trabecular meshwork cells
本発明化合物の線維柱帯に対する作用を確認するために、 培養ゥシ線維柱帯 細胞を本発明化合物で処理した時の培養ゥシ線維柱帯細胞の F I T C—デキス トラン透過性亢進作用を検討した。  In order to confirm the action of the compound of the present invention on the trabecular meshwork, the FITC-dextran permeability-enhancing effect of the cultured rabbit trabecular cord cell when treated with the compound of the present invention was examined. .
1 ) 被験化合物溶液の調製  1) Preparation of test compound solution
被験化合物をジメチルスルホキシド （DM S O) に溶解後、 アンフォテリシ  After dissolving the test compound in dimethyl sulfoxide (DMSO), amphoterici
06 ン B ( 2. 5 μ g /m 1 ) およびゲンタマイシン （ 5 0 μ g /m 1 ) を含むほ乳 類細胞培養基本培地 D— MEM (Dulbecco' s Modified Eagle Medium, Gibco社 製、 以下、 培地 Aとする）を加えて、 所定の濃度 （ 1 X 1 0— 6〜 1 X 1 0—4M) に なるよう 1 0 0倍希釈し、 被験化合物溶液とした。 06 Mammalian cell culture medium D-MEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Gibco Co., Ltd., hereinafter referred to as Medium A), which contains B (2.5 μg / m 1) and gentamicin (50 μg / m 1) added to), then diluted 1 0 0 times to a given concentration (1 X 1 0- 6 ~ 1 X 1 0- 4 M), and the test compound solution.
2 ) 試験方法 2) Test method
( 1 ) ゥシ胎児血清 （ 1 5 %) を加えた培地 A (以下、 培地 Bとする） で培養 した培養.ゥシ線維柱帯細胞 （継代数 4〜 7 ) を トリプシン— E D T A溶液 （0. 2 5 % トリプシン） で処理し、 1 2穴トランズゥエル ' ク リアー （"ranswell clear) (直径 1 2 mm, 穴径 0. 4 μ m, Corning社製） のインサー ト側に播 種 （ l X 1 04 c e l l /w e l l ) し、 アウター側には培地 Bを添加し、 5 % 二酸化炭素雰囲気下、 3 7 °Cで約 2〜 6 日培養した。 培地は下記の被験化合物 溶液添加の 2時間前に培地 Aに交換した。 (1) Culture in culture medium A (supplemented medium B) supplemented with urchin fetal serum (15%). Cultivate trabecular meshwork cells (passage number 4-7) in trypsin-EDTA solution (0 Treated with 2 5% trypsin and seeded on the insert side of the 1-well Transwell '("ranswell clear" (diameter 12 mm, hole diameter 0.4 μm, Corning) (l X 10 4 cells / well), and add medium B to the outer side and incubate in 5% carbon dioxide atmosphere for 2 to 6 days at 37 ° C. It was changed to medium A before.
( 2 ) 2 X 1 0 "6 M F I T C—デキス トラン含有の被験化合物溶液をインサー ト側に、 含有しない被験化合物溶液をアウター側に同時に添加し、 前記 （ 1 ) と同様の条件で培養を継続した。 添加後 1時間毎に 3回アウター側から被験化 合物溶液をサンプリングし、 被験物質溶液の F I T C蛍光強度を、 蛍光マイク 口プレートリータ、、■ ~ (excitation 4 6 5 n m , emission 5 3 0 n m)を用！/、て 測定した。 (2) 2 X 10 " 6 MFITC—Dextran-containing test compound solution was added simultaneously to the insert side, and a test compound solution not containing was added to the outer side, and the culture was continued under the same conditions as in (1) above. Sample the test compound solution from the outer side three times every hour after the addition, and measure the FITC fluorescence intensity of the test substance solution using a fluorescent microphone plate plate, ■ ~ (excitation 4 6 5 nm, emission 5 3 0 nm) was measured!
( 3 ) 被験化合物による F I T C—デキス トラン透過性亢進作用は、 各被験化 合物における最大 F I T C蛍光強度の 5 0 %を示す被験化合物濃度 （E C5。値） で表した。 (3) The FITC-dextran permeability enhancing action by the test compound was expressed as a test compound concentration (EC 5 value) showing 50% of the maximum FITC fluorescence intensity in each test compound.
3 ) 結果および考察  3) Results and discussion
被験化合物と して化合物 8— 2、 化合物 1 4一 3、 化合物 1 4一 4、 化合物 1 4— 5、 化合物 1 4一 6、 化合物 1 4一 2および化合物 2 1 — 3を使用した 場合の試験結果 [E C50] を表 1に示す。 表 1から明らかなように本発明化合物 は優れた F I T Cーデキス トランの細胞間隙透過性宂進作用を示した。 すなわ ち、 本発明化合物は、 房水循環改善剤として有用であることが認められる。 表 1 When using compound 8-2, compound 1 4 1 3, compound 1 4 1 4, compound 1 4-5, compound 1 4 1 6, compound 1 4 1 2 and compound 2 1 3 as test compounds The test results [EC 50 ] are shown in Table 1. As is clear from Table 1, the compound of the present invention showed an excellent action for promoting intercellular permeability of FITC-dextran. That is, it is recognized that the compound of the present invention is useful as an aqueous humor circulation improving agent. table 1
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2. 正常眼圧サルを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験  2. Intraocular pressure reduction test by intra-anterior administration using normal intraocular pressure monkeys
1 ) 被験化合物溶液の調製  1) Preparation of test compound solution
被験化合物を水酸化ナ ト リ ゥム水溶液等のアル力リ性水溶液に溶解した後、 生理食塩水を加えて所定の濃度 （ 1 0— 3 Mまたは 1 0_4M) に希釈し、 被験化合 物溶液とした。 After dissolving the test compound Al force Li aqueous solution such as hydroxide Na Application Benefits © anhydrous solution, by adding physiological saline and diluted to a predetermined concentration (1 0- 3 M or 1 0_ 4 M), test compound A product solution was obtained.
2) 投与方法および測定方法  2) Administration method and measurement method
( 1 ) 塩酸ケタミン （ 5〜 1 0 m g/k g) を実験動物 （力二クイザル ： 雄性 ) に筋肉内投与し、 全身麻酔を施した。 .  (1) Ketamine hydrochloride (5 to 10 mg / kg) was intramuscularly administered to experimental animals (strength cynomolgus: male) and general anesthesia was performed. .
( 2 ) マイクロシリ ンジおよび 3 0 G針により、 被験化合物溶液 1 0 1 を実 験動物の片眼に前房内投与した。 尚、 もう一方の眼は無処置とした。  (2) The test compound solution 100 was administered into one eye of the test animal in the anterior chamber using microsyringe and 30 G needle. The other eye was not treated.
( 3 ) 被験化合物溶液の投与直前およぴ被験化合物溶液の投与後の所定時間に 圧平式眼圧計を用い、 実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。 尚、 各眼圧測定 の直前に、 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液 （商品名 ： べノキシール 0. 4 %液） を両眼に各々 1滴点眼し、 局所麻酔を施した。 また、 被験化合物溶液 の投与直前の眼圧を初期眼圧とした。  (3) The intraocular pressure in both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer immediately before administration of the test compound solution and at a predetermined time after administration of the test compound solution. Immediately before each intraocular pressure measurement, 0.4% of oxybupro hydrochloride in-ophthalmic solution (trade name: Benokiseal 0.4% solution) was instilled into each eye, and local anesthesia was performed. The intraocular pressure immediately before administration of the test compound solution was defined as the initial intraocular pressure.
3) 眼圧下降嚙の計算式  3) Calculation formula for intraocular pressure drop
眼圧下降幅 （mmH g) = I I O P (D— t) — I O P (D - 0 ) |  Intraocular pressure drop (mmH g) = I I O P (D— t) — I O P (D-0) |
I O P (D- t ) ： 被験化合物溶液投与 t時間後の被験化合物投与眼の眼圧 I O P (D— 0) ： 被験化合物投与眼の初期眼圧 I O P (D-t): Intraocular pressure of the test compound-administered eye t time after administration of the test compound solution I O P (D-0): Initial intraocular pressure of the test compound-administered eye
4) 結果と考察  4) Results and discussion
被験化合物と して化合物 4、 化合物 8— 2、 化合物 1 4一 4、 化合物 1 4—  Compound 4, Compound 8-2, Compound 1 4 1 4, Compound 1 4—
08 5、 化合物 1 4一 6、 化合物 1 5、 化合物 1 7、 化合物 2 1 — 3、 化合物 2 1 一 4および化合物 2 1 — 5を使用した場合の試験結果 [最大眼圧下降幅 （mm H g ) ] を表 2に示す。 表 2から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下 降作用を示した。 すなわち、 本発明化合物は、 眼圧下降剤と して有用であるこ とが認められる。 08 5. Test results when using Compound 1 4 1 6, Compound 1 5, Compound 1 7, Compound 2 1 — 3, Compound 2 1 1 4 and Compound 2 1 — 5 [Maximum intraocular pressure drop (mm H g) Is shown in Table 2. As is clear from Table 2, the compound of the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering action. That is, it is recognized that the compound of the present invention is useful as an intraocular pressure lowering agent.
表 2  Table 2
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尚、 最大眼圧下降幅は、 1 0群 2例の平均値を示す。 また、 化合物 8— 2お ょぴ化合物 2 1— 3を使用した場合の被験化合物投与濃度は 1 0— 4Mとした。 3. 正常眼圧サルを用いた短期頻回点眼による眼圧下降作用試験 The maximum decrease in intraocular pressure is the average of 2 cases in the 10 group. Moreover, the test compound administration concentration when using Compound 8 2 Contact Yopi Compound 2 1- 3 was 1 0- 4 M. 3. Intraocular pressure lowering effect test by short-term frequent instillation using normal intraocular monkeys
1 ) 被験化合物溶液の調製 1) Preparation of test compound solution
被験化合物を水酸化ナト リ ゥム水溶液等のアル力リ性水溶液に溶解した後、 生理食塩水を加えて所定の濃度 （3 %) に希釈し、 被験化合物溶液とした。  The test compound was dissolved in an aqueous alkaline solution such as an aqueous sodium hydroxide solution and then diluted with saline to a predetermined concentration (3%) to obtain a test compound solution.
2) 投与方法および測定方法 2) Administration method and measurement method
( 1 ) 被験化合物溶液の投与直前に 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液 （ 商品名 ： べノキシール 0. 4 %液） を実験動物 （力二クイザル ： 雄性） の両眼 に各々 1滴点眼し、 局所麻酔を施し、 眼圧を測定した。 また、 この眼圧を初期 眼圧とした。  (1) Immediately before administration of the test compound solution, 0.4% oxybupro hydrochloride in-eye ophthalmic solution (trade name: Benoxeal 0.4% solution) is applied to each eye of each experimental animal (strength quizal: male). Then, local anesthesia was performed and the intraocular pressure was measured. This intraocular pressure was used as the initial intraocular pressure.
( 2) ピペッ トマンにより、 被験化合物溶液 2 0 1 を実験動物の片眼に、 5 分間隔で 3回点眼投与した。 尚、 もう一方の眼は無処置とした。  (2) Using a pipetman, the test compound solution 20 1 was administered to one eye of an experimental animal three times at 5-minute intervals. The other eye was not treated.
( 3 ) 被験化合物溶液の投与後、 所定時間に圧平式眼圧計を用い、 実験動物の 両眼の眼圧を各々測定した。 尚、 各目良圧測定の直前に、 0. 4 %塩酸ォキシブ プロ力イン点眼液 （商品名 ： べノキシール 0 . 4 %液） を両眼に各々 1滴点眼 し、 局所麻酔を施した。 (3) After administration of the test compound solution, the intraocular pressure in both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer at a predetermined time. In addition, immediately before each eye pressure measurement, 0.4% Pro-in eye drops (trade name: Benokiseal 0.4% solution) were instilled into each eye with 1 drop each and subjected to local anesthesia.
3 ) 眼圧下降幅の計算式  3) Calculation formula for intraocular pressure drop
眼圧下降幅 （mmH g ) = I I O P (D—t) — I 〇 P (D— ◦ ) |  Intraocular pressure drop (mmH g) = I I O P (D—t) — I 〇 P (D— ◦) |
I O P (D— t ) ：被験化合物溶液投与 t時間後の被験化合物投与眼の眼圧 I O P (D - 0 ) ：被験化合物投与眼の初期眼圧 I O P (D—t): Intraocular pressure of the test compound-administered eye t time after administration of the test compound solution I O P (D-0): Initial intraocular pressure of the test compound-administered eye
4 ) 結果と考察  4) Results and discussion
被験化合物と して化合物 1 一 1 を用いた場合の試験結果 [最大眼圧下降幅 （ mmH g ) ] を表 3に示す。 表 3から明らかなよ うに本発明化合物は優れた眼 圧下降作用を示した。 すなわち、 本発明化合物は、 眼圧下降剤と して有用であ ることが認められる。  Table 3 shows the test results [maximum intraocular pressure drop (mmHg)] when using Compound 1-11 as the test compound. As is apparent from Table 3, the compound of the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering effect. That is, it is recognized that the compound of the present invention is useful as an intraocular pressure lowering agent.
表 3
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Table 3
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尚、 最大眼圧下降幅は、 1群 4例の平均値を示す。 The maximum intraocular pressure drop is the average of 4 patients per group.
4. 正常眼圧麻酔下ネコを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験 1 ) 被験化合物溶液の調製 4. Test for lowering intraocular pressure by intra-anterior administration using a cat under normal intraocular pressure anesthesia 1) Preparation of test compound solution
被験化合物を水酸化ナトリ ゥム水溶液等のアル力リ性水溶液に溶解した後、 生理食塩水を加えて所定の濃度 （ 1 0 _4M) に希釈し、 被験化合物溶液とした。 2 ) 投与方法および測定方法 After dissolving the test compound Al force Li aqueous solution such as hydroxide sodium © anhydrous solution, by adding physiological saline and diluted to a predetermined concentration (1 0 _ 4 M), and the test compound solution. 2) Administration method and measurement method
( 1 ) ペントバルピタール · リ ンゲル混合液 （ 1 2 . 5 μ g / g /分) を実 験動物 （ネコ ： ョ一口 ビアン、 雄性） に点滴投与 （ 8時間） し、 全身麻酔を施 した。  (1) The pentovalpital / lingel mixture (12.5 μg / g / min) was instilled (8 hours) into the test animal (cat: male mouth, male) and given general anesthesia. did.
( 2 ) マイクロシリ ンジおよび 3 0 G針により、 被験化合物溶液 2 0 μ 1 を実 験動物の片眼に前房内投与した。 尚、 もう一方の眼は無処置とした。  (2) A test compound solution 20 μ 1 was administered into one eye of a test animal in the anterior chamber using microsyringe and 30 G needle. The other eye was not treated.
( 3 ) 被験化合物の投与直前および被験化合物溶液の投与後、 所定時間に圧平 式眼圧計を用い、 実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。 尚、 各眼圧測定の直 前に、 0 . 1%塩酸ォキシブプロ力イシ点眼液 （商品名 ： べノキシール 0. 4 % 液を希釈して使用） を两眼に各々 1滴点眼し、 局所麻酔を施した。 また、 被験 化合物溶液の投与直前の眼圧を初期眼圧と した。 (3) Immediately before administration of the test compound and after administration of the test compound solution, the intraocular pressure of both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer at a predetermined time. In addition, immediately before each intraocular pressure measurement, 0.1% oxybpro hydrochloride Ishi ophthalmic solution (trade name: Benokiseal 0.4% (Dilute the solution) and instill one drop into each of the eyes to give local anesthesia. The intraocular pressure immediately before administration of the test compound solution was taken as the initial intraocular pressure.
3) 眼圧下降幅の計算式 3) Calculation formula for intraocular pressure drop
眼圧下降幅 （mmH g) = | [ I O P (D— t ) 一 I O P (N— t ) ] - [ I O P (D - 0 ) - I O P (N— 0) ] I  Intraocular pressure drop (mmH g) = | [I O P (D— t) One I O P (N— t)]-[I O P (D-0)-I O P (N— 0)] I
I O P (D- t ) ： 被験化合物溶液投与 t時間後の被験化合物投与眼の眼圧 I O P (.N - t ) ： 被験化合物溶液投与 t時間後の無処置眼の眼圧  I O P (D-t): Intraocular pressure of the test compound administered eye t time after administration of the test compound solution I O P (.N-t): Intraocular pressure of the untreated eye t time after administration of the test compound solution
I O P (D— 0) ： 被験化合物溶液投与直前の被験化合物投与眼の初期眼圧 I O P (N— 0) ： 被験化合物溶液投与直前の無処置眼の眼圧  I O P (D—0): Initial intraocular pressure of the test compound-administered eye immediately before administration of the test compound solution I O P (N—0): Intraocular pressure of the untreated eye immediately before administration of the test compound solution
4) 結果と考察 4) Results and discussion
被験化合物と して化合物 6— 3、 化合物 7、 化合物 8— 1、 化合物 8— 2、 化合物 1 6、 化合物 1 7、 化合物 2 1 — 2、 化合物 2 1— 3、 化合物 2 2およ び化合物 2 3を使用した場合の試験結果 [最大眼圧下降幅 （mmH g ) ] を表 4に示す。 表 4から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示し た。 すなわち、 本発明化合物は、 眼圧下降剤と して有用であることが認められ る。  Compound 6-3, Compound 7, Compound 8-1, Compound 8-2, Compound 1 6, Compound 1 7, Compound 2 1-2, Compound 2 1-3, Compound 2 2 and Compound as test compounds Table 4 shows the test results [maximum intraocular pressure drop (mmH g)] when using 23. As is apparent from Table 4, the compound of the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering action. That is, it is recognized that the compound of the present invention is useful as an intraocular pressure lowering agent.
表 4  Table 4
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尚、 最大眼圧下降幅は、 1 0群 3〜5例の平均値を示す。 産業上の利用可能性  The maximum intraocular pressure drop is the average of 3 to 5 cases in the 10 group. Industrial applicability
本発明は、 医薬と して有用な桂皮鲮関連化合物を提供する。 本発明に係る化 合物は優れた房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、 眼圧が関与する疾 患、 例えば、 緑内障、 髙眼圧症等の治療剤と して有用である。 The present invention provides a cinnamon husk-related compound useful as a medicine. According to the present invention The compound has an excellent aqueous humor circulation improvement effect and an intraocular pressure lowering effect, and is useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
1 2  1 2

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . 下記一般式 [ I] で表される化合物またはその塩。 [ΐ]1. A compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof. [ΐ]
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[式中、 環 Aは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring A represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
R alは水素原子、 置換または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリー ル基から選択される 1または 2の基を示し ； R al represents one or two groups selected from a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group;
R a2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 および置換または無置換アルキル基から選択される 2または 3の基を示し ； R a3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； · R a4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R a2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, and 2 or 3 groups selected from a substituted or unsubstituted alkyl group; R a3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy One or more groups selected from a group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group; · R a4 represents a carboxy group or its group An ester or its amide, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
X aは一 C ( = N— R a5) ―、 一 C R a6 R a7—、 一 N R a8—、 一 O—、 一 S―、 - S〇一または一 S 0 2—を示し ； X a represents one C (= N—R a5 ) ―, one CR a6 R a7 —, one NR a8 —, one O—, one S—, -S 0 or one S 0 2 —;
R a5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置 若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホ-ル基、 置換若しくは無置換ァリー - ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ； R a5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, A substituted or unsubstituted aryl car yl group, a carboxy group or an ester thereof or a amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted aryl-sulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
R a6および R a7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あるいはカルボキシ基またはそのエステ ル若しくはそのアミ ドを示し ； · Ra6および Ra7は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R a6 and R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group or an ester thereof. Or indicate its amide; R a6 and R a7 may be joined together to form a hexane ring;
Ra8は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ； R a8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Yaはアルキレン基、 一〇一アルキレン基またはァルケ-レン基を示し ； 破線は単結合または二重結合を示す。 ] Y a represents an alkylene group, an alkylene group or an alkylene group; a broken line represents a single bond or a double bond. ]
2. 環 Aがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシク 口へキサン環を示す請求項 1記載の化合物またはその塩。  2. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein ring A represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring.
3. 環 Aがベンゼン環を示す請求項 1記載の化合物またはその塩。  3. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein ring A represents a benzene ring.
4. 環 Aがピリ ジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピベリジ ン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チォ ピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項 1 記載の化合物またはその塩。 4. Ring A is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidin ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahydrodrothipyran ring or thio The compound or a salt thereof according to claim 1, which shows a morpholine ring.
5. Xaがー C ( = N-Ra6) 一を示す請求項 1〜 4のいずれかに記載の化合物 またはその塩。 5. X a compound or salt thereof according to any one of the gar C (= NR a6) according to claim 1-4 illustrating one.
6. Ra5がヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しく は無置換ァリ一ルォキシ基を示す請求項 5記載の化合物またはその塩。 6. The compound or a salt thereof according to claim 5, wherein R a5 represents a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aryloxy group.
7. Ra5がヒ ドロキシ基、 または無置換アルコキシ基を示す請求項 5または 6記 载の化合物またはその塩。 7. The compound or a salt thereof according to claim 5 or 6, wherein R a5 represents a hydroxy group or an unsubstituted alkoxy group.
8. Xaが— C Ra6Ra7—を示す請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはそ の塩。 8. The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein X a represents —CR a6 R a7 —.
9. Ra6および Ra7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキ シ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ 基を示す請求項 8記載の化合物またはその塩。 9. The compound or a salt thereof according to claim 8, wherein R a6 and R a7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aryloxy group.
1 0. Ra6および Ra7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロ キシ基、 または無置換アルコキシ基を示す請求項 8または 9記載の化合物また はその塩。 ■ 10. The compound or salt thereof according to claim 8 or 9, wherein R a6 and R a7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an unsubstituted alkoxy group. ■
1 . Xaがー S 02—を示す請求項 1 〜 4のいずれかに記載の化合物またはその 塩。 5. The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein X a represents —S 0 2 —.
1 2 . 破線が単結合を示す請求項 1〜： のいずれかに記載の化合物またはそ の塩。  12. The compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein the broken line represents a single bond.
1 3 . 破線が二重結合を示す請求項 1 〜 1 1のいずれかに記載の化合物または その塩。  1 3. The compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 11, wherein the broken line represents a double bond.
1 4. Ralが水素原子、 無置換アルキル基および無置換ァリール基から選択され る 1または 2の基を示し ； 1 4. R al represents one or two groups selected from a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group and an unsubstituted aryl group;
Ra2が水素原子おょぴヒ ドロキシ基から選択される 2または 3の基を示し ； Ra3が水素原子およびハロゲン原子から選択される 1または複数の基を示し ； Ra4がカルボキシ基若しくはそのエステル、 または置換ァミノ基を示し ； Yaがー O—アルキレン基またはアルケニレン基を示す請求項 1 〜 1 3のいずれ かに記載の化合物またはその塩。 R a2 represents 2 or 3 groups selected from a hydrogen atom and a hydroxy group; R a3 represents one or more groups selected from a hydrogen atom and a halogen atom; R a4 represents a carboxy group or a group thereof ester or substituted Amino represents a group,; Y a compound or a salt thereof either crab described gar O- alkylene or claims 1 to 1 3 showing the alkenylene group.
1 5. · 4 — （ 1ーメ トキシィミノー 2—フエニルァリル） 桂皮酸、 1 5. · 4 — (1-Metoxymino 2 -phenylaryl) Cinnamic acid,
• 4一 （ 1 ーィソプロピルォキシィ ミノ _ 2 —フエ-ルァリル） 桂皮酸、• 4-1 (1-propyloxymino _ 2-ferulyl) cinnamic acid,
• 1 ー [ 4一 [ (E) 一 3—ジメチルアミ ノー 1 —プロべ-ル] フエ二ル]— 1 —メ トキシィ ミノ一 2 —フエ二ノレ一 2 —プロペン、 • 1-[4 1 [(E) 1 3 -dimethylamino 1 -probe] phenyl]-1 -methymino 2 -phenol 2 -propene,
• 4 — ( 1 ーメ トキシィ ミノー 2—フエ-ルァリル） 桂皮酸メチル、  • 4 — (1-Methoxymino 2 -Phenalyl) methyl cinnamate,
• 2 — [ 2 ， 3 —ジク ロロ ー 4 — [ 2 —ェチル一 1 — (メ トキシィ ミ ノ） ァリ ル] フ-ノキシ] 酢酸メチル、  • 2 — [2, 3 — Dichloro 4 — [2 — Ethyl 1] — (Methyloxy) aryl] Phenyloxy] methyl acetate,
• 2 — [ 2 , 3 —ジク ロロー 4 — [ 2—ェチルー 1 — (ヒ ドロキシィ ミ ノ） ァ リル] フヱノキシ] 酢酸、  • 2 — [2, 3 — Dichloro 4 — [2—Ethyluol 1 — (Hydroxymino) aryl] Phenoxy] acetic acid,
• 2 — [ 2 , 3 —ジク ロ口 4 — ( 1 —ヒ ドロキシィ ミ ノ一 2 —メ  • 2 — [2, 3 — Dichloromethane 4 — (1 — Hydroxy Minol 1 – 2
) フエノキシ] 酢酸、 ) Phenoxy] acetic acid,
• 2 — [ 2 , 3 —ジク ロロ 4 [ 2—ェチル— (メ トキシィ ミ ノ） ァリ ル] フ ノキシ] 酢酸、  • 2 — [2, 3 — Dichloro 4 [2-ethyl] (methoxymino) aryl] phenoxy] acetic acid,
• 4— ( 1 一フエニノレビニノレスノレホ フェニルビニルスルホニル） 桂皮酸 eri ブチル、 • 4— (1 1 Fennino Levinino Les Norejo Phenyl vinylsulfonyl) butyl cinnamate,
(2—ヒ ドロキシ一 1—フエ ルェチルスルホニル） 桂皮酸、  (2-Hydroxy-1- 1-phenylsulfonyl) Cinnamic acid,
( 1—フ 二ルビニルス/レホニル） 桂皮酸、  (1-vinylvinyls / lephonyl) cinnamic acid,
1—ヒ ドロキシー 2—フ ルァリル） 桂皮酸、  1-hydroxy 2-furyl) cinnamic acid,
• 2— [ 2 , 3—ジク ロロー 4— ( 2—ェチル一 1ーヒ ドロキシァリル） フエ ノキシ] 酢酸、  • 2— [2,3-Dichloro 4— (2-ethyl-1-hydroxyl) phenoxy] acetic acid,
• 2— [ 2, 3—ジクロ口一 4一 （2—ェチル一 1 ーヒ ドロキシァリル） フエ ノキシ] 酢酸ヱチル、  • 2— [2,3-Dichloromethane 4- (2-Ethyl-1-hydroxyl) phenoxy]
• 2— [2, 3—ジクロロ一 4— ( 2—ェチルー 1—ヒ ドロキシァリル） フエ ノキシ] 酢酸メチル、  • 2— [2,3-Dichloro-4- (2-ethyl-1-hydroxy) phenoxy] methyl acetate,
• 4一 （ 1—ァセトキシ— 2—フエニルァリル） 桂皮酸、  • 4 (1—acetoxy—2-phenylaryl) cinnamic acid,
• 4一 （ 1—メ トキシー 2—フエニルァリル） 桂皮酸、  • 4-1 (1-methoxy 2-phenylaryl) cinnamic acid,
• 2— [ 2， 3—ジクロロー 4— ( 1ーヒ ドロキ一 2—メチルブチル） フエノ キシ] 酢酸メチル、 および、  • 2— [2,3-Dichloro-4— (1-hydroxy-2-methylbutyl) phenoxy] methyl acetate, and
• 2 - [ 4 - ( 1 クロ口一 2 メチルブチル) — 2， 3—ジクロロフエノキ シ] 酢酸メチルから選択される化合物またはその塩。  • 2-[4-(1-methyl 2-methylbutyl) — 2, 3-dichlorophenoxy] A compound selected from methyl acetate or a salt thereof.
1 6. 下記一般式 [II] で表される化合物またはその塩。  1 6. A compound represented by the following general formula [II] or a salt thereof.
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
[式中、 環 Bは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring B represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Rblおよび Rb2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ.基 - 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ； R bl and R b2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
Rb3および R"は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 R b3 and R ″ are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups
6 し ； 6 ;
Rb5はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミ ノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R b5 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Xbは一 CO—、 一 C ( = N-Rbe) 一、 一 C Rb7Rb8—、 一 NRb9—、 一◦—、 5 一 S―、 一 S 0—または一 S〇2—を示し ； X b one CO- one C (= NR be) one, single CR b7 R b8 - one NR b9 - one ◦-, 5 one S-, one S 0- or a S_〇 2 - indicates;
Rb6は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しく は無置換アルキルカルボ-ル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ0 ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ； R b6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbocycle. A group, a substituted or unsubstituted arylylcarbonyl group, a carboxy group or its ester or its amide, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
Rb7およぴ！^8は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ墓、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；R b7 ! ^ 8 is the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy grave, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof;
5 Rb7および Rb8は一緒になってシクロへキサン環を形成してもよく ； 5 R b7 and R b8 may together form a cyclohexane ring;
Rb9は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し く 'は無置換ァリ一ル基を示し ； R b9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or 'represents an unsubstituted aryl group;
Ybはアルキレン基、 一O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示し ；0 nは 0または 1を示す。 ] Y b represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkene group; 0 n represents 0 or 1; ]
■ 1 7. 環 Bがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ クロへキサン環を示す請求項 1 6記載の化合物またはその塩。  ■ 1 7. The compound or a salt thereof according to claim 16, wherein ring B represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring.
1 8. 環 Bがベンゼン環を示す請求項 1 6記載の化合物またはその塩。  1 8. The compound or a salt thereof according to claim 16, wherein ring B represents a benzene ring.
1 9. 環 Bがピリジン環、 ピリ ダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ5 ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 1 6記載の化合物またはその塩。 + 1 9. Ring B is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperi-5 azine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrodropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahidrothiopyran ring or The compound or a salt thereof according to claim 16, which exhibits a thiomorpholine ring. +
2 0 . Xbがー C O—を示す請求項 1 6〜 1 9のいずれかに記載の化合物または その塩。 2 0. X b compound or salt thereof according to any one of claims 1 6 to 1 9 showing the guard CO-.
2 1 . Rbl、 Rb2、 R1'3および RMが水素原子を示し ； 2 1. R bl , R b2 , R 1 ' 3 and R M represent a hydrogen atom;
Rb5がカルボキシ基またはそのエステルを示し ； R b5 represents a carboxy group or an ester thereof;
Ybがァルケ二レン基を示す請求項 1 6〜 2 0のいずれかに記載の化合物または その塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 16 to 20, wherein Y b represents an alkkenylene group.
2 2 . - . ( E) — 3 — ( 2 —メチレン一 1一ォキソ一 5—インダニル） アタ リ ル酸メチル、  2 2.-. (E) — 3 — (2 —Methylene 1 1 1 oxo 1 5 —Indanyl) Methyl acrylate
• ( E) - 3 - ( 2—メチレン 1 —ォキソ一 5 —インダニル） アク リル酸、 お よび、  • (E)-3-(2-Methylene 1-oxo-5-indanyl) acrylic acid, and
• ( E) 一 3 — （ 2 —メチレン一 1 —ォキソテ トラロン一 6 —ィル） アク リル 酸から選択される化合物またはその塩。 . • (E) 1 3 — (2 —Methylene 1 1 —Oxotetralone 1 6 —yl) A compound or salt thereof selected from acrylic acid. .
2 3 . 下記一般式 [III] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000120_0001
2 3. A compound represented by the following general formula [III] or a salt thereof.
Figure imgf000120_0001
[式中、 環 Cは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring C represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Rclおよび Rc2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ； R cl and R c2 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkyloxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
Rc3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 '置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R c3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Xcは、 一 C O—、 一 C ( = N - Rc4) 一、 一 C Rc5Rc6一、 一 N Rc7—、 一 O—X c is one CO—, one C (= N-R c4 ) one, one CR c5 R c6 one, one NR c7 —, one O—
、 一s―、 一 s o—または一 s o2—を示し ； , 1 s—, 1 so— or 1 so 2 —
は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無  Is a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or unsubstituted
8 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しく は無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ； 8 A substituted arylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
R c5および R c6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； R c5 and R c6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. ;
R c5および R c6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R c5 and R c6 may be joined together to form a hexane ring;
R c7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリール基を示し ； R c7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Ycはアルキレン基、 一 o—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ]Y c represents an alkylene group, 1 o-alkylene group or alkenylene group. ]
2 4 . 環 Cがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 2 3記載の化合物またはその塩。 24. The compound or a salt thereof according to claim 23, wherein ring C represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring, or a cyclohexane ring.
2 5 . 環 Cがベンゼン環を示す請求項 2 3記載の化合物またはその塩。  25. The compound or a salt thereof according to claim 23, wherein ring C represents a benzene ring.
2 6 . 環 Cがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 2 3記載の化合物またはその塩。 26 6. Ring C is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahydro drothiopyran ring or thiomorpholine The compound or a salt thereof according to claim 23, which exhibits a ring.
2 7 . X eが— C O一を示す請求項 2 3〜 2 6のいずれかに記載の化合物または その塩。 . . 2 7 X e is - compound or salt thereof according to any one of claims 2 3-2 6 showing the CO scratch. .
2 8 . X。がー C R。5 R。6—を示す請求項 2 3〜 2 6のいずれかに記載の化合物ま たはその塩。 2 8. X. GA CR. 5 R. The compound or salt thereof according to any one of claims 23 to 26, which shows 6 —.
2 9 . および は同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若 しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換ァリ一ルォキシ基を示 す請求項 2 8記載の化合物またはその塩。  29. The compound or a salt thereof according to claim 28, wherein and are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aryloxy group.
3 0 . R °5および R c6は同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基または無 置換アルコキシ基を示す請求項 2 8または 2 9記載の化合物またはその塩。 30. The compound or a salt thereof according to claim 28 or 29, wherein 30 ° R ° 5 and R c6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy group or an unsubstituted alkoxy group.
3 1. Relが無置換ァリール基を示し ； 3 1. R el represents an unsubstituted aryl group;
Rc2が水素原子を示し ； R c2 represents a hydrogen atom;
Rc3がカルボキシ基を示し ； R c3 represents a carboxy group;
Ycがァルケ二レン基を示す請求項 2 3 3 0のいずれかに記載の化合物または その塩。 The compound or salt thereof according to any one of claims 2 3 30, wherein Y c represents an alkkenylene group.
3 2. - 4 - ( 2—フエ-ルー 2—ォキシラニルカルボニル） 桂皮酸、 および  3 2.-4-(2-Fe-Lu 2-oxylanylcarbonyl) cinnamic acid, and
• 4—メ トキシ （ 2—フエ二ルー 2—ォキシラエル） メチル桂皮酸から選択さ れる化合物またはその塩。• 4-Methoxy (2-Phenol 2-Oxylael) A compound or salt thereof selected from methylcinnamic acid.
0 3 3. 下記一般式 [IV] で表される化合物またはその塩。 0 3 3. A compound represented by the following general formula [IV] or a salt thereof.
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
[式中、 環 Dは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring D represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Rdlは水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、. 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無5 置換アミノ基、 または置換若しくは無置換ァリール基を示し ； R dl represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted 5-amino group, or a substituted or unsubstituted aryl group. Show;
Rd2および Rd5は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基R d2 and R d5 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxyl group.
、 置換または無置換アルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換 ' または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリール基から選択される , Substituted or unsubstituted alkoxy group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted 'or unsubstituted alkyl group, and substituted or unsubstituted aryl group
1または複数の墓を示し ； Indicate one or more tombs;
0 Rd3および Rd4は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基0 R d3 and R d4 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxyl group.
、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ； Represents a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
Rd6はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R d6 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
20 Ydはアルキレン基、 一 o—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ] 3 4. 環 Dがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 3 3記載の化合物またはその塩。 20 Y d represents an alkylene group, 1 o-alkylene group or alkenylene group. 3 4. The compound or a salt thereof according to claim 33, wherein ring D represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring, or a cyclohexane ring.
3 5. 環 Dがベンゼン環を示す請求項 3 3記載の化合物またはその塩。 3 5. The compound or a salt thereof according to claim 33, wherein ring D represents a benzene ring.
3 6. 環 Dがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン.環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 3 3記載の化合物またはその塩。 3 6. Ring D is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahydrodrothipyran ring or The compound or a salt thereof according to claim 33, which shows a thiomorpholine ring.
3 7. Rdlがヒ ドロキシ基または無置換ァリール基を示し ； 3 7. R dl represents a hydroxyl group or an unsubstituted aryl group;
Rd2、 Rd3、 Rd4および Rd5が水素原子を示し ； R d2 , R d3 , R d4 and R d5 represent a hydrogen atom;
Rd6がカルボキシ基を示し ； R d6 represents a carboxy group;
Ydがァルケ-レン基を示す請求項 3 3〜3 6のいずれかに記載の化合物または その塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 33 to 36, wherein Y d represents an alk-lene group.
3 8. · 4 - [ 2 - (4一ベンゾィルフエニル） ァク リ ロイル] 桂皮酸、 およ ぴ、  3 8. · 4-[2-(4-Benzylphenyl) acryloyl] cinnamic acid, and
• 4— [ 2— （4一カルボキシフヱニル） アタ リ ロイル] 桂皮酸から選択され る化合物またはその塩。  • 4— [2— (4-Carboxylphenyl) attaroyl] Compound or salt thereof selected from cinnamic acid.
3 9. 下記一般式 [V] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000123_0001
3 9. A compound represented by the following general formula [V] or a salt thereof.
Figure imgf000123_0001
[式中、 環 Eは複素六員環を示し ；  [Wherein ring E represents a hetero 6-membered ring;
Relは水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若しくは無置換ァ リ一ル基を示し ； R el represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Re2および Re3は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ； ' R e2 and R e3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
12 R"は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； Re5はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； 12 R "is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Re 5 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Yeはアルキレン基、 ー〇一アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ] 4 0 . 環 Eがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ― ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 3 9記載の化合物またはその塩。 Y e represents an alkylene group, a -alkylene group or an alkenylene group. ] 4 0. Ring E is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperi-zine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahydrrothiopyran ring Alternatively, the compound or a salt thereof according to claim 39, which shows a thiomorpholine ring.
4 1. 環 Eがピペリジン環を示す請求項 3 9記載の化合物またはその塩。  4 1. The compound or a salt thereof according to claim 39, wherein ring E represents a piperidine ring.
4 2. Relが無置換ァリール基を示し ； 4 2. R el represents an unsubstituted aryl group;
Re2、 Re3および が水素原子を示し ； R e2 , R e3 and are hydrogen atoms;
Re5がカルボキシ基またはそのエステルを示し ； R e5 represents a carboxy group or an ester thereof;
Yeがァルケ二レン基を示す請求項 3 9〜 4 1のいずれかに記載の化合物または その塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 39 to 41, wherein Y e represents an alkkenylene group.
4 3 . · ( £■) — 3 — [ 1 — （ 2—フエ二ルァク リ ロイル） 一4—ピベリ ジ ル] アク リル酸ェチル、 および、  4 3. · (£ ■) — 3 — [1 — (2 -phenyl chloride) 14-pivelyl] Ethyl acrylate and
• (B) - 3 - [ 1 - ( 2 —フエ二ルァク リ ロイル） 一 4ーピペリジル] ァク リル酸から選択される化合物またはその塩。  • (B)-3-[1-(2 -Phenylacryloyl) 1-4 -piperidyl] A compound selected from acrylic acid or a salt thereof.
4 4. 下記一般式 [VI] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000124_0001
4 4. A compound represented by the following general formula [VI] or a salt thereof.
Figure imgf000124_0001
[式中、 環 Fは炭化水素六員環を示し ；  [Wherein ring F represents a hydrocarbon six-membered ring;
Rflは水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若しくは無置換ァ リ一ル基を示し ； R fl represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
22 Rf2および Rr3は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しく は無置換アルキル基を 示し ； twenty two R f2 and R r3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
R"は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ 基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 および置換若しくは無置換ァリール基から選択される複数の基を示し ；  R "represents a plurality of groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group. ;
Rf5は置換若しくは無置換複素環基を示し ； R f5 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Yfはアルキレン基、 一 O _アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ] 4 5 . 環 Fがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 4 4記載の化合物またはその塩。 Y f represents an alkylene group, 1 O_alkylene group or alkenylene group. 45. The compound or a salt thereof according to claim 44, wherein ring F represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring, or a cyclohexane ring.
4 6. 環 Fがベンゼン環を示す請求項 4 4記載の化合物またはその塩。  4. The compound or a salt thereof according to claim 4, wherein Ring F represents a benzene ring.
4 7. Rflが無置換ァリール基を示し ； 4 7. R fl represents an unsubstituted aryl group;
Rf2、 Rf3および Rf4が水素原子を示し ； ■ Rf5がモルホリン環またはピぺラジン環を示し ； R f2 , R f3 and R f4 represent a hydrogen atom; ■ R f5 represents a morpholine ring or a piperazine ring;
Yfがァルケ二レン基を示す請求項 4 4〜 4 6のいずれかに記載の化合物または その塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 4 to 46, wherein Y f represents an alkkenylene group.
4 8 . - 1 - [ 4 - [ (E) — 3 —モルホリ ノー 1 一プロぺニル] フエニル] — 2—フエ二ノレ一 2—プロペン一 1一オン、 および、  4 8.-1-[4-[(E) — 3 —morpholino 1 monopropenyl] phenyl] — 2—phenol 2 1—propene 1 1 on, and
• 1 一 · [ 4一 [ ( — 3 — ( 4 —メチルビペラジノ） 一 1 一プロべ-ル] フ ェニル] 一 2—フエ二ルー 2—プロペン一 1—オンから選択される化合物また はその塩。  • 1 1 · [4 1 [(— 3 — (4 — Methylbiperazino) 1 1 1 Probe] Phenyl] 1 2-Phenyl 2-Propene 1-One compound selected from 1-one or its salt .
4 9 . 請求項 1〜 4 8のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬 - 組成物。  49. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 48 or a salt thereof.
5 0. 請求項 1〜4 8のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とす る房水循環改善剤。  5 0. An aqueous humor improving agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 48 or a salt thereof as an active ingredient.
5 1. 請求項 1〜 4 8のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とす る眼圧下降剤。 · 5 1. An intraocular pressure-lowering agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 48 or a salt thereof as an active ingredient. ·
5 2. 下記一般式 [VII] で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
Figure imgf000126_0001
5 2. A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following general formula [VII] or a salt thereof.
Figure imgf000126_0001
[式中、 環 Gは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring G represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
および Rg2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換または無置換アルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換 または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； And R g2 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group. Indicate one or more groups;
Rg3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R g3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
X i— CO—、 一 C ( = N - Rs4) 一、 - C RBSRg6-, — NRg7—、 一 O—、 一 S—、 一 S O—または一 S O 2—を示し ； X i—CO—, 1 C (= N-R s4 ) 1;-CR BS R g6- , — NR g7 —, 1 O—, 1 S—, 1 SO— or 1 SO 2 —;
は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；  Is a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or unsubstituted An arylenecarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
Rs5および Rg6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ墓 、 置換若しく は無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； RS5および Rs6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R s5 and R g6 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl grave, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. RS 5 and R s6 may be joined together to form a hex ring hexane ring;
Rg7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ墓、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ； R g7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy tomb, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group. ;
Ygはアルキレン基、 一 O _アルキレン基またはアルケニレン基を示し ； zsは一 S—または一 o—を示し ； . Y g represents an alkylene group, one O_alkylene group or an alkenylene group; zs represents one S- or one o-;
24 破線は単結合または二重結合を示す。 ] twenty four A broken line shows a single bond or a double bond. ]
5 3 . 環 Gがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 5 2記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物  5 3. A pharmaceutical composition comprising the compound or salt thereof according to claim 52, wherein ring G represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring.
5 5 4 . 環 Gがベンゼン環を示す請求項 5 2記載の化合物またはその塩を含む医 薬組成物。 5 5 4. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to claim 52, wherein ring G represents a benzene ring.
5 5 . 環. Gがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 10 5 2記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。  5 5. Ring. G is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahydrropyran ring or 10. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to claim 10, which exhibits a thiomorpholine ring.
5 6 . Xgが— C O一を示す請求項 5 2〜 5 5のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。 . 5 6 X g is - A compound according to any one of claims 5 2-5 5 showing the CO one or pharmaceutical compositions comprising the salts.
5 7 . Rglおよび Rs2が同一または異なって、 水素原子および無置換ァリール基 から選択される 1または複数の基を示し ； 5 7. R gl and R s2 are the same or different and each represents one or more groups selected from a hydrogen atom and an unsubstituted aryl group;
15 Rg3がカルボキシ基またはそのエステルを示し ； 15 R g3 represents a carboxy group or an ester thereof;
Ygがアルケニレン基を示す請求項 5 2〜 5 6のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 52 to 56 or a salt thereof, wherein Y g represents an alkenylene group.
5 8 . · (E) — 3 — （ 3 , 4 —ジヒ ドロ一 4 —ォキソ一 3 -フエニル一 2 5 8. · (E) — 3 — (3, 4 — Dihydro 4 — Oxo 3-Phenyl 2
—チォクロメン一 7 —ィル） アク リル酸、 —Chochromen 7 —yl) Acrylic acid,
20 · ( E). - 3 - ( 4—ォキソ一 3—フエ二ルー 4 ーチォクロメン一 7—ィル ' ) アタリル酸、 20 · (E).-3-(4 -oxo 3 -phenol 4 -thiochromene 7 -yl ') Atalyl acid,
• ( E) - 3 - ( 4一ォキソ一 3—フエニル一 4 "—クロメン一 7—ィル） ァ クリル酸、  • (E)-3-(4 1-oxo 1-3-phenyl 4-"-chromene 7-yl) acrylic acid,
• ( E) - 3 - ( 4一ォキソ一 3—フエニル一 4 —クロメン一 7—ィル） ァ 25 タリル酸メチルから選択される化合物またはその塩を含む医薬組成物。  • (E) -3-(4 1-oxo 3-phenyl 1-chromene 7-yl) 25 A pharmaceutical composition comprising a compound selected from methyl tallylate or a salt thereof.
5 9. 下記一般式 [VIII] で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。  5 9. A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following general formula [VIII] or a salt thereof.
25
Figure imgf000128_0001
twenty five
Figure imgf000128_0001
[式中、 環 Hは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring H represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Rhlおよび Rh2は同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換アルキル 基、 置換若しく は無置換ァリール基、 または置換若しくは無置換複素環基を示 し ； R hl and R h2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Rh3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； R h3 is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates;
R"はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R "represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Xhは一 CO—、 一 C ( = N - Rh5) ―、 一 CRh5Rh7—、 一 O—、 一 S—、 一 SX h is one CO—, one C (= N-R h5 ) ―, one CR h5 R h7 —, one O—, one S—, one S
〇一または一 s o2—を示し ； 〇 Indicates one or one so 2 —
Rh5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しく は無置換アルキルスルホ-ル基、 置換若しくは無置換ァリ一 ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ； R h5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or Indicates an unsubstituted arylcarbonyl group, a carboxy group or an ester or amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group. ;
Rh6および Rh7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァミ ドを示し ； R h6 and R h7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amine thereof. Indicates
Rh6および Rh7は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R h6 and R h7 may be joined together to form a hexane ring;
Yhはアルキレン基、 一O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示す。 ] 6 0. 環 Hがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ クロへキサン環を示す請求項 5 9記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物 Y h represents an alkylene group, a 1-O-alkylene group or an alkylene group. 6 0. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to claim 59, wherein ring H represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring.
26 26
6 1 . 環 Hがベンゼン環を示す請求項 5 9記載の化合物またはその塩を含む医 薬組成物。 6 1. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to claim 59, wherein ring H represents a benzene ring.
6 2 . 環 Hがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 5 9記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。  6 2. Ring H is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahydro drothiopyran ring or thiomorpholine A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 59 or a salt thereof, wherein the compound exhibits a ring.
6 3 . X hがー C O一を示す請求項 5 9〜 6 2のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。 6. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of claims 59 to 62, wherein X h represents -CO.
6 4 . R hlおよび R h2が同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換ァ ルキル基、 無置換ァリール基または無置換複素環基を示し ； 6 4. R hl and R h2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, an unsubstituted aryl group or an unsubstituted heterocyclic group;
R h3が水素原子を示し ； R h3 represents a hydrogen atom;
R 1"がカルボキシ基またはそのエステルを示し ； R 1 "represents a carboxy group or an ester thereof;
Y hがー O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示す請求項 5 9〜 6 3のいず れかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of claims 59 to 63, wherein Y h represents -O-alkylene group or alkene-group.
6 5 . · 4—フエ二ルカルバモイル桂皮酸ェチル、 6 5 · · 4-vinylcarbamoyl cinnamate,
. 4一メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル、  4 monomethyl (phenyl) strength rubermoyl cinnamate,
. 4一 （4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル、  .4 one (4 one pyridyl) strength rutile moyl cinnamate,
• 4—フエ二ルカルバモイル桂皮酸  • 4—phenylcarbamoyl cinnamic acid
. 4一メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸  .4 Monomethyl (Phenyl) Power Rubamoyl Cinnamic Acid
. 4— ( 4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸、  4— (4 monopyridyl) strength rubamoyl cinnamic acid,
. 4一べンジルカルバモイル桂皮酸、  4 Benzylcarbamoyl cinnamic acid,
. 4一べンジルカルバモイル桂皮酸ェチル、 および、  4 Benzylcarbamoyl ethyl cinnamate, and
• 4—メチル （4一ピリジル） カルパモイル桂皮酸ェチルから選択される化合 物またはその塩を含む医薬組成物を含む医薬組成物。  • A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical composition comprising a compound selected from 4-methyl (41-pyridyl) carpamoyl cinnamate or a salt thereof.
6 6 . 下記一般式 [ IX] で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。 6 6. A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following general formula [IX] or a salt thereof.
2 7
Figure imgf000130_0001
2 7
Figure imgf000130_0001
[式中、 環 Iは炭化水素六員環または複素六員環を示し ； [Wherein ring I represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
R"および Ri2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ； R "and R i2 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
Ri3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； R i3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
X1は— C O—、 — C ( = N - RH) 一、 — C Ri5Ri6—、 — NRi7—、 —O—、 — S—、 一 S〇一または一 S o2—を示し ； X 1 is — CO—, — C (= N-R H ) One, — CR i5 R i6 —, — NR i7 —, —O—, — S—, One S〇 or One S o 2 — ;
R"は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボ二ル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；  R "represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl A group, a substituted or unsubstituted arylylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
Ri5および Ri6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あるいはカルボキシ基またはそのエステ ル若しくはそのアミ ドを示し ； R i5 and R i6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group or an ester thereof. Or indicate its amide;
Ri5および Ri6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R i5 and R i6 may be joined together to form a hexane ring;
Ri7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ； R i7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Yiはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ] Yi represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group. ]
28 28
6 7. 環 Iがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 6 6記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物 6. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 66 or a salt thereof, wherein ring I represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring.
6 8. 環 I がベンゼン環を示す請求項 6 6記載の化合物またはその塩を含む医 薬組成物。 6 8. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to claim 66, wherein Ring I represents a benzene ring.
6 9. 環 Iがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 6 6記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。  6 9. Ring I is pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahydrodrothipyran ring or thiomorpholine A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 66 or a salt thereof, which exhibits a ring.
7 0. X1がー C O—を示す請求項 6 6〜 6 9のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。 7 0. X 1 compound according to any one of claims 6 6-6 9 showing the guard CO- or a pharmaceutical composition containing the salt.
7 1. R"および Ri2が同一または異なって、 水素原子およびハロゲン原子から 選択される 1または複数の基を示し ； 7 1. R "and R i2 are the same or different and each represents one or more groups selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
Ri3がカルボキシ基またはそのエステルを示し ； R i3 represents a carboxy group or an ester thereof;
Y1がァルケ二レン基を示す請求項 6 6〜 7 0のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 6 to 70 or a salt thereof, wherein Y 1 represents an alkkenylene group.
7 2. - 4 - (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 桂皮酸、 および、  7 2.-4-(2, 6-Diclonal Benzoyl) Cinnamic acid, and
• 4— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 桂皮酸 ie_r —プチルから選択される化 合物またはその塩を含む医薬組成物。  • 4— (2,6-Dichlorobenzoyl) cinnamic acid ie_r—Pharmaceutical composition comprising a compound selected from ptyl or a salt thereof.
7 3. 下記一般式 [X] で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
Figure imgf000131_0001
7 3. A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following general formula [X] or a salt thereof.
Figure imgf000131_0001
[式中、 環 Jは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；  [Wherein ring J represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring;
Rjlは水素原子、 置換または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリー ル基から選択される 1または 2の基を示し ； R jl represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and 1 or 2 groups selected from substituted or unsubstituted Ari Le group;
Rj2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換また は無置換アルコキシ基、 および置換または無置換アルキル基から選択される 2 R j2 is the same or different and is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, and a substituted or unsubstituted alkyl group 2
29 または 3の基を示し ； 29 Or represents 3 groups;
RJ3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； R J3 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates;
Rj4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； R j4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof;
Xjおよび Yjは同一または異なって、 一 CO—、 - C (=N-RjS) 一、 一 CRj 6Rj7—、 一 NRj8—、 一〇一、 一 S—、 一 S O—または一 S 02—を示し ； X j and Y j are the same or different, one CO—,-C (= NR jS ) one, one CR j 6 R j7 —, one NR j8 —, ten thousand , one S—, one SO— or one Indicates S 0 2 —;
Z jは一 O—または一 S—を示し ； Z j represents one O— or one S—;
Rj5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しく は無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ' ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホ-ル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ； R j5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, A substituted or unsubstituted arylylcarbonyl group, a carboxy group or its ester or its amide, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group; Show;
Rj6および Rj7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァミ ドを示し ； R j6 and R j7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or a amide thereof. Show;
Rj6および は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ； R j6 and may be joined together to form a hexane ring;
Rj8は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ墓、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ； R j8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy grave, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group. ;
破線は単結合または二重結合を示す。 ] - 7 4. 環 Jがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 7 3記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物 A broken line shows a single bond or a double bond. 7. The pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 7 or a salt thereof, wherein ring J represents a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring.
7 5. 環 Jがベンゼン環を示す請求項 7 3記載の化合物またはその塩を含む医 薬組成物。 7 5. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to claim 73, wherein ring J represents a benzene ring.
7 6. 環 Jがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォビラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 7 3記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。 7 6. Ring J is pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran ring, tetrahydrodrothobilane ring or thiomorpholine A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 73 or a salt thereof, which exhibits a ring.
7 7. X」が— C O—を示す請求項 7 3〜 7 6のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。 7. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 7 to 7-6 or a salt thereof, wherein 7 X represents —C 2 O—.
7 8. Yjが— C O—を示す請求項 7 3〜 7 7のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。 7. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 7 to 7-7 or a salt thereof, wherein Y j represents —CO—.
7 9. Z jが— O—を示す請求項 7 3〜 7 8のいずれかに記載の化合物またはそ の塩を含む医薬組成物。 7. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of claims 7 to 78, wherein Z j represents —O—.
8 0. Rjlが無置換アルキル基を示し ； 8 0. R jl represents an unsubstituted alkyl group;
Rj2および Rj3が水素原子を示し ； R j2 and R j3 represent a hydrogen atom;
Rj4がカルボキシ基を示し ； R j4 represents a carboxy group;
破線が二重結合を示す請求項 7 3〜 7 9のいずれかに記載の化合物またはその 塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of claims 73 to 79, wherein the broken line represents a double bond.
8 1. 6 - ( 2—メチレンブチリル） 一 4—ォキソ _ 4 H- 2—クロメンカル ボン酸またはその塩を含む医薬組成物。  8 1. 6-(2-Methylenebutyryl) 1 4-oxo_ 4 H-2-chromene carboxylic acid or a pharmaceutical composition comprising the salt thereof.
8 2. 請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分と する房水循環改善剤。  8 2. An aqueous humor circulation improving agent comprising the compound or salt thereof according to any one of claims 5 to 81 as an active ingredient.
8 3. 請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分と する眼圧下降剤。 8 3. An intraocular pressure-lowering agent comprising the compound according to any one of claims 5 to 81 or a salt thereof as an active ingredient.
8 4. 請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を患 者に投与することからなる成分とする房水循環改善方法。  8 4. A method for improving aqueous humor circulation comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of claims 5 to 81 to a patient.
8 5. 請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を患 者に投与することからなる成分とする眼圧下降方法。  8 5. A method for lowering intraocular pressure, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of claims 5 to 81 to a patient.
8 6. 房水循環改善剤の製造のための請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化 合物またはその塩の使用。 ' 8 6. Use of the compound or salt thereof according to any one of claims 5 2 to 81 for the manufacture of an agent for improving aqueous humor circulation. '
8 7 . 眼圧降下剤の製造のための請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物 またはその塩の使用。 8 7. Use of a compound according to any one of claims 52 to 81 or a salt thereof for the manufacture of an intraocular pressure-lowering agent.
3 2  3 2
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