JP2012125465A - Electrostimulator and electrostimulation method using the same - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、電気刺激装置およびそれを用いた電気刺激方法に関するものである。更に詳細には、この発明は、脊髄に留置することができる電気刺激装置およびそれを脊髄硬膜外腔に留置して、脊髄に電気的刺激を付与することにより、パーキンソン症候群などの神経変性疾患に伴う運動症状を改善することができる電気刺激方法に関するものである。 The present invention relates to an electrical stimulation device and an electrical stimulation method using the same. More specifically, the present invention relates to an electrical stimulation device that can be placed in the spinal cord and a neurodegenerative disease such as Parkinson's syndrome by placing the electrical stimulation device in the spinal epidural space and applying electrical stimulation to the spinal cord. The present invention relates to an electrical stimulation method that can improve the motor symptoms associated with.
パーキンソン症候群は、原因不明の神経変性疾患であり、臨床的には振戦、筋固縮、動作緩慢、姿勢反射障害、歩行障害などの症状を呈する疾患群を含んでいる。このうち、パーキンソン病は、薬物療法や定位脳手術（深部脳刺激療法）が治療法として存在するが、病状の進行とともに、運動症状に対する効果は減退し、日常生活動作も徐々に制限されていく。また、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症ならびに多系統委縮症などのパーキンソン症候群は、現時点では、有効な治療法が全くなく、症状の進行とともに体動が困難となり、発症後の平均生存期間も５年ないし７年と報告されている。 Parkinson's syndrome is a neurodegenerative disease whose cause is unknown, and clinically includes a group of diseases that present symptoms such as tremor, muscle rigidity, slow motion, posture reflex disorder, and gait disorder. Of these, Parkinson's disease has pharmacotherapy and stereotactic brain surgery (deep brain stimulation therapy) as treatments, but as the disease progresses, the effect on motor symptoms declines, and daily activities are gradually restricted. . In addition, Parkinson's syndrome, such as progressive supranuclear palsy, cerebral cortex basal ganglia degeneration, and multisystem atrophy, currently has no effective treatment, and body movement becomes difficult as symptoms progress, The average survival time is also reported as 5 to 7 years.
パーキンソン症候群では、大脳基底核、視床ならびに大脳皮質を含む神経回路において神経活動の異常を来し、これにより運動症状を発現すると考えられている。頸髄から腰髄レベルの背側硬膜外腔に電極を留置する脊髄刺激療法は、これまで疼痛の治療として広く行われてきた。しかしながら、この脊髄刺激療法をパーキンソン症候群の運動症状改善を目的として行われた事例はこれまで報告されていない。 In Parkinson's syndrome, it is thought that neuronal activity is abnormal in the neural circuit including the basal ganglia, thalamus and cerebral cortex, thereby causing motor symptoms. Spinal cord stimulation, in which electrodes are placed in the dorsal epidural space from the cervical spinal cord to the lumbar spinal cord, has been widely used as a treatment for pain. However, there have been no reports of spinal cord stimulation therapy for the purpose of improving motor symptoms of Parkinson's syndrome.
この脊髄刺激療法は、頸髄レベルの腹側および背側硬膜外腔に刺激電極を２本ずつ計４本留置し、上記神経回路から下降する脊髄前索及び上記回路へ上行する脊髄後索を電気刺激することにより、上記神経回路及び関連部位の障害を間接的に是正する作用を有している。留置した４本の電極からはそれぞれ電圧は０．５〜３．０ボルト、刺激頻度５〜１３０Hz、刺激幅０．０６〜０．３msecの条件で電気刺激が行われている。硬膜外腔への電極挿入は、背部から経皮的に挿入して行われる。また、前胸部皮下にパルス発生器を埋め込み、硬膜外電極と体内で連結させて電流を供給する仕組みになっている。 In this spinal cord stimulation therapy, a total of four stimulation electrodes are placed in the ventral and dorsal epidural space at the cervical spinal cord level, and the anterior spinal cord descending from the neural circuit and the posterior spinal cord ascending to the circuit are connected. By electrically stimulating, it has the effect of indirectly correcting the disorder of the neural circuit and related sites. Electrical stimulation is performed under the conditions of voltages of 0.5 to 3.0 volts, stimulation frequency of 5 to 130 Hz, and stimulation width of 0.06 to 0.3 msec from the four electrodes placed. The electrode is inserted into the epidural space by being inserted percutaneously from the back. In addition, a pulse generator is implanted under the anterior chest and connected to the epidural electrode in the body to supply current.
さらに、特許文献１には、脊髄後索に電気・磁気刺激を与える方法の開示がされており、特許文献２には、電気的刺激により脳電位を変化させる方法が開示されている。しかし、これらの特許文献に記載の電気刺激方法は、いずれも、周波数、パルス幅が異なり、歩行改善についての記述はもちろんのこと、示唆も一切されていない。 Further, Patent Document 1 discloses a method for applying electrical / magnetic stimulation to the spinal cord posterior cord, and Patent Document 2 discloses a method for changing brain potential by electrical stimulation. However, all of the electrical stimulation methods described in these patent documents have different frequencies and pulse widths, and neither mention nor suggestion about walking improvement is given.
また、非特許文献１には、脊髄後索の硬膜外電気刺激がパーキンソン病の治療につながる可能性を述べているものがあるが、脳内の血流分布の変化については記載も、示唆も一切されていない。 In addition, Non-Patent Document 1 describes the possibility that epidural electrical stimulation of the spinal cord of the spinal cord leads to treatment of Parkinson's disease. However, the description also suggests changes in blood flow distribution in the brain. Also not at all.
そこで、本発明者らは、パーキンソン病の病状の進行とともに減退する運動症状を改善する方法を鋭意検討・研究した結果、１対の電極からなる第１電極対と別の１対の電極からなる第２電極対とから構成される4電極からなる電気刺激装置を用いた高位脊髄刺激療法が、かかる運動症状改善効果があることを見出して、この発明を完成するに至った。 Accordingly, the present inventors have intensively studied and studied a method for improving motor symptoms that decrease with the progression of Parkinson's disease, and as a result, the first electrode pair consisting of one pair of electrodes and the other pair of electrodes. The present inventors have found that high-order spinal cord stimulation therapy using an electric stimulation device composed of four electrodes composed of a second electrode pair has an effect of improving such motor symptoms, thereby completing the present invention.
したがって、この発明の目的は、１対の電極からなる第１電極対と別の１対の電極からなる第２電極対とから構成される4電極からなる電気刺激装置であって、に対して、第１電極対と第２電極対とを、電気刺激を付与する対象を挟んで対称的に配置することからなる電気刺激装置を提供することである。 Accordingly, an object of the present invention is an electrical stimulation device comprising four electrodes composed of a first electrode pair comprising a pair of electrodes and a second electrode pair comprising another pair of electrodes, Another object is to provide an electrical stimulation device comprising a first electrode pair and a second electrode pair arranged symmetrically with an object to which electrical stimulation is applied interposed therebetween.
この発明は、第１電極対と第２電極対を脊髄を挟んで右側の腹側及び背側の硬膜外腔と左側の腹側及び背側の硬膜外腔に対称的に留置することができる電気刺激装置を提供することを目的としている。この電気刺激装置は、パーキンソン症候群などの神経変性疾患に伴う運動症状を改善することができるとともに、埋め込み式であるから、体外から電気刺激を与えることができ、操作性に優れている。 In this invention, the first electrode pair and the second electrode pair are placed symmetrically in the right ventral and dorsal epidural space and the left ventral and dorsal epidural space across the spinal cord. An object of the present invention is to provide an electrical stimulation device capable of performing the above. This electrical stimulation device can improve motor symptoms associated with neurodegenerative diseases such as Parkinson's syndrome and is implantable, so it can give electrical stimulation from outside the body and has excellent operability.
また、この発明は、１対の電極からなる第１電極対と別の１対の電極からなる第２電極対とから構成される4電極からなる電気刺激装置を用いて、パーキンソン症候群などの神経変性疾患に伴う運動症状を改善することができる電気刺激方法を提供することを目的としている。 In addition, the present invention uses a four-electrode electrical stimulation device composed of a first electrode pair composed of one pair of electrodes and a second electrode pair composed of another pair of electrodes, and a nerve such as Parkinson's syndrome. An object of the present invention is to provide an electrical stimulation method that can improve motor symptoms associated with degenerative diseases.
さらに、この発明は、第１電極対を右側の腹側及び背側の硬膜外腔に、また第２電極対を、第１電極を留置した反対側の左側の腹側及び背側の硬膜外腔に第１電極と対称的に留置することからなる電気刺激方法を提供することを目的としている。 Furthermore, the present invention provides a first electrode pair in the right ventral and dorsal epidural space, and a second electrode pair in the opposite left ventral and dorsal hard side where the first electrode is placed. It is an object of the present invention to provide an electrical stimulation method comprising placing in the extramembrane space symmetrically with the first electrode.
上記目的を達成するために、この発明は、１対の電極からなる第１電極対と別の１対の電極からなる第２電極対とから構成される4電極からなる電気刺激装置を提供する。 In order to achieve the above object, the present invention provides an electrical stimulation device comprising four electrodes, which is composed of a first electrode pair comprising a pair of electrodes and a second electrode pair comprising another pair of electrodes. .
この発明は、第１電極対と第２電極対とを脊髄を挟んで脊髄に対称的に留置することができる電気刺激装置を提供する。また、この電気刺激装置は埋め込み式にして外部からの操作性を挙げることができる。 The present invention provides an electrical stimulation device capable of placing a first electrode pair and a second electrode pair symmetrically in the spinal cord across the spinal cord. In addition, this electrical stimulation device can be made to be an embedded type to enhance operability from the outside.
この発明は、第１電極対を右側の腹側及び背側の硬膜外腔に、また第２電極対を、第１電極を留置した反対側の左側の腹側及び背側の硬膜外腔に第１電極と対称的に留置することからなる電気刺激方法を提供する。 The present invention provides a first electrode pair in the right ventral and dorsal epidural space, and a second electrode pair in the opposite left ventral and dorsal epidural space where the first electrode is placed. An electrical stimulation method is provided that is placed symmetrically with a first electrode in a cavity.
この発明は、第１電極対および第２電極対の各電極から、10 msec〜400 msec、好ましくは50 msec〜 200 msec、より好ましくは60 msec〜100 msecのパルス持続時間、5 Hz〜130 Hz、好ましくは30 Hz〜120 Hz、より好ましくは50 Hz 〜100 Hzのパルス頻度で電気刺激をすることが可能な電気刺激装置を提供する。 The present invention provides a pulse duration of 10 msec to 400 msec, preferably 50 msec to 200 msec, more preferably 60 msec to 100 msec, 5 Hz to 130 Hz from each electrode of the first electrode pair and the second electrode pair. An electrical stimulation device capable of electrical stimulation at a pulse frequency of preferably 30 Hz to 120 Hz, more preferably 50 Hz to 100 Hz is provided.
また、この発明は、１対の電極からなる第１電極対と別の１対の電極からなる第２電極対とから構成される4電極からなる電気刺激装置を用いて、パーキンソン症候群などの神経変性疾患または類似疾患もしくは脳・脊髄障害などに伴う運動症状を改善することができる電気刺激方法を提供する。 In addition, the present invention uses a four-electrode electrical stimulation device composed of a first electrode pair composed of one pair of electrodes and a second electrode pair composed of another pair of electrodes, and a nerve such as Parkinson's syndrome. Provided is an electrical stimulation method capable of improving motor symptoms associated with degenerative diseases or similar diseases or brain / spinal cord disorders.
この発明は、第１電極対および第２電極対の各電極から、5 Hz〜130 Hz、好ましくは30 Hz〜120 Hz、より好ましくは50 Hz 〜100 Hzの周波数の電流を、10 msec〜400 msec、好ましくは50 msec〜 200 msec、より好ましくは60 msec〜100 msecのパルス持続時間の電気刺激をすることからなる電気刺激方法を提供する。 According to the present invention, a current having a frequency of 5 Hz to 130 Hz, preferably 30 Hz to 120 Hz, more preferably 50 Hz to 100 Hz is supplied from each electrode of the first electrode pair and the second electrode pair to a frequency of 10 msec to 400 Hz. An electrical stimulation method is provided comprising electrical stimulation with a pulse duration of msec, preferably 50 msec to 200 msec, more preferably 60 msec to 100 msec.
この発明は、運動、特に姿勢や歩行の制御に関連する脊髄神経路を刺激し、その下行路への刺激効果としての運動実行系の促進と上行路への刺激効果としての大脳皮質−基底核回路の是正により運動症状を改善することからなる電気刺激方法を提供する。 The present invention stimulates the spinal nerve tract associated with exercise, particularly posture and gait control, promotes the motor execution system as a stimulating effect on the descending path, and cortex-basal ganglia as the stimulating effect on the ascending path An electrical stimulation method comprising improving motor symptoms by correcting a circuit is provided.
この発明は、パーキンソン症候群（パーキンソン病，進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症，多系統萎縮症など）、脊髄小脳変性症、ジストニア、脳性まひ、脳卒中、その他の原因にも基づく脳・脊髄障害などの様々な神経疾患に起因する運動症状を改善することからなる電気刺激方法を提供する。 This invention is based on Parkinson's syndrome (Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, basal ganglia degeneration, multiple system atrophy, etc.), spinocerebellar degeneration, dystonia, cerebral palsy, stroke, and other causes Provide an electrical stimulation method consisting of improving motor symptoms caused by various neurological diseases such as spinal cord disorders.
この発明に係る脊髄電気刺激方法は、比較的低侵襲的な療法であって、運動機能が損なわれた疾患に対して有用な特性を有している。 The spinal cord electrical stimulation method according to the present invention is a relatively minimally invasive therapy and has useful characteristics for diseases in which motor function is impaired.
この発明に係る電気刺激装置は、１対の電極からなる第１電極対と別の１対の電極からなる第２電極対とからなる4電極から構成されていて、体内に埋め込んで留置できるようになっている。この電気刺激装置は、体内に留置して、脊髄に電気刺激を与えることによって、パーキンソン病などの神経変性疾患の病状の進行とともに減退する運動症状を改善することができるという。 The electrical stimulation device according to the present invention is composed of four electrodes including a first electrode pair composed of one pair of electrodes and a second electrode pair composed of another pair of electrodes, and can be implanted and placed in the body. It has become. This electrical stimulation device is said to be able to improve motor symptoms that decline with the progression of a neurodegenerative disease such as Parkinson's disease by placing it in the body and applying electrical stimulation to the spinal cord.
この発明の電気刺激装置は、第１電極対を右側の腹側及び背側の硬膜外腔に、また第２電極対を、第１電極を留置した反対側の左側の腹側及び背側の硬膜外腔に第１電極とは対称的に留置するのがよい。 In the electrical stimulation device of the present invention, the first electrode pair is placed on the right ventral and dorsal epidural space, and the second electrode pair is placed on the opposite left ventral and dorsal side where the first electrode is placed. It is preferable to place the first electrode symmetrically in the epidural space.
この発明の電気刺激装置は、第１電極対および第２電極対の各電極から、10 msec〜400 msec、好ましくは50 msec〜 200 msec、より好ましくは60 msec〜100 msecのパルス持続時間、5 Hz〜130 Hz、好ましくは30 Hz〜120 Hz、より好ましくは50 Hz 〜100 Hzのパルス頻度で電気刺激を与えることができるように構成するのがよい。 The electrical stimulation device of the present invention has a pulse duration of 10 msec to 400 msec, preferably 50 msec to 200 msec, more preferably 60 msec to 100 msec, from each electrode of the first electrode pair and the second electrode pair, It is good to comprise so that electrical stimulation can be given with the pulse frequency of Hz-130 Hz, Preferably 30 Hz-120 Hz, More preferably, 50 Hz-100 Hz.
この発明の電気刺激装置の第１電極対を右側の腹側及び背側の硬膜外腔に、また第２電極対を、第１電極を留置した反対側の左側の腹側及び背側の硬膜外腔に第１電極とは対称的に留置するとともに、各電極から上記パルス頻度で上記パルス持続時間で電気刺激を付与することによって、パーキンソン病などの神経変性疾患に伴う運動症状の減退を改善することができる。 The first electrode pair of the electrical stimulation device of the present invention is placed on the right ventral and dorsal epidural space, and the second electrode pair is placed on the opposite left ventral and dorsal side where the first electrode is placed. Reducing motor symptoms associated with neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease by placing in the epidural space symmetrically with the first electrode and applying electrical stimulation from each electrode at the pulse frequency and with the pulse duration. Can be improved.
上述したようなこの発明の電気刺激方法によって、脊髄の前索および後索を刺激し逆行性ならびに順行性に大脳基底核の回路を是正することによって運動症状を改善することができる。したがって、この発明の電気刺激方法は、パーキンソン症候群（パーキンソン病，進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症，多系統萎縮症など）、脊髄小脳変性症、ジストニア、脳性まひ、脳卒中、その他の原因にも基づく脳・脊髄障害などの様々な神経疾患に起因する運動症状の改善に有効である。 With the electrical stimulation method of the present invention as described above, motor symptoms can be improved by stimulating the anterior and posterior cords of the spinal cord and correcting the circuit of the basal ganglia retrogradely and antegradely. Therefore, the electrical stimulation method of the present invention can be applied to Parkinson's syndrome (Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, cortical basal ganglia degeneration, multiple system atrophy, etc.), spinocerebellar degeneration, dystonia, cerebral palsy, stroke, etc. It is effective in improving motor symptoms caused by various neurological diseases such as cerebral and spinal cord disorders.
この発明に係る電気刺激方法によってその運動症状が改善できる神経変性疾患についてここに説明する。なお、説明を簡潔にするために、主に進行性核上性麻痺を神経変性疾患の例にあげて説明することにする。 A neurodegenerative disease whose motor symptoms can be improved by the electrical stimulation method according to the present invention will be described here. For the sake of brevity, we will mainly describe progressive supranuclear palsy as an example of a neurodegenerative disease.
進行性核上麻痺は、歩行障害、姿勢反射障害を中心とするパーキンソニズム、核上性外眼筋麻痺、ならびに認知症により特徴付けられる孤発性神経変性疾患である。この障害の臨床的特徴は、無動、固縮、姿勢不安定、ならびに歩行困難からなる体軸性パーキンソニズムという症状であり、その結果生じる不安定さから頻繁に転倒することになる。またこの疾患に対する薬物及び外科的療法は限られている。 Progressive supranuclear palsy is a sporadic neurodegenerative disease characterized by gait disturbance, parkinsonism centered on postural reflex disorder, supranuclear extraocular palsy, and dementia. The clinical features of this disorder are the symptoms of axial parkinsonism, which consists of immobility, rigidity, postural instability, and difficulty walking, resulting in frequent falls from the resulting instability. Drugs and surgical therapies for this disease are limited.
薬物療法に対して抵抗性を示す姿勢不安定性ならびに歩行困難という症状は、進行性核上性麻痺と進行期パーキンソン病に共通の症状である。最近、脊髄後索の高周波電気刺激によって、パーキンソン病の動物モデルの歩行運動が回復したとの報告がなされた。電気生理学的データによると、内側毛帯−視床系を介した特定の体性感覚経路の変調ならびに脊髄刺激による脳幹覚醒系の活性が歩行運動開始の挙動に寄与することが示唆されている。 Symptoms such as postural instability and difficulty walking are common symptoms for progressive supranuclear palsy and advanced Parkinson's disease. Recently, it was reported that high-frequency electrical stimulation of the dorsal cord of the spinal cord restored gait in an animal model of Parkinson's disease. Electrophysiological data suggest that the modulation of specific somatosensory pathways via the medial band-thalamus system and the activity of the brainstem arousal system by spinal cord stimulation contribute to the behavior of the onset of locomotor activity.
脳幹運動領域の一部である橋脚被蓋核（PPN）もまた体性筋ならびに歩行運動を調節する役割を果たしている。PPNを含む脳幹網様体から出力する線維は、網様体脊髄路の前索を下降し、その後、脊髄前角の運動ニューロンに結合している。低周波でPPNを電気刺激すると、パーキンソン病および進行性核上性麻痺の患者における体位不安定を改善すると報告されている。 The abutment tegmental nucleus (PPN), part of the brainstem region, also plays a role in regulating somatic muscles and locomotion. Fibers output from the brainstem reticular body including PPN descend the anterior cord of the reticular spinal tract, and then connect to the motoneurons in the anterior horn of the spinal cord. Electrical stimulation of PPN at low frequencies has been reported to improve postural instability in patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear paralysis.
したがって、本発明者らは、これらの先行技術の結果から、脊髄前索ならびに後索を電気刺激すると、進行性核上性麻痺の患者の姿勢不安定性と歩行困難を改善できるのではないかとの仮説を立てて、頸髄の電気刺激により進行性核上性麻痺の患者の姿勢不安定性と歩行困難を改善できることを確認した。 Therefore, from the results of these prior arts, the present inventors may be able to improve postural instability and difficulty in walking in patients with progressive supranuclear palsy if they electrically stimulate the anterior cord and dorsal cord of the spinal cord. A hypothesis was established and it was confirmed that electrical instability of the cervical spinal cord can improve postural instability and difficulty walking in patients with progressive supranuclear palsy.
（患者）
米国の国立神経疾患・脳卒中協会ならびに進行性核上性麻痺学会の臨床診断基準に合致した４名の患者についてインフォームドコンセントを基に下記実験を実施した。この患者らの臨床特性は下表１に示すとおりであった。すべての患者は、核上性外眼筋麻痺、顕著な姿勢不安定性ならびに頻繁な転倒に代表される神経病学的特徴を示していた。また、すべての患者には運動症状に対してレボドーパ（levodopa）/カルビドーパ（carbidopa）ならびにアマンタジン（amantadine）を投与したが、明白な症状改善効果は認められず、椅子からの起立時や歩行時には絶えず介助が必要だった。なお本研究は所属機関の倫理委員会の承認のもとに実施した。
(patient)
The following experiment was performed based on informed consent for four patients who met the clinical diagnostic criteria of the National Neurological Diseases and Stroke Association and the Progressive Supranuclear Palsy Society in the United States. The clinical characteristics of these patients were as shown in Table 1 below. All patients showed neurological features represented by supranuclear extraocular palsy, marked postural instability, and frequent falls. In addition, all patients received levodopa / carbidopa and amantadine for motor symptoms, but no obvious symptom-improving effect was observed. I needed assistance. This study was conducted with the approval of the ethics committee of the institution.
（手術）
埋め込み式電気刺激装置を全身麻酔下での1回の手術で留置した。それぞれ電圧発生部分の長さが３ｍｍで間隔を６ｍｍ開けて配置した4個のシリンダー状接触点を持つ電極（PISCES Quad model 3847-45）を、背部正中に皮膚切開を行い、第２頸椎（Ｃ２）椎体レベルの硬膜外腔に経皮的に4本留置した。これら４本の電極のうち、２本の電極は腹側硬膜外腔に対称的に配置し、別の２本の電極は背側硬膜外腔に対称的に配置した（図１および図２）。パルス発生器（Synergy model 7427V）は前胸部皮下に２個留置した。腹側ならびに背側硬膜外腔の右側と左側に配置した電極の導線は同側の前胸部皮下のパルス発生器に各々結合した。
(Surgery)
The implantable electrical stimulator was placed in a single operation under general anesthesia. Each of the voltage generating parts is 3 mm long and 6 mm apart, and the electrodes with four cylindrical contact points (PISCES Quad model 3847-45) are cut through the skin in the midline of the back, and the second cervical vertebra (C2 ) Percutaneous four were placed in the epidural space at the vertebral body level. Of these four electrodes, two electrodes are placed symmetrically in the ventral epidural space, and the other two electrodes are placed symmetrically in the dorsal epidural space (FIGS. 1 and 2). Two pulse generators (Synergy model 7427V) were placed subcutaneously in the anterior chest. Electrode wires placed on the right and left sides of the ventral and dorsal epidural space were each coupled to the ipsilateral subcutaneous chest generator.
（電気刺激および臨床評価）
電気刺激は、術後２日目から体外式刺激プログラマー（N’Vision）を用いて行った。各患者は、評価バッテリーを用いて１人の評価者（ＹＢ）にて盲検的に評価した。評価は、手術前１週間および手術後１週間、手術後３ならびに６ヶ月後に行った。評価バッテリーは、臨床医ならびに患者に基づく症状の評価および副作用発現の有無から構成された。また評価バッテリーは、進行性核上性麻痺(PSP)スケール、Part II （知能検査）、Part III （球症状検査）、Part IV （外眼筋運動検査）、Part V （四肢運動症状検査）、Part VI （歩行・体軸症状検査）およびADL (Schwab and England Activities of Daily Living）評価を含んでいた。他の尺度としては、１０メートル歩行経過時間ならびにテクネシウム９９標識メチルシステイネート・ダイマー・シングル・フォトン・エミッション脳血流断層写真（99mTc-ECD SPECT）検査による局所脳血流分析が含まれていた。
(Electrical stimulation and clinical evaluation)
Electrical stimulation was performed using an external stimulation programmer (N'Vision) from the second day after the operation. Each patient was evaluated blindly by one evaluator (YB) using an evaluation battery. Evaluation was performed 1 week before surgery, 1 week after surgery, 3 and 6 months after surgery. The evaluation battery consisted of clinician and patient-based symptom evaluation and the presence or absence of side effects. The evaluation battery includes progressive supranuclear palsy (PSP) scale, Part II (intelligence test), Part III (ball symptom test), Part IV (extraocular muscle movement test), Part V (limb motor symptom test), Part VI (Ambulation / Axial Symptom Examination) and ADL (Schwab and England Activities of Daily Living) assessment were included. Other measures include 10 meter walking time and regional cerebral blood flow analysis by technesium-99 labeled methylcysteinate dimer single photon emission cerebral blood flow tomography ( 99m Tc-ECD SPECT) examination. It was.
（統計分析）
手術前（基準値）、手術後１週間、手術後３ならびに６ヶ月の時点における臨床症状の差は、反復測定分散分析を用いて評価した。時間（観察期間）ならびに治療持続状態（電気刺激）は独立した変数として考慮した。本実験の統計分析では、多重分析のためのタイプＩエラー率膨張を避けるためにボンフェローニ（Bonferroni）補正を採用し、有意差レベルをｐ＜０．００８に設定した。追跡事後分析にはTukeyテストを使用した。
(Statistical analysis)
Differences in clinical symptoms before surgery (baseline), 1 week after surgery, 3 and 6 months after surgery were evaluated using repeated measures analysis of variance. Time (observation period) and treatment duration (electrical stimulation) were considered as independent variables. In the statistical analysis of this experiment, Bonferroni correction was adopted to avoid type I error rate expansion for multiple analysis, and the significance level was set to p <0.008. Tukey test was used for follow-up analysis.
（結果）
１．刺激パラメーターの決定
頸髄への電気刺激は、腹側ならびに背側硬膜外腔に埋め込んだ４本の電極を用いて開始した。まず、歩行症状に対する効果を、パルス持続時間を短時間（６０μ秒未満）、中時間（６０〜２００μ秒）または長時間（２００μ秒超）、また周波数を低周波数（５０Hz未満）、中周波数（５０〜１００Hz）もしくは高周波数（１００Hz超）に組み合わせて設定したパラメーターに基づいて評価した。刺激の効果の前根への拡散ならびに後索への過剰刺激を避けるために、刺激電圧を２．０ボルト以下に設定して調節した。種々のパルス持続時間と周波数との組み合わせからなる刺激パラメーターのうち、４名全ての被検者についての非盲検的評価においてより可視的な改善が認められたのは、中周波数及び中持続時間の刺激条件による１０メートル歩行時間であった。この結果から、本実験では、評価バッテリーは、パルス持続時間を１００μ秒、周波数を７０Hzに設定した刺激パラメーターで評価した。
(result)
1. Determination of stimulation parameters Electrical stimulation to the cervical spinal cord was initiated using four electrodes implanted in the ventral and dorsal epidural space. First, the effect on gait symptoms is as follows: pulse duration is short (less than 60 μs), medium time (60 to 200 μs) or long (greater than 200 μs), frequency is low (less than 50 Hz), medium frequency ( Evaluation was made based on parameters set in combination with 50 to 100 Hz) or high frequency (over 100 Hz). In order to avoid spreading the effects of stimulation to the anterior root and overstimulating the posterior tract, the stimulation voltage was adjusted to 2.0 volts or less. Of the stimulation parameters consisting of various pulse duration and frequency combinations, more visible improvements were observed in the open-label evaluation for all four subjects, with medium frequency and medium duration. The walking time was 10 meters according to the stimulation conditions. From this result, in this experiment, the evaluation battery was evaluated with the stimulation parameters with the pulse duration set to 100 μsec and the frequency set to 70 Hz.
２．電気刺激の効果
歩行症状、ADLならびに１０メートル歩行時間に対する電気刺激の効果は下表２に示す通りであった。電気刺激の平均振幅は１，８Ｖ（１．７−２．０Ｖ）、刺激パラメーターは実験期間中一定に保持した。PSPスケールの全スコアは、基準値から１週間で１５％（ｐ＜０．００１）、６か月で１２％（ｐ＜０．００２）の改善を認めた。歩行運動ならびに体軸症状に関連したサブスコア解析では、基準値から１週間で３８％（ｐ＜０．００１）、６か月で３０％（ｐ＜０．００１）の改善を認めた。知能検査、球症状検査、外眼筋運動検査および四肢運動症状検査についてのサブスコア解析では基準値と手術後との間で差異はなかった。
2. Effects of electrical stimulation The effects of electrical stimulation on walking symptoms, ADL, and 10-meter walking time were as shown in Table 2 below. The average amplitude of electrical stimulation was 1,8V (1.7-2.0V) and the stimulation parameters were kept constant throughout the experiment. The overall score of the PSP scale was improved by 15% (p <0.001) in 1 week from the reference value and 12% (p <0.002) in 6 months. In the sub-score analysis related to gait and body axis symptoms, an improvement of 38% (p <0.001) was observed in one week from the reference value, and 30% (p <0.001) in six months. There was no difference between the baseline and postoperative values in the subscore analysis for the intelligence test, ball symptom test, extraocular muscle movement test and limb movement symptom test.
ADLスコアは、基準値から１週間で２７％（ｐ＜０．００１）の改善を認めた。手術後６か月では、ADLスコアは基準値から２０％（ｐ＜０．００２）の改善を認めたが、統計学的に有意差はなかった（ｐ＜０．０１０）。 The ADL score improved by 27% (p <0.001) in one week from the reference value. At 6 months after surgery, the ADL score improved by 20% (p <0.002) from the baseline, but there was no statistically significant difference (p <0.010).
１０メートル歩行の平均時間の基準値は２５．０秒であった。手術後は、基準値から１週間で２４％（１８．６秒、ｐ＜０．００１）、６か月で２０％（２０．１秒、ｐ＜０．００１）の短縮を認めた。 The reference value for the average time of 10-meter walking was 25.0 seconds. After the operation, a reduction of 24% (18.6 seconds, p <0.001) in one week from the reference value and 20% (20.1 seconds, p <0.001) in 6 months was recognized.
４．脳潅流の評価
99mTc-ECD SPECT検査は、術前と術後６か月目に行った。術後６か月目の検査は刺激状態で行った。SPECTイメージはイージーＺ−スコアシステムを用いて自動的に標準化した。術後６か月の検査で、全ての被検者において前頭前野における潅流低下の改善と視床における潅流増加が観察された（図３，図４，図５および図６。
4). Evaluation of cerebral perfusion
99m Tc-ECD SPECT examination was performed before and 6 months after surgery. The examination at 6 months after the operation was performed in a stimulated state. SPECT images were automatically standardized using an easy Z-score system. At 6 months post-surgery, all subjects showed an improvement in perfusion reduction in the prefrontal cortex and an increase in perfusion in the thalamus (FIGS. 3, 4, 5, and 6).
５．副作用
本実験中、２名の被検者が転倒して頭部に打撲傷を負ったが、頭蓋内における外傷性変化や、刺激装置の損傷は認められなかった。また、手術操作に伴う合併症や処置に関連する副作用は認められなかった。さらに術後においても永続的後遺症を呈する重篤な副作用は見られなかった。
5. Side effects During this experiment, two subjects fell and suffered a bruise on the head, but no traumatic changes in the skull or damage to the stimulator were observed. In addition, there were no complications or treatment-related side effects associated with surgical operations. In addition, no serious side effects were observed after surgery, with permanent sequelae.
（考察）
本実験においては、様々な薬物治療によっても改善が困難な姿勢不安定性や歩行困難などの体軸症状を示す進行性核上性麻痺患者において、頸髄の電気刺激は姿勢や歩行を顕著に改善した。また、その改善効果は術後６か月にわたり持続したことを示した。術後、歩行時間もまた顕著に改善し、その効果は６か月間持続していた。電気刺激に伴う姿勢不安定性ならびに歩行困難の顕著な改善に対し、知能検査、球症状検査、外眼筋運動検査および四肢運動症状検査については術後改善が認められなかった。また外眼筋運動障害は術後３か月の時点において悪化が観察された。姿勢不安定性及び歩行困難の症状改善とともに、ADLも改善したが、術後６か月目での改善度に統計学的有意差は認められなかった。
(Discussion)
In this experiment, electrical stimulation of the cervical spinal cord significantly improved posture and gait in patients with progressive supranuclear palsy who showed axial symptoms such as postural instability and difficulty in walking that could not be improved by various drug treatments. . In addition, the improvement effect was maintained for 6 months after the operation. After the operation, walking time also improved significantly, and the effect lasted for 6 months. Postoperative improvement was not observed in the intelligence test, the ball symptom test, the extraocular muscle movement test, and the limb movement symptom test, in contrast to the marked improvement in postural instability and difficulty walking due to electrical stimulation. Exocular muscle movement disorder was observed to deteriorate at 3 months after the operation. ADL also improved along with the improvement of posture instability and difficulty in walking, but there was no statistically significant difference in the degree of improvement at 6 months after surgery.
頸髄電気刺激による姿勢不安定性ならびに歩行困難の症状改善に対する作用機序についてはいくつかの説明が考えられる。姿勢ならびに歩行運動に関する神経機構については十分に解明されていない。哺乳動物における実験データでは、基底核ならびに網様体脊髄路が、体位制御ならびに自発歩行運動の遂行に関する基本的な神経回路であることが示唆されている。加えて、大脳皮質、基底核、視床ならびに小脳から構成される大脳皮質−基底核ループは、自発運動のプログラム生成に関与している。進行性核上性麻痺では、中枢神経系の広範囲わたる病変の存在が証明されているが、特に，脳幹における障害の優位性が観察される。臨床病理学的研究では、脳幹のPPNにおける病変とその下行路である脊髄前索における神経機能障害が、進行性核上性麻痺における姿勢不安定性と歩行障害に寄与していることが示唆されている。したがって、腹側硬膜外腔に配置された電極からの電気刺激は、前索を介してPPNを含む脊髄網様体の神経回路を活性化している可能性が示唆される。一方、進行性核上性麻痺における中枢神経病変は大脳皮質、視床ならびに小脳歯状核にも認められ、神経放射線学的検査におけるこれら部位での代謝能低下所見は大脳皮質−基底核ループでの機能異常に関連していることが示唆されている。パーキンソン病モデル動物を用いて後索刺激による歩行運動の改善効果を評価した上述の研究では、背側硬膜外腔に留置した電極からの刺激により、後索から内側毛帯−視床系と脳幹部覚醒系を介した間接的な大脳皮質−基底核ループの是正により歩行運動が改善された可能性を示唆している。 There are several possible explanations for the mechanism of action for improving the symptoms of postural instability and difficulty walking due to electrical stimulation of the cervical spinal cord. The neural mechanisms related to posture and gait are not well understood. Experimental data in mammals suggest that the basal ganglia and reticulospinal tract are fundamental neural circuits for position control and performance of spontaneous locomotion. In addition, a cerebral cortex-basal ganglia loop composed of the cerebral cortex, basal ganglia, thalamus and cerebellum is involved in the generation of a program of spontaneous movement. Progressive supranuclear palsy has demonstrated the presence of extensive lesions in the central nervous system, but in particular, the superiority of damage in the brainstem is observed. Clinicopathological studies suggest that neuronal dysfunction in the brainstem PPN and its descending anterior spinal cord cord contribute to postural instability and gait disturbance in progressive supranuclear palsy Yes. Therefore, it is suggested that electrical stimulation from the electrode placed in the ventral epidural space may activate the neural network of the spinal cord reticular body including PPN via the anterior cord. On the other hand, CNS lesions in progressive supranuclear palsy are also observed in the cerebral cortex, thalamus and cerebellar dentate nuclei, and neuroradiological examinations show decreased metabolic capacity at these sites in the cerebral cortex-basal ganglia loop. It has been suggested to be associated with functional abnormalities. In the above study, which evaluated the improvement effect of gait movement by dorsal cord stimulation using Parkinson's disease model animals, stimulation from the electrode placed in the dorsal epidural space caused the stimulation of the inner hair band-thalamic system and brain from the dorsal cord. This suggests that the indirect cerebral cortex-basal ganglia loop correction via the executive arousal system may have improved locomotor activity.
上述したような姿勢制御ならびに自発歩行に関与している脳神経回路の機能的変化に加えて、頸髄の電気刺激は、脳血流の増加を惹起する作用を有する。脳のグルコース代謝を測定するポジトロン・エミッション断層撮影検査では、頸髄後索の電気刺激が視床における神経細胞の活性化を促すとともに、大脳皮質の運動ならび感覚領域において脳血流の増加を促すことを示している。本実験のデータにおいて、前頭葉の運動皮質における低潅流の改善ならびに視床における潅流増加の所見は網様体脊髄路ならびに内側毛帯−視床系路に対する刺激効果を介した大脳皮質−基底核ループの神経細胞活性を反映していると考える。 In addition to the functional changes in the cranial nerve circuit involved in posture control and spontaneous walking as described above, electrical stimulation of the cervical spinal cord has the effect of causing an increase in cerebral blood flow. In positron emission tomography, which measures brain glucose metabolism, electrical stimulation of the posterior cervical cord promotes nerve cell activation in the thalamus and promotes cerebral cortex movement and cerebral blood flow in the sensory region. Show. In the data of this experiment, the improvement of hypoperfusion in the motor cortex of the frontal lobe and the finding of increased perfusion in the thalamus are found in the cortico-basal ganglia loop via the stimulatory effect on the reticular spinal tract and medial hairy-thalamic tract It seems to reflect cell activity.
パーキンソン病患者に対する頸髄後索の電気刺激の研究では，歩行障害を含む運動症状の改善作用は確認されなかったが、パーキンソン病モデル動物では歩行運動の改善が証明されている。相違する研究結果からは、脊髄後索刺激による歩行運動の改善は大脳皮質−基底核回路の是正に伴うものではなく、脳幹部覚醒系の活性化により惹起された一時的な驚愕反応を捉えたものである可能性も示唆される。一方、本実験で適用した刺激強度閾値で驚愕反応は観察されなかったにもかかわらず、パーキンソン病モデル動物の研究結果と一致して、頸髄電気刺激により進行性核上性麻痺患者における姿勢不安定性ならびに歩行困難に対する有意な改善が認められた。従って、腹側と背側の硬膜外腔に留置した電極からの脊髄刺激によって姿勢不安定性や歩行困難などの体軸症状の改善が得られた本実験の結果から、脊髄刺激による姿勢や歩行運動の改善には、脊髄後索から内側毛帯−視床系を介した大脳皮質−基底核回路の是正だけではなく、脊髄前索を介した網様体脊髄路とPPNにおける神経機能の回復効果が必要と考えられる。 In the study of electrical stimulation of the posterior cervical cord in patients with Parkinson's disease, the improvement of motor symptoms including gait disturbance was not confirmed, but the improvement of gait in Parkinson's disease model animals has been proven. From the different research results, the improvement of locomotor movement by spinal cord retrostimulation was not accompanied by correction of the cerebral cortex-basal ganglia circuit, but captured the temporal startle response caused by the activation of the brainstem wakefulness system The possibility of being a thing is also suggested. On the other hand, in spite of the fact that no startle response was observed at the stimulation intensity threshold applied in this experiment, instability in postural instability in patients with advanced supranuclear palsy due to cervical cord electrical stimulation, consistent with the study results of Parkinson's disease model animals In addition, significant improvement in walking difficulty was observed. Therefore, the spinal cord stimulation from the electrodes placed in the ventral and dorsal epidural space improved body axis symptoms such as postural instability and difficulty in walking. In the improvement of movement, not only the correction of the cerebral cortex-basal ganglia circuit via the inner hair band-thalamus system from the dorsal cord of the spinal cord, but also the recovery effect of neural function in the reticular spinal tract and the PPN via the anterior spinal cord Is considered necessary.
要約すると、頸髄前索ならびに後索の電気刺激は、これまで有用な治療方法が全くなかった進行性核上性麻痺の姿勢不安定性ならびに歩行困難に対して持続的な改善効果をもたらした。この発明に係る頸髄の電気刺激は、これまで行われてきた定位的脳外科手術に比べてより低侵襲的な治療法であり、運動障害を伴ういずれの疾患に対しても潜在的に有用な特性を有している。 In summary, electrical stimulation of the anterior and posterior cervical cords had a continuous improvement effect on postural instability and difficulty in walking in progressive supranuclear palsy for which no useful treatment was available. The electrical stimulation of the cervical spinal cord according to the present invention is a less invasive treatment compared to stereotaxic surgery that has been performed so far, and is a potentially useful characteristic for any disease associated with movement disorders have.
この発明は、第１電極対ならびに第２電極対から構成される４電極からなる電気刺激装置をより低侵襲的に高位の腹側ならびに背側硬膜外腔に埋め込んで頸髄への電気刺激を付与することによって、パーキンソン症候群等の神経変性疾患などに伴う姿勢不安定性ならびに歩行困難等の運動症状を改善することができる。したがって、この発明はパーキンソン症候群（パーキンソン病，進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症，多系統萎縮症など）以外にも、脊髄小脳変性症、ジストニア、脳性まひ、脳卒中、その他の原因にも基づく脳・脊髄障害などの様々な神経疾患に起因する運動症状の改善に有用であり、かかる神経疾患などの治療に有用である。 In the present invention, an electrical stimulation device composed of four electrodes composed of a first electrode pair and a second electrode pair is implanted in the higher ventral and dorsal epidural space in a less invasive manner to perform electrical stimulation to the cervical spinal cord. By imparting, it is possible to improve posture instability associated with neurodegenerative diseases such as Parkinson's syndrome and motor symptoms such as difficulty walking. Therefore, this invention is not limited to Parkinson's syndrome (Parkinson's disease, progressive supranuclear paralysis, basal ganglia degeneration, multiple system atrophy, etc.), spinocerebellar degeneration, dystonia, cerebral palsy, stroke, and other causes It is useful for improving motor symptoms caused by various neurological diseases such as cerebral and spinal cord disorders, and is useful for treating such neurological diseases.
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| EP2964315A4 (en) * | 2013-03-07 | 2016-11-02 | Univ City New York Res Found | Method and system for treatment of neuromotor dysfunction |
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