JP2012092079A - Hair restorer - Google Patents
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Description
本発明は、次の一般式（１）で表される複素環誘導体（以下、「本複素環誘導体（１）」という）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する育毛剤に関するものである。
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し；
Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し；
Ｒ５は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し；
ＹはＮ又はＮ→Ｏを表し；
ＡはＮＲ６を表し、Ｒ６は水素原子、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表し；
Ｄはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表すか、又はＡとＤとが一緒になって、次の式（２）で表される二価の基を表し；
［式（２）中、ｒは０〜２の整数を表し、ｑは２又は３を表し、ｔは０〜４の整数をそれぞれ表す。］
Ｅは、フェニレン又は単結合を表すか、又はＤとＥとが一緒になって、次の式（３）で表される二価の基を表し；
［式（３）中、ｕは０〜２の整数を表し、ｖは０又は１を表す。］
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表し；
Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又は次の式（４）で表される基を表す。
［式（４）中、Ｒ７は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい下記１）〜４）のいずれかの基を表す；
１）アルキル、
２）アリール、
３）アリールオキシ、
４）複素環基。］
The present invention relates to a hair restorer containing a heterocyclic derivative represented by the following general formula (1) (hereinafter referred to as “the present heterocyclic derivative (1)”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is.
In formula (1), R 1 and R 2 are the same or different and are each a halogen atom, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy Represents aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of cyano and nitro;
R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or alkyl;
R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl or a halogen atom;
Y represents N or N → O;
A represents NR 6 and R 6 represents a hydrogen atom, alkyl, alkenyl or cycloalkyl;
D represents alkylene or alkenylene optionally substituted with hydroxy, or A and D together represent a divalent group represented by the following formula (2);
[In Formula (2), r represents the integer of 0-2, q represents 2 or 3, and t represents the integer of 0-4, respectively. ]
E represents phenylene or a single bond, or D and E together represent a divalent group represented by the following formula (3);
[In Formula (3), u represents an integer of 0 to 2, and v represents 0 or 1. ]
G represents O, S, SO or SO 2 ;
Q represents carboxy, alkoxycarbonyl, tetrazolyl, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl or a group represented by the following formula (4).
[In the formula (4), R 7 is amino, monoalkylamino, dialkylamino, or hydroxy, or halogen atom, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkyl Represents one of the following groups 1) to 4) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of amino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro;
1) alkyl,
2) aryl,
3) Aryloxy,
4) A heterocyclic group. ]
近年、ストレスの増加や食生活の変化など様々な社会環境の変化によって、薄毛や抜け毛で悩む男女の数は増加しているといわれている。このため、育毛剤への期待や社会的要求が高まってきている。これまでにも、薄毛や抜け毛の原因を取り除くため、あるいは、薄毛や抜け毛の原因の影響を軽減するために、各種薬剤を配合した育毛剤が検討されてきた。例えば、毛根への血流量を改善するためのセンブリエキス又は酢酸トコフェロールや、頭皮代謝改善のためのヒノキチオールなどの薬剤を配合した育毛剤が、脱毛症の予防および治療のために用いられている。しかし、薄毛や抜け毛は、遺伝的素因、ストレス、食生活の変化や老化などの様々な要因が複雑に絡まって生じると考えられている。このため、従来の育毛剤のように、血行促進や頭皮代謝改善のための薬剤を配合するだけでは満足のいく脱毛防止効果や発毛効果は得られない（例えば、非特許文献１を参照）。 In recent years, it is said that the number of men and women suffering from thinning hair and hair loss is increasing due to various changes in the social environment such as increased stress and changes in dietary habits. For this reason, the expectation and social request | requirement of a hair restorer are increasing. In the past, in order to remove the cause of thinning hair and hair loss, or to reduce the influence of the cause of thinning hair and hair loss, hair growth agents containing various drugs have been studied. For example, hair growth agents containing drugs such as assembly extract or tocopherol acetate for improving blood flow to the hair root and hinokitiol for improving scalp metabolism are used for the prevention and treatment of alopecia. However, it is thought that thinning hair and hair loss are caused by complicated factors such as genetic predisposition, stress, dietary changes and aging. For this reason, a satisfactory hair loss prevention effect and hair growth effect cannot be obtained only by blending a drug for promoting blood circulation and improving scalp metabolism like conventional hair restorers (see, for example, Non-Patent Document 1). .
ウサギにおいて、プロスタグランジンＩ２（以下、「ＰＧＩ２」という。）受容体作動薬であるベラプロストを２週間、皮下投与あるいは経口投与することで毛長の伸長効果が発現することが報告されている（例えば、特許文献１を参照）。 In rabbits, it has been reported that beraprost, which is a prostaglandin I 2 (hereinafter referred to as “PGI 2 ”) receptor agonist, is administered subcutaneously or orally for 2 weeks to produce a hair length elongation effect. (For example, refer to Patent Document 1).
一方、２−{４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ}酢酸（以下、「化合物Ａ」という。）や２−{４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ}−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（以下、「化合物Ｂ」という。）は、ＰＧＩ２受容体作動剤として、閉塞性動脈硬化症などの治療に有用であることが既に報告されている（例えば、特許文献２を参照）。
On the other hand, 2- {4- [N- (5,6-diphenylpyrazin-2-yl) -N-isopropylamino] butyloxy} acetic acid (hereinafter referred to as “Compound A”) and 2- {4- [N— (5,6-diphenylpyrazin-2-yl) -N-isopropylamino] butyloxy} -N- (methylsulfonyl) acetamide (hereinafter referred to as “Compound B”) is an occlusive agent as a PGI 2 receptor agonist. It has already been reported to be useful for the treatment of arteriosclerosis and the like (for example, see Patent Document 2).
本発明の目的は、主として、新規な育毛剤を提供することにある。
An object of the present invention is mainly to provide a novel hair restorer.
本発明者は、マウスにおいて、化合物Ａ及び化合物Ｂが毛長を有意に伸長させることを見出し、本発明を完成した。 The present inventor has found that Compound A and Compound B significantly extend hair length in mice and completed the present invention.
本発明としては、例えば、本複素環誘導体（１）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する育毛剤を挙げることができる。
As this invention, the hair restorer which contains this heterocyclic derivative (1) or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient can be mentioned, for example.
本複素環誘導体（１）において、例えば、
Ｒ１、Ｒ２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル及びアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３、Ｒ４が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであり、
Ｒ５が水素原子であり、
ＹがＮであり、
ＡがＮＲ６であり、Ｒ６がアルキルであり、
Ｄがアルキレンであり、
Ｅが単結合であり、
ＧがＯであり、
Ｑが、カルボキシ又は式（４）で表される基であり、Ｒ７が、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい下記１）〜４）のいずれかの基である化合物が好ましい。
１）アルキル、
２）アリール、
３）アリールオキシ、
４）複素環基
In the present heterocyclic derivative (1), for example,
R 1 and R 2 are the same or different and are phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, alkyl and alkoxy;
R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or alkyl;
R 5 is a hydrogen atom,
Y is N,
A is NR 6 , R 6 is alkyl,
D is alkylene,
E is a single bond,
G is O,
Q is carboxy or a group represented by formula (4), R 7 is amino, monoalkylamino, dialkylamino, or hydroxy, or a halogen atom, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl Any one of the following 1) to 4) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro Compounds that are groups are preferred.
1) alkyl,
2) aryl,
3) Aryloxy,
4) Heterocyclic group
具体的には、例えば、化合物Ａ及び化合物Ｂを挙げることができ、それらが好ましい。 Specific examples include Compound A and Compound B, which are preferred.
本発明における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。とりわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。 As the “alkyl” in the present invention, linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Examples include butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, and isohexyl. In particular, those having 1 to 4 carbon atoms are preferable.
本発明における「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルチオ」、「アルコキシアルキル」、「アルキルスルホニル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「モノアルキルカルバゾイル」及び「ジアルキルカルバモイル」のアルキル部分としては、前記のアルキルと同じものを挙げることができる。 “Haloalkyl”, “arylalkyl”, “alkylthio”, “alkoxyalkyl”, “alkylsulfonyl”, “monoalkylamino”, “dialkylamino”, “monoalkylcarbazoyl” and “dialkylcarbamoyl” in the present invention Examples of the moiety include the same alkyl groups as those described above.
本発明における「アルコキシ」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６もの、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシを挙げることができる。とりわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。 As the “alkoxy” in the present invention, linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert- Examples include butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, and isohexyloxy. In particular, those having 1 to 4 carbon atoms are preferable.
本発明における「アルコキシカルボニル」及び「アルコキシアルキル」のアルコキシ部分としては、前記のアルコキシと同じものを挙げることができる。 Examples of the alkoxy moiety of “alkoxycarbonyl” and “alkoxyalkyl” in the present invention include the same alkoxy groups as those described above.
本発明における「アルケニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルを挙げることができる。とりわけ、炭素数３又は４のものが好ましい。 As the “alkenyl” in the present invention, linear or branched ones having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, Examples include 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, and 5-hexenyl. In particular, those having 3 or 4 carbon atoms are preferred.
本発明における「シクロアルキル」としては、炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。とりわけ、炭素数５〜７のものが好ましい。 Examples of the “cycloalkyl” in the present invention include those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. In particular, those having 5 to 7 carbon atoms are preferable.
本発明における「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。 Examples of the “halogen atom” in the present invention include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
本発明における「アリール」としては、炭素数６〜１０もの、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを挙げることができる。とりわけ、フェニルが好ましい。 Examples of the “aryl” in the present invention include those having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. In particular, phenyl is preferred.
本発明における「アリールアルキル」及び「アリールオキシ」のアリール部分としては、前記のアリールと同じものを挙げることができる。 Examples of the aryl moiety of “arylalkyl” and “aryloxy” in the present invention include the same aryls as those described above.
本発明における「アルキレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のもの、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンを挙げることができる。とりわけ、炭素数３〜６のものが好ましく、炭素数４のものが特に好ましい。 As the “alkylene” in the present invention, linear or branched ones having 1 to 8 carbon atoms such as methylene, ethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, Examples include hexamethylene, heptamethylene, and octamethylene. In particular, those having 3 to 6 carbon atoms are preferred, and those having 4 carbon atoms are particularly preferred.
本発明における「アルケニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜８のもの、例えば、エテニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレン、１−ヘプテニレン、２−ヘプテニレン、３−ヘプテニレン、４−ヘプテニレン、５−ヘプテニレン、６−ヘプテニレン、１−オクテニレン、２−オクテニレン、３−オクテニレン、４−オクテニレン、５−オクテニレン、６−オクテニレン、７−オクテニレンを挙げることができる。とりわけ、炭素数３〜６のものが好ましく、炭素数４のものが特に好ましい。 As the “alkenylene” in the present invention, linear or branched ones having 2 to 8 carbon atoms, such as ethenylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene, 3-pentenylene, 4-pentenylene, 4-methyl-3-pentenylene, 1-hexenylene, 2-hexenylene, 3-hexenylene, 4-hexenylene, 5-hexenylene, 1-heptenylene, 2- Examples include heptenylene, 3-heptenylene, 4-heptenylene, 5-heptenylene, 6-heptenylene, 1-octenylene, 2-octenylene, 3-octenylene, 4-octenylene, 5-octenylene, 6-octenylene and 7-octenylene. . In particular, those having 3 to 6 carbon atoms are preferred, and those having 4 carbon atoms are particularly preferred.
本発明における「複素環基」としては、次の（１）又は（２）を挙げることができる。
（１）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個までのヘテロ原子を有する５若しくは６員の芳香環基、又はそのベンゼン縮合環であって、かかる環構成原子が窒素原子又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成していてもよい。例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−インドリル、２−フラニル、３−フラニル、３−ベンゾフラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−ベンゾチエニル、１，３−オキサゾール−２−イル、４−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピラゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルを挙げることができる。
（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、同一又は異なって、１〜４個含んでいてもよい、４〜８員環の飽和環基、又はそのベンゼン縮合環基であって、環構成原子が窒素原子又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成していてもよい。例えば、ピペリジノ、ピペラジニル、３−メチルピペラジン−１−イル、ホモピペラジニル、モノホリノ、チオモノホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロフラニルを挙げることができる。
Examples of the “heterocyclic group” in the present invention include the following (1) or (2).
(1) a 5- or 6-membered aromatic ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a benzene condensed ring thereof, wherein the ring-constituting atom is a nitrogen atom Or in the case of a sulfur atom, this nitrogen atom and sulfur atom may form an oxide. For example, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-indolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 3-benzofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-benzothienyl, 1,3-oxazole-2 -Yl, 4-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-benzothiazolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl, 1H-tetrazol-5-yl, 2H-tetrazol-5-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyrazolyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 1,3,5- Mention may be made of triazin-2-yl.
(2) As a ring-constituting atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom may be the same or different and may contain 1 to 4 4- to 8-membered saturated ring groups or benzene condensed ring groups thereof. When the ring constituent atom is a nitrogen atom or a sulfur atom, the nitrogen atom and sulfur atom may form an oxide. For example, piperidino, piperazinyl, 3-methylpiperazin-1-yl, homopiperazinyl, monophorino, thiomonophorino, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 2-tetrahydrofuranyl can be mentioned.
本複素環誘導体（１）は、前記特許文献１（国際公開第０２／０８８０８４号パンフレット）に記載の方法により合成することができる。 This heterocyclic derivative (1) can be synthesized by the method described in Patent Document 1 (WO 02/088084 pamphlet).
本複素環誘導体（１）は、遊離の塩基又は酸のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。
本複素環誘導体（１）が塩基性を示す場合の「塩」としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、若しくは臭化水素酸の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、若しくはカンファースルホン酸の有機酸の塩を挙げることができる。
本複素環誘導体（１）が酸性を示す場合の「塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
The present heterocyclic derivative (1) can be used as a medicine as a free base or acid, but can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
As the “salt” when the present heterocyclic derivative (1) is basic, for example, a salt of inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, or hydrobromic acid, or acetic acid, List organic acid salts of tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, or camphorsulfonic acid Can do.
Examples of the “salt” when the present heterocyclic derivative (1) is acidic include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt.
本複素環誘導体（１）には、幾何異性体（Ｚ体及びＥ体）が存在するが、各幾何異性体及びそれらの混合物も本複素環誘導体（１）に含まれる。また、本複素環誘導体（１）には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びこれらのラセミ体も本複素環誘導体（１）に含まれる。光学異性体は、上記のようにして得られたラセミ体より、その塩基性を利用して、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸）を用いて、公知の方法により光学分割するか、或いは予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。 The heterocyclic derivative (1) has geometric isomers (Z-form and E-form), and each geometric isomer and a mixture thereof are also included in the heterocyclic derivative (1). In addition, some of the heterocyclic derivatives (1) have asymmetric carbons, but each optical isomer and their racemates are also included in the heterocyclic derivatives (1). The optical isomer is obtained from the racemate obtained as described above, using an optically active acid (for example, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid) using the basicity. It can be optically resolved by a known method, or can be produced using a previously prepared optically active compound as a raw material.
本発明に係る育毛剤は、本発明に係る化合物を、そのまま又は医薬上許容される無毒性かつ不活性な担体中に、０．０１〜９９．５％の範囲内で、好ましくは０．５〜９０％の範囲内で含有するものである。 The hair restorer according to the present invention contains the compound according to the present invention as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier within a range of 0.01 to 99.5%, preferably 0.5. It is contained within a range of ˜90%.
上記担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤、その他の処方用の助剤を挙げることができる。これらを一種又は二種以上用いることができる。 Examples of the carrier include solid, semi-solid or liquid diluents, fillers, and other formulation aids. One or more of these can be used.
本発明に係る育毛剤は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤、軟膏剤、ローション剤等の非経口投与製剤のいずれの形態をもとることができる。徐放性製剤であってもよい。それらの中で、非経口投与製剤が好ましく、特に軟膏剤、ローション剤が好ましい。 The hair restorer according to the present invention is a solid or liquid dosage unit, and is orally administered to powders, capsules, tablets, dragees, granules, powders, suspensions, solutions, syrups, elixirs, lozenges, etc. Any form of parenteral preparations such as preparations, ointments, lotions and the like can be used. It may be a sustained-release preparation. Of these, preparations for parenteral administration are preferred, and ointments and lotions are particularly preferred.
末剤は、本発明に係る化合物を適当な細かさにすることにより製造することができる。 The powder can be produced by making the compound according to the present invention fine.
散剤は、本発明に係る化合物を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。 Powders can be prepared by comminuting the compound according to the invention to a suitable fineness and then mixing it with a similarly finely divided pharmaceutical carrier, for example edible carbohydrates such as starch, mannitol. A flavoring agent, a preservative, a dispersing agent, a coloring agent, a fragrance | flavor, etc. can be added arbitrarily.
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製造することもできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本発明に係る化合物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。 Capsules are manufactured by first filling the powdered powder, powder or powder as described above into a capsule shell such as a gelatin capsule. can do. Lubricants and fluidizing agents such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, solid polyethylene glycol are mixed with powdered powders and powders and then filled. It can also be manufactured. When disintegrators and solubilizers are added, such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, calcium carbonate, sodium carbonate The effectiveness of the medicine can be improved. In addition, a fine powder of the compound according to the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to form a soft capsule.
錠剤は、粉末化された本発明に係る化合物に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
粉末混合物は、適当に粉末化された本発明に係る化合物を希釈剤や基剤と混合することにより製造することができる。必要に応じて、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）、吸着剤（例えばベントナイト、カオリン）等を添加することができる。
粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒に、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。
また、錠剤は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、本発明に係る化合物を流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することによっても製造することができる。
こうして製造された錠剤にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆及びワックスよりなる磨上被覆をも用いることができる。
Tablets are manufactured by adding excipients to the powdered compound of the present invention to form a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and then tableting. Can do.
A powder mixture can be produced by mixing a suitably powdered compound according to the present invention with a diluent or base. If necessary, a binder (for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol), a dissolution retardant (for example, paraffin), a resorbent (for example, a quaternary salt), An adsorbent (for example, bentonite, kaolin) or the like can be added.
The powder mixture can first be moistened with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and pulverized into granules. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first crush the tablet and then crush the resulting incomplete form of slag into granules. By adding stearic acid, stearate, talc, mineral oil or the like as a lubricant to the granules thus produced, it is possible to prevent them from adhering to each other.
A tablet can also be produced by directly compressing a tablet according to the present invention after mixing it with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag as described above.
Film tablets and sugar coatings can be applied to the tablets thus produced. A transparent or translucent protective coating made of a shellac hermetic coating, a coating of sugar or polymer material and a polishing coating made of wax can also be used.
他の経口投与製剤、例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が本発明に係る化合物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。 Other oral dosage forms, such as solutions, syrups, troches, elixirs, can also be in dosage unit form so that a given quantity contains a certain amount of a compound according to the invention.
シロップ剤は、本発明に係る化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。 A syrup can be produced by dissolving the compound according to the present invention in an appropriate flavor aqueous solution. An elixir can be produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
懸濁剤は、本発明に係る化合物を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を添加することができる。 The suspension can be produced by dispersing the compound according to the present invention in a non-toxic carrier. If necessary, solubilizers and emulsifiers (for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavoring agents (for example, peppermint oil, saccharin), etc. may be added. it can.
必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。 If necessary, dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also be extended in action time or sustained release by being coated or embedded in a polymer, wax or the like.
非経口投与製剤は、頭部に塗布するための半固形状の形態、例えば、軟膏剤、ローション剤にすることができる。 The parenteral preparation can be in a semi-solid form for application to the head, such as an ointment or lotion.
軟膏剤は、例えば、本発明に係る化合物と疎水性基剤や親水性基剤等の基剤とを混合することにより製造することができる。また、保存剤、酸化防止剤等を添加することもできる。 The ointment can be produced, for example, by mixing the compound according to the present invention and a base such as a hydrophobic base or a hydrophilic base. Further, a preservative, an antioxidant and the like can be added.
ローション剤は、例えば、本発明に係る化合物と溶剤、乳化剤、懸濁化剤等とを常水や精製水等の水性の液体に加え、溶解又は分散させることにより製造することができる。また、保存剤等を添加することもできる。 The lotion can be produced, for example, by adding the compound according to the present invention and a solvent, an emulsifier, a suspending agent and the like to an aqueous liquid such as normal water or purified water and dissolving or dispersing it. A preservative or the like can also be added.
本発明に係る育毛剤の投与量は、体重、年齢等の患者の状態、投与経路、症状の程度等によって異なるが、一般的には成人に対して、本発明に係る化合物の量として、１日当たり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内が適当であり、１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内がより好ましい。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とする場合もある。また、１日１回から数回の投与又は１日から数日間の間隔で投与することができる。
The dose of the hair-restoring agent according to the present invention varies depending on the patient's condition such as body weight and age, administration route, degree of symptom, etc., but generally the amount of the compound according to the present invention is 1 for adults. The range of 1 mg to 500 mg per day is appropriate, and the range of 10 mg to 50 mg is more preferable. In some cases, a lower dose may be sufficient, and vice versa. Moreover, it can be administered once to several times a day or at intervals of 1 day to several days.
以下に、試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記に示される範囲に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to test examples, but the present invention is not limited to the scope shown below.
試験例１
（１）試験体
表１に示されるように、化合物Ａ又は化合物Ｂが含有される試験体を調製した。表１における各成分の配分を示す数値の単位は重量％である。
（２）試験方法
Ｃ３Ｈ／Ｈｅ系マウス（雄性、７週齢）（日本エスエルシー社製）のものを各試験体につき７〜８匹使用した。一週間馴化させた後、背部を電気バリカンで刈毛後、同日より各試験体を１日１回、一匹当たり０．１ｍＬを３０日間滴下した。コントロール群には溶媒のみを滴下した。処置後３１日目に屠刹した後、背部の写真撮影を行い、画像解析ソフト（Ｌｅｉｃａ ＱＷｉｎ Ｐｒｏ Ｖ３．５．１）（Ｌｅｉｃａ社製）を用いて、刈毛部面積に占める毛長の伸長部の面積の比を算出した。なお、コントロール群に対してＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定（両側）を実施し、有意差を検定した（＃＃＃：ｐ＜０．００１）。
（３）結果
図１に示すように、試験体１又は試験体２を滴下することにより、コントロール群と比べて毛長の伸長部の面積の有意な増加が認められた。
Test example 1
(1) Specimen As shown in Table 1, a specimen containing Compound A or Compound B was prepared. The unit of the numerical value indicating the distribution of each component in Table 1 is% by weight.
(2) Test method 7 to 8 C3H / He mice (male, 7 weeks old) (manufactured by SLC Japan) were used for each test specimen. After acclimatization for one week, the back was shaved with an electric clipper, and from the same day, each test specimen was dropped once a day for 0.1 days per animal for 30 days. Only the solvent was dropped into the control group. After slaughtering on the 31st day after the treatment, the back is photographed, and the hair length occupying the area of the shaved hair is measured using image analysis software (Leica QWin Pro V3.5.1) (manufactured by Leica). The area ratio of the parts was calculated. In addition, Dunnett's multiple comparison test (two-sided) was performed on the control group to test the significant difference (###: p <0.001).
(3) Results As shown in FIG. 1, when the test body 1 or the test body 2 was dropped, a significant increase in the area of the extended portion of the hair length was recognized as compared with the control group.
Claims (3)
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し；
Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し；
Ｒ５は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し；
ＹはＮ又はＮ→Ｏを表し；
ＡはＮＲ６を表し、Ｒ６は水素原子、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表し；
Ｄはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表すか、又はＡとＤとが一緒になって、次の式（２）で表される二価の基を表し；
［式（２）中、ｒは０〜２の整数を表し、ｑは２又は３を表し、ｔは０〜４の整数をそれぞれ表す。］
Ｅは、フェニレン又は単結合を表すか、又はＤとＥとが一緒になって、次の式（３）で表される二価の基を表し；
［式（３）中、ｕは０〜２の整数を表し、ｖは０又は１を表す。］
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表し；
Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又は次の式（４）で表される基を表す。
［式（４）中、Ｒ７は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい下記１）〜４）のいずれかの基を表す；
１）アルキル、
２）アリール、
３）アリールオキシ、
４）複素環基。］ A hair restorer containing a heterocyclic derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
In formula (1), R 1 and R 2 are the same or different and are each a halogen atom, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy Represents aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of cyano and nitro;
R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or alkyl;
R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl or a halogen atom;
Y represents N or N → O;
A represents NR 6 and R 6 represents a hydrogen atom, alkyl, alkenyl or cycloalkyl;
D represents alkylene or alkenylene optionally substituted with hydroxy, or A and D together represent a divalent group represented by the following formula (2);
[In Formula (2), r represents the integer of 0-2, q represents 2 or 3, and t represents the integer of 0-4, respectively. ]
E represents phenylene or a single bond, or D and E together represent a divalent group represented by the following formula (3);
[In Formula (3), u represents an integer of 0 to 2, and v represents 0 or 1. ]
G represents O, S, SO or SO 2 ;
Q represents carboxy, alkoxycarbonyl, tetrazolyl, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl or a group represented by the following formula (4).
[In the formula (4), R 7 is amino, monoalkylamino, dialkylamino, or hydroxy, or halogen atom, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkyl Represents one of the following groups 1) to 4) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of amino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro;
1) alkyl,
2) aryl,
3) Aryloxy,
4) A heterocyclic group. ]
Ｒ３、Ｒ４が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであり、
Ｒ５が水素原子であり、
ＹがＮであり、
ＡがＮＲ６であり、Ｒ６がアルキルであり、
Ｄがアルキレンであり、
Ｅが単結合であり、
ＧがＯであり、
Ｑが、カルボキシ又は式（４）で表される基であり、Ｒ７が、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい下記１）〜４）のいずれかの基である、請求項１に記載の育毛剤。
１）アルキル、
２）アリール、
３）アリールオキシ、
４）複素環基 In the heterocyclic derivative (1), R 1 and R 2 are the same or different and are phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, alkyl and alkoxy,
R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or alkyl;
R 5 is a hydrogen atom,
Y is N,
A is NR 6 , R 6 is alkyl,
D is alkylene,
E is a single bond,
G is O,
Q is carboxy or a group represented by formula (4), R 7 is amino, monoalkylamino, dialkylamino, or hydroxy, or a halogen atom, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl Any one of the following 1) to 4) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro The hair restorer according to claim 1, which is a group.
1) alkyl,
2) aryl,
3) Aryloxy,
4) Heterocyclic group
（１）２−{４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ}酢酸、
（２）２−{４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ}−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド。
A hair restorer containing as an active ingredient a compound selected from the group consisting of the following compounds (1) to (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(1) 2- {4- [N- (5,6-diphenylpyrazin-2-yl) -N-isopropylamino] butyloxy} acetic acid,
(2) 2- {4- [N- (5,6-diphenylpyrazin-2-yl) -N-isopropylamino] butyloxy} -N- (methylsulfonyl) acetamide.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2018061506A (en) * | 2016-10-13 | 2018-04-19 | フォーデイズ株式会社 | Food composition |
| US10543227B2 (en) | 2015-10-07 | 2020-01-28 | Riken | Hair growth composition |
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2010
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