JP2012087053A

JP2012087053A - Diazepinedione derivative

Info

Publication number: JP2012087053A
Application number: JP2009022242A
Authority: JP
Inventors: Shogo Sakuma; 詔悟佐久間; Takeshi Endo; 剛遠藤; Toshihiro Takahashi; 俊弘高橋; Toshiyasu Imai; 利安今井; Makoto Tsuda; 誠津田; Kazuhide Inoue; 和秀井上
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 2009-02-03
Filing date: 2009-02-03
Publication date: 2012-05-10
Also published as: WO2010090300A1

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a P2Xreceptor antagonist.SOLUTION: A preventive or therapeutic agent of neurogenic pain contains a diazepinedione derivative expressed by 5-(3-hydroxyphenyl)-1H-naphtho[1,2-b][1,4]diazepine-2,4(3H,5H)-dione, etc. or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Description

本発明はＰ２Ｘ_４受容体拮抗作用を有するジアゼピンジオン誘導体に関する。 The present invention relates to di-azepine-dione derivatives having a P2X ₄ receptor antagonism.

ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ_１−７）、８種類（Ｐ２Ｙ_{１，２，４，６，１１−１４}）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ_４受容体（ＧｅｎｅｂａｎｋＮｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ_４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）
従って、Ｐ２Ｘ_４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、特許文献２には、次の一般式（Ａ）、 ATP receptors are broadly classified into the P2X family of ion channel receptors and the P2Y family of G protein-coupled receptors. Up to now, there are 7 types (P2X _1-7 ) and 8 types (P2Y _{1, 2, 4, 6} ). _11-14 ) subtypes have been reported.
The P2X ₄ receptor (Genebank No. X87763), a subtype of the P2X family, has been reported to be widely expressed in the central nervous system and the like. (Non-patent document 1, Non-patent document 2, Non-patent document 3, Non-patent document 4, Non-patent document 5)
Now, the onset mechanism of intractable pain such as neuropathic pain is not accurately understood, and there is no treatment if non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or morphine do not work. Therefore, the burden on the mind and body of the patient and the surrounding people is very heavy. Neuropathic pain is often caused by damage to the peripheral nerve or central nerve, and is caused by, for example, sequelae of surgery, cancer, spinal cord injury, herpes zoster, diabetic neuritis, trigeminal neuralgia.
Recently, Inoue et al. Examined the involvement of the P2X receptor in neuropathic pain using an animal model that damaged spinal nerves that could detect allodynia. Then, it has announced that through the P2X ₄ receptor expressed in spinal cord microglial cells neuropathic abnormal pain (especially allodynia) is triggered. (Non-patent document 6, Non-patent document 7, Patent document 1)
Accordingly, substances which inhibit the action of P2X ₄ receptors is expected as a prophylactic agent or therapeutic agent for pain in nociceptive pain, inflammatory pain and neuropathic pain.
On the other hand, in Patent Document 2, the following general formula (A),

（式中、Ｒ_１がハロゲンで、かつＲ_２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５，ＳＯ_２−ＯＲ_３，ＳＯ_２−ＮＲ_４Ｒ_５であるか又はＲ_１が水素で、かつＲ_２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５，ＳＯ_２−ＯＲ_３，ＳＯ_２−ＮＲ_４Ｒ_５である。）

で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ_４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。

また本発明者等も次の一般式（Ｂ） (Wherein R ₁ is halogen and R ₂ is hydrogen, halogen, nitro, cyano, C (O) —OR ₃ , C (O) —NR ₄ R ₅ , SO ₂ —OR ₃ , SO ₂ —NR ₄ R ₅ or R ₁ is hydrogen and R ₂ is halogen, nitro, cyano, C (O) —OR ₃ , C (O) —NR ₄ R ₅ , SO ₂ —OR ₃ , SO ₂ — NR ₄ R ₅ )

In benzofuro diazepin-2-one derivative represented by the, it reported that with a P2X ₄ receptor antagonism have been made.

Further, the present inventors also have the following general formula (B)

（式中、Ｒ^１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ^２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はヒドロキシル基を表し、
そしてＲ^３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
で表される１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ_４受容体拮抗作用を有する旨を見出し特許出願している。（特許文献３）

一方、１，５−ジアゼピン誘導体に関し、特許文献４には、次の式（Ｃ）、 (Wherein R ¹¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
R ²¹ represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a hydroxyl group,
R ³¹ represents a hydrogen atom or a halogen atom. )
In represented by 1,4-diazepin-2-one derivatives have filed a patent application found that with a P2X ₄ receptor antagonism. (Patent Document 3)

On the other hand, regarding the 1,5-diazepine derivative, Patent Document 4 discloses the following formula (C),

で表される化合物が記載されている。
しかしながら特許文献４には、上記式（Ｃ）で表される化合物が写真用カプラーとして用いられる旨の記載はあるが、これらの薬物とＰ２Ｘ_４受容体拮抗作用との関係を示唆する記載はない。 The compound represented by these is described.
However, Patent Document 4, there is a description that the compound represented by the above formula (C) is used as the photographic couplers, but no description suggesting the relationship between these drugs and P2X ₄ receptor antagonism .

米国特許公開２００５００７４８１９US Patent Publication 20050074819 ＷＯ２００４／０８５４４０WO 2004/085440 ＷＯ２００８／０２３８４７WO 2008/023847 特開平２−３０４４３７JP-A-2-304437

Ｂｕｅｌｌｅｔａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯＪ．１５：５５−６２Buell et al. (1996) EMBO J. et al. 15: 55-62 Ｓｅｇｕｅｌａｅｔａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５Seguela et al. (1996) J. MoI. Neurosci. 16: 448-455 Ｂｏｅｔａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳＬｅｔｔ．３７５：１２９−１３３Bo et al. (1995) FEBS Lett. 375: 129-133 Ｓｏｔｏｅｔａｌ．（１９９６）ＰｒｏｃＮａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：３６８４−３７８８Soto et al. (1996) Proc Natl. Acad. Sci. USA 93: 3684-3788 Ｗａｎｇｅｔａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２０：１９６−２０２Wang et al. (1996) Biochem. Res. Commun. 220: 196-202 Ｍ．Ｔｓｕｄａｅｔａｌ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８−７８３M.M. Tsuda et al. (2003) Nature, 424, 778-783 ＪｅｆｆｒｅｙＡ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌｅｔａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７−１０２１Jeffrey A. M.M. Coulle et al. (2005) Nature, 438, 1017-1021.

本発明の目的はＰ２Ｘ_４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a di-azepine-dione derivative represented by the following general formula with a P2X ₄ receptor antagonism (I).

即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、 That is, the present invention provides the following general formula (I),

（式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ^３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）を表し、
そしてＲ^４及びＲ^５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）

で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。 (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a phenyl group. Represents a substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms. Substituted C1-C8 alkoxy group, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, C1-C8 alkylamino group, C2-C8 dialkylamino group, C2-C2 -8 acylamino group, C2-C8 acylamino group substituted with 1-3 halogen atoms, C1-C8 alkylsulfonylamino group, carboxyl group, C2-C8 acyl group, alkoxycarbonyl Group (the alkoxy group has 1 to 8 carbon atoms), a carbamoyl group, an alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms Or represents a sulfamoyl group,
R ³ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms. A substituted alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or alkoxycarbonyl group (the carbon number of the alkoxy moiety is 1-8.)
R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms. )

Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ_４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。 The present invention relates to P2X ₄ receptor antagonist containing acceptable salt compound represented by or its pharmacologically by the general formula (I) as an active ingredient.
Furthermore, this invention relates to the preventive or therapeutic agent of neuropathic pain which contains the compound represented with the said general formula (I), or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.

次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ^１の炭素数２〜８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
Ｒ^２及びＲ^３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ^２及びＲ^３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ^２及びＲ^３の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ^２及びＲ^３のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
Ｒ^２及びＲ^３のアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数１〜８）としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ^１のフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ^２の炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｒ^２の炭素数１〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ^２の炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
Ｒ^２の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ^２の炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ^２の炭素数１〜８のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
Ｒ^２の炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
Ｒ^２の炭素数１〜８のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。

なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ^２及びＲ^３は、Ｒ^２、Ｒ^３が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。 Next, the present invention will be described in detail.
In the compound of the present invention represented by the above general formula (I), the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples include isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms of R ¹ include an allyl group.
Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R ² and R ³ include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, i-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group or hexyloxy group Etc.
Examples of the halogen atom for R ² and R ³ include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ include 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms. And a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or a t-butyl group substituted by a halogen atom, preferably trifluoromethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl. Group or 2-fluoroethyl group.
The 1-3 alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms which is substituted with a halogen atom of R ² and R ^3, 1-3 fluorine atoms, a methyl group substituted by a halogen atom such as chlorine atom or bromine atom , Ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group or t-butyl group, preferably trifluoromethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-bromoethoxy group or 2-fluoroethoxy group Etc.
Examples of the acyl group for R ² and R ³ include an acetyl group.
Examples of the alkoxycarbonyl group of R ² and R ³ (the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms) include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
The alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which is substituted with a phenyl group of R ^1, include a benzyl group.
Examples of the alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms of R ² include a methylamino group and an ethylamino group.
As the dialkylamino group having 1 to 8 carbon atoms R ^2, dimethylamino group, diethylamino group and the like.

The acylamino group having 2 to 8 carbon atoms R ^2, acetyl amino group.
The acylamino group has been C2-8 substituted with 1-3 halogen atoms R ^2, include trifluoromethyl carbonylamino group.
The alkylsulfonylamino group having 1 to 8 carbon atoms R ^2, include methylsulfonylamino group.
Examples of the alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms of R ² include a methylthio group.
The alkylsulfinyl group having 1 to 8 carbon atoms R ^2, include methylsulfinyl group.
The alkylsulfonyl group of 1 to 8 carbon atoms of R ^2, and methyl sulfonyl group.

In addition, as for R < ² > and R < ³ > in the said general formula (I), 1-3 same or different things may exist in the benzene ring which R < ² >, R < ³ > substituted.

さらに、上記一般式（Ｉ）の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。

（１）
Ｒ^１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
Ｒ^１が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
Ｒ^４が水素原子で、Ｒ^５が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記（１）、（２）又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
Ｒ^４及びＲ^５が共に水素原子である上記（１）、（２）又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
Ｒ^２が炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数が１〜８）である上記（１）〜（４）の何れか又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
Ｒ^２が炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシル基である上記（１）〜（４）の何れか又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
Ｒ^３が水素原子である上記（１）〜（６）の何れか又は一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
Furthermore, as the compound of the present invention represented by the general formula (I), the following compounds are preferred.

(1)
Salts R ¹ is allowed that the above-mentioned general formula (I) represented-diazepine-dione derivative or its pharmacologically be in an alkyl group of 1 to 8 carbon hydrogen atom or a carbon.
(2)
A diazepinedione derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is a hydrogen atom.
(3)
The diazepinedione derivative represented by the above (1), (2) or the above general formula (I) or a pharmacology thereof, wherein R ⁴ is a hydrogen atom and R ⁵ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Acceptable salt.
(4)
The diazepinedione derivative represented by the above (1), (2) or the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ⁴ and R ⁵ are both hydrogen atoms.
(5)
Any one of the above (1) to (4), wherein R ² is an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group or an alkoxycarbonyl group (the carbon number of the alkoxy moiety is 1 to 8) or the above A diazepinedione derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(6)
Any of the above (1) to (4), wherein R ² is an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms or a hydroxyl group, or a diazepinedione derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable product thereof. Salt.
(7)
The diazepinedione derivative represented by any one of the above (1) to (6) or the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ³ is a hydrogen atom.

上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばＲ^２、Ｒ^３がアミノ基の場合は塩酸塩等が挙げられる。更にＲ^２、Ｒ^３がカルボキシル基の場合はナトリム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。 Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) include hydrochloride and the like when R ² and R ³ are amino groups. Furthermore, when R ² and R ³ are carboxyl groups, alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium are exemplified.
The compound of the present invention may have optical isomers such as cis / trans isomers, optically active isomers, and racemates, all of which are included in the present invention.

次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。

（方法１）Ｒ^１＝Ｈの場合 Next, a synthesis scheme of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) is shown below.

(Method 1) When R ¹ = H

（式中、Ｘは臭素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記と同じ。）
(Wherein X represents a halogen atom such as a bromine atom, and R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as described above.)

（第１工程）
一般式（ｃ）で表される化合物は、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム触媒等を用いた一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される化合物のクロスカップリング反応によって得ることができる。
（第２工程）
一般式（ｄ）で表される化合物は、ＴＨＦ、メタノール、クロロホルム、酢酸等の反応に関与しない溶媒中、一般式（ｃ）で表される化合物を鉄、塩化第一スズ、亜鉛、又はパラジウム−炭素等を触媒とする接触添加により還元することで得ることができる。
（第３工程）
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は、塩基の存在下または非存在下に、トルエン、ＴＨＦ等の反応に関与しない溶媒中、一般式（ｄ）で表される化合物と一般式（ｅ）で表される化合物を反応させることで得ることができる。

（方法２）Ｒ^１≠Ｈの場合 (First step)
The compound represented by the general formula (c) is represented by the general formula (a) using a palladium catalyst or the like in a solvent such as toluene or tert-butanol in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate. It can be obtained by a cross-coupling reaction between the compound represented by formula (b) and the compound represented by formula (b).
(Second step)
The compound represented by the general formula (d) is obtained by converting the compound represented by the general formula (c) into iron, stannous chloride, zinc, or palladium in a solvent that does not participate in the reaction such as THF, methanol, chloroform, and acetic acid. -It can be obtained by reduction by catalytic addition using carbon or the like as a catalyst.
(Third step)
The compound of the present invention represented by the general formula (f) is a compound represented by the general formula (d) and the general formula (d) in a solvent such as toluene and THF in the presence or absence of a base. It can be obtained by reacting the compound represented by e).

(Method 2) When R ¹ ≠ H

（式中Ｘは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トシル基又はメシル基を表し、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記と同じ。）
(In the formula, X represents a halogen atom such as a bromine atom, a chlorine atom or an iodine atom, a tosyl group or a mesyl group, and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as described above.)

一般式（ｈ）で表される本発明化合物は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒中で、一般式（ｆ）で表される化合物と一般式（ｇ）で表される化合物を反応させることで得ることができる。
The compound of the present invention represented by the general formula (h) is synthesized with the compound represented by the general formula (f) and the general formula (f) in a solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of a base such as sodium hydride. It can be obtained by reacting the compound represented by g).

また上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。

斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１０に示す。
（１）
次の一般式で表される化合物。 Moreover, this invention compound represented by the said general formula (I) can also be manufactured with reference to the said patent document and well-known literature other than the Example of a postscript.

Examples of the compound of the present invention thus obtained are shown in Tables 1-10.
(1)
A compound represented by the following general formula:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は表１〜４記載のものを表す。） ^{^{^{(Wherein, R 1, R 2, R}}} 4 and ^{R 5} represent those in Table 1-4 described.)

（２）
次の一般式で表される化合物。 (2)
A compound represented by the following general formula:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は表５〜７記載のものを表す。）
^{^{^{(Wherein, R 1, R 2, R}}} 4 and ^{R 5} represent those in Table 5-7 described.)

（３）
次の一般式で表される化合物。 (3)
A compound represented by the following general formula:

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は表８〜１０記載のものを表す。） ^(Wherein, R 1 to R ⁵ represent those described Table 8-10.)

次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰ２Ｘ_４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ＡＴＰ受容体(ヒトＰ２Ｘ_４)を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ_４発現１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃, ５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２ＡＭをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で４５分間静置することで細胞内にｆｕｒａ−２ＡＭを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるＦｌｕｏｓｔａｒｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ_３４０およびＦ_３８０を観測し、レシオ値Ｆ_３４０／Ｆ_３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各ウェルに添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ^２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をＡＴＰ添加１５分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。 Next, the pharmacological effect of the present invention will be described.
The P2X ₄ receptor antagonism of the compounds of the present invention was measured as follows.
ATP receptor (human P2X ₄ ) was introduced into 1321N1 cells and used as a stable ATP receptor expression system. Seeded P2X ₄ expressing 1321N1 cells into 96-well plates, 37 ° C., was used for calcium measurements for 24 hours at 5% CO ₂ conditions. Fura-2 AM, which is a calcium fluorescent indicator, was dissolved in an extracellular solution for calcium imaging, treated on the seeded cells, and allowed to stand at room temperature for 45 minutes to incorporate fura-2 AM into the cells. For measurement, a microplate reader Fluostar optima (BMG Labtech) was used. The light emitted from the xenon lamp is transmitted through filters of 340 nm and 380 nm, respectively, and the fluorescence F ₃₄₀ and F ₃₈₀ of 510 nm emitted when the cells are irradiated is observed, and the change in the ratio value F ₃₄₀ / F ₃₈₀ is observed in the intracellular calcium. It was an indicator of change. The measurement was performed by adding each well to an ATP final concentration of 1 μM and observing the ATP-induced Ca ²⁺ response over time. The inhibitory activity of the test substance was measured by pretreating the test substance with ATP for 15 minutes, and was calculated by comparison with the case in the absence of the test substance.

実施例６から明らかなように本発明化合物は優れたＰ２Ｘ_４受容体拮抗作用を示した。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、Ｐ２Ｘ_４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。 The present invention compounds as is apparent from Example 6 showed a P2X ₄ receptor antagonism excellent.
Thus, salts-diazepine-dione derivative or a pharmacologically acceptable represented by the general formula (I), nociceptive pain from having a P2X ₄ receptor antagonism, inflammatory pain and neuropathic It is considered useful as an agent for preventing or treating pain in pain. That is, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various cancer pains, pain associated with neuropathy of diabetes, pain associated with viral diseases such as herpes, osteoarthritis and the like. Further, the preventive or therapeutic agent of the present invention may be used in combination with other drugs as necessary, for example, opioid analgesics (morphine, fentanyl), sodium channel blockers (novocaine, lidocaine), NSAIDs (aspirin, ibuprofen) Etc. are used together. Moreover, when using for cancer pain, combined use with anticancer agents, such as a chemotherapeutic agent, is mentioned.

本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。 The compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration.
For formulation, it can be produced into a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.
For these preparations, for example, in the case of tablets, usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used. Here, as the excipient, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), etc., as the lubricant, magnesium stearate, Examples of binders include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like. Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.

投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。

次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 In general, for adults, the compound of the present invention, which is an active ingredient in injections, is about 0.01 mg to 100 mg per day, and 1 mg to 2000 mg per day by oral administration, but can be increased or decreased depending on age, symptoms, etc. .

Next, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.

５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−ニトロ−２−ナフチルアミン
１−ニトロ−２−ナフチルアミン（５６５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニソール（３７４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）溶液を８５℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物を得た（５８８ｍｇ、収率９９％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，７，９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ）

（２）Ｎ ^２ −（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１，２−ジアミン
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−ニトロ−２−ナフチルアミン（７．３６ｇ，２５．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（７３６ｍｇ）を加え、常温常圧で１６時間接触水素添加した。触媒をろ別後、減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁して３０分間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取し、少量の酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄した。母液及び洗液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５／１）により精製した。上記の結晶と合わせ、表題化合物を得た（６．５０ｇ、収率９８％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：３．５２（３Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４−６．６（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），１０．２９（２Ｈ，ｂｒｓ）

（３）５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
Ｎ^２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１，２−ジアミン（２．００ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下にマロニルクロリド（８８３μＬ，９．０８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合液を４０分間で８０℃まで昇温し、さらに１１０℃で２０分間攪拌した。放冷後、溶液部は飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応系に析出した固体はクロロホルムに溶解後、飽和重層水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。それぞれの粗体を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）により精製し、表題化合物を得た（９７７ｍｇ、収率４０％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．８−６．９（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）

（４）５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．３４ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（８．１ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を氷冷化に加え室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注いでクロロホルムを加え、室温で１０分間攪拌し、不溶の結晶をろ別後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、上記の結晶とあわせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製した。得られた結晶を酢酸エチル（４ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流後、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を白色結晶として得た（９６３ｍｇ、収率７５％）。
ｍｐ：２９０℃（分解点）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ）１０．８８（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３２０５，３１２６，２９４３，１６８４，１６３７，１５９７，１５１２，１４５８，１４３１，１３９８，１３７１，１３１１，１２７９，１２３８，１１７８，１１５１，１００３，９７０，８９３，８６０，８２０，７８３，７６９，７４８,７０８，６９０，６１１，５６７，５１１，４３４． 5- (3-hydroxyphenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione (1) N- (3-methoxyphenyl) -1- Nitro-2-naphthylamine 1-nitro-2-naphthylamine (565 mg, 3.00 mmol), 3-bromoanisole (374 mg, 2.00 mmol), potassium carbonate (691 mg, 5.00 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium A solution of (18 mg, 0.02 mmol) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (48 mg, 0.10 mmol) in tert-butanol (4 mL) was stirred at 85 ° C. for 16 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain the title compound (588 mg, yield 99). %).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.83 (3H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8 Hz), 7.3 7.5 (2H, m), 7.63 (1H, ddd, J = 2, 7, 9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9 Hz) ), 8.54 (1H, d, J = 8 Hz), 9.48 (1H, s)

(2) N ^2- (3-methoxyphenyl) naphthalene-1,2-diamine N- (3-methoxyphenyl) -1-nitro-2-naphthylamine (7.36 g, 25.01 mmol) in methanol (100 mL) and 10% Palladium-carbon (736 mg) was added to a chloroform (100 mL) solution, and catalytic hydrogenation was performed at room temperature and normal pressure for 16 hours. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate (50 mL) and heated to reflux for 30 minutes. After allowing to cool, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate and hexane. The mother liquor and washings were purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 25/1). Combined with the above crystals, the title compound was obtained (6.50 g, 98% yield).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.52 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8 Hz), 6.4-6.6 (2H, m), 6.91 ( 1H, t, J = 8 Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 9 Hz), 7.7-7.8 (2H, m), 8. 2-8.3 (1H, m), 10.29 (2H, br s)

(3) 5- (3-methoxyphenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione N ^2- (3-methoxyphenyl) naphthalene- 1,2-diamine (2.00 g, 7.57 mmol) was suspended in anhydrous toluene (20 mL), and a solution of malonyl chloride (883 μL, 9.08 mmol) in anhydrous toluene (2 mL) was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was heated to 80 ° C. over 40 minutes and further stirred at 110 ° C. for 20 minutes. After allowing to cool, the solution portion was poured into saturated multistory water, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solid precipitated in the reaction system was dissolved in chloroform, washed with saturated multilayer water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude products were combined and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 55/45) to give the title compound (977 mg, yield 40%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.61 (2H, s), 3.77 (3H, s), 6.8-6.9 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8 Hz), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7 (1H, dt, J = 1, 8 Hz), 7.85 ( 1H, d, J = 8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.97 (1H, br s)

(4) 5- (3-hydroxyphenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione
5- (3-methoxyphenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione (1.34 g, 4.03 mmol) in dichloromethane (40 mL) To the solution, 1M boron tribromide-dichloromethane solution (8.1 mL, 8.1 mmol) was added to ice cooling and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, chloroform was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. Insoluble crystals were filtered off, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 96/4) together with the above crystals. The obtained crystals were suspended in ethyl acetate (4 mL), heated to reflux for 30 minutes, and stirred at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (963 mg, yield 75%).
mp: 290 ° C (decomposition point)
¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 3.12 (1H, d, J = 12 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12 Hz), 6.6-6.7 (2H, m ), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8 Hz), 7.6-7.7 (2 H, m), 7.91 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.64 (1 H, s) ) 10.88 (1H, s)
IR (cm < ^-1 >, KBr): 3205,3126,2943,1684,1637,1597,1512,1458,1431,1398,1371,1311,1279,1238,1178,1151,1003,970,893,860,820 , 783,769,748,708,690,611,567,511,434.

５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

（１）３−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）安息香酸エチル
実施例１（１）と同様の手法で３−ブロモ安息香酸エチルを用い表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ）

（２）３−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）安息香酸エチル
実施例１（２）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．７−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５−７．９（２Ｈ，ｍ）

（３）５−（３−エトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．３−４．４（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）

５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
５−（３−エチルカルボニルフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（４２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。１Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）で中和後、０．１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製して、表題化合物を微茶色粉体として得た（４５ｍｇ、収率６９％）。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．７（６Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｓ） 5- (3-Carboxyphenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] -diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione

(1) Ethyl 3- (1-nitro-2-naphthylamino) benzoate The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (1) using ethyl 3-bromobenzoate.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9 Hz), 7.4-7.6 (3H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 1, 7, 9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7 Hz), 7.79 (1H, d , J = 9 Hz), 7.90 (1H, dt, J = 1, 7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 9 Hz), 9.38 (1H, s) )

(2) Ethyl 3- (1-amino-2-naphthylamino) benzoate The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 5.38 (1H, s), 6.7− 6.9 (1H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.4-7.5 (4H, m), 7.5-7.9 (2H, m)

(3) 5- (3-Ethoxycarbonylphenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] -diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione Example 1 (3 ) To give the title compound.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 3.63 (2H, s), 4.3-4.4 (2H, m), 6.98 ( 1H, d, J = 9 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.71 (1H, dt, J = 1, 7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.0-8.1 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J = 9 Hz), 8. 59 (1H, s)

5- (3-carboxyphenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] -diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione 5- (3-ethylcarbonylphenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] -diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione (70 mg, 0.19 mmol) in ethanol (42 mL) and 1,4-dioxane (1 mL) in 1 M Aqueous sodium hydroxide (0.5 mL, 0.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid (0.5 mL), poured into a 0.1M aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 96/4) to obtain the title compound as a pale brown powder (45 mg, yield). (Rate 69%).
¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 3.17 (1H, d, J = 12 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9 Hz) ), 7.4-7.7 (6H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, s), 10.91 (1H, s)

５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

（１）３−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
１−ニトロ−２−ナフチルアミン（８７５ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（８４６ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０３ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２１７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物を得た（５０３ｍｇ、収率３７％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）

（２）３−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例１（２）と同様の手法で表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：４．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）

（３）５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法で表題化合物を得た。
ｍｐ：２２０−２２２℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：３．６３（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３２３８，２９３１，２２２９，１６９３，１６２８，１６０１，１５８３，１５１２，１４８３，１４６０，１４２３，１３６２，１３０９，１２６３，１１２２，９９３，９５８，８９９，８６６，８１６，７９５，７６９，７０８，６７９，６０４，５６５，５２３，４９２，４７６，４３２． 5- (3-Cyanophenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione

(1) 3- (1-nitro-2-naphthylamino) benzonitrile 1-nitro-2-naphthylamine (875 mg, 4.65 mmol), 3-bromobenzonitrile (846 mg, 4.65 mmol), cesium carbonate (3. 03 g, 9.30 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (213 mg, 0.23 mmol) and (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (217 mg, 0.23 mmol). 35 mmol) in anhydrous toluene (10 mL) was stirred at 110 ° C. for 16 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was poured into saturated multistory water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain the title compound (503 mg, yield 37%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.37 (1H, d, J = 9 Hz), 7.4-7.6 (5H, m), 7.66 (1H, t, J = 8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9 Hz), 8.98 (1H, s)

(2) 3- (1-Amino-2-naphthylamino) benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 4.38 (2H, br s), 5.45 (1H, br s), 6.87 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m)

(3) 5- (3-Cyanophenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione Example 1 (3) and The title compound was obtained in a similar manner.
mp: 220-222 ° C
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.63 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 9 Hz), 7.5-7.7 (6H, m), 7.73 ( 1H, t, J = 7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9 Hz), 8.61 (1H, s)
IR (cm ⁻¹ , KBr): 3238, 2931, 2229, 1693, 1628, 1601, 1583, 1512, 1483, 1460, 1423, 1362, 1309, 1263, 1122, 993, 958, 899, 866, 816, 795 769, 708, 679, 604, 565, 523, 492, 476, 432.

５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン及び５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（９８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、水冷攪拌下５０−７２％水素化ナトリウム(１２ｍｇ)を加え、室温で１時間攪拌した。これにヨウ化メチル（０．０６ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌後、５０−７２％水素化ナトリウム(６ｍｇ)、及びヨウ化メチル（０．０３ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残留物を酢酸エチル及びヘキサンで順次洗浄して５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２８ｍｇ、収率２７％）を淡黄色結晶として得た。また、洗液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製し、５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（９ｍｇ、収率８％）を淡黄色油状物として得た。

５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ＝３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（７Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（７Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
5- (3-cyanophenyl) -1-methyl-1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione and 5- (3-cyanophenyl)- 1,3-dimethyl-1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione

5- (3-Cyanophenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione (98 mg, 3 mmol) dissolved in dry dimethyl sulfoxide (1 mL) 50-72% sodium hydride (12 mg) was added with stirring under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this was added methyl iodide (0.06 mL, 1 mmol), and after stirring at room temperature for 4 hours, 50-72% sodium hydride (6 mg) and methyl iodide (0.03 mL, 0.5 mmol) were added. For 18 hours. Cold water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed successively with ethyl acetate and hexane to give 5- (3-cyanophenyl) -1-methyl-1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine- 2,4 (3H, 5H) -dione (28 mg, 27% yield) was obtained as pale yellow crystals. The washing solution was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to give 5- (3-cyanophenyl) -1,3-dimethyl-1H-naphtho [1,2 -B] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione (9 mg, 8% yield) was obtained as a pale yellow oil.

5- (3-Cyanophenyl) -1-methyl-1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione FAB-MS (m / z): 342 (M + 1)
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ = 3.55 (1H, d, J = 12 Hz), 3.59 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9 Hz), 7.5-7.7 (7H, m), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9 Hz).

5- (3-Cyanophenyl) -1,3-dimethyl-1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ = 0.84 (3H, d, J = 8 Hz), 3.59 (3H, s), 4.10 (1H, q, J = 8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9 Hz), 7.5-7.7 (7H, m), 7.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz).

５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）４−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例３（１）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）

（２）４−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例１（２）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：４．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ）

（３）５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
ｍｐ：２４１−２４３℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３２３６，３１５３，２９２９，２２３１，１６８４，１６６４，１５９９，１５００，１４７１，１４２３，１３６９，１３１３，１２５５，１２２５，１２０１，１１７６，１１１１，１０１８，９８２，９２０，８４９，８２３，７８３，７４８，７０８，６７７，５５５，４９８，４５５，４２８．
5- (4-Cyanophenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione (1) 4- (1-nitro-2-naphthylamino ) Benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Example 3 (1).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.25 (2H, d, J = 7 Hz), 7.46-7.53 (2H, m), 7.62-7.70 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9 Hz), 8.72 (1H, br s)

(2) 4- (1-amino-2-naphthylamino) benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 4.37 (2H, br s), 5.71 (1H, br s), 6.65-6.70 (2H, m), 7.20-7. 30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 7.80-7.90 (2H, m)

(3) 5- (4-cyanophenyl) -1H-naphtho [1,2-b] [1,4] diazepine-2,4 (3H, 5H) -dione Example 1 (3) and The title compound was obtained using a similar procedure.
mp: 241-243 ° C
¹ H NMR (DNSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 3.18 (1H, d, J = 12 Hz), 3.76 (1H, d, J = 12 Hz) 6.93 (1H, d, J = 9 Hz) 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.73 (3H, m), 7.90-7.95 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 8Hz), 10.96 (1H, br s)
IR (cm ⁻¹ , KBr): 3236, 3153, 2929, 2231, 1684, 1664, 1599, 1500, 1471, 1423, 1369, 1313, 1255, 1225, 1201, 1176, 1111, 1018, 982, 920, 849 823,783,748,708,677,555,498,455,428.

（試験方法）
本発明化合物のＰ２Ｘ_４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ＡＴＰ受容体(ヒトＰ２Ｘ_４)を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ_４発現１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃, ５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２ＡＭをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で４５分間静置することで細胞内にｆｕｒａ−２ＡＭを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるＦｌｕｏｓｔａｒｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ_３４０およびＦ_３８０を観測し、レシオ値Ｆ_３４０／Ｆ_３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各ウェルに添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ^２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をＡＴＰ添加１５分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。
（試験結果） (Test method)
The P2X ₄ receptor antagonism of the compounds of the present invention was measured as follows.
ATP receptor (human P2X ₄ ) was introduced into 1321N1 cells and used as a stable ATP receptor expression system. Seeded P2X ₄ expressing 1321N1 cells into 96-well plates, 37 ° C., was used for calcium measurements for 24 hours at 5% CO ₂ conditions. Fura-2 AM, which is a calcium fluorescent indicator, was dissolved in an extracellular solution for calcium imaging, treated on the seeded cells, and allowed to stand at room temperature for 45 minutes to incorporate fura-2 AM into the cells. For measurement, a microplate reader Fluostar optima (BMG Labtech) was used. The light emitted from the xenon lamp is transmitted through filters of 340 nm and 380 nm, respectively, and the fluorescence F ₃₄₀ and F ₃₈₀ of 510 nm emitted when the cells are irradiated is observed, and the change in the ratio value F ₃₄₀ / F ₃₈₀ is observed in the intracellular calcium. It was an indicator of change. The measurement was performed by adding each well to an ATP final concentration of 1 μM and observing the ATP-induced Ca ²⁺ response over time. The inhibitory activity of the test substance was measured by pretreating the test substance with ATP for 15 minutes, and was calculated by comparison with the case in the absence of the test substance.
(Test results)

従って、表１１記載のとおり本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ_４受容体拮抗作用を有することが判明した。 Thus, as the present invention compounds of Table 11 described, it was found to have excellent P2X ₄ receptor antagonism.

Claims

The following general formula (I),

(In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a phenyl group. Represents a substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms. Substituted C1-C8 alkoxy group, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, C1-C8 alkylamino group, C2-C8 dialkylamino group, C2-C2 -8 acylamino group, C2-C8 acylamino group substituted with 1-3 halogen atoms, C1-C8 alkylsulfonylamino group, carboxyl group, C2-C8 acyl group, alkoxycarbonyl Group (the alkoxy group has 1 to 8 carbon atoms), a carbamoyl group, an alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms Or represents a sulfamoyl group,
R ³ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms. A substituted alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or alkoxycarbonyl group (the carbon number of the alkoxy moiety is 1-8.)
R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

The diazepinedione derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim ¹ , wherein R ¹ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.

The diazepinedione derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim ¹ , wherein R ¹ is a hydrogen atom.

The diazepinedione derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R ⁴ is a hydrogen atom, and R ⁵ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. .

The diazepinedione derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R ⁴ and R ⁵ are both hydrogen atoms.

R ² is an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, or an alkoxycarbonyl group (the carbon number of the alkoxy moiety is 1 to 8). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

R < ² > is a C1-C8 alkoxy group or a hydroxyl group, The diazepine dione derivative or pharmacologically acceptable salt thereof as described in any one of Claims 1-5.

Either-diazepine-dione derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the preceding claims 1 to 7 R ³ is a hydrogen atom.

-Diazepine Derivatives or P2X ₄ receptor antagonist containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any one of claims 1-8.

A preventive or therapeutic agent for neuropathic pain comprising the diazepinedione derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.