JP2012056969A - Ruthenium hydride complex - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規ルテニウムヒドリド錯体と、この錯体を用いたアルコール化合物の製造方法と、この錯体を用いたラセミ体カルボニル化合物の分割方法に関するものである。 The present invention relates to a novel ruthenium hydride complex, a method for producing an alcohol compound using this complex, and a method for separating a racemic carbonyl compound using this complex.
従来より、均一系触媒としてのルテニウム錯体を使用して、カルボニル化合物を還元してアルコール化合物を製造する種々の方法が知られている。例えば、特開平１１−１８９６００号公報には、Ｃ２対称軸を有し高度な化学的安定性を有する２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルをホスフィン配位子とするルテニウムジクロライド錯体を不斉触媒として、強塩基の存在下でアセトフェノンを還元することにより、それに対応するアルコールを高鏡像体過剰率で高収率に得た例が記載されている。 Conventionally, various methods for producing an alcohol compound by reducing a carbonyl compound using a ruthenium complex as a homogeneous catalyst are known. For example, JP-A-11-189600 discloses 2,2′-bis- (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl having a C2 axis of symmetry and high chemical stability as a phosphine ligand. An example is described in which acetophenone is reduced in the presence of a strong base by using the ruthenium dichloride complex as described above as an asymmetric catalyst to obtain a corresponding alcohol in a high yield with a high enantiomeric excess.
しかしながら、上述のルテニウムジクロライド錯体を不斉触媒とした還元反応は強塩基存在下で行われることから、エステル基やβ−アミノ基などを備えた塩基に敏感なカルボニル化合物を還元しようとすると、副反応が起きてしまい、効率よくアルコール化合物が得られないという問題があった。 However, since the reduction reaction using the above-mentioned ruthenium dichloride complex as an asymmetric catalyst is carried out in the presence of a strong base, an attempt to reduce a carbonyl compound sensitive to a base having an ester group, a β-amino group, etc. There was a problem that the reaction occurred and the alcohol compound could not be obtained efficiently.
本発明は、塩基に敏感なカルボニル化合物を効率よく還元可能なルテニウムヒドリド錯体を提供することを目的とする。また、このルテニウムヒドリド錯体を用いたアルコール化合物の製造方法やラセミ体カルボニル化合物の分割方法を提供することを他の目的とする。 An object of the present invention is to provide a ruthenium hydride complex capable of efficiently reducing a carbonyl compound sensitive to a base. Another object of the present invention is to provide a method for producing an alcohol compound using this ruthenium hydride complex and a method for separating a racemic carbonyl compound.
本発明者らは鋭意研究した結果、強塩基の不存在下でカルボニル化合物を還元する触媒として機能するルテニウムヒドリド錯体として、一般式（１）の化合物を見出した。なお、本明細書中、一般式（１）は一つのジアステレオマーに限るものではなく、ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体のいずれであってもよい。 As a result of intensive studies, the present inventors have found a compound of the general formula (1) as a ruthenium hydride complex that functions as a catalyst for reducing a carbonyl compound in the absence of a strong base. In the present specification, the general formula (1) is not limited to one diastereomer, and may be either a cis isomer or a trans isomer.
（Ｒ1Ｒ2Ｐ−Ｗ−ＰＲ3Ｒ4につき、Ｗは２位及び２’位にてリン原子と結合し他の位置のいずれかに置換基を有していてもよいビナフチル基であり、Ｒ1〜Ｒ4は、同じであっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、Ｒ1とＲ2とが一緒になって置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく、Ｒ3とＲ4とが一緒になって置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく、Ｒ5〜Ｒ8は同じであっても異なってもよく、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基であり、Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基であり、Ｒｕの各配位子はどのように配置されていてもよい） (For R 1 R 2 P—W—PR 3 R 4 , W is a binaphthyl group which is bonded to the phosphorus atom at the 2 and 2 ′ positions and may have a substituent at any other position. , R 1 to R 4 may be the same or different, and may be a hydrocarbon group which may have a substituent, and R 1 and R 2 together have a substituent. May form a carbon chain ring which may be, or R 3 and R 4 may form together a carbon chain ring which may have a substituent, and R 5 to R 8 are The same or different, a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, Z is a hydrocarbon group which may have a substituent, and each coordination of Ru Children can be arranged in any way)
一般式（１）のルテニウムヒドリド錯体によれば、従来のルテニウムジハライド錯体に比べて、強塩基が存在しなくてもカルボニル化合物を還元できるため、塩基に敏感なカルボニル化合物を効率よく還元してアルコール化合物を製造することができる。 According to the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1), the carbonyl compound can be reduced without the presence of a strong base as compared with the conventional ruthenium dihalide complex. Alcohol compounds can be produced.
一般式（１）のＲ1〜Ｒ4における置換基を有してもよい炭化水素基は、脂肪族、脂環族の飽和又は不飽和の炭化水素基、単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素、あるいは置換基をもつこれら炭化水素基の各種のものであってよい。たとえばアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、フェニルアルキル等の炭化水素基と、これら炭化水素基に、さらにアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ基等の許容される各種の置換基を有するもののうちから選択してもよい。そして、Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4が環を形成する場合には、Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4は、結合して炭素鎖を形成し、この炭素鎖上にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ基等の許容される各種の置換基をもつものを選択してもよい。 The hydrocarbon group which may have a substituent in R 1 to R 4 in the general formula (1) is an aliphatic, alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, monocyclic or polycyclic aromatic group or It may be an araliphatic hydrocarbon or various hydrocarbon groups having a substituent. For example, hydrocarbon groups such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl, and phenylalkyl, and further to these hydrocarbon groups, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, You may select from what has various substituents accept | permitted, such as a halogen atom, a nitro, and a cyano group. When R 1 and R 2 , R 3 and R 4 form a ring, R 1 and R 2 , R 3 and R 4 are combined to form a carbon chain, and an alkyl is formed on the carbon chain. , An alkenyl, a cycloalkyl, an aryl, an alkoxy, an ester, an acyloxy, a halogen atom, a nitro, a cyano group, and the like having various acceptable substituents may be selected.
一般式（１）におけるアミン配位子（一般式（２）参照）は、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、２，３−ジアミノブタン、１，２−シクロペンタンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、ｏ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミンなどが例示される。また、光学活性ジアミン化合物も用いることもできる。例えば光学活性１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、などの光学活性ジアミン化合物を例示することができる。さらに用いることのできる光学活性ジアミン化合物は例示した光学活性エチレンジアミン誘導体に限るものでなく光学活性なプロパンジアミン誘導体、ブタンジアミン誘導体等を用いることができる。 The amine ligand in the general formula (1) (see the general formula (2)) is ethylenediamine, 1,2-diaminopropane, 1,3-diaminopropane, 1,4-diaminobutane, 2,3-diaminobutane, 1,2-cyclopentanediamine, 1,2-cyclohexanediamine, N-methylethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, N, N, N'-trimethylethylenediamine, N, N, N ', N'-tetramethyl Examples include ethylenediamine, o-phenylenediamine, p-phenylenediamine and the like. Optically active diamine compounds can also be used. For example, optically active 1,2-diphenylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, 1,2-cycloheptanediamine, 2,3-dimethylbutanediamine, 1-methyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isobutyl-2, 2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-methyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-benzyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-methyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isobutyl- 2,2-dinaphthylethylenediamine 1-isopropyl-2,2-dinaphthyl ethylene diamine, an optically active diamine compound, such can be exemplified. Further, the optically active diamine compound that can be used is not limited to the exemplified optically active ethylenediamine derivatives, and optically active propanediamine derivatives, butanediamine derivatives, and the like can be used.
錯体合成のための出発原料であるルテニウム錯体には、０価、１価、２価、３価及び、さらに高原子価の錯体を用いることができる。０価、及び１価のルテニウム錯体を用いた場合には、最終段階までにルテニウムの酸化が必要である。２価の錯体を用いた場合には、ルテニウム錯体とホスフィン配位子、及び、アミン配位子を順次もしくは逆の順で、又は、同時に反応することにより合成できる。３価、及び４価以上のルテニウム錯体を出発原料に用いた場合には、最終段階までに、ルテニウム原子の還元が必要である。出発原料となるルテニウム錯体としては、例えば特開平１１−１８９６００号公報に記載されているものを用いることができるが、具体例をいくつか示せば、塩化ルテニウム(III)水和物、臭化ルテニウム(III)水和物、沃化ルテニウム(III)水和物等の無機ルテニウム化合物、〔２塩化ルテニウム（ノルボルナジエン）〕多核体、〔２塩化ルテニウム（シクロオクタジエン）〕多核体等のジエンが配位したルテニウム化合物、〔２塩化ルテニウム（ベンゼン）〕二核体、〔２塩化ルテニウム（ｐ−シメン）〕二核体、〔２塩化ルテニウム（トリメチルベンゼン）〕二核体、〔２塩化ルテニウム（ヘキサメチルベンゼン）〕二核体等の芳香族化合物が配位したルテニウム錯体、また、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等のホスフィンが配位した錯体等が挙げられる。 As the ruthenium complex which is a starting material for the synthesis of the complex, zero-valent, monovalent, divalent, trivalent and higher valence complexes can be used. When zero-valent and monovalent ruthenium complexes are used, ruthenium must be oxidized by the final stage. When a divalent complex is used, it can be synthesized by reacting a ruthenium complex, a phosphine ligand, and an amine ligand in order, in the reverse order, or simultaneously. When a trivalent or tetravalent or higher valent ruthenium complex is used as a starting material, it is necessary to reduce the ruthenium atom by the final stage. As the ruthenium complex used as a starting material, for example, those described in JP-A-11-189600 can be used. If some specific examples are given, ruthenium (III) chloride hydrate, ruthenium bromide. Inorganic ruthenium compounds such as (III) hydrate, ruthenium iodide (III) hydrate, diene such as [ruthenium dichloride (norbornadiene)] polynuclear, [ruthenium dichloride (cyclooctadiene)] polynuclear Ruthenium compound, [ruthenium dichloride (benzene)] dinuclear, [ruthenium dichloride (p-cymene)] dinuclear, [ruthenium dichloride (trimethylbenzene)] dinuclear, [ruthenium dichloride (hexa) Methylbenzene)] ruthenium complexes coordinated by aromatic compounds such as dinuclear compounds, and phosphine such as dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium Complexes such as emissions are coordinated, and the like.
出発原料であるルテニウム錯体とホスフィン配位子との反応は、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などヘテロ原子を含む有機溶媒中、反応温度−１００℃から２００℃の間で行われ、ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。 The reaction between the ruthenium complex, which is a starting material, and a phosphine ligand includes aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane, halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ethers, Ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide (DMA), N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl A phosphine-ruthenium halide complex can be obtained in an organic solvent containing a heteroatom such as pyrrolidone or dimethyl sulfoxide (DMSO) at a reaction temperature between −100 ° C. and 200 ° C.
得られたホスフィン−ルテニウムハライド錯体とアミン配位子との反応は、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶媒中、反応温度−１００℃から２００℃の間で行われジアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。 The reaction of the obtained phosphine-ruthenium halide complex with an amine ligand is carried out by using an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, an aliphatic hydrocarbon solvent such as pentane or hexane, a halogen-containing hydrocarbon solvent such as methylene chloride, Reaction temperature in ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, organic solvents containing heteroatoms such as acetonitrile, DMA, DMF, N-methylpyrrolidone and DMSO A diamine-phosphine-ruthenium halide complex can be obtained at a temperature between −100 ° C. and 200 ° C.
さらに、得られたジアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を、水素化ホウ素金属塩にて水素化することにより、一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体を得ることができる。たとえば、ジアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶媒中、反応温度−１００℃から２００℃の間で、水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カリウム等の水素化ホウ素金属塩と反応することで、一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体を得ることができる。また、最初に、ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を、ホスフィン−ルテニウムヒドリド錯体に変換した後、ジアミンと反応させて一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体を得ることもできる。 Furthermore, the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1) can be obtained by hydrogenating the obtained diamine-phosphine-ruthenium halide complex with a borohydride metal salt. For example, a diamine-phosphine-ruthenium halide complex is converted into an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, an aliphatic hydrocarbon solvent such as pentane or hexane, a halogen-containing hydrocarbon solvent such as methylene chloride, or an ether type such as ether or tetrahydrofuran. In a solvent, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, and benzyl alcohol, or an organic solvent containing a heteroatom such as acetonitrile, DMA, DMF, N-methylpyrrolidone, DMSO, or the like at a reaction temperature of −100 ° C. to 200 ° C. The ruthenium hydride complex represented by the general formula (1) can be obtained by reacting with a borohydride metal salt such as sodium borohydride or potassium borohydride. Moreover, after converting a phosphine-ruthenium halide complex into a phosphine-ruthenium hydride complex first, it can be reacted with a diamine to obtain a ruthenium hydride complex represented by the general formula (1).
一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体を還元触媒として用いる場合、その使用量は反応容器や経済性によって異なるが、反応基質であるカルボニル化合物とのモル比Ｓ／Ｃ（Ｓは基質、Ｃは触媒）が１０〜５００００００で用いることができ、５００〜１００００の範囲で用いることが好ましい。一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体は、カルボニル化合物の還元時に塩基を添加する必要はなく、塩基不存在下、カルボニル化合物と混合後、水素圧をかけるか、又は、水素供与体の存在下に攪拌することにより、カルボニル化合物を還元してアルコール化合物を製造することができる。また、このルテニウムヒドリド錯体は単離したものを還元触媒として用いてもよいが、このルテニウムヒドリド錯体を調製したあと単離せずにそのまま用いてもよく、例えば調製した反応系内で還元反応を行ってもよい。 When the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1) is used as a reduction catalyst, the amount used varies depending on the reaction vessel and economy, but the molar ratio S / C (S is the substrate, C is a catalyst) can be used in a range of 10 to 5000000, and preferably in a range of 500 to 10000. In the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1), it is not necessary to add a base at the time of reduction of the carbonyl compound, and after mixing with the carbonyl compound in the absence of the base, hydrogen pressure is applied, or the hydrogen donor By stirring in the presence, the carbonyl compound can be reduced to produce an alcohol compound. In addition, this ruthenium hydride complex may be used as a reduction catalyst, but it may be used as it is without being isolated after this ruthenium hydride complex is prepared. For example, a reduction reaction is carried out in the prepared reaction system. May be.
一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体を用いてカルボニル化合物を還元してアルコール化合物を製造する際の溶媒としては、適宜なものを用いることができる。例としてトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶媒、又はこれらの混合溶媒を用いることができる。ここで、反応生成物がアルコール化合物であることから、反応溶媒としてはアルコール系溶媒が好ましく、このうち２−プロパノールのような第２級アルコールが特に好ましい。なお、無溶媒条件で還元反応を行うことも可能である。 As a solvent for producing an alcohol compound by reducing a carbonyl compound using the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1), an appropriate one can be used. Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane, halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, methanol, ethanol, and 2-propanol. , Alcohol solvents such as butanol and benzyl alcohol, organic solvents containing heteroatoms such as acetonitrile, DMA, DMF, N-methylpyrrolidone, DMSO, or a mixed solvent thereof can be used. Here, since the reaction product is an alcohol compound, the reaction solvent is preferably an alcohol solvent, and among these, a secondary alcohol such as 2-propanol is particularly preferable. In addition, it is also possible to perform a reductive reaction on solvent-free conditions.
この還元反応における水素の圧力は、本触媒系が極めて高活性であることから０．５気圧で十分でもあるが、経済性を考慮すると１〜２００気圧の範囲で、好ましくは３〜１００気圧の範囲が望ましいが、プロセス全体の経済性を考慮して５０気圧以下でも高い活性を維持することも可能である。反応温度は経済性を考慮して１５℃から１００℃で行うことが好ましいが、２０〜４５℃の室温付近で反応を実施することもできる。ただ、この還元反応においては、−３０〜０℃の低温でも反応が進行する。反応時間は反応基質濃度、温度、圧力等の反応条件によって異なるが数分から数日で反応は完結する。この還元反応は反応形式がバッチ式においても連続式においても実施することができる。 The pressure of hydrogen in this reduction reaction may be 0.5 atm because the present catalyst system is extremely high in activity, but in consideration of economy, it is in the range of 1 to 200 atm, preferably 3 to 100 atm. Although a range is desirable, it is possible to maintain high activity even at 50 atmospheres or less in consideration of the economy of the entire process. The reaction temperature is preferably 15 to 100 ° C. in consideration of economy, but the reaction can also be carried out at a room temperature of 20 to 45 ° C. However, in this reduction reaction, the reaction proceeds even at a low temperature of −30 to 0 ° C. The reaction time varies depending on the reaction conditions such as reaction substrate concentration, temperature, pressure, etc., but the reaction is completed within a few minutes to a few days. This reduction reaction can be carried out regardless of whether the reaction mode is batch or continuous.
一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体のうちホスフィン配位子がＲ体のものを用いれば、強塩基の不存在下で水素又は水素を供与する化合物の存在下、反応溶媒中、非対称カルボニル化合物を不斉還元して光学活性なアルコール化合物を製造することができる。ここで、アミン配位子は光学活性なジアミンであることが好ましい。このとき、アミン配位子のキラル中心炭素はＲ，Ｒ体であってもよいし、Ｓ，Ｓ体であってもよいし、両者が混在していてもよい（例えばラセミ体）が、Ｒ，Ｒ体かＳ，Ｓ体のいずれかであることが好ましい。アミン配位子がＲ，Ｒ体のものを用いるかＳ，Ｓ体のものを用いるかは、反応基質である非対称カルボニル化合物の種類に応じて決めるのが好ましい。すなわち、非対称カルボニル化合物の種類に応じて、アミン配位子がＲ，Ｒ体のときの方が好結果が得られたりアミン配位子がＳ，Ｓ体のときの方が好結果が得られたりするため、反応基質に応じてアミン配位子の立体構造を決めるのが好ましい。また、一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体のうちホスフィン配位子がＳ体のものを用いても、強塩基の不存在下で水素又は水素を供与する化合物の存在下、反応溶媒中、非対称カルボニル化合物を不斉還元して光学活性なアルコール化合物を製造することができる。ここで、アミン配位子は光学活性なジアミンであることが好ましい。このとき、アミン配位子のキラル中心炭素はＲ，Ｒ体であってもよいし、Ｓ，Ｓ体であってもよいし、両者が混在していてもよい（例えばラセミ体）が、Ｒ，Ｒ体かＳ，Ｓ体のいずれかであることが好ましい。アミン配位子がＲ，Ｒ体のものを用いるかＳ，Ｓ体のものを用いるかは、反応基質である非対称カルボニル化合物の種類に応じて決めるのが好ましい。すなわち、非対称カルボニル化合物の種類に応じて、アミン配位子がＲ，Ｒ体のときの方が好結果が得られたりアミン配位子がＳ，Ｓ体のときの方が好結果が得られたりするため、反応基質に応じてアミン配位子の立体構造を決めるのが好ましい。 Among the ruthenium hydride complexes represented by the general formula (1), if the phosphine ligand is an R-form, it is asymmetric in the reaction solvent in the presence of hydrogen or a hydrogen donating compound in the absence of a strong base. An optically active alcohol compound can be produced by asymmetric reduction of a carbonyl compound. Here, the amine ligand is preferably an optically active diamine. At this time, the chiral central carbon of the amine ligand may be R, R, S, S, or a mixture of both (for example, racemic), , R or S, S is preferable. It is preferable to determine whether the amine ligand is R, R or S, S depending on the type of asymmetric carbonyl compound as the reaction substrate. That is, depending on the type of asymmetric carbonyl compound, better results are obtained when the amine ligand is in the R, R form, or better results are obtained when the amine ligand is in the S, S form. Therefore, it is preferable to determine the steric structure of the amine ligand according to the reaction substrate. In addition, even when the phosphine ligand of the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1) is used in the S form, the reaction solvent is used in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen in the absence of a strong base. Among them, an asymmetric carbonyl compound can be asymmetrically reduced to produce an optically active alcohol compound. Here, the amine ligand is preferably an optically active diamine. At this time, the chiral central carbon of the amine ligand may be R, R, S, S, or a mixture of both (for example, racemic), , R or S, S is preferable. It is preferable to determine whether the amine ligand is R, R or S, S depending on the type of asymmetric carbonyl compound as the reaction substrate. That is, depending on the type of asymmetric carbonyl compound, better results are obtained when the amine ligand is in the R, R form, or better results are obtained when the amine ligand is in the S, S form. Therefore, it is preferable to determine the steric structure of the amine ligand according to the reaction substrate.
一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体のうちアミン配位子がＲ，Ｒ体のものを用いれば、強塩基の不存在下で水素又は水素を供与する化合物の存在下、反応溶媒中、非対称カルボニル化合物を不斉還元して光学活性なアルコール化合物を製造することができる。ここで、ホスフィン配位子はＲ体であってもよいし、Ｓ体であってもよいし、両者が混在していてもよい（例えばラセミ体）が、Ｒ体かＳ体のいずれかであることが好ましい。ホスフィン配位子がＲ体のものを用いるかＳ体のものを用いるかは、反応基質である非対称カルボニル化合物の種類に応じて決めるのが好ましい。すなわち、非対称カルボニル化合物の種類に応じて、ホスフィン配位子がＲ体のときの方が好結果が得られたりホスフィン配位子がＳ体のときの方が好結果が得られたりするため、反応基質に応じてホスフィン配位子の立体構造を決めるのが好ましい。また、一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体のうちアミン配位子がＳ，Ｓ体のものを用いても、強塩基の不存在下で水素又は水素を供与する化合物の存在下、反応溶媒中、非対称カルボニル化合物を不斉還元して光学活性なアルコール化合物を製造することができる。ここで、ホスフィン配位子はＲ体であってもよいし、Ｓ体であってもよいし、両者が混在していてもよい（例えばラセミ体）が、Ｒ体かＳ体のいずれかであることが好ましい。ホスフィン配位子がＲ体のものを用いるかＳ体のものを用いるかは、反応基質である非対称カルボニル化合物の種類に応じて決めるのが好ましい。すなわち、非対称カルボニル化合物の種類に応じて、ホスフィン配位子がＲ体のときの方が好結果が得られたりホスフィン配位子がＳ体のときの方が好結果が得られたりするため、反応基質に応じてホスフィン配位子の立体構造を決めるのが好ましい。 In the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1), when the amine ligand is in the R or R form, in the reaction solvent in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen in the absence of a strong base. An asymmetric carbonyl compound can be asymmetrically reduced to produce an optically active alcohol compound. Here, the phosphine ligand may be an R-form, an S-form, or a mixture of both (for example, a racemic form). Preferably there is. Whether the phosphine ligand is R or S is preferably determined according to the type of asymmetric carbonyl compound as a reaction substrate. That is, depending on the type of asymmetric carbonyl compound, better results can be obtained when the phosphine ligand is R-form or better results can be obtained when the phosphine ligand is S-form. It is preferable to determine the steric structure of the phosphine ligand according to the reaction substrate. In addition, even if the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1) has an amine ligand in the S or S form, in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen in the absence of a strong base, An optically active alcohol compound can be produced by asymmetric reduction of an asymmetric carbonyl compound in a reaction solvent. Here, the phosphine ligand may be an R-form, an S-form, or a mixture of both (for example, a racemic form). Preferably there is. Whether the phosphine ligand is R or S is preferably determined according to the type of asymmetric carbonyl compound as a reaction substrate. That is, depending on the type of asymmetric carbonyl compound, better results can be obtained when the phosphine ligand is R-form or better results can be obtained when the phosphine ligand is S-form. It is preferable to determine the steric structure of the phosphine ligand according to the reaction substrate.
一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体を用いて、強塩基の不存在下で水素又は水素を供与する化合物の存在下、反応溶媒中、非対称カルボニル化合物を還元してアルコール化合物を製造する場合、非対称カルボニル化合物は塩基に敏感なものであってもよい。この還元反応では強塩基を存在させないため、塩基に敏感な非対称カルボニル化合物であってもカルボニルの還元反応以外の副反応が起こりにくい。このような塩基に敏感な非対称カルボニル化合物としては、エステル基、エポキシ基又はβ−アミノ基を備えた非対称カルボニル化合物およびα，β−不飽和ケトンなどが挙げられる。例えば、非対称カルボニル化合物がエステル基を有している場合には、従来のようにアルコール溶媒中で強塩基の存在下で反応を行うと、エステル基のアルコキシ部分が溶媒であるアルコールに置き換わるエステル交換反応が副次的に進むという不具合があったが、本発明ではそのような不具合は生じない。また、非対称カルボニル化合物がエポキシ基を有している場合には、従来のように強塩基の存在下ではエポキシ開環反応が副次的に進むという不具合があったが、本発明ではそのような不具合は生じない。更に、非対称カルボニル化合物がβ−アミノ基を有している場合には、従来のように強塩基の存在下ではβ−アミノ基が脱離するという不具合が生じたが、本発明ではそのような不具合は生じない。更にまた、３−ノネン−２−オンのようなα、β−不飽和ケトンでは、塩基の存在下で高分子化合物を副生するという不具合があったが、本発明ではそのような不具合は生じない。 Using the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1), an asymmetric carbonyl compound is reduced in the reaction solvent in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen in the absence of a strong base to produce an alcohol compound. In some cases, the asymmetric carbonyl compound may be sensitive to a base. In this reduction reaction, since a strong base is not present, even if it is an asymmetric carbonyl compound sensitive to a base, side reactions other than the carbonyl reduction reaction hardly occur. Examples of such an asymmetric carbonyl compound sensitive to a base include an asymmetric carbonyl compound having an ester group, an epoxy group or a β-amino group, and an α, β-unsaturated ketone. For example, when the asymmetric carbonyl compound has an ester group, transesterification in which the alkoxy moiety of the ester group is replaced with the alcohol as the solvent when the reaction is performed in the presence of a strong base in an alcohol solvent as in the past. Although there is a problem that the reaction proceeds secondary, such a problem does not occur in the present invention. Further, when the asymmetric carbonyl compound has an epoxy group, there has been a problem that the epoxy ring-opening reaction proceeds secondary in the presence of a strong base as in the prior art. There is no problem. Further, when the asymmetric carbonyl compound has a β-amino group, there is a problem that the β-amino group is eliminated in the presence of a strong base as in the prior art. There is no problem. Furthermore, α, β-unsaturated ketones such as 3-nonen-2-one have a problem that a polymer compound is by-produced in the presence of a base, but such a problem occurs in the present invention. Absent.
一般式（１）で表されるルテニウムヒドリド錯体を用いれば、強塩基の不存在下で水素又は水素を供与する化合物の存在下、反応溶媒中、異なる鏡像異性体が混在するカルボニル化合物のうち一方の鏡像異性体を選択的に還元することにより他方の鏡像異性体、つまりラセミ体カルボニル化合物を分割することができる。例えば、反応基質としてα位に置換基を有しそのα位の炭素が不斉炭素であるカルボニル化合物を用いると、α位がＲかＳのうちの一方が速く還元されてアルコールになり、もう一方がカルボニル化合物のまま残るため、結果的に光学分割が可能となる。α位に置換基を有しそのα位の炭素が不斉炭素であるカルボニル化合物としては、例えば、２−イソプロピルシクロヘキサノン、２−メチルシクロヘキサノン、２−イソプロピルシクロペンタノン、２−イソプロピルシクロヘプタノン、２−エチルシクロヘキサノン、２−ベンジルシクロヘキサノン、２−アリルシクロヘキサノン、２−フェニルプロピオフェノンなどのα位に炭化水素基を有するケトン、２−メトキシシクロヘキサノン、２−エトキシシクロヘキサノン、２−イソプロピルオキシシクロヘキサノン、２−ｔ−ブチルオキシシクロヘキサノン、２−フェノキシシクロヘキサノン、２−メトキシシクロペンタノン、２−メトキシシクロヘプタノン、２−メトキシプロピオフェノンなどのα−アルコキシケトン、２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン、２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン、２−（ベンゾイルメチル）アミノシクロヘキサノン、２−（ジメチルアミノ）シクロペンタノン、２−（ジメチルアミノ）シクロヘプタノンなどのα−アミノケトンが挙げられる。 If the ruthenium hydride complex represented by the general formula (1) is used, one of carbonyl compounds in which different enantiomers are mixed in the reaction solvent in the presence of hydrogen or a compound that donates hydrogen in the absence of a strong base. The other enantiomer, that is, the racemic carbonyl compound, can be resolved by selectively reducing one of the enantiomers. For example, when a carbonyl compound having a substituent at the α-position and a carbon at the α-position as an asymmetric carbon is used as a reaction substrate, one of R and S at the α-position is rapidly reduced to an alcohol. One of them remains as a carbonyl compound, and as a result, optical resolution becomes possible. Examples of the carbonyl compound having a substituent at the α-position and the α-position carbon being an asymmetric carbon include 2-isopropylcyclohexanone, 2-methylcyclohexanone, 2-isopropylcyclopentanone, 2-isopropylcycloheptanone, Ketones having a hydrocarbon group at the α-position, such as 2-ethylcyclohexanone, 2-benzylcyclohexanone, 2-allylcyclohexanone, 2-phenylpropiophenone, 2-methoxycyclohexanone, 2-ethoxycyclohexanone, 2-isopropyloxycyclohexanone, 2- α-alkoxy ketones such as t-butyloxycyclohexanone, 2-phenoxycyclohexanone, 2-methoxycyclopentanone, 2-methoxycycloheptanone, 2-methoxypropiophenone, 2- (dimethylamino ) Cyclohexanone, 2- (methylamino) cyclohexanone, 2- (benzoylamino-methyl) amino cyclohexanone, 2- (dimethylamino) cyclopentanone, 2- (dimethylamino) cycloheptanone etc. α- amino ketone and the like.
［測定機器および装置］核磁気共鳴（ＮＭＲ）装置は日本電子社製ＪＮＭ−Ａ４００（1ＨＮＭＲ、４００ＭＨｚ；13ＣＮＭＲ、１００ＭＨｚ；31ＰＮＭＲ、１６６ＭＨｚ）型装置を用いて測定した。化学シフトはδ値をｐｐｍで表し、1ＨＮＭＲおよび13ＣＮＭＲはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準物質に、31ＰＮＭＲは１０％リン酸重水溶液を外部標準に用い、それらの信号をδ＝０とした。結合定数（Ｊ）はＨｚで表し、信号の分裂の様式は一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、広幅線をｂｒと略表記した。比施光度（[α]D）は記載した溶媒と濃度で５ｍｍφ×５ｃｍのセルを用いて、日本分光社製Ｐ−１０１０−ＧＴ型装置にて測定した。ガスクロマトグラフ分析はヒューレット・パッカード（ＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ）社製６８９０型装置を用いて記載したキャピラリーカラム、ヘリウム圧でＦＩＤにて検出した。高速液体クロマトグラフ分析はポンプに日本分光社製ＰＵ−９８０型、ＵＶ検出器に日本分光社製ＵＶ−９７５を用いて、記載したカラム、溶媒、ＵＶ検出波長、流量にて測定した。分析用および分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にはメルク（Ｍｅｒｋ）社製キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０Ｆ２５４Ａｒｔ．５７１５（厚さ０．２５ｍｍ）を使用した。分取用カラムクロマトグラフィーには関東化学社製シリカゲル（ＳｉｌｉｃａＧｅｌ）６０Ｎ（４０−５０μｍ）を用いた。 [Measuring Instruments and Apparatus] The nuclear magnetic resonance (NMR) apparatus was measured using a JNM-A400 ( 1 HNMR, 400 MHz; 13 CNMR, 100 MHz; 31 PNMR, 166 MHz) apparatus manufactured by JEOL. Chemical shifts are expressed as δ values in ppm, 1 HNMR and 13 CNMR use tetramethylsilane (TMS) as an internal standard substance, 31 PNMR uses a 10% aqueous solution of phosphoric acid as an external standard, and their signals are expressed as δ = 0. It was. The coupling constant (J) is expressed in Hz, and the signal splitting mode is abbreviated as s for single line, d for double line, t for triple line, q for quadruple line, m for multiple line, and br for wide line. did. The specific light intensity ([α] D ) was measured with a P-1010-GT type apparatus manufactured by JASCO Corporation using a 5 mmφ × 5 cm cell with the described solvent and concentration. Gas chromatographic analysis was detected by FID using a capillary column and helium pressure described using a 6890 type apparatus manufactured by Hewlett Packard. The high-performance liquid chromatographic analysis was carried out using the column, solvent, UV detection wavelength, and flow rate described above using PU-980 model manufactured by JASCO Corporation as a pump and UV-975 manufactured by JASCO Corporation as a UV detector. Analytical and preparative silica gel thin layer chromatography (TLC) is available from Merck Kieselgel 60F254Art. 5715 (thickness 0.25 mm) was used. Silica gel 60N (40-50 μm) manufactured by Kanto Chemical Co., Inc. was used for preparative column chromatography.
［実施例１］
ｔｒａｎｓ−ＲｕＨ（η1−ＢＨ4）[（Ｒ）−ｔｏｌｂｉｎａｐ][（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ]の合成を行った。まず、ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−ｔｏｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ］を合成した。すなわち、ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた５０ｍＬのシュレンク型反応管に［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2（１２９ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製）と（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ（３７３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）（アヅマックス（ＡＺｍａｘ）社製）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後にアルゴンを導入した。ＤＭＦ（９ｍＬ）を注射器で加えたあと、アルゴン雰囲気下、１００℃の油浴中で１０分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、この赤褐色のＲｕＣｌ2［（Ｒ）−ｔｏｌｂｉｎａｐ］（ｄｍｆ）n溶液に、アルゴン気流下、（Ｒ、Ｒ）−ＤＰＥＮ（１１７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）（環境科学センター製）を加え、２５℃で３時間撹拌した。減圧下（１ｍｍＨｇ）でＤＭＦを留去して得られた緑色の粗精製物に塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、黄色の生成物をできるだけ溶かした後、ろ過により緑色の不純物を除去した。ろ過して得られた黄色の溶液を約１ｍＬまで濃縮したところに、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えて固形物を析出させた。得られた固形物をろ別し、減圧下（１ｍｍＨｇ）で乾燥してｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−ｔｏｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ］（３４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率５８％）を黄色の粉体として得た。なお、「ＴｏｌＢＩＮＡＰ」及び「ｔｏｌｂｉｎａｐ」は２，２’−ビス（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの略であり、「ＤＭＦ」及び「ｄｍｆ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの略であり、「ＤＰＥＮ」及び「ｄｐｅｎ」は１，２−ジフェニルエチレンジアミンの略である。
[Example 1]
The synthesis of trans-RuH (η 1 -BH 4 ) [(R) -tolbinap] [(R, R) -dpen] was performed. First, trans-RuCl 2 [(R) -tolbinap] [(R, R) -dpen] was synthesized. That is, [RuCl 2 (benzone)] 2 (129 mg, 0.258 mmol) (manufactured by Aldrich) and (R) -TolBINAP were added to a 50 mL Schlenk type reaction tube equipped with a stirrer coated with polytetrafluoroethylene. (373 mg, 0.55 mmol) (manufactured by AZmax) was weighed and the inside of the container was depressurized to remove air, and then argon was introduced. DMF (9 mL) was added via syringe and heated in an oil bath at 100 ° C. for 10 minutes under an argon atmosphere. After the reaction solution was cooled to room temperature, (R, R) -DPEN (117 mg, 0.55 mmol) was added to the reddish brown RuCl 2 [(R) -tolbinap] (dmf) n solution under an argon stream (Center for Environmental Science). And stirred at 25 ° C. for 3 hours. To the green crude product obtained by distilling off DMF under reduced pressure (1 mmHg), methylene chloride (10 mL) was added to dissolve the yellow product as much as possible, and then green impurities were removed by filtration. The yellow solution obtained by filtration was concentrated to about 1 mL, and diethyl ether (5 mL) was added to precipitate a solid. The obtained solid was filtered off, dried under reduced pressure (1 mmHg), and trans-RuCl 2 [(R) -tolbinap] [(R, R) -dpen] (340 mg, 0.32 mmol, yield 58%). ) Was obtained as a yellow powder. “TolBINAP” and “tolbinap” are abbreviations of 2,2′-bis (di-4-tolylphosphino) -1,1′-binaphthyl, and “DMF” and “dmf” are N, N-dimethylformamide. Abbreviations, “DPEN” and “dpen” are abbreviations for 1,2-diphenylethylenediamine.
次に、ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた５０ｍＬのシュレンク型反応管に、前出のｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2[（Ｒ）−ｔｏｌｂｉｎａｐ][（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ]（１０６．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（９４．６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）（ナカライ社製）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後にアルゴンを導入した。体積比１：１のベンゼン−エタノール混合溶媒（４ｍＬ）を注射器で加えた後、アルゴン雰囲気下、６５℃の油浴中で５分間加熱した後、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧下（１ｍｍＨｇ）で溶媒を留去して粗精製物を乾固させた後、アルゴン気流下でベンゼン（６ｍＬ）を加え、黄色の生成物をできるだけ溶かした後，セライト（０．５ｇ）ろ過により過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除去した。得られた黄色のろ液を減圧下（１ｍｍＨｇ）で約１ｍＬまで濃縮したところに、アルゴン気流下でヘキサン（６ｍＬ）を加えて析出させた黄色の固体をグラスフィルタでろ別し、減圧下（１ｍｍＨｇ）で乾燥することによりｔｒａｎｓ−ＲｕＨ（η1−ＢＨ4）[（Ｒ）−ｔｏｌｂｉｎａｐ][（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ]（７６．０ｍｇ，収率７０％，図１（ａ）参照）を黄色の粉体として得た。：分解点１６４℃；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ−１３．６０（ｔ，１，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，ＲｕＨ），−０．４０（ｂｒｓ，４，ＢＨ4），１．４５（ｓ，３，ＣＨ3），１．５５（ｓ，３，ＣＨ3），１．６２（ｓ，３，ＣＨ3），１．６３（ｓ，３，ＣＨ3），１．９５（ｄｄ，１，Ｊ＝７．２ａｎｄ８．４Ｈｚ，ＮＨＨ），２．３８（ｄ，１，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＮＨＨ），３．６５（ｄｄ，１，Ｊ＝７．９ａｎｄ１１．２Ｈｚ，ＣＨＮＨ2），３．８２−３．８８（ｍ，２，２ＮＨＨ），４．００（ｄｄｄ，１，Ｊ＝７．９，８．４ａｎｄ１１．６Ｈｚ，ＣＨＮＨ2），６．１３−８．１２（ｍ，３８，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）；31ＰＮＭＲ（１６１．７ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ７１．２（ｄ，Ｊ＝４１．４Ｈｚ），７５．２（ｄ，Ｊ＝４１．４Ｈｚ）；ＩＲ（ｔｏｌｕｅｎｅ）２３１６（ｓ），１８６２（ｓ），１０９２（ｓ），１０８０（ｓ）ｃｍ-1；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ１００７．２６（［Ｍ−Ｈ］+），理論値（Ｃ62Ｈ60ＢＮ2Ｐ2Ｒｕ）１００７．３４。得られた粉体を体積比約１：５のＴＨＦ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することで黄色のプリズム晶が得られ、このものをＸ線結晶構造解析に用いた。 Next, the above-described trans-RuCl 2 [(R) -tolbinap] [(R, R) -dpen] (106.3 mg) was added to a 50 mL Schlenk type reaction tube equipped with a stirrer coated with polytetrafluoroethylene. , 0.1 mmol) and sodium borohydride (94.6 mg, 2.5 mmol) (manufactured by Nacalai Co., Ltd.) were weighed, the inside of the container was depressurized to remove air, and then argon was introduced. After a 1: 1 volume ratio of benzene-ethanol mixed solvent (4 mL) was added by syringe, the mixture was heated in an oil bath at 65 ° C. for 5 minutes under an argon atmosphere, and then the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure (1 mmHg) to dry the crude product, then benzene (6 mL) was added under an argon stream to dissolve the yellow product as much as possible, and then filtered through Celite (0.5 g). To remove excess sodium borohydride. When the obtained yellow filtrate was concentrated to about 1 mL under reduced pressure (1 mmHg), hexane (6 mL) was added under an argon stream, and the precipitated yellow solid was filtered off with a glass filter, and then reduced under reduced pressure (1 mmHg). ) To give trans-RuH (η 1 -BH 4 ) [(R) -tolbinap] [(R, R) -dpen] (76.0 mg, 70% yield, see FIG. 1 (a)). Obtained as a yellow powder. : Decomposition point 164 ° C .; 1 HNMR (400 MHz, C 6 D 6 ) δ-13.60 (t, 1, J = 22.4 Hz, RuH), −0.40 (brs, 4, BH 4 ), 1. 45 (s, 3, CH 3 ), 1.55 (s, 3, CH 3 ), 1.62 (s, 3, CH 3 ), 1.63 (s, 3, CH 3 ), 1.95 ( dd, 1, J = 7.2 and 8.4 Hz, NHH), 2.38 (d, 1, J = 8.2 Hz, NHH), 3.65 (dd, 1, J = 7.9 and 11.2 Hz, CHNH 2 ), 3.82-3.88 (m, 2, 2NHH), 4.00 (ddd, 1, J = 7.9, 8.4 and 11.6 Hz, CHNH 2 ), 6.13-8.12 (m , 38, aromatics); 31 PNMR (161.7MHz, C 6 D 6) δ71.2 (d, J = 41.4Hz), 75. (D, J = 41.4Hz); IR (toluene) 2316 (s), 1862 (s), 1092 (s), 1080 (s) cm -1; ESI-MS m / z1007.26 ([M-H ] +), the theoretical value (C 62 H 60 BN 2 P 2 Ru) 1007.34. The obtained powder was recrystallized from a THF-hexane mixed solvent having a volume ratio of about 1: 5 to obtain yellow prism crystals, which were used for X-ray crystal structure analysis.
［実施例２］
ｔｒａｎｓ−ＲｕＨ（η1−ＢＨ4）[（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ][（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ]の合成を行った。まず、ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］を合成した。すなわち、ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた７５ｍＬのシュレンク型反応管に［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2（６２．５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製）と（Ｒ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（１８３．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後にアルゴンを導入した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を注射器で加えたあと、アルゴン雰囲気下、１００℃の油浴中で１０分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下（１ｍｍＨｇ）でＤＭＦを留去した。このようにして得られた赤褐色のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］（ｄｍｆ）n溶液に、アルゴン気流下、（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ（５３．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（環境科学センター製）と塩化メチレン（３ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。減圧下（１ｍｍＨｇ）で塩化メチレンを留去して得られた緑色の粗精製物を体積比１：１の塩化メチレン−ジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かした後、このものを、シリカゲル（５ｇ）を充填した体積比１：１のジエチルエーテル−ヘキサン溶液を溶離液とするカラムに通して不純物を除去した。先行物として得られた黄色の溶液を錯体が析出するまで濃縮して固形物をろ別し、減圧下（１ｍｍＨｇ）で乾燥してｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］（２１４．８ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，収率７７％）を黄色の粉体として得た。なお、「ＸｙｌＢＩＮＡＰ」及び「ｘｙｌｂｉｎａｐ」は２，２’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの略である。
[Example 2]
The synthesis of trans-RuH (η 1 -BH 4 ) [(S) -xylbinap] [(S, S) -dpen] was performed. First, trans-RuCl 2 [(S) -xylbinap] [(S, S) -dpen] was synthesized. That is, in a Schlenk-type reaction tube 75mL equipped with stirrer coated with polytetrafluoroethylene [RuCl 2 (benzene)] 2 (62.5mg, 0.125mmol) ( Aldrich (Aldrich) Co., Ltd.) and (R) -XylBINAP (183.5 mg, 0.25 mmol) was weighed and the inside of the container was depressurized to remove air, and then argon was introduced. DMF (3 mL) was added via syringe and then heated in an oil bath at 100 ° C. for 10 minutes under an argon atmosphere. After the reaction solution was cooled to room temperature, DMF was distilled off under reduced pressure (1 mmHg). The reddish brown RuCl 2 [(S) -xylbinap] (dmf) n solution thus obtained was subjected to (S, S) -DPEN (53.0 mg, 0.25 mmol) (manufactured by Environmental Science Center) under an argon stream. ) And methylene chloride (3 mL) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The green crude product obtained by distilling off methylene chloride under reduced pressure (1 mmHg) was dissolved in methylene chloride-diethyl ether (2 mL) at a volume ratio of 1: 1, and this was dissolved in silica gel (5 g). Impurities were removed by passing through a column eluting with a packed 1: 1 volume ratio diethyl ether-hexane solution. The yellow solution obtained as a precursor is concentrated until the complex precipitates, the solid is filtered off, dried under reduced pressure (1 mmHg) and trans-RuCl 2 [(S) -xylbinap] [(S, S ) -Dpen] (214.8 mg, 0.192 mmol, 77% yield) was obtained as a yellow powder. “XylBINAP” and “xylbinap” are abbreviations for 2,2′-bis (di-3,5-xylylphosphino) -1,1′-binaphthyl.
ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた２０ｍＬのシュレンク型反応管に、前出のｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2[（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ][（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ]（８９．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（７５．６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）（ナカライ社製）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後にアルゴンを導入した。体積比１：１のベンゼン−エタノール混合溶媒（６ｍＬ）を注射器で加えた後、アルゴン雰囲気下、６５℃の油浴中で５分間加熱した後、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧下（１ｍｍＨｇ）で溶媒を留去して粗精製物を乾固させた後、アルゴン気流下でヘキサン（５ｍＬ）を加え、黄色の生成物をできるだけ溶かした後，セライト（０．５ｇ）ろ過により過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除去した。得られた黄色のろ液を減圧下（１ｍｍＨｇ）で約１ｍＬまで濃縮して析出させた黄色の固体をグラスフィルタでろ別し、減圧下（１ｍｍＨｇ）で乾燥することによりｔｒａｎｓ−ＲｕＨ（η1−ＢＨ4）[（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ][（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ]（３８．３ｍｇ，収率４５％，図１（ｂ）参照）を黄色の粉体として得た。：分解点２２０℃；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ−１３．６７（ｔ，１，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，ＲｕＨ），−０．４８（ｂｒｓ，４，ＢＨ4），１．５９（ｂｒｓ，１２，４ＣＨ3），１．７８（ｓ，６，２ＣＨ3），２．００（ｓ，６，２ＣＨ3），２．２８−２．３５（ｍ，２，２ＮＨＨ），３．６２−３．６７（ｍ，１，ＣＨＮＨ2），３．７６−３．８１（ｍ，２，２ＣＨＮＨ2），４．０９（ｄｄ，１，Ｊ＝９．６ａｎｄ１８．２Ｈｚ，ＣＨＮＨ2），５．７７−８．３８（ｍ，３４，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）；31ＰＮＭＲ（１６１．７ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ７３．１（ｄ，Ｊ＝４１．４Ｈｚ），７６．８（ｄ，Ｊ＝４１．４Ｈｚ）；ＩＲ（ｔｏｌｕｅｎｅ）２３１９（ｓ），１８５０（ｓ），１１２５（ｓ）ｃｍ-1；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ１０６３．３３（［Ｍ−Ｈ］+），理論値（Ｃ66Ｈ68ＢＮ2Ｐ2Ｒｕ）１０６３．４０。 To a 20 mL Schlenk-type reaction tube equipped with a stirrer coated with polytetrafluoroethylene, the above-described trans-RuCl 2 [(S) -xylbinap] [(S, S) -dpen] (89.5 mg, 0.8 mg) was added. 08 mmol) and sodium borohydride (75.6 mg, 2.0 mmol) (manufactured by Nacalai Co., Ltd.) were weighed and the inside of the container was depressurized to remove air, and then argon was introduced. A volume ratio of 1: 1 benzene-ethanol mixed solvent (6 mL) was added with a syringe, and the mixture was heated in an oil bath at 65 ° C. for 5 minutes under an argon atmosphere, and then the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure (1 mmHg) to dry the crude product, then hexane (5 mL) was added under an argon stream to dissolve the yellow product as much as possible, and then filtered through Celite (0.5 g). To remove excess sodium borohydride. The resulting yellow filtrate was concentrated to about 1 mL under reduced pressure (1 mmHg), and the precipitated yellow solid was filtered off with a glass filter, and dried under reduced pressure (1 mmHg) to obtain trans-RuH (η 1 − BH 4) [(S) -xylbinap ] [(S, S) -dpen] (38.3mg, 45% yield, and FIG. 1 (b) the reference) as a yellow powder. : Decomposition point 220 ° C .; 1 HNMR (400 MHz, C 6 D 6 ) δ-13.67 (t, 1, J = 23.2 Hz, RuH), −0.48 (brs, 4, BH 4 ), 1. 59 (brs, 12, 4CH 3 ), 1.78 (s, 6, 2CH 3 ), 2.00 (s, 6, 2CH 3 ), 2.28-2.35 (m, 2, 2NHH), 3 .62-3.67 (m, 1, CHNH 2 ), 3.76-3.81 (m, 2 , 2CHNH 2 ), 4.09 (dd, 1, J = 9.6 and 18.2 Hz, CHNH 2 ) , 5.77-8.38 (m, 34, aromatics); 31 PNMR (161.7 MHz, C 6 D 6 ) δ 73.1 (d, J = 41.4 Hz), 76.8 (d, J = 41 .4Hz); IR (toluene) 2319 (s), 1850 (s), 1125 (s) cm -1; E I-MS m / z1063.33 ([ M-H] +), the theoretical value (C 66 H 68 BN 2 P 2 Ru) 1063.40.
［実施例３］
ｔｒａｎｓ−ＲｕＨ（η1−ＢＨ4）[（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ][（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ]の合成を行った。まず、ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ］の合成を行った。すなわち、ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた７５ｍＬのシュレンク型反応管に［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2（２５．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製）と（Ｒ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（７３．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後にアルゴンを導入した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を注射器で加えたあと、アルゴン雰囲気下、１００℃の油浴中で１０分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下（１ｍｍＨｇ）でＤＭＦを留去した。このようにして得られた赤褐色のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］（ｄｍｆ）n溶液に、アルゴン気流下、（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ（５３．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１．５ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。減圧下（１ｍｍＨｇ）で塩化メチレンを留去して得られた緑色の粗精製物を体積比１：１の塩化メチレン−ジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かした後、このものを、シリカゲル（５ｇ）を充填した体積比１：１のジエチルエーテル−ヘキサン溶液を溶離液とするカラムに通して不純物を除去した。先行物として得られた黄色の溶液を錯体が析出するまで濃縮して固形物をろ別し、減圧下（１ｍｍＨｇ）で乾燥してｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ］（７４．９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，収率６７％）を黄色の粉体として得た。
[Example 3]
The synthesis of trans-RuH (η 1 -BH 4 ) [(S) -xylbinap] [(R, R) -dpen] was performed. First, trans-RuCl 2 [(S) -xylbinap] [(R, R) -dpen] was synthesized. That is, in a Schlenk-type reaction tube 75mL equipped with stirrer coated with polytetrafluoroethylene [RuCl 2 (benzene)] 2 (25.0mg, 0.05mmol) ( Aldrich (Aldrich) Co., Ltd.) and (R) -XylBINAP (73.4 mg, 0.1 mmol) was weighed, the inside of the container was depressurized to remove air, and then argon was introduced. DMF (2 mL) was added via syringe and then heated in an oil bath at 100 ° C. for 10 minutes under an argon atmosphere. After the reaction solution was cooled to room temperature, DMF was distilled off under reduced pressure (1 mmHg). To the reddish brown RuCl 2 [(S) -xylbinap] (dmf) n solution thus obtained, (R, R) -DPEN (53.0 mg, 0.25 mmol) and methylene chloride (1 0.5 mL) and stirred at 25 ° C. for 1 hour. The green crude product obtained by distilling off methylene chloride under reduced pressure (1 mmHg) was dissolved in methylene chloride-diethyl ether (2 mL) at a volume ratio of 1: 1, and this was dissolved in silica gel (5 g). Impurities were removed by passing through a column eluting with a packed 1: 1 volume ratio diethyl ether-hexane solution. The yellow solution obtained as a precursor is concentrated until the complex precipitates, the solid is filtered off, dried under reduced pressure (1 mmHg) and trans-RuCl 2 [(S) -xylbinap] [(R, R ) -Dpen] (74.9 mg, 0.067 mmol, 67% yield) was obtained as a yellow powder.
ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた２０ｍＬのシュレンク型反応管に、前出のｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2[（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ][（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ]（６７．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（５６．７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後にアルゴンを導入した。体積比１：１のベンゼン−エタノール混合溶媒（４ｍＬ）を注射器で加えた後、アルゴン雰囲気下、６５℃の油浴中で５分間加熱した後、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧下（１ｍｍＨｇ）で溶媒を留去して粗精製物を乾固させた後、アルゴン気流下でヘキサン（５ｍＬ）を加え、黄色の生成物をできるだけ溶かした後，セライト（０．５ｇ）ろ過により過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除去した。得られた黄色のろ液を減圧下（１ｍｍＨｇ）で約１ｍＬまで濃縮して析出させた黄色の固体をグラスフィルタでろ別し、減圧下（１ｍｍＨｇ）で乾燥することによりｔｒａｎｓ−ＲｕＨ（η1−ＢＨ4）[（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ][（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ]（４０．５ｍｇ，収率６３％，図１（ｃ）参照）を黄色の粉体として得た。：分解点２１８℃；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ−１３．６０（ｄｄ，１，Ｊ＝２２．０ａｎｄ２４．６Ｈｚ，ＲｕＨ），−０．４８（ｂｒｓ，４，ＢＨ4），１．５８（ｂｒｓ，１２，４ＣＨ3），１．７１（ｓ，６，２ＣＨ3），１．９６（ｓ，６，２ＣＨ3），２．０８（ｄ，１，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨＨ），２．６６−２．７０（ｍ，１，ＮＨＨ），３．１１（ｄｄ，１，Ｊ＝９．２ａｎｄ９．２Ｈｚ，ＮＨＨ），３．９３−３．９９（ｍ，１，ＣＨＮＨ2），４．２４−４．３１（ｍ，１，ＣＨＮＨ2），４．８８（ｄｄ，１，Ｊ＝１０．４ａｎｄ１０．４Ｈｚ，ＮＨＨ），５．７８−８．３９（ｍ，３４，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）；31ＰＮＭＲ（１６１．７ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ７３．２（ｄ，Ｊ＝４１．６Ｈｚ），７６．０（ｄ，Ｊ＝４１．６Ｈｚ）；ＩＲ（ｔｏｌｕｅｎｅ）２３２２（ｓ），１８５０（ｓ），１１２５（ｓ）ｃｍ-1；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ１０６３．３５（［Ｍ−Ｈ］+），理論値（Ｃ66Ｈ68ＢＮ2Ｐ2Ｒｕ）１０６３．４０。 To a 20 mL Schlenk-type reaction tube equipped with a stirrer coated with polytetrafluoroethylene, the above-described trans-RuCl 2 [(S) -xylbinap] [(R, R) -dpen] (67.1 mg, 0. 06 mmol) and sodium borohydride (56.7 mg, 1.5 mmol) were weighed and the inside of the container was depressurized to remove air and then argon was introduced. After a 1: 1 volume ratio of benzene-ethanol mixed solvent (4 mL) was added by syringe, the mixture was heated in an oil bath at 65 ° C. for 5 minutes under an argon atmosphere, and then the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure (1 mmHg) to dry the crude product, then hexane (5 mL) was added under an argon stream to dissolve the yellow product as much as possible, and then filtered through Celite (0.5 g). To remove excess sodium borohydride. The resulting yellow filtrate was concentrated to about 1 mL under reduced pressure (1 mmHg), and the precipitated yellow solid was filtered off with a glass filter, and dried under reduced pressure (1 mmHg) to obtain trans-RuH (η 1 − BH 4) [(S) -xylbinap ] [(R, R) -dpen] (40.5mg, 63% yield, FIG. 1 (c) to give the reference) as a yellow powder. : Decomposition point 218 ° C .; 1 HNMR (400 MHz, C 6 D 6 ) δ-13.60 (dd, 1, J = 22.0 and 24.6 Hz, RuH), −0.48 (brs, 4, BH 4 ), 1.58 (brs, 12, 4CH 3 ), 1.71 (s, 6, 2CH 3 ), 1.96 (s, 6, 2CH 3 ), 2.08 (d, 1, J = 9.2 Hz, NHH), 2.66-2.70 (m, 1, NHH), 3.11 (dd, 1, J = 9.2 and 9.2 Hz, NHH), 3.93-33.9 (m, 1, CHNH 2 ), 4.24-4.31 (m, 1, CHNH 2 ), 4.88 (dd, 1, J = 10.4 and 10.4 Hz, NHH), 5.78-8.39 (m, 34, aromatics); 31 PNMR (161.7MHz, C 6 D 6) δ73.2 (d, J = 41.6Hz), 6.0 (d, J = 41.6Hz) ; IR (toluene) 2322 (s), 1850 (s), 1125 (s) cm -1; ESI-MS m / z1063.35 ([M-H] + ), Theoretical value (C 66 H 68 BN 2 P 2 Ru) 1063.40.
［実施例４］
アセトフェノンの不斉水素化を行った（一般的操作方法、図２参照）。まず、ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた１００ｍＬのガラス製オートクレーブに、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後に、アルゴンを導入した。ここにあらかじめアルゴンバブリングにより脱気したアセトフェノン（６００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）（ナカライ社製）および２−プロパノール（２．５ｍＬ）をアルゴン気流下、注射器を用いて加えた。得られた溶液を撹拌しながら減圧−アルゴン注入の操作を５回繰り返して脱気した。水素導入管を用いてオートクレーブに水素ボンベを接続し、導入管内の空気を２気圧の水素で５回置換した。続いてオートクレーブ内の圧力を５気圧とし、注意深く１気圧になるまで水素を開放した。この操作を１０回繰り返した後、水素圧を８気圧とし、２５℃で１２時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた溶液を減圧濃縮した。この粗精製物を減圧下（１ｍｍＨｇ）、簡易蒸留することにより、９９％ｅｅの（Ｒ）−１−フェニルエタノール（５８２ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ，収率９５％）を無色の油状物として得た。ガスクロマトグラフ分析による変換率および鏡像体過剰率はともに９９％であった：ＧＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ：内径（ｄｆ）、０．２５ｍｍ，サイズ、０．３２ｍｍｘ２５ｍ，ＣＨＲＯＭＰＡＣＫ社製；カラム温度、１０５℃；インジェクションおよびディテクションの温度、２００℃；ヘリウム圧、４１ｋＰａ；（Ｒ）−１−フェニルエタノールの保持時間（ｔR）、２１．７分（９９．５６％）；（Ｓ）−１−フェニルエタノールのｔR、２３．５分（０．４３％）；アセトフェノンのｔR、９．５分（０．０１％））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｄ，３，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），４．９０（ｄｑ，１，Ｊ＝３．３ａｎｄ６．６Ｈｚ，ＣＨＯＨ），７．２１−７．４１（ｍ，５，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）；［α］28 D＋５１．８°（ｃ０．９８４，ＣＨ2Ｃｌ2）；絶対構造、Ｒ；文献値、［α］23 D＋４８．６°（ｃ０．９−１．１，ＣＨ2Ｃｌ2），９６％ｅｅ（Ｒ）。
[Example 4]
Asymmetric hydrogenation of acetophenone was performed (general operating method, see FIG. 2). First, the (S, SS) -ruthenium hydride complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 2 was weighed into a 100 mL glass autoclave equipped with a stirrer coated with polytetrafluoroethylene, and the container After removing the air by reducing the pressure inside, argon was introduced. Acetophenone (600 mg, 5.0 mmol) (manufactured by Nacalai Co., Ltd.) degassed by argon bubbling in advance and 2-propanol (2.5 mL) were added thereto under a stream of argon using a syringe. While stirring the obtained solution, depressurization-argon injection was repeated 5 times for deaeration. A hydrogen cylinder was connected to the autoclave using the hydrogen introduction tube, and the air in the introduction tube was replaced five times with hydrogen at 2 atm. Subsequently, the pressure in the autoclave was set to 5 atm, and hydrogen was carefully released to 1 atm. After repeating this operation 10 times, the hydrogen pressure was adjusted to 8 atm, and the mixture was vigorously stirred at 25 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The crude product was simply distilled under reduced pressure (1 mmHg) to obtain 99% ee (R) -1-phenylethanol (582 mg, 4.75 mmol, yield 95%) as a colorless oil. Both conversion and enantiomeric excess by gas chromatographic analysis were 99%: GC (column, Chirazil-DEX CB: inner diameter (df), 0.25 mm, size, 0.32 mm × 25 m, manufactured by CHROMPACK; column temperature, 105 ° C; injection and detection temperature, 200 ° C; helium pressure, 41 kPa; (R) -1-phenylethanol retention time (t R ), 21.7 minutes (99.56%); (S) -1 - phenylethanol t R, 23.5 min (0.43%); acetophenone t R, 9.5 min (0.01%)); 1 HNMR (400MHz, CDCl 3) δ1.50 (d, 3 , J = 6.6Hz, CH 3) , 4.90 (dq, 1, J = 3.3and6.6Hz, CHOH), 7.21-7.41 (m, 5, a omatics); [α] 28 D + 51.8 ° (c0.984, CH 2 Cl 2); absolute configuration, R; literature value, [α] 23 D + 48.6 ° (c0.9-1.1, CH 2 Cl 2), 96% ee (R).
［実施例５］
アセトフェノンの不斉水素化を行った（図３参照）。すなわち、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）、基質としてアセトフェノン（１５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、溶媒として２−プロパノール（１．５ｍＬ）を用いて、実施例４に準じて反応を行った。但し、水素圧を１気圧とし、反応温度を２５℃とし、反応時間を１２時間とした。その結果、（Ｒ）−１−フェニルエタノールが変換率９９％、単離収率９５％（２９３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、鏡像体過剰率９７％で得られた。
[Example 5]
Asymmetric hydrogenation of acetophenone was performed (see FIG. 3). That is, (S, SS) -ruthenium hydride complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 2, acetophenone (150 mg, 1.25 mmol) as a substrate, and 2-propanol (1.5 mL) as a solvent were used. Then, the reaction was carried out according to Example 4. However, the hydrogen pressure was 1 atm, the reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 12 hours. As a result, (R) -1-phenylethanol was obtained with a conversion rate of 99%, an isolated yield of 95% (293 mg, 1.19 mmol), and an enantiomeric excess of 97%.
［実施例６］
アセトフェノンの不斉水素化を行った（図４参照）。すなわち、実施例１で合成した（Ｒ，ＲＲ）−ルテニウムヒドリド錯体（４５．３ｍｇ，０．０４２５ｍｍｏｌ）、基質としてアセトフェノン（１０２．１ｇ，０．８５ｍｏｌ）、溶媒として２−プロパノール（１００ｍＬ）を用いて、実施例４に準じて反応を行った。但し、水素圧を１０気圧とし、反応温度を２２〜４１℃とし、反応時間を１４時間とした。その結果、（Ｓ）−１−フェニルエタノールが変換率９９．８％、単離収率９７％（１００．７ｇ，０．８２ｍｏｌ）、鏡像体過剰率８１％で得られた。
[Example 6]
Asymmetric hydrogenation of acetophenone was performed (see FIG. 4). That is, (R, RR) -ruthenium hydride complex (45.3 mg, 0.0425 mmol) synthesized in Example 1, acetophenone (102.1 g, 0.85 mol) as a substrate, and 2-propanol (100 mL) as a solvent were used. Then, the reaction was carried out according to Example 4. However, the hydrogen pressure was 10 atm, the reaction temperature was 22-41 ° C., and the reaction time was 14 hours. As a result, (S) -1-phenylethanol was obtained with a conversion rate of 99.8%, an isolation yield of 97% (100.7 g, 0.82 mol), and an enantiomeric excess of 81%.
［実施例７］
４−アセチル安息香酸エチルの不斉水素化を行った（図５参照）。すなわち、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）、基質として４−アセチル安息香酸エチル（９６１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）（和光社製）、溶媒として２−プロパノール（５ｍＬ）を用いて、実施例４に準じて反応を行った。但し、水素圧を８気圧とし、反応温度を２５℃とし、反応時間を１５時間とした。その結果、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸エチルが変換率１００％、単離収率９８％（９５１ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、鏡像体過剰率９９％で得られた。ＧＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ；カラム温度、１５０℃；インジェクションおよびディテクションの温度、２５０℃；ヘリウム圧、４９ｋＰａ；（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸エチルのｔR、３２．２分（９９．４％）；（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸エチルのｔR、３５．１分（０．６％）；４−アセチル安息香酸エチルのｔR、３５．５分（０％）；［α］26 D＋３２．０°（ｃ０．９１２，ＣＨ3ＯＨ）；絶対構造、Ｒ；文献値、［α］21 D＋３２．６°（ｃ０．８７３，ＣＨ3ＯＨ），９８．６％ｅｅ，（Ｒ）。
[Example 7]
Asymmetric hydrogenation of ethyl 4-acetylbenzoate was performed (see FIG. 5). That is, (S, SS) -ruthenium hydride complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 2, ethyl 4-acetylbenzoate (961 mg, 5.0 mmol) (manufactured by Wako) as a substrate, and solvent The reaction was performed according to Example 4 using 2-propanol (5 mL). However, the hydrogen pressure was 8 atm, the reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 15 hours. As a result, ethyl (R) -4- (1-hydroxyethyl) benzoate was obtained with a conversion rate of 100%, an isolated yield of 98% (951 mg, 4.9 mmol), and an enantiomeric excess of 99%. GC (column, Chirasil-DEX CB; column temperature, 150 ° C .; injection and detection temperature, 250 ° C .; helium pressure, 49 kPa; t R of ethyl (R) -4- (1-hydroxyethyl) benzoate, 32 2 min (99.4%); t R of ethyl (S) -4- (1-hydroxyethyl) benzoate, 35.1 min (0.6%); t R of ethyl 4-acetylbenzoate, 35.5 min (0%); [α] 26 D + 32.0 ° (c0.912, CH 3 OH); absolute structure, R; literature values, [α] 21 D + 32.6 ° (c0.873, CH 3 OH), 98.6% ee , (R).
［実施例８］
４−アセチル安息香酸（Ｒ）−アセトングリセリルの不斉水素化を行った（図６参照）。すなわち、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）、基質として４−アセチル安息香酸（Ｒ）−アセトングリセリル（６９６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、溶媒として２−プロパノール（２．５ｍＬ）を用いて、実施例４に準じて反応を行った。但し、水素圧を８気圧とし、反応温度を２５℃とし、反応時間を１６時間とした。その結果、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸（Ｒ）−アセトングリセリルが変換率１００％、単離収率９８％（６８６ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、鏡像体過剰率９９％で得られた。ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ：サイズ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，ダイセル化学社製；溶媒、９：１ヘキサン／２−プロパノール；温度、３０℃；ＵＶ波長、２５４ｎｍ；流量、０．５ｍＬ／分；（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸（Ｒ）−アセトングリセリルのｔR、２４．６分（９８．３％）；Ｓ，ＲアルコールのｔR、１８．９分（１．７％））；[α]29 D＋３４．２°（ｃ１．０８５，ＣＨＣｌ3）；絶対構造、Ｒ。絶対構造は対応するエチルエステルへ変換した後、ＧＣ分析により決定した。
[Example 8]
Asymmetric hydrogenation of 4-acetylbenzoic acid (R) -acetone glyceryl was performed (see FIG. 6). That is, (S, SS) -ruthenium hydride complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 2, 4-acetylbenzoic acid (R) -acetone glyceryl (696 mg, 2.5 mmol) as a substrate, and solvent The reaction was performed according to Example 4 using 2-propanol (2.5 mL). However, the hydrogen pressure was 8 atm, the reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 16 hours. As a result, (R) -4- (1-hydroxyethyl) benzoic acid (R) -acetone glyceryl had a conversion rate of 100%, an isolated yield of 98% (686 mg, 2.45 mmol), and an enantiomeric excess of 99%. Obtained. HPLC (column, CHIRALCEL OB-H: size, 4.6 mm × 250 mm, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd .; solvent, 9: 1 hexane / 2-propanol; temperature, 30 ° C .; UV wavelength, 254 nm; flow rate, 0.5 mL / min (R) -4- (1-hydroxyethyl) benzoic acid (R) -acetone glyceryl t R , 24.6 min (98.3%); S, R alcohol t R , 18.9 min (1 0.7%)); [α] 29 D + 34.2 ° (c 1.085, CHCl 3 ); absolute structure, R. The absolute structure was determined by GC analysis after conversion to the corresponding ethyl ester.
［実施例９］
７−オキソ−７−フェニルヘプタン酸メチルの不斉水素化を行った（図７参照）。すなわち、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）、基質として７−オキソ−７−フェニルヘプタン酸メチル（５８７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、溶媒として２−プロパノール（２．５ｍＬ）を用いて、実施例４に準じて反応を行った。但し、水素圧を８気圧とし、反応温度を２５℃とし、反応時間を１２時間とした。その結果、（Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタン酸メチルが変換率１００％、単離収率９８％（５８８ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、鏡像体過剰率９５％で得られた。なお、鏡像体過剰率は対応する安息香酸エステルのＨＰＬＣ分析により決定した。ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＡＤ：サイズ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，ダイセル化学社製；溶媒、ヘキサン：２−プロパノール＝１９：１；温度、３０℃；ＵＶ波長、２５４ｎｍ；流量、０．５ｍＬ／分；（Ｒ）−７−ベンゾイロキシ−７−フェニルヘプタン酸メチルのｔR、２０．８分（９７．６％）；Ｓ異性体のｔR、２５．９分（２．４％））；[α]28 D＋２９．１°（ｃ１．０９，ＣＨＣｌ3）；絶対構造、Ｒ。絶対構造は１−フェニルヘプタノールへ変換したものの旋光度の値により決定した。
[Example 9]
Asymmetric hydrogenation of methyl 7-oxo-7-phenylheptanoate was performed (see FIG. 7). That is, (S, SS) -ruthenium hydride complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 2, methyl 7-oxo-7-phenylheptanoate (587 mg, 2.5 mmol) as a substrate, and 2 as a solvent. Reaction was performed according to Example 4 using -propanol (2.5 mL). However, the hydrogen pressure was 8 atm, the reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 12 hours. As a result, methyl (R) -7-hydroxy-7-phenylheptanoate was obtained with a conversion rate of 100%, an isolated yield of 98% (588 mg, 2.48 mmol), and an enantiomeric excess of 95%. The enantiomeric excess was determined by HPLC analysis of the corresponding benzoate ester. HPLC (column, CHIRALPAC AD: size, 4.6 mm × 250 mm, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd .; solvent, hexane: 2-propanol = 19: 1; temperature, 30 ° C .; UV wavelength, 254 nm; flow rate, 0.5 mL / min; (R) -7-benzoyloxy-7-phenylheptanoic acid t R , 20.8 min (97.6%); S isomer t R , 25.9 min (2.4%)); ] 28 D + 29.1 ° (c 1.09, CHCl 3 ); absolute structure, R. The absolute structure was determined by the optical rotation value of the one converted to 1-phenylheptanol.
［実施例１０］
（Ｒ）−グリシジル ３−アセチルフェニルエーテルの不斉水素化を行った（図８参照）。すなわち、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）、基質として（Ｒ）−グリシジル３−アセチルフェニルエーテル（４８１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、溶媒として２−プロパノール（２．５ｍＬ）を用いて、実施例４に準じて反応を行った。但し、水素圧を８気圧、反応温度を２５℃、反応時間を１４時間とした。その結果、（Ｒ）−グリシジル ３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルエーテルの一方の立体異性体が変換率９９％、単離収率９８％（４７５ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、鏡像体過剰率９９％で得られた。ＧＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸＣＢ；カラム温度、１３５℃；インジェクションおよびディテクションの温度、２５０℃；ヘリウム圧、６０ｋＰａ；（Ｒ）−グリシジル （Ｒ）あるいは（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルエーテルのｔR、９４．９分（９８．６％）；立体異性体のｔR、１０９．６分（０．５％）；（Ｒ）−グリシジル ３−アセチルフェニルエーテルのｔR、４６．５分（０．９％）；［α］29 D＋３２．０°（ｃ１．３６，ＣＨＣｌ3）；絶対構造は未決定である。
[Example 10]
Asymmetric hydrogenation of (R) -glycidyl 3-acetylphenyl ether was performed (see FIG. 8). That is, (S, SS) -ruthenium hydride complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 2, (R) -glycidyl 3-acetylphenyl ether (481 mg, 2.5 mmol) as a substrate, and 2 as a solvent. Reaction was performed according to Example 4 using -propanol (2.5 mL). However, the hydrogen pressure was 8 atm, the reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 14 hours. As a result, one stereoisomer of (R) -glycidyl 3- (1-hydroxyethyl) phenyl ether had a conversion rate of 99%, an isolated yield of 98% (475 mg, 2.45 mmol), and an enantiomeric excess of 99%. Was obtained. GC (column, Chirasil-DEXCB; column temperature, 135 ° C .; injection and detection temperature, 250 ° C .; helium pressure, 60 kPa; (R) -glycidyl (R) or (S) -3- (1-hydroxyethyl) phenyl ether t R, 94.9 min (98.6%); stereoisomers t R, 109.6 min (0.5%); (R) - glycidyl 3-acetylphenyl ether t R, 46 .5 min (0.9%); [α] 29 D + 32.0 ° (c1.36, CHCl 3 ); the absolute structure is undetermined.
［実施例１１］
３−（ジメチルアミノ）プロピオフェノンの不斉水素化を行った（図９参照）。すなわち、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体、基質として３−（ジメチルアミノ）プロピオフェノン（８８６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、溶媒として２−プロパノール（５ｍＬ）を用いて、実施例４に準じて反応を行った。但し、水素圧を８気圧、反応温度を２５℃、反応時間を１２時間とした。その結果、（Ｒ）−１−フェニル−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールが変換率１００％、単離収率８９％（７９６ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）、鏡像体過剰率９７％で得られた。ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ：サイズ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，ダイセル化学社製；溶媒、９：１ヘキサン−２−プロパノール；温度、３０℃；ＵＶ波長、２５４ｎｍ；流量、０．５ｍＬ／分；（Ｒ）−１−フェニル−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールのｔR、１４．４分（９８．４％）；ＳアルコールのｔR、２０．４分（１．６％））；[α]26 D＋３１．８°（ｃ１．６７，ＣＨ3ＯＨ）；絶対構造、Ｒ；文献値、[α]D＋２７．６°（ｃ１．６１，ＣＨ3ＯＨ），（Ｒ）。
[Example 11]
Asymmetric hydrogenation of 3- (dimethylamino) propiophenone was performed (see FIG. 9). That is, using (S, SS) -ruthenium hydride complex synthesized in Example 2, using 3- (dimethylamino) propiophenone (886 mg, 5.0 mmol) as a substrate and 2-propanol (5 mL) as a solvent. Reaction was performed according to Example 4. However, the hydrogen pressure was 8 atm, the reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 12 hours. As a result, (R) -1-phenyl-3- (dimethylamino) propan-1-ol was obtained with a conversion rate of 100%, an isolated yield of 89% (796 mg, 4.45 mmol), and an enantiomeric excess of 97%. It was. HPLC (column, CHIRALCEL OD: size, 4.6 mm × 250 mm, manufactured by Daicel Chemical Industries; solvent, 9: 1 hexane-2-propanol; temperature, 30 ° C .; UV wavelength, 254 nm; flow rate, 0.5 mL / min; ( R) -1-phenyl-3- (dimethylamino) propan-1-ol, t R , 14.4 min (98.4%); S alcohol t R , 20.4 min (1.6%)) [Α] 26 D + 31.8 ° (c1.67, CH 3 OH); absolute structure, R; literature value, [α] D + 27.6 ° (c1.61, CH 3 OH), (R).
［実施例１２］
（Ｅ）−３−ノネン−２−オンの不斉水素化を行った（図１０参照）。すなわち、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）、基質として（Ｅ）−３−ノネン−２−オン（７０１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）（東京化成社製）、溶媒として２−プロパノール（２．５ｍＬ）を用いて、実施例４に準じて反応を行った。但し、水素圧を８気圧とし、反応温度を２５℃とし、反応時間を１６時間とした。その結果、（Ｅ）−３−ノネン−２−オールがＧＣ収率９５％、単離収率９３％（６６８ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、鏡像体過剰率９９％で得られた。ＧＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ；カラム温度、６５℃；インジェクションおよびディテクションの温度、２００℃；ヘリウム圧、４１ｋＰａ；（Ｒ）−（Ｅ）−３−ノネン−２−オールのｔR、７０．５分（９９．６％）；（Ｓ）−（Ｅ）−３−ノネン−２−オールのｔR、８０．７分（０．４％））；［α］26 D＋２１．１６°（ｃ１．０４２，ＣＨＣｌ3）；絶対構造、Ｒ；文献値、［α］25 D＋１０．６８°（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ3），９７％ｅｅ（Ｒ）。
[Example 12]
(E) Asymmetric hydrogenation of 3-nonen-2-one was performed (see FIG. 10). That is, (S, SS) -ruthenium hydride complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 2 and (E) -3-nonen-2-one (701 mg, 5.0 mmol) (Tokyo Kasei) as a substrate. The reaction was carried out according to Example 4 using 2-propanol (2.5 mL) as a solvent. However, the hydrogen pressure was 8 atm, the reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 16 hours. As a result, (E) -3-nonen-2-ol was obtained with a GC yield of 95%, an isolated yield of 93% (668 mg, 4.65 mmol), and an enantiomeric excess of 99%. GC (column, Chirasil-DEX CB; column temperature, 65 ° C .; injection and detection temperature, 200 ° C .; helium pressure, 41 kPa; (R)-(E) -3-nonen-2-ol t R , 70 .5 min (99.6%); (S)-(E) -3-nonen-2-ol t R , 80.7 min (0.4%)); [α] 26 D + 21.16 ° (C1.042, CHCl 3 ); absolute structure, R; literature value, [α] 25 D + 10.68 ° (c 1.03, CHCl 3 ), 97% ee (R).
［実施例１３］
ラセミ体２−イソプロピルシクロヘキサノンの速度論的光学分割を行った（一般的操作法、図１１参照）。まず、ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた１００ｍＬのガラス製オートクレーブに、実施例３で合成した（Ｓ，ＲＲ）−ルテニウム錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後に、アルゴンを導入した。ここにあらかじめアルゴンバブリングにより脱気した２−イソプロピルシクロヘキサノン（３５１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２．５ｍＬ）をアルゴン気流下、注射器を用いて加えた。得られた溶液を撹拌しながら減圧−アルゴン注入の操作を５回繰り返して脱気した。水素導入管を用いてオートクレーブに水素ボンベを接続し、導入管内の空気を２気圧の水素で５回置換した。続いてオートクレーブ内の圧力を５気圧とし、注意深く１気圧になるまで水素を開放した。この操作を１０回繰り返した後、水素圧を８気圧とし、２５℃で、水素が圧力計で約０．４気圧減少するまで（２時間）激しく撹拌した。注意深く水素を開放した後、得られた溶液を減圧濃縮した。この粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィ（シリカゲル、１８ｇ；溶媒、１：８酢酸エチル−ヘキサン）に供することにより第一分画として（Ｓ）−２−イソプロピルシクロヘキサノン（１５４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，収率４４％，鏡像体過剰率９１％）、第二分画として（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソプロピルシクロヘキサノール（１６８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，収率４８％，鏡像体過剰率８５％）を得た。ＧＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ；カラム温度、７０℃で７０ｍｉｎの後５℃／ｍｉｎで１００℃まで昇温；インジェクションおよびディテクションの温度、２００℃；ヘリウム圧、４１ｋＰａ；（Ｒ）−２−イソプロピルシクロヘキサノンのｔR、６４．３分（２．０％）；ＳケトンのｔR、６５．８分（４４．９％）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソプロピルシクロヘキサノールのｔR、９０．７分（４９．１％）；１Ｓ，２ＳアルコールのｔR、８９．４分（４．０％）。ケトンの比旋光度、［α］27 D−７１．１°（ｃ０．９３，ＣＨＣｌ3）；絶対構造は、（Ｓ）−２−イソプロピルシクロヘキサノンをＫ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ還元して得られたものの比旋光度により決定した：［α］25 D＋１８．９°（ｃ０．３５，ＣＨＣｌ3）；絶対構造、１Ｓ，２Ｓ。アルコールの比旋光度、［α］26 D−１９．２°（ｃ１．０８５，ＣＨＣｌ3）；絶対構造、１Ｒ，２Ｒ；文献値、［α］25 D−１８．０°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3），９３％ｅｅ（１Ｒ，２Ｒ）。
[Example 13]
A kinetic optical resolution of racemic 2-isopropylcyclohexanone was performed (see General Procedure, FIG. 11). First, the (S, RR) -ruthenium complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 3 was weighed into a 100 mL glass autoclave equipped with a stirrer coated with polytetrafluoroethylene, After depressurizing and removing air, argon was introduced. To this, 2-isopropylcyclohexanone (351 mg, 2.5 mmol) and 2-propanol (2.5 mL) degassed by argon bubbling in advance were added using a syringe under an argon stream. While stirring the obtained solution, depressurization-argon injection was repeated 5 times for deaeration. A hydrogen cylinder was connected to the autoclave using the hydrogen introduction tube, and the air in the introduction tube was replaced five times with hydrogen at 2 atm. Subsequently, the pressure in the autoclave was set to 5 atm, and hydrogen was carefully released to 1 atm. After repeating this operation 10 times, the hydrogen pressure was adjusted to 8 atm, and the mixture was vigorously stirred at 25 ° C. until the hydrogen decreased by about 0.4 atm with a pressure gauge (2 hours). After carefully releasing hydrogen, the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The crude product was subjected to silica gel chromatography (silica gel, 18 g; solvent, 1: 8 ethyl acetate-hexane) to give (S) -2-isopropylcyclohexanone (154 mg, 1.10 mmol, yield 44%) as the first fraction. , Enantiomeric excess 91%), and (1R, 2R) -2-isopropylcyclohexanol (168 mg, 1.20 mmol, yield 48%, enantiomeric excess 85%) was obtained as the second fraction. GC (column, Chirazil-DEX CB; column temperature, 70 min at 70 ° C., then raised to 100 ° C. at 5 ° C./min; injection and detection temperature, 200 ° C .; helium pressure, 41 kPa; (R) -2- isopropyl cyclohexanone t R, 64.3 min (2.0%); t R of S ketone, 65.8 min (44.9%); (1R, 2R) -2-isopropyl-cyclohexanol t R, 90 7 min (49.1%); t R of 1S, 2S alcohol, 89.4 min (4.0%) Specific rotation of ketone, [α] 27 D -71.1 ° (c 0.93 CHCl 3); absolute structure, (S) -2- isopropyl cyclohexanone was determined by a specific rotation of those obtained by K-Selectride reduction: [α] 25 D + 18.9 ° (c0.35, C Cl 3); absolute structure, 1S, 2S specific rotation of alcohol, [α] 26 D -19.2 ° (c1.085, CHCl 3);. Absolute structure, 1R, 2R; literature value, [alpha] 25 D -18.0 ° (c1.0, CHCl 3 ), 93% ee (1R, 2R).
［実施例１４］
ラセミ体２−メトキシシクロヘキサノンの速度論的光学分割を行った（図１２参照）。すなわち、実施例２で合成した（Ｓ，ＳＳ）−ルテニウムヒドリド錯体（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）、基質として２−メトキシシクロヘキサノン（３２０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）（東京化成社製）、溶媒として２−プロパノール（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１３に準じて反応を行った。但し、水素圧を８気圧とし、反応温度を２５℃とし、反応時間を１時間とした。その結果、（Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノンが単離収率４２％（１３４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールが単離収率５０％（１６４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，鏡像体過剰率９１％）で得られた。ＧＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ；カラム温度、９０℃；インジェクションおよびディテクションの温度、２００℃；ヘリウム圧、２５ｋＰａ；（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールのｔR、３７．６分（５０．８％）；１Ｓ，２ＲアルコールのｔR、３６．５分（２．５％）；２−メトキシシクロヘキサノンのｔR、２７．０分（４６．７％））。（Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノンの鏡像体過剰率９４％：ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＢ−Ｈ；溶媒、２００：１ヘキサン−２−プロパノール；温度、３０℃；ＵＶ波長、２９０ｎｍ；流量、１．０ｍＬ／分；（Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノンのｔR、２０．９分（９７．２％）；ＳケトンのｔR、１７．０分（２．８％））。ケトンの比旋光度、［α］29 D＋９８．８°（ｃ２．６１，ＣＨ2Ｃｌ2）；絶対構造、Ｒ；文献値、［α］22 D−１１２．４°（ｃ２．０８，ＣＨ2Ｃｌ2），＞９９％ｅｅ（Ｓ）。アルコールの比旋光度、［α］29 D＋１４．９°（ｃ１．０２６，ＣＨ2Ｃｌ2）；絶対構造、１Ｒ，２Ｓ：絶対構造は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールを酸化して得られたもののＨＰＬＣ分析により決定した。
[Example 14]
A kinetic optical resolution of racemic 2-methoxycyclohexanone was performed (see FIG. 12). That is, (S, SS) -ruthenium hydride complex (1.5 mg, 0.00125 mmol) synthesized in Example 2, 2-methoxycyclohexanone (320 mg, 2.5 mmol) (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) as a substrate, and 2 as a solvent. Reaction was performed according to Example 13 using -propanol (2.5 mL). However, the hydrogen pressure was 8 atm, the reaction temperature was 25 ° C., and the reaction time was 1 hour. As a result, (R) -2-methoxycyclohexanone had an isolated yield of 42% (134 mg, 1.05 mmol), and (1R, 2S) -2-methoxycyclohexanol had an isolated yield of 50% (164 mg, 1.25 mmol). , Enantiomeric excess 91%). GC (column, Chirasil-DEX CB; column temperature, 90 ° C .; injection and detection temperature, 200 ° C .; helium pressure, 25 kPa; (1R, 2S) -2-methoxycyclohexanol t R , 37.6 min ( 50.8%); t R of 1S, 2R alcohol, 36.5 min (2.5%); t R of 2-methoxycyclohexanone, 27.0 min (46.7%)). 94% enantiomeric excess of (R) -2-methoxycyclohexanone: HPLC (column, CHIRALCELOB-H; solvent, 200: 1 hexane-2-propanol; temperature, 30 ° C .; UV wavelength, 290 nm; flow rate, 1.0 mL / Min; (R) -2-methoxycyclohexanone t R , 20.9 min (97.2%); S ketone t R , 17.0 min (2.8%)). Specific rotation of ketone, [α] 29 D + 98.8 ° (c 2.61, CH 2 Cl 2 ); absolute structure, R; literature value, [α] 22 D -112.4 ° (c 2.08, CH 2 Cl 2 ),> 99% ee (S). Specific rotation of alcohol, [α] 29 D + 14.9 ° (c1.026, CH 2 Cl 2 ); absolute structure, 1R, 2S: absolute structure oxidizes (1R, 2S) -2-methoxycyclohexanol Was determined by HPLC analysis.
［実施例１５］
まず、塩化ルテニウム錯体を調製した。すなわち、ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた５０ｍＬのシュレンク型反応管に、［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2（４０７ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（１．２０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後にアルゴンを導入した。ＤＭＦ（１２ｍＬ）を注射器で加えた後、アルゴン雰囲気下、１００℃の油浴中で１０分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、この赤褐色のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］（ｄｍｆ）n溶液に、アルゴン気流下、（Ｓ）−１，１−ジ（４−アニシル）−２−イソプロピルエチレンジアミン［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（５１２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）（関東化学社製）を加え、２５℃で６時間撹拌した。減圧下（１ｍｍＨｇ）でＤＭＦを留去して得られた黒色の粗精製物にジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、黄色の生成物をできるだけ溶かした後、シリカゲル（３．５ｇ）を充填したカラムに通して不純物を除去した。先行物として得られた黄色の溶液を約２ｍＬまで濃縮したところにヘキサン（２ｍＬ）を加えて固形物を析出させた。得られた固形物をろ別し、減圧下（１ｍｍＨｇ）で乾燥してｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］（１．２５ｇ，１．０２３ｍｍｏｌ，収率５３％）を黄色の粉体として得た。
[Example 15]
First, a ruthenium chloride complex was prepared. That is, in a 50 mL Schlenk type reaction tube equipped with a stirrer coated with polytetrafluoroethylene, [RuCl 2 (benzone)] 2 (407 mg, 0.814 mmol) and (S) -XylBINAP (1.20 g, 1.. 63 mmol) was weighed and the inside of the container was depressurized to remove air, and then argon was introduced. DMF (12 mL) was added with a syringe and then heated in an oil bath at 100 ° C. for 10 minutes under an argon atmosphere. After the reaction solution was cooled to room temperature, this reddish brown RuCl 2 [(S) -xylbinap] (dmf) n solution was subjected to (S) -1,1-di (4-anisyl) -2-isopropyl in an argon stream. Ethylenediamine [(S) -DAIPEN] (512 mg, 1.63 mmol) (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 6 hours. Diethyl ether (40 mL) was added to the black crude product obtained by distilling off DMF under reduced pressure (1 mmHg), and the yellow product was dissolved as much as possible. Then, the column was packed with silica gel (3.5 g). Impurities were removed through. When the yellow solution obtained as a precursor was concentrated to about 2 mL, hexane (2 mL) was added to precipitate a solid. The obtained solid was filtered off, dried under reduced pressure (1 mmHg), and trans-RuCl 2 [(S) -xylbinap] [(S) -daipen] (1.25 g, 1.023 mmol, 53% yield). ) Was obtained as a yellow powder.
このようにして得た塩化ルテニウムを用いてルテニウムヒドリド錯体を調製し、単離することなくアセトフェノンの不斉水素化を行った。すなわち、ポリテトラフルオロエチレンでコートした撹拌子を備えた１００ｍＬのガラス製オートクレーブにｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］（１．５ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内を減圧にして空気を除いた後に、アルゴンを導入した。ここにあらかじめアルゴンバブリングにより脱気した２−プロパノール（１ｍＬ）をアルゴン気流下、注射器を用いて加えた。得られた溶液を撹拌しながら減圧−アルゴン注入の操作を５回繰り返して脱気した後、油浴に浸して６５℃で５分間、次いで室温下で３０分間激しく撹拌した。アセトフェノン（６００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１．５ｍＬ）をアルゴン気流下、注射器を用いて加え、得られた溶液を撹拌しながら減圧−アルゴン注入の操作を５回繰り返して脱気した。水素導入管を用いてオートクレーブに水素ボンベを接続し、導入管内の空気を２気圧の水素で５回置換した。続いてオートクレーブ内の圧力を５気圧とし、注意深く１気圧になるまで水素を開放した。この操作を１０回繰り返した後、水素圧を８気圧とし、２５℃で１２時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた溶液を減圧濃縮し、減圧下（１ｍｍＨｇ）で簡易蒸留することにより、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（５７９ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ，収率９５％，鏡像体過剰率９８％）を得た。 A ruthenium hydride complex was prepared using the ruthenium chloride thus obtained, and asymmetric hydrogenation of acetophenone was performed without isolation. That is, trans-RuCl 2 [(S) -xylbinap] [(S) -daipen] (1.5 mg, 0.00125 mmol) and hydrogenation in a 100 mL glass autoclave equipped with a stirrer coated with polytetrafluoroethylene Sodium boron (0.9 mg, 0.025 mmol) was weighed and the inside of the container was depressurized to remove air, and then argon was introduced. Here, 2-propanol (1 mL) degassed by argon bubbling in advance was added using a syringe under an argon stream. The resulting solution was stirred and degassed by repeating vacuum-argon injection 5 times, and then immersed in an oil bath and stirred vigorously at 65 ° C. for 5 minutes and then at room temperature for 30 minutes. Acetophenone (600 mg, 5.0 mmol) and 2-propanol (1.5 mL) were added using a syringe under an argon stream, and the resulting solution was degassed by repeating the operation of reduced pressure-argon injection 5 times while stirring. . A hydrogen cylinder was connected to the autoclave using the hydrogen introduction tube, and the air in the introduction tube was replaced five times with hydrogen at 2 atm. Subsequently, the pressure in the autoclave was set to 5 atm, and hydrogen was carefully released to 1 atm. This operation was repeated 10 times, and then the hydrogen pressure was adjusted to 8 atm and vigorously stirred at 25 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the resulting solution was concentrated under reduced pressure and simply distilled under reduced pressure (1 mmHg) to give (R) -1-phenylethanol (579 mg, 4.75 mmol, yield 95%, enantiomeric excess 98 %).
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