JP2012002588A - オートタキシン測定によるステロイド服用効果の検査方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ステロイドの服用によりヒト血液中のオートタキシン濃度が低値化することを利用したステロイド服用効果の検査方法、および前記方法を利用した検査試薬により、前記課題を解決する。
【選択図】図4
Description
(1)内科・小児科領域においては、
(1−1)甲状腺疾患における慢性副腎皮質機能不全、急性副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、亜急性甲状腺炎、甲状腺中毒症、甲状腺疾患に伴う悪性眼球突出症、ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)単独欠損症、
(1−2)リウマチ疾患における関節リウマチ、若年性関節リウマチ、リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、膠原病におけるエリテマトーデス、全身性血管炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、
(1−3)腎疾患におけるネフローゼ及びネフローゼ症候群、
(1−4)心疾患におけるうっ血性心不全、
(1−5)アレルギー性疾患における気管支喘息、喘息性気管支炎、薬剤その他の化学物質によるアレルギー・中毒、血清病、重症感染症における重症感染症、
(1−6)血液疾患における溶血性貧血、白血病、顆粒球減少症、紫斑病、再生不良性貧血、凝固因子の障害による出血性素因、
(1−7)消化器疾患における限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、
(1−8)重症消耗性疾患における全身状態の改善、
(1−9)肝疾患における劇症肝炎、胆汁うっ滞型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、
(1−10)肺疾患におけるサルコイドーシス、びまん性間質性肺炎、
(1−11)結核性疾患における肺結核、結核性髄膜炎、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎、結核性心のう炎、
(1−12)神経疾患における脳脊髄炎、末梢神経炎、筋強直症、重症筋無力症、多発性硬化症、小舞踏病、顔面神経麻痺、脊髄蜘網膜炎、
(1−13)悪性腫瘍における悪性リンパ腫及び類似疾患(近縁疾患)、乳癌の再発転移、
(1−14)その他の内科的疾患として特発性低血糖症、原因不明の発熱、
(2)外科領域における副腎摘除、臓器・組織移植、侵襲後肺水腫、副腎皮質機能不全患者に対する外科的侵襲、蛇毒・昆虫毒、
(3)整形外科領域における強直性脊椎炎、
(4)産婦人科領域における卵管整形術後の癒着防止、副腎皮質機能障害による排卵障害、
(5)泌尿器科領域における前立腺癌、陰茎硬結、
(6)皮膚科領域における外用薬が功を奏さないまたは重傷の湿疹・皮膚炎群、痒疹群、乾癬、掌蹠膿疱症、毛孔性紅色粃糠疹、扁平苔癬、成年性浮腫性硬化症、紅斑症、アナフィラクトイド紫斑、ウェーバークリスチャン病、皮膚粘膜眼症候群、レイノー病、円形脱毛症、天疱瘡群、デューリング疱疹状皮膚炎、先天性表皮水疱症、帯状疱疹、紅皮症、顔面播種状粟粒性狼瘡、アレルギー性血管炎、潰瘍性慢性膿皮症、新生児スクレレーマ、好酸球性筋膜炎、
(7)眼科領域における内眼・視神経・眼窩・眼筋の炎症性疾患、外眼部及び前眼部の炎症性疾患、術後炎症、
(8)耳鼻咽喉科領域における急性・慢性中耳炎、滲出性中耳炎・耳管狭窄症、メニエル病及びメニエル症候群、急性感音性難聴、血管運動性鼻炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎・鼻茸、進行性壊疽性鼻炎、喉頭炎・喉頭浮腫、食道の炎症及び食道拡張術後、耳鼻咽喉科領域の手術後の後療法、難治性口内炎及び舌炎、嗅覚障害、急性・慢性唾液腺炎、
などの治療に用いられる。
(1)ヒト検体中のオートタキシン濃度を測定することによるステロイド服用効果の検査方法。
(2)ステロイド服用前のヒト検体中のオートタキシン濃度を指標とする(1)に記載の検査方法。
(3)ステロイドがプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンのいずれかである(1)または(2)に記載の検査方法。
(4)免疫化学的手法でヒト検体中のオートタキシン濃度を測定する(1)から(3)のいずれかに記載の検査方法。
(5)ヒト検体中のオートタキシン濃度を測定する方法がリゾホスホリパーゼD活性を測定する方法である(1)から(3)のいずれかに記載の検査方法。
(6)(1)から(5)のいずれかに記載の検査方法を利用したステロイド服用効果の検査試薬。
(7)ステロイドを服用することによるヒトオートタキシンの低減方法。
(8)ステロイドおよびオートタキシン拮抗剤を併用服用することによるヒトオートタキシンの低減方法。
(9)ステロイドがプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンのいずれかである(7)または(8)に記載の低減方法。
(10)悪性腫瘍の増殖または転移の阻害を目的とする(7)から(9)のいずれかに記載の低減方法。
(11) ヒトオートタキシンの低減を必要とする疾患を患うヒトのための、ステロイドを投与することによるヒトオートタキシンの低減方法。
(12) ヒトオートタキシンの低減を必要とする疾患が、悪性腫瘍、妊娠高血圧症候群及び慢性肝疾患から選ばれる疾患である、(11)の低減方法。
(13) ステロイドを含むヒトオートタキシン低減用の医薬組成物。
(14) さらに、オートタキシン拮抗剤を含む(13)に記載の医薬組成物。
(15) ヒト検体中のオートタキシン濃度を測定し、基準と比較することによるステロイド服用効果の検査方法。
(16) ステロイドの用量とオートタキシン濃度についての検量線に基づき、ステロイド服用前に測定したヒト検体中のオートタキシン濃度から算出したオートタキシン濃度予測値を基準とする、(15)に記載のステロイド服用効果の検査方法。
ヒトオートタキシンは、1992年にM.L.StrackeらによってA2058ヒト黒色腫細胞培養培地から細胞運動性を惹起する物質として単離された分子量約125KDaの糖蛋白質である(非特許文献1)。オートタキシンはそのリゾホスホリパーゼD活性によりリゾホスファチジルコリンを基質としリゾホスファチジン酸(LPA)を産生する。生体内ではLPAが癌の増殖や転移に関与していることが多くの研究者により示され(非特許文献2から4)、その産生酵素であるオートタキシンと様々な疾病との因果関係が研究されている。最近になり、ヒトオートタキシンを定量する手法が確立され(特許文献1、非特許文献5)、様々な疾患の診断マーカーとして期待されている。
ステロイド服用によりヒト血液中のオートタキシン濃度が低値化することを見出し、さらにステロイド服用量に比例してヒト血液中のオートタキシン濃度が低値化することを見出した。ヒト検体中のオートタキシン濃度は、例えば特許文献1に記載の免疫化学的手法を用いた方法により検体の前処理を必要とすることなく精度よく定量できる。そのため、例えば特許文献1に記載の方法を利用した試薬でヒト検体中のオートタキシン濃度を測定することにより、これまで困難であったステロイド服用効果の定量的モニターが容易となり、ステロイド薬の過剰投与を定量的にコントロールすることが可能となる。また本発明の方法により、服用コンプライアンスが遵守されているか確認可能となる。
ヒトオートタキシンモノクローナル抗体R10.23を固相用抗体として用い、ヒトオートタキシンモノクローナル抗体R10.21を二次抗体として用いた2ステップ2抗体サンドイッチELISAにより、血清中のヒトオートタキシンを測定した。固相用抗体R10.23はペプシン消化によりF(ab)2化し使用した。R10.23を96穴イムノプレート(NUNC社製)に2μg/mL濃度で50μL/ウェルにて添加し、一昼夜、4℃にてプレートに結合させた。TBSにより3回洗浄後、3% BSAを含むTBSを250μL/ウェルで添加し2時間ブロッキング処理を行った。TBSにより3回洗浄後、ヒトオートタキシン標準品(0、0.34、0.675、1.35、2.70、5.40μg/mL)ならびに濃度未知のヒト血清をELISAアッセイ緩衝液で1/5に希釈し50μL/ウェルにて添加した。室温で2時間反応後、TBSTにより4回洗浄し、0.8μg/mLのビオチン標識R10.21を含むELISAアッセイ緩衝液を50μL/ウェル添加した。室温で2時間放置後、TBSTにより4回洗浄し、1000倍希釈したHRP標識ストレプトアビジン(Zymed社製)を含むELISA緩衝液を50μL/ウェル添加した。1時間室温放置後、TBSTにより6回洗浄し、TMB基質を50μL/ウェルで添加した。室温30分後、1N−リン酸により反応を停止し450nmの吸光度を測定した。ヒトオートタキシンの標準品による検量線の回帰を、3次回帰により行った。ヒトオートタキシン濃度依存的に450nmの吸光度上昇が確認された。本検量線を用い未知濃度のヒト血清で得られた450nmの吸光度より検体中のヒトオートタキシンの濃度を算出した。
リゾホスフォリパーゼD活性測定はFEBS letters 571,197−204,2004を若干変更し行った。具体的には、サンプル20μLと2mMのリゾホスファチジルコリン(14:0−リゾホスファチジルコリン)、100mM Tris−HCl、500mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X−100(pH9.0)を含む基質溶液20μLを混合し、37℃にて6時間から一昼夜反応させた。続いて本酵素反応により生成したコリンを定量するため、0.5mM TOOS(N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルフォプロピル)−3−メチルアニリン)、10Unit/mL 西洋ワサビペルオキシダーゼ、0.01% Triton X−100、100mM Tris−HCl(pH8.0)からなるR1溶液150μLを加え5分間放置した後、1mM 4−アミノアンチピリン、10Unit/mL コリンオキシダーゼ、0.01% Triton X−100、100mM Tris−HCl(pH8.0)からなるR2溶液50μLを加えた。30分後、生成したコリンを550nmの吸光度で測定し、既知濃度の塩化コリンを基準にしてリゾホスホリパーゼD活性値とした。
女性好酸球性筋膜炎患者および男性皮膚筋炎患者に対しステロイドの一つであるプレドニゾロンを服用した際の、経過時間に伴う血清中のオートタキシン濃度を測定した。好酸球性筋膜炎患者ではプレドニゾロン未服用時のオートタキシン濃度は1.187mg/Lであったが、プレドニゾロン服用によりオートタキシン濃度は低値化し、プレドニゾロン服用量が13.5mg/日まではその低値が維持されていることが示された(図1A)。皮膚筋炎患者では8mg/日の低用量服用から75mg/日の高用量服用によりオートタキシン濃度が低値化することが示され、20mg/日のプレドニゾロンを継続服用する過程でオートタキシン濃度は低値を維持することが示された(図1B)。また、好酸球性筋膜炎患者および皮膚筋炎患者それぞれにおいて、プレドニゾロン服用量を減らすとオートタキシン濃度の上昇が認められた(図1AおよびB)。
2例の全身性強皮症患者に対しプレドニゾロンを服用した際の、経過時間に伴う血清中のオートタキシン濃度を測定した。いずれの患者においてもプレドニゾロン服用前のオートタキシン濃度と比較し、プレドニゾロン服用後のオートタキシン濃度は低値化した(図2AおよびB)。また、プレドニゾロン服用量を減らすとオートタキシン濃度の上昇が認められた(図2B)。
全身性強皮症患者に対しプレドニゾロンを服用した際の、経過時間に伴う血清中のオートタキシン濃度およびリゾホスホリパーゼD活性を測定した。血清オートタキシン濃度、リゾホスホリパーゼD活性いずれもプレドニゾロン服用量を同等にモニターできることが確認された(図3)。また、プレドニゾロン投与量とオートタキシン濃度またはリゾホスホリパーゼD活性との関係をプロットしたところ、プレドニゾロン服用量に対するオートタキシン濃度(相関係数0.906)(図4A)およびリゾホスホリパーゼD活性は非常に良好な相関性(相関係数0.978)(図4B)を示していた。よって、オートタキシンまたはリゾホスホリパーゼD活性を測定することによりプレドニゾロン服用量をモニターすることが可能であることがわかる。
Claims (10)
- ヒト検体中のオートタキシン濃度を測定することによるステロイド服用効果の検査方法。
- ステロイド服用前のヒト検体中のオートタキシン濃度を指標とする請求項1記載の検査方法。
- ステロイドがプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンのいずれかである請求項1または2記載の検査方法。
- 免疫化学的手法でヒト検体中のオートタキシン濃度を測定する請求項1から3のいずれかに記載の検査方法。
- ヒト検体中のオートタキシン濃度を測定する方法がリゾホスホリパーゼD活性を測定する方法である請求項1から3のいずれかに記載の検査方法。
- 請求項1から5のいずれかに記載の検査方法を利用したステロイド服用効果の検査試薬。
- ステロイドを服用することによるヒトオートタキシンの低減方法。
- ステロイドおよびオートタキシン拮抗剤を併用服用することによるヒトオートタキシンの低減方法。
- ステロイドがプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンのいずれかである請求項7または8に記載の低減方法。
- 悪性腫瘍の増殖または転移の阻害を目的とする請求項7から9のいずれかに記載の低減方法。
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