JP2011528667A5 - - Google Patents

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Claims (24)

記憶剤を投与された被検体に刺激の組を提示する工程；および
前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程
を含む記憶剤の有効性を評定するための方法。 The method for assessing the effectiveness of the memory agent comprises assessing the response of the subject with respect to and the stimulus; presenting Engineering as a set of stimuli to the subject being administered the storage agent. 前記刺激がCREB経路に影響を及ぼす、請求項１記載の方法。   The method of claim 1, wherein the stimulus affects the CREB pathway. 前記刺激が被検体の長期記憶に影響を及ぼす、請求項２記載の方法。   The method of claim 2, wherein the stimulus affects a subject's long-term memory. 能力基準を選択する工程、および被検体が該能力基準に達するのに要する訓練日数を評価する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。 Step selects the ability standards, and the subject further comprises assessing the training days required to reach the capacity criteria, the process of claim 1. 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項１または２記載の方法。 The method of claim 1 or 2 , wherein the set of stimuli comprises a plurality of stimulus pairs. 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項５記載の方法。   The method of claim 5, wherein each of the plurality of stimulus pairs includes an element having an identifiable association with the other element of the pair. 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項６記載の方法。   The method of claim 6, wherein the identifiable association is selected from the group consisting of a face-name association and a word-word association. 前記被検体が、好ましくはヒト、サル、キツネザル、マカクザルまたは類人猿などの霊長類、マウスおよびラットから選択される哺乳動物である、請求項１〜７いずれか記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 7 , wherein the subject is preferably a mammal selected from humans, primates such as monkeys, lemurs, macaques or apes, mice and rats . 前記被検体が、好ましくは対照群と実験群を含む複数の被検体である、請求項１〜８いずれか記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 8 , wherein the subject is preferably a plurality of subjects including a control group and an experimental group . 前記記憶剤が、構造：

（式中、Y1、Y2、Y3およびY4は各々、独立して、-H；直鎖もしくは分枝C1〜C7 のアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝C2〜C7のアルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル；-F、-Cl、-Brもしくは-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4；アリールもしくはヘテロアリールであるか；または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のうちの任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る；ここで、各R4は、独立して、-H；直鎖または分枝C1〜C7のアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分枝C2〜C7のアルケニルまたはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである；
Aは、A’、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり；ここで、A’は、

であり、R1およびR2は各々、独立して、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNであり；R3は、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり；R 6は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキルまたはアリールである；
Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである；ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの炭素原子（１つまたは複数）が、以下-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけ置換され得るものとする；
nは、1〜4の整数（両端を含む）である；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、以下：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルを含む）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される1種類以上であり、好ましくは構造：



（式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素と第5炭素はS配置である）
を有する化合物からなる群より選択される1種類以上である、請求項１〜９いずれか記載の方法。 The memory agent has the structure:

(Each wherein, Y 1, Y 2, Y 3 and Y 4 are independently, -H; straight or alkyl branched C 1 -C 7, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or partial alkenyl or alkynyl of branch C 2 ~C 7; C 3 ~C 7 cycloalkyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; -NO 2; -N 3; -CN; -OR 4 , -SR 4 , -OCOR 4 , -COR 4 , -NCOR 4 , -N (R 4 ) 2 , -CON (R 4 ) 2 or -COOR 4 ; aryl or heteroaryl; or adjacent Any two of Y 1 , Y 2 , Y 3, and Y 4 present on the carbon atoms to form a methylenedioxy group; where each R 4 is independently -H; chain or branched C 1 -C 7 alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight or or alkenyl branched C 2 -C 7 alkynyl; C 3 -C 7 cycloalkyl Le is the C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl or aryl (C 1 ~C 6) alkyl;
A is A ′, linear or branched C 1 -C 7 alkyl, aryl, heteroaryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl or heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl; '

R 1 and R 2 are each independently H, linear or branched C 1 -C 7 alkyl, —F, —Cl, —Br, —I, —NO 2 or —CN; R 3 is H, linear or branched C 1 -C 7 alkyl, —F, —Cl, —Br, —I, —NO 2 , —CN, —OR 6 , aryl or heteroaryl ; R 6 Is linear or branched C 1 -C 7 alkyl or aryl;
B is aryl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolizinyl, indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl, indol-7-yl, isoindolyl, benzo [b] furan-4 -Yl, benzo [b] furan-5-yl, benzo [b] furan-6-yl, benzo [b] furan-7-yl, benzo [b] thiophen-4-yl, benzo [b] thiophene-5 - yl, benzo [b] thiophen-6-yl, benzo [b] thiophen-7-yl, indazolyl, Ben zo imidazolyl, benzo [b] thiazolyl, purinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl Quinazolinyl, 2,1,3-benzothiazolyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, tri Zoriru, thiadiazolyl, benzoxazolyl, Ben zo isoxazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, or is phthalimidyl; provided that the carbon atoms ortho to the nitrogen atom of the imine bond (s) but below -F, to -Cl, -Br, -I, -CN, shall methyl, may be only replacement but at least one ethyl or methoxy;
n is an integer of 1 to 4 inclusive; wherein aryl is phenyl or naphthyl, the following: -F, -Cl, -Br, -I , -NO 2, -CN, straight or branched C 1 -C 7 alkyl, straight-chain or branched C 1 -C 7 monofluoroalkyl, straight chained or branched C 1 -C 7 polyfluoroalkyl, straight chained or branched C 2 -C 7 alkenyl , straight-chain or branched C 2 -C 7 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 7 monofluoroalkyl cycloalkyl, C 3 -C 7 polyfluoroalkyl cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, - oR 4, SR 4, one of -OCOR 4, -COR 4, -NCOR 4 , -CO 2 R 4, -CON (R 4) 2 or (CH 2) n -O- (CH 2) m CH 3 Including phenyl and naphthyl substituted above)
Der one or more selected from a compound or group thereof consisting of pharmaceutically acceptable salts having is, preferably the structure:



(Wherein Me is methyl, cPent is cyclopentyl, and the third and fifth carbons are in S configuration)
One or more der Ru method according to any one of claims 1-9 selected from the group consisting of compounds having the. 能力基準を選択する工程、記憶剤を投与された被検体に刺激の組を提示することにより該被検体を訓練する工程、該刺激に対する該被検体の応答を評価し、該被検体が能力基準に達したかどうかを調べる工程、および能力基準に達するのに要する訓練日数を調べる工程を含む、記憶剤の有効性を評価するための方法。 Selecting a capacity reference step, the step of training the analyte by presenting a set of stimuli to a subject a storage agent has been administered, to evaluate the response of the analyte relative to the stimulus, the analyte is capable A method for assessing the effectiveness of a memory agent comprising the steps of examining whether a criterion has been reached and examining the number of training days required to reach a competence criterion. 能力基準が、刺激に対する被検体の応答の質を表すパーセンテージである、請求項１１記載の方法。 The method of claim 11 , wherein the performance criteria is a percentage that represents the quality of the subject's response to the stimulus. 能力基準が被検体の長期記憶の獲得を表す、請求項１２記載の方法。 The method of claim 12 , wherein the performance criteria represents acquisition of long-term memory of the subject. 能力基準を選択する工程、記憶剤を投与された被検体に刺激の組を提示することにより該被検体を訓練する工程、前記刺激に対する該被検体の応答を評価し、該被検体が能力基準に達したかどうかを調べる工程、前記提示と評価を、該被検体が能力基準に達するまで反復する工程、および被検体が能力基準に達するのに要する訓練日数を調べる工程を含む、記憶剤の有効性を評定するための方法。 Selecting a capacity criteria, the step of training the analyte by presenting a set of stimuli to a subject a storage agent has been administered, to evaluate the response of the analyte to said stimulus, the analyte is capable A memory agent comprising the steps of: determining whether a criterion has been reached; repeating the presentation and evaluation until the subject reaches a capability criterion; and determining the number of training days required for the subject to reach the capability criterion A method for assessing the effectiveness of the . 記憶剤を評定する工程；ならびに前記被検体に刺激の組を提示する工程、および前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程を含む薬物候補として記憶剤を同定するための方法。 Step assessing serial憶剤; and the methods for identifying the storage agent as a drug candidate comprising the step of assessing the response of the subject with respect to step presents a set of stimuli to the subject, and the stimulus. 記憶剤を非ヒト被検体に投与する工程；
前記被検体に刺激の組を提示する工程；および
前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程
を含む、長期記憶増強因子としての記憶剤を試験するための方法。 Administering a serial憶剤nonhuman subjects;
Presenting a set of stimuli to the subject; and evaluating a response of the subject to the stimulus; a method for testing a memory agent as a long-term memory enhancing factor . 刺激の組を含む、記憶剤または訓練プロトコルの有効性を評定するためのシステムであって、前記刺激の組が、前記刺激の組に対する被検体の応答の評価が可能となるように構成されており、それにより、前記被検体に投与された記憶剤の有効性または前記被験体に施与された訓練プロトコルの有効性が評定される、システム。 A system for assessing the effectiveness of a memory agent or training protocol, including a set of stimuli, wherein the set of stimuli is configured to allow assessment of a subject's response to the set of stimuli A system in which the effectiveness of a memory agent administered to the subject or the effectiveness of a training protocol administered to the subject is assessed . 訓練プロトコルを被検体に施与する工程；ならびに
前記被検体に刺激の組を提示する工程、および
前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程
を含む、長期記憶増強因子としての訓練プロトコルを試験するための方法。 Step of applying the training protocol to a subject; and the step of presenting a set of stimulus to the subject, and a step of assessing the response of the subject relative to <br/> the stimulus, as long-term memory enhancing factor Method for testing training protocols . 記憶障害薬を投与された被検体に刺激の組を提示する工程、および前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程を含む、記憶障害薬の有効性を評定するための方法。 A method for assessing the effectiveness of a memory impairment drug comprising: presenting a set of stimuli to a subject administered a memory impairment drug; and evaluating the response of the subject to the stimulus. 記憶障害薬を非ヒト被検体に投与することにより前記記憶障害薬を評定する工程；ならびに
前記被検体に刺激の組を提示する工程、および
前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程
を含む、薬物候補として記憶障害薬を同定するための方法。 Step assessing the memory impairment agent by administering memorize disorder agent to a non-human subject; step of presenting a set of stimulus to and the subject, and the response of the subject relative to <br/> the stimulus A method for identifying a memory impairment drug as a drug candidate comprising the step of evaluating. 刺激の組を含む、記憶障害薬の有効性を評定するためのシステムであって、前記刺激の組が、前記刺激の組に対する被検体の応答の評価が可能となるように構成されており、それにより、前記被検体に投与された記憶障害薬の有効性が評定される、システム。 A system for assessing the effectiveness of a memory impairment drug , including a set of stimuli, wherein the set of stimuli is configured to allow assessment of a subject's response to the set of stimuli, A system whereby the effectiveness of a memory impairment drug administered to the subject is assessed. 前記記憶剤が、構造：

（式中、Y1、Y2、Y3およびY4は各々、独立して、-H；直鎖もしくは分枝C1〜C7 のアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝C2〜C7のアルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル；-F、-Cl、-Brもしくは-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4；アリールもしくはヘテロアリールであるか；または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のうちの任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る；ここで、各R4は、独立して、-H；直鎖または分枝C1〜C7のアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分枝C2〜C7のアルケニルまたはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである；
Aは、A’、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり；ここで、A’は、

であり、R1およびR2は各々、独立して、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNであり；R3は、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり；R 6は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキルまたはアリールである；
Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである；ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの炭素原子（１つまたは複数）が、以下-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけ置換され得るものとする；
nは、1〜4の整数（両端を含む）である；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、以下：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルを含む）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される1種類以上であり、好ましくは構造：



（式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素と第5炭素はS配置である）
を有する化合物からなる群より選択される1種類以上である、請求項１１〜１６いずれか記載の方法。 The memory agent has the structure:

(Each wherein, Y 1, Y 2, Y 3 and Y 4 are independently, -H; straight or alkyl branched C 1 -C 7, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or partial alkenyl or alkynyl of branch C 2 ~C 7; C 3 ~C 7 cycloalkyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; -NO 2; -N 3; -CN; -OR 4 , -SR 4 , -OCOR 4 , -COR 4 , -NCOR 4 , -N (R 4 ) 2 , -CON (R 4 ) 2 or -COOR 4 ; aryl or heteroaryl; or adjacent Any two of Y 1 , Y 2 , Y 3, and Y 4 present on the carbon atoms to form a methylenedioxy group; where each R 4 is independently -H; chain or branched C 1 -C 7 alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight or or alkenyl branched C 2 -C 7 alkynyl; C 3 -C 7 cycloalkyl Le is the C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl or aryl (C 1 ~C 6) alkyl;
A is A ′, linear or branched C 1 -C 7 alkyl, aryl, heteroaryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl or heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl; '

R 1 and R 2 are each independently H, linear or branched C 1 -C 7 alkyl, —F, —Cl, —Br, —I, —NO 2 or —CN; R 3 is H, linear or branched C 1 -C 7 alkyl, —F, —Cl, —Br, —I, —NO 2 , —CN, —OR 6 , aryl or heteroaryl ; R 6 Is linear or branched C 1 -C 7 alkyl or aryl;
B is aryl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolizinyl, indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl, indol-7-yl, isoindolyl, benzo [b] furan-4 -Yl, benzo [b] furan-5-yl, benzo [b] furan-6-yl, benzo [b] furan-7-yl, benzo [b] thiophen-4-yl, benzo [b] thiophene-5 - yl, benzo [b] thiophen-6-yl, benzo [b] thiophen-7-yl, indazolyl, Ben zo imidazolyl, benzo [b] thiazolyl, purinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl Quinazolinyl, 2,1,3-benzothiazolyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, tri Zoriru, thiadiazolyl, benzoxazolyl, Ben zo isoxazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, or is phthalimidyl; provided that the carbon atoms ortho to the nitrogen atom of the imine bond (s) but below -F, to -Cl, -Br, -I, -CN, shall methyl, may be only replacement but at least one ethyl or methoxy;
n is an integer of 1 to 4 inclusive; wherein aryl is phenyl or naphthyl, the following: -F, -Cl, -Br, -I , -NO 2, -CN, straight or branched C 1 -C 7 alkyl, straight-chain or branched C 1 -C 7 monofluoroalkyl, straight chained or branched C 1 -C 7 polyfluoroalkyl, straight chained or branched C 2 -C 7 alkenyl , straight-chain or branched C 2 -C 7 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 7 monofluoroalkyl cycloalkyl, C 3 -C 7 polyfluoroalkyl cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, - oR 4, SR 4, one of -OCOR 4, -COR 4, -NCOR 4 , -CO 2 R 4, -CON (R 4) 2 or (CH 2) n -O- (CH 2) m CH 3 Including phenyl and naphthyl substituted above)
Der one or more selected from a compound or group thereof consisting of pharmaceutically acceptable salts having is, preferably the structure:



(Wherein Me is methyl, cPent is cyclopentyl, and the third and fifth carbons are in S configuration)
One or more der Ru, claims 11 to 16 The method of any one selected from the group consisting of compounds having the. 前記刺激がCREB経路に影響を及ぼす、請求項２２記載の方法。 24. The method of claim 22 , wherein the stimulus affects the CREB pathway. 前記刺激が被検体の長期記憶に影響を及ぼす、請求項２３記載の方法。 24. The method of claim 23 , wherein the stimulus affects a subject's long-term memory.
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