JP2002020291A - Therapeutic agent for cognitive dysfunction - Google Patents

Therapeutic agent for cognitive dysfunction

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JP2002020291A
JP2002020291A JP2000198116A JP2000198116A JP2002020291A JP 2002020291 A JP2002020291 A JP 2002020291A JP 2000198116 A JP2000198116 A JP 2000198116A JP 2000198116 A JP2000198116 A JP 2000198116A JP 2002020291 A JP2002020291 A JP 2002020291A
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tandospirone
schizophrenia
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cognitive dysfunction
dopamine
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JP2000198116A
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Japanese (ja)
Inventor
Taikan Sumiyoshi
太幹 住吉
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceut Co Ltd
住友製薬株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medicine effective for recovering cognitive function in schizophrenia so as to improve QOL of schizophrenic and to promote rehabilitation. SOLUTION: This therapeutic agent for cognitive dysfunction uses tandospirone or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. The therapeutic agent can also be used together with a dopamine D2 receptor blocking agent and/or a serotonin HT2 receptor blocking agent and/or a serotonin-dopamine blocking agent.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、精神分裂病における認知機能障害の治療剤、さらに詳しくは、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする精神分裂病における認知機能障害の治療剤、ならびにタンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩の精神分裂病における認知機能障害の治療のための使用に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for cognitive dysfunction in schizophrenia, more particularly, of cognitive dysfunction in schizophrenia and tandospirone or a pharmacologically active ingredient acceptable salt therapeutic agents, and to the use for the treatment of cognitive dysfunction in tandospirone or schizophrenia of the pharmacologically acceptable salts thereof.

【0002】 [0002]

【従来の技術】精神分裂病(以下、分裂病と略称する場合がある)は罹患率が一般人口の約1%と高く、精神神経科領域における主要な疾患のひとつである。 BACKGROUND OF THE INVENTION Schizophrenia (hereinafter sometimes referred to as schizophrenia) prevalence is as high as about 1% of the general population, which is one of the major diseases in the Department of Psychiatry area. 分裂病に対しては、抗精神病薬投与が現在最も有用な治療法として確立されている。 For schizophrenia, antipsychotic medication has been established as the current most useful therapy. これまでに抗精神病薬による治療は主に幻覚・妄想など分裂病の陽性症状の軽減を目的とし、いくつかの臨床症状評価スケールによる改善度などが治療効果の指標として用いられてきた。 Treatment with anti-psychotic drugs so far is mainly for the purpose of reducing the positive symptoms of hallucinations, delusions such as schizophrenia, such as the degree of improvement according to some of the clinical symptoms evaluation scale has been used as an indicator of therapeutic effect. しかし、分裂病患者の社会復帰促進、QOLの向上のためには、意欲減退、感情の平板化などの分裂病の陰性症状、さらに分裂病の中核症状とも言われる認知機能障害の軽減が必要とされる。 However, Rehabilitation of schizophrenic patients, in order to improve QOL of, willingness decline, negative symptoms of schizophrenia, such as flattening of emotion, is necessary to further reduce cognitive dysfunction, also referred to as core symptoms of schizophrenia It is. 特に短期記憶、注意、言語など認知機能および情動の障害の改善は、電話番号などの暗記・運用、規則正しい外来受信や処方薬の服用、入院加療後のスムースな職場への復帰などに不可欠な要素として認識されつつある。 In particular, short-term memory, attention, improvement of cognitive function and emotional disorders such as language, memorize and operation, such as a telephone number, regular taking of foreign reception and prescription drugs, an essential element in such a return to the smooth work after hospitalization It is being recognized as. しかしながら、これらの障害の治療はきわめて困難で、充分な効果を発揮する薬物はいまだ見出されていない。 However, the treatment of these disorders is extremely difficult, drugs that exhibit sufficient effect has not been found yet.

【0003】分裂病治療の第一選択薬として従来用いられてきたハロペリドール、クロルプルマジンなどの定型抗精神病薬は、強力なドーパミンD 2受容体遮断作用による過剰な中脳−辺縁系ドーパミン神経伝達の抑制がその薬理学的作用機序とされ、分裂病の陽性症状改善効果が認められている。 [0003] Haloperidol conventionally used as a first-line drug for schizophrenia treatment, typical antipsychotics such as chlorine pull Genie is excessive midbrain by strong dopamine D 2 receptor blocking action - limbic dopaminergic neurons suppression of transmission is its pharmacological mode of action, it has been observed positive symptoms improvement of schizophrenia. しかし、これらの薬物は陰性症状や認知機能に対してはごく限られた効果しかないか、むしろそれらを増悪させる場合もある。 However, these drugs do not only limited effect against negative symptoms and cognitive function in some cases to rather aggravate them. 一方、比較的最近になって用いられるようになったクロザピン、リスペリドンなどの非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬投与時に高頻度に生じる錐体外路症状などの副作用の発現が少なく、陰性症状や一部の認知機能改善効果をある程度持ち合わせていることが近年明らかにされている。 On the other hand, clozapine has come to be used in relatively recently, atypical antipsychotics such as risperidone, fewer adverse reactions such as extrapyramidal symptoms that occur frequently during typical antipsychotic medication, negative symptoms it has been revealed recently that and are ready to some extent some of the cognitive function improving effect. 非定型抗精神病薬のこのような特徴は、強力なセロトニン5−H This feature of the atypical antipsychotics, potent serotonin 5-H
2受容体遮断作用ならびに中等度のドーパミンD 2受容体遮断作用、つまりセロトニン−ドーパミン遮断薬(S Dopamine D 2 receptor blocking action of T 2 receptor blocking activity and moderate, i.e. serotonin - dopamine blockers (S
DA)としての薬理学的特性によるという仮説が現在最も有力である[スミヨシら(Sumiyoshi T, Suzuki K, Sak Hypothesis that by pharmacological properties as DA) is currently the most promising [Sumiyoshi et al (Sumiyoshi T, Suzuki K, Sak
amoto H, Yamaguchi N, Mori H, Shiba K, YokogawaK), amoto H, Yamaguchi N, Mori H, Shiba K, YokogawaK),
Neuropsychopharmacology 1995, 12, pp 57-64]。 Neuropsychopharmacology 1995, 12, pp 57-64].

【0004】分裂病の治療に際して、辺縁系ドーパミンD 2受容体遮断作用による陽性症状改善効果あるいはセロトニン5−HT 2遮断作用による陰性症状や認知機能の改善効果の必要性は、個々の分裂病患者の症状によりその相対的割合が異なり、単一の薬物によってあらゆる患者に理想的なバランスでの5−HT 2 /D 2受容体遮断効果を求めることの限界も指摘されている[カプールおよびレミントン(KapurS, Remington G); Am. J. Psychi [0004] in the treatment of schizophrenia, the need for improvement in the limbic dopamine D 2 receptors blocking action negative symptoms and cognitive function by positive symptoms improvement or serotonin 5-HT 2 blocking action by the individual schizophrenia differ in their relative proportions as the condition of the patient, the ideal limit of obtaining the 5-HT 2 / D 2 receptor blocking effect of the balance has also been pointed out [Kapur and Remington in any patient with a single drug (KapurS, Remington G);. Am J. Psychi
atry, 1996; 153, pp. 466-76]。 atry, 1996;. 153, pp 466-76]. また、クロザピンは重篤な副作用として無顆粒球症を引き起こす可能性があり、強力なD 2受容体受容体遮断作用を有するリスペリドンも高用量では定型抗精神病薬と同様錐体外路症状など副作用の発現をきたしうる。 Further, clozapine can cause agranulocytosis as serious side effects, risperidone also side effects such similar extrapyramidal symptoms and typical antipsychotic drugs at high doses with a blocking action potent D 2 receptors Receptor It can Kitaichi expression.

【0005】タンドスピロンは、化学名を(1R,2S, [0005] tandospirone is, the chemical name (1R, 2S,
3R,4S)−N−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1− 3R, 4S) -N- [4- [4- (2- pyrimidinyl) -1-
ピペラジニル]ブチル]−2,3−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンジカルボキシイミドと称し、近年開発された5− Called piperazinyl] butyl] -2,3-bicyclo [2.2.1] heptane-dicarboximide, developed in recent years 5-
HT 1A受容体アゴニストであり、その製法および抗不安作用が特開昭58−126865号公報に記載されている。 An HT 1A receptor agonists, their preparation and anxiolytic effects have been described in JP-A-58-126865. また、そのクエン酸塩はセロトニン作動性抗不安薬としてすでに市販に供されている。 Further, the citrate salt is subjected to already marketed as serotonergic anxiolytics. なお、タンドスピロンと同様の4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル置換ジカルボキシイミド化合物である4 The same of 4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] butyl substituted dicarboximide compounds and tandospirone 4
−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル)−1− - [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -1-
ピペラジニル]ブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオン(一般名ブスピロン)またはその薬理学的に許容される塩が、短期記憶改善剤として臨床的に用いられており、また、他の医薬品について種々の患者、 Piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4.5] decane-7,9-dione (common name buspirone) or a pharmacologically acceptable salt thereof, it has been used clinically as a short-term memory improving agent, Further, various patients for other pharmaceuticals,
例えば、老人病患者、アルツハイマー病患者、認知機能障害患者に応用して、認知機能が改善したとの報告がなされている(米国特許第4,687,772号)。 For example, geriatric patients, Alzheimer's disease patients, by applying the cognitive impairment patients reported that cognitive function is improved have been made (U.S. Pat. No. 4,687,772).

【0006】 [0006]

【発明が解決しようとする課題】精神分裂病患者のQO The object of the invention is to be Solved by QO of schizophrenic patients
Lを向上させ、社会復帰をうながすために分裂病における認知機能を回復するのに有用な新しい薬物の開発が望まれており、とくに、ドーパミンD 2受容体遮断薬やセロトニン5−HT 2受容体遮断薬と併用して精神分裂病患者の認知機能を改善し得る新しい薬物の開発が望まれている。 L improves, and development of new drugs useful for restoring the cognitive function in schizophrenic to prompt the reintegration is desired, in particular, dopamine D 2 receptor blockers and serotonin 5-HT 2 receptor development of new drugs that in combination with blockers may improve the schizophrenic patients cognitive function is desired.

【0007】 [0007]

【課題を解決するための手段】本発明者は、抗不安薬として市販されているタンドスピロンが、慢性精神分裂病患者の記憶力に有益な効果を有することを発見し、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩が精神分裂病における認知機能障害の治療に有用であり、とくに、一般的な抗精神病薬であるハロペリドール等の定型抗精神病薬による維持療法を継続しながら、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩を投与して認知機能障害を改善し得ることを知り、本発明を完成した。 The present inventors Means for Solving the Problems] is tandospirone marketed as anxiolytics, discovered to have beneficial effects on memory ability chronic schizophrenic patients, tandospirone or a pharmacologically acceptable salts are useful in the treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia, in particular, with continued maintenance therapy by typical antipsychotic haloperidol or the like, a common antipsychotics, tandospirone or a pharmacologically administered acceptable salt know that may improve cognitive dysfunction, thus completing the present invention.

【0008】すなわち、本発明の目的は、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする精神分裂病における認知機能障害の治療剤を提供するものである。 [0008] An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for cognitive dysfunction in schizophrenia and tandospirone or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 本発明の他の目的は、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩の、精神分裂病における認知機能障害の治療のための使用、ことにドーパミンD 2 Another object of the present invention, the tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, used for the treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia, in particular dopamine D 2
受容体遮断薬および/またはセロトニン5−HT 2受容体遮断薬による維持療法においてタンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩を併用することによる精神分裂病における認知機能障害の治療のためのそれらの使用を提供するものである。 Receptor blockers and / or serotonin 5-HT 2 receptor in maintenance therapy by blockers tandospirone or a pharmaceutically acceptable for the treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia of jointly using a salt thereof it is to provide a use.

【0009】 [0009]

【発明の実施の形態】本発明の認知機能障害の治療剤は、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。 Therapeutic agent for cognitive dysfunction DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention contain tandospirone or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. タンドスピロンの薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩等の有機酸との塩が含まれ、なかでもクエン酸塩が好ましい。 Examples of the pharmaceutically acceptable salts of tandospirone, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, salts with inorganic acids such as phosphate, acetate, butyrate, tartrate, citrate, maleate salts include salts with organic acids such as fumaric acid salts, among others citrate are preferred.

【0010】本発明の治療剤は経口的あるいは非経口的に投与することができる。 [0010] The therapeutic agent of the present invention can be administered orally or parenterally. すなわち、通常用いられる投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、舌下錠、シロップ剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与できる。 That is, normally the dosage form employed, for example, tablets, capsules, sublingual tablets, syrups, can be administered orally in the form of suspensions, and the like. あるいは、 Alternatively,
液剤の形にしたものを注射剤として非経口的に投与できる。 Those in the form of a solution can be administered parenterally as an injection. また、坐剤の形で直腸投与することもできる。 It can also be administered rectally in the form of suppositories. 上記投与剤形は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等にタンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩を配合することにより製造することができる。 The dosage forms can be prepared normal acceptable carrier, excipient, binder, by blending tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt stabilizers. また、注射剤形として用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。 Further, in the case of using as an injection form may also be added buffers acceptable, solubilizing agents, isotonic agents and the like. 本発明の治療剤の投与量、投与回数は、患者の症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口の場合には通常は成人に対し、タンドスピロンとして1日あたり概ね、10〜60mg、好ましくは20〜40mgを投与することができる。 The dosage of the therapeutic agent of the present invention, administration frequency, the condition of the patient, age, body weight, administration form, etc., to the adult in the case of oral, generally per day as tandospirone, 10~60Mg, preferably it may be administered 20-40 mg.

【0011】本発明の、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする認知機能障害の治療剤は、精神病の治療に一般に用いられているドーパミンD [0011] of the present invention, tandospirone or therapeutic agent for cognitive dysfunction and its pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a dopamine D which are commonly used in the treatment of psychosis 2受容体遮断薬であるハロペリドール、クロルプラマジン等の定型抗精神病薬、あるいはセロトニン5−H 2 is a receptor blocker haloperidol, typical antipsychotics such as chlorine plastics Genie, or serotonin 5-H
2受容体遮断薬であるクロザピン、リスペリドン等の非定型抗精神病薬、さらにはピペリデン等の抗パーキンソン病治療薬などによる維持療法と併用して用いることもでき、このような他剤との併用に際しては、その用量は上記単独投与の場合の投与量と同程度ないしそれよりも若干少ない量が用いられる。 A T 2 receptor blocker clozapine, an atypical antipsychotic such as risperidone, and further can be used in combination with maintenance therapy due antiparkinsonian treatment such Piperiden, together with such other agents At the time of, the dose amount somewhat less doses comparable to or than that of the case of the single administration is employed.

【0012】 [0012]

【実施例】本発明の認知機能障害の治療剤の実験例および製剤例を示す。 It shows the experimental examples and formulation examples of therapeutic agents cognitive dysfunction EXAMPLES The invention.

【0013】実験例 精神分裂病の治療中であったDMS−IV基準にある外来患者5人(男性/女性=3:2、年齢16−40歳)に対して、タンドスピロン投与効果を調べた。 [0013] The five outpatients in the DMS-IV criteria was in the treatment of the experimental example schizophrenia (male / female = 3: 2, 16-40 years of age) with respect to, examined the tandospirone administration effect. すべての患者は抗精神病薬(ハロペリドール、用量:4.15±2. All patients antipsychotics (haloperidol, dose: 4.15 ± 2.
75mg/日)と、抗パーキンソン病治療薬としてピペリデン(用量(ベンゾトロピンと等量):2.80±0.8 75 mg / day) and, Piperiden (dose (Benzotoropin and equivalent) as an anti-Parkinson's disease drugs: 2.80 ± 0.8
4mg/日)の、少なくとも3ヶ月間の維持投与下にあった。 Of 4 mg / day), was under maintenance dose for at least 3 months. 患者の平均(SD)年齢は27.8(8.7)歳であり、12.4±2.2年間の教育を終了していた。 The average of the patient (SD) age was 27.8 (8.7) years of age, he had completed the education of 12.4 ± 2. 2 years. 罹患期間は5.9±5.1年で、発症年齢は22.0±4.4歳であった。 In disease duration is 5.9 ± 5. 1 year, age of onset was 22.0 ± 4.4 years old. 診断は経験豊富な精神科医による面接と病歴を基にして行った。 Diagnosis was carried out on the basis of the interview and the medical history by experienced psychiatrists. アルコールおよび他の精神刺激作用のある薬物の濫用の経歴を有する患者、あるいは癲癇、脳損傷、あるいは神経障害のある患者は本実験から除いた。 Patients with a history of alcohol and other psychostimulant effect of drug abuse or epilepsy, brain injury, or patients with neurological disorders were excluded from the experiment. 精神病理学および記憶機能の基礎算定後、患者にタンドスピロン(30mg/日、1日3回投与)の経口投与を開始した。 After basic calculation of psychopathology and memory functions, the patient tandospirone (30 mg / day, three times a day administration) was initiated oral administration. タンドスピロンの用量は4週間一定とした。 Dose of tandospirone was 4 weeks fixed. 他のすべての向精神性薬剤は本試験の期間中変更することなく継続した。 All other psychotropic drugs continued without changing the duration of the study.

【0014】ウェクスラー記憶スケール改訂版(Wechsle [0014] The Wechsler Memory Scale revised (Wechsle
r Memory Scale-Revised;WMS−R)を用いて、タンドスピロン投与前(基礎値)および投与開始4週間後における記憶機能を算定した。 r Memory Scale-Revised; with WMS-R), it was calculated memory function in tandospirone before administration (basal values) and after the initiation of administration 4 weeks. WMS−Rからの8項目のサブテストを、被験患者の投薬状況を知らされていない熟練した臨床心理士によりその都度行った;論理的記憶I 8 item subtest from WMS-R, each time was carried out by clinical psychologist a skilled blinded medication status of a subject patient; logical storage I
および言語対連合学習I(言語記憶)、図形記憶、視覚対連合学習Iおよび視覚再生I(視覚記憶)、精神統制、数唱および視覚記憶範囲(注意力/集中力)。 And language-to-associative learning I (verbal memory), graphics memory, visual-to-associative learning I and visual reproduction I (visual memory), mental control, the number sing and visual memory range (attention / concentration). 練習効果の影響を除外するために、男性健常者6人(平均±SD年齢=23.0±3.3、範囲20−29年、教育、15.3 In order to exclude the impact of the practice effect, male healthy subjects 6 people (mean ± SD age = 23.0 ± 3.3, range 20 - 29 years, education, 15.3
±4.1年)に対し、上記のWMS−Rサブテストを4週間間隔で2回行った。 ± 4 for. 1 year), was performed twice at 4-week intervals the above WMS-R sub-test. 簡易精神医学評価尺度(Brief Psy Simple Psychiatric Rating Scale (Brief Psy
chiatric Rating Scale;BPRS;0−6スケール)の18項目バージョンと、副作用評価のため錐体外路症状 chiatric Rating Scale; BPRS; and 18-item version of the 0-6 scale), extrapyramidal symptoms due to side effects evaluation
(Extrapyramidal Symptoms)に対するシンプソンアンガススケール(Simpson Angus Scale;SAS)を、投薬状況と上記記憶機能検査の結果を知らされていない経験豊富な精神科医により、WMS−R試験施行時に行った。 Simpson Angus scale for (Extrapyramidal Symptoms); a (Simpson Angus Scale SAS), the dosing conditions and are not given the results of the storage function tests experienced psychiatrists, made during WMS-R test enforcement. これらの測定の測定者間(Interrater)の信頼性は0.80 Reliability between measurer of these measurements (Interrater) 0.80
以上であった。 It was more than. 被験者間因子(between subjects facto The between-subjects factor (between subjects facto
r)として、診断(タンドスピロン投与患者対コントロール被験者)に対する反復測定分散[変量]分析(ANOV As r), diagnosis (repeated measures variance for tandospirone treated patients versus control subjects) [variate] Analysis (ANOV
A)を、また対象者内の因子(within-subjects factor) Factor in the A), also the subject (within-subjects factor)
として試験時(基礎値算定時対4週間後)を用いて、タンドスピロンのWMS−R試験の各測定に対する効果を評価した。 Using at the (basic value calculated during pairs after 4 weeks) tested as to evaluate the effect on the measurement of the WMS-R test tandospirone. 基礎値算定時および4週間後のWMS−R試験、BPRSスコア(総計、陽性および陰性スコア、 WMS-R test basal values ​​calculation time and after 4 weeks, BPRS scores (total, positive and negative score,
“抑うつ”、“不安”のサブスケール)およびSASスコアの各測定間の比較は、ウィルコクソン符合ランク試験(Wilcoxon signed rank test)を用いて行った。 "Depression", comparison between the measurement of sub-scale) and SAS scores for "Anxiety" was performed using the Wilcoxon sign rank test (Wilcoxon signed rank test). それらの結果を表1に示す。 The results are shown in Table 1.

【0015】 [0015]

【表1】 [Table 1]

【0016】上記表1から明らかなように、タンドスピロン投与患者と正常コントロール被験者との間では、年齢および教育期間の平均値に有意な差はなかった(データは表示せず)。 As apparent from Table 1, between the tandospirone treated patients and normal control subjects, significant differences in the mean values ​​of the age and education period was not (data not shown). 診断×時間効果は言語対連合学習(F= Diagnostic × time effect language-to-associative learning (F =
8.32、df=1.9、p=0.02)および視覚記憶範囲(F=5.79、df=1.9、p=0.05)の各サブテストで有意であった。 8.32, df = 1.9, p = 0.02) and visual memory range (F = 5.79, df = 1.9, was significant at p = 0.05) each subtest. さらに、視覚対連合学習、論理的記憶、数唱および視覚再生の各サブテストにおける診断×時間効果には有意傾向を認めた。 Furthermore, visual paired associates learning, logical storage showed a significant trend in diagnostic × time effects in each subtest number sing and visual playback. すなわち、タンドスピロン4週間投与により、言語対連合学習のスコアが、精神分裂病患者で32.5%増加し、論理的記憶(4 That is, by 4 weeks tandospirone, score-language associative learning is increased 32.5% in schizophrenic patients, logical storage (4
9.2%)、視覚対連合学習(31.6%)および視覚再生 9.2%), visual-to-associative learning (31.6%) and visual playback
(4.3%)のサブテストで改善傾向を示した。 It showed an improvement trend in the sub-test of (4.3%). 一方、コントロール被験者においてはそのような変化は観察されなかった。 On the other hand, such changes in the control subjects was observed. 対照的に、コントロール被験者は数唱(10 In contrast, control subjects digit span (10
%)と視覚記憶範囲(20.8%)の各サブテストで基礎値測定時より4週間後で良いスコアを示したが、精神分裂病患者ではこれらのスコアに変化は見られなかった。 Showed good score after 4 weeks from the time of baseline measurement for each subtest%) and visual memory range (20.8%), but changes in these scores in schizophrenic patients was observed. タンドスピロンを投与された分裂病患者においては、BP In schizophrenic patients receiving tandospirone, BP
RSスコア(総計、陽性、陰性スコア、ならびに抑うつおよび不安の下位テスト)およびSASスコアに有意な変化はなかった。 RS score was no significant change in and SAS scores (total, positive, lower test negative score, as well as depression and anxiety).

【0017】上記結果に示されるように、WMS−R検査の注意/集中機能を反映する数唱および視覚記憶範囲のサブテストのスコアは、コントロール被験者においてのみ基礎値と比較した場合、第4週においてわずかに増加した。 [0017] As shown in the above results, WMS-R scores subtest number sing and visual memory range reflects the attention / concentration function of the test when compared to baseline values ​​only in the control subjects, week 4 It increased slightly in. 一方、分裂病患者群では4週間の間隔で再試験した場合の数唱および精神統制の各サブテストのスコアでは変化はなく、この結果は、定型抗精神病薬の持続投与を受けている慢性精神分裂病の患者に、同じ4週間の間隔を空けて2度WMS試験を施した以前の他施設での研究結果と一致する。 Meanwhile, no change in the number sing and scores for each subtest mental control over when re-tested at intervals of 4 weeks in schizophrenic patients, the results of chronic mental undergoing sustained administration of typical antipsychotics in patients with schizophrenia, at an interval of the same four weeks to coincide with the findings of a previous other facility which has been subjected to twice WMS test.

【0018】タンドスピロン投与により、精神分裂病患者における記憶機能に関連したWMS−Rサブテストのスコアが改善した。 [0018] By tandospirone administration, score WMS-R subtests related to memory function in a schizophrenic patient has improved. この効果は、言語記憶のスコアにおいて最も顕著であった。 This effect was most pronounced in the score of verbal memory.

【0019】精神分裂病における記憶機能に対するタンドスピロンの効果の説明には、少なくとも2つのメカニズムが考えられる。 [0019] Description of tandospirone effect on memory function in a schizophrenia is believed at least two mechanisms. 1つは、前述したように、5−HT One is, as described above, 5-HT
1A自己受容体に作用することによるセロトニン神経系活動の調節を介した大脳皮質におけるDA伝達機能の促進である。 Is the promotion of DA transmission function in the cerebral cortex via regulation of serotonin nervous system activity by acting on the 1A autoreceptor. もう1つは、大脳皮質または海馬にあるシナプス後5−HT 1A受容体に対するタンドスピロンの直接効果である。 The other is the direct effect of tandospirone for postsynaptic 5-HT 1A receptors in the cerebral cortex or hippocampus. 大脳皮質5−HT 1A受容体が増加しているという死後脳研究の結果から、分裂病患者において後シナプス性のセロトニン神経伝達異常が存在することが示唆されている。 From the results of post-mortem brain research that the cerebral cortex 5-HT 1A receptor is increased, it has been suggested that there is a serotonin neurotransmission abnormalities postsynaptic in schizophrenic patients. したがって、シナプス後5−HT 1A受容体に対するアゴニストとしての作用をもつタンドスピロンは、大脳皮質および/または海馬におけるセロトニン神経伝達を正常化することによって、精神分裂病患者における認識機能の幾つかの領域を改善するとも考えられる。 Therefore, tandospirone with an action as an agonist for postsynaptic 5-HT 1A receptor, by normalizing the serotonin neurotransmission in the cerebral cortex and / or hippocampus, some areas of cognitive function in a schizophrenic patients It is also believed to improve. さらに、5−HT 1Aアゴニストは大脳皮質におけるアセチルコリンの神経伝達を増強するという報告もあり、タンドスピロンの記憶機能改善効果と関連している可能性がある。 Furthermore, 5-HT 1A agonists have also reported that enhancing neurotransmission of acetylcholine in cerebral cortex, it may be associated with memory function improving effect of tandospirone.

【0020】BPRSおよびSASスコアによって示されるように、本研究では、タンドスピロンによる精神症状および錐体外路症状における有意な変化は見られなかったが、より多数の被験者を対象とした研究により、精神分裂病患者の精神症状および/または錐体外路症状に対するタンドスピロンの効用が明らかになると考えられる。 [0020] As indicated by BPRS and SAS scores, in the present study, the study is significant change in psychiatric symptoms and extrapyramidal symptoms were not observed by tandospirone, that targets a larger number of subjects, schizophrenia considered utility of tandospirone becomes apparent for psychiatric symptoms and / or extrapyramidal symptoms disease patients. 結論として、少数の被験者で行った今回の予備的研究により、抗精神病薬による治療に5−HT 1Aアゴニストを併用することが、精神分裂病患者の記憶障害の一部を改善するのに有効であることが示唆された。 In conclusion, this preliminary study was carried out in a small number of subjects, it is used in combination with 5-HT 1A agonists in treatment with antipsychotic, effective to improve some of the memory deficits in schizophrenic patients it has been suggested that there is.

【0021】製剤例1〜3 フィルムコート錠の製造表2に示す処方にしたがって、クエン酸タンドスピロンの粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンとカルメロースカルシウムを流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコール(部分けん化物)の水溶液をスプレーして造粒し、整粒して、顆粒を製造する。 [0021] according to the formulations shown in preparation Table 2 Formulation Example 1 to 3 film coated tablets were placed citrate tandospirone the ground product, lactose, corn starch and carmellose calcium in a fluidized bed granulator, polyvinyl alcohol (partial by spraying an aqueous solution of saponified) was granulated, and sieved to produce granules. この顆粒に、ステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、打錠することで錠剤に成形する。 To the granules, and mixed by adding magnesium stearate and formed into tablets by tableting. この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、濃グリセリン、黄色三二酸化鉄(5mg This tablet, hydroxypropyl methylcellulose 2910, concentrated glycerin, yellow ferric oxide (5mg
錠の場合のみ)、酸化チタン、カルナウバロウと精製水から調製したコーティング液をスプレーすることで、フィルムコート錠を製造する。 For tablets only), titanium oxide, by spraying the carnauba wax and the coating liquid prepared from purified water, producing a film-coated tablets.

【0022】 [0022]

【表2】(処方) [Table 2] (prescription)

【0023】製剤例4〜6 フィルムコート錠の製造表3に示す処方にしたがって、クエン酸タンドスピロンの粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し、ポビドン(K値 30)の水溶液をスプレーして造粒し、整粒して、顆粒を製造する。 [0023] according to the formulations shown in manufacturing Table 3 Formulation Example 4-6 film-coated tablets were placed citrate tandospirone the ground product, lactose, low-substituted hydroxypropylcellulose and cornstarch in a fluidized bed granulator, povidone and granulated while spraying an aqueous solution of (K value 30), and sieved to produce granules. この顆粒に、ステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、打錠することで錠剤に成形する。 To the granules, and mixed by adding magnesium stearate and formed into tablets by tableting. この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、濃グリセリン、黄色三二酸化鉄(5mg This tablet, hydroxypropyl methylcellulose 2910, concentrated glycerin, yellow ferric oxide (5mg
錠の場合のみ)、酸化チタンと精製水から調製したコーティング液をスプレーして、フィルムコート錠を製造する。 For tablets only), by spraying a coating solution prepared from purified water and titanium oxide, to produce a film-coated tablets.

【0024】 [0024]

【表3】(処方) [Table 3] (prescription)

【0025】製剤例7 細粒の製造クエン酸タンドスピロンの粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンを混合し、トウモロコシデンプン水溶液を加熱し糊化したものを加えて練合し、押し出し成形し乾燥し、整粒し細粒を製造する。 [0025] Formulation Example 7 fines production citrate tandospirone the ground product was mixed lactose, corn starch, kneaded with those gelatinized by heating the corn starch aqueous solution was extruded dried, sized and the production of fine.

【0026】製剤例8 持続性顆粒の製造表4に示す処方にしたがって、クエン酸タンドスピロンの粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンを混合し、ポリビニルアルコール(部分けん化物)水溶液を加えて練合し、押し出し成形しマルメライザーにて整粒して、乾燥し顆粒を製造する。 [0026] according to the formulations shown in preparation Table 4 Formulation Example 8 persistence granules, citric acid tandospirone the ground product was mixed lactose, corn starch, polyvinyl alcohol (partially saponified products) kneaded with an aqueous solution, extruded molded and granulated at Marumerizer to produce dried granules. 得られた顆粒を流動層コーティング機に投入し、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、塩化メチレンとエタノールからなるコーティング液をスプレーして持続性顆粒を得る。 The resulting granules were charged into a fluidized bed coating machine to give ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose 2910, the persistence granules by spraying a coating solution comprising methylene chloride and ethanol.

【0027】 [0027]

【表4】(処方) [Table 4] (prescription)

【0028】 [0028]

【発明の効果】タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩は、精神分裂病患者、とくにドーパミンD 2 Tandospirone, or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention are schizophrenia patients, especially dopamine D 2
受容体遮断薬、セロトニン5−HT 2受容体遮断薬またはSDAなどで治療中の患者に投与することにより、記憶機能等の改善効果が示され、精神分裂病における認知機能障害の治療に有用である。 Receptor blocker, by administering to the patient a serotonin 5-HT 2 receptor blockers or the like in the treatment SDA, showed improvement in such memory function, useful for the treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia is there.

フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 43/00 114 A61P 43/00 114 // C07D 403/12 C07D 403/12 Of the front page Continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (Reference) A61P 43/00 114 A61P 43/00 114 // C07D 403/12 C07D 403/12

Claims (4)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする精神分裂病における認知機能障害の治療剤。 1. A tandospirone or therapeutic agent for cognitive dysfunction in schizophrenia and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  2. 【請求項2】 有効成分がクエン酸タンドスピロンである請求項1記載の治療剤。 2. A therapeutic agent according to claim 1, wherein the active ingredient is tandospirone citrate.
  3. 【請求項3】 精神分裂病における認知機能障害の治療のためのタンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩の使用。 3. Use of tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia.
  4. 【請求項4】 ドーパミンD 2受容体遮断薬および/またはセロトニン5−HT 2受容体遮断薬および/またはセロトニン−ドーパミン遮断薬(SDA)と併用する請求項3の使用。 Use according to claim 3 in combination with dopamine blocker (SDA) - wherein the dopamine D 2 receptor blocker and / or serotonin 5-HT 2 receptor blocker and / or serotonin.
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