JP2011528227A - 再有髄化におけるgm98(mrf)の調節 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年7月16日に出願された米国仮特許出願第61/081,279号および2008年12月5日に出願された同第61/120,307号の利益を主張し、これらの両出願は本明細書においてその全体が援用される。
本出願において言及されるすべての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれるように具体的かつ個別に指示されたと仮定する場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の詳細な説明
本発明は、有髄化/再有髄化の促進において、ミエリン遺伝子調節因子(MRF)とも称する遺伝子モデル98(GM98)、および/またはそれに関連する遺伝子を調節する方法および組成物を提供する。例えば、MRFを標的とし、MRFを介して直接的または間接的に調節しうる、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)、ミエリン関連希突起膠細胞塩基性タンパク質(MOBP)、およびプロテオリピドタンパク質(PLP)など、ミエリン生成における主要な成分と考えられることが典型的な多くの遺伝子の発現に対する下方調節を結果としてもたらすsiRNAにより、希突起膠細胞におけるMRFの発現を阻害することができる。逆に、例えば、MRF cDNAを含有する発現プラスミドを用いてMRFを発現させることにより、希突起膠細胞の前駆細胞(OPC)におけるMRFの発現を誘導し、これにより、再有髄化を促進することができる。
本発明を実施する際には、別段に指示しない限り、当技術分野内にある免疫学、生化学、化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、遺伝学、および組換えDNAの従来の技法が用いられる。Sambrook, Fritsch、およびManiatis、「MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL」、第2版(1989年);「CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubelら編(1987年));「METHODS IN ENZYMOLOGY」のシリーズ(Academic Press社)、「PCR 2: A PRACTICAL APPROACH」(M.J. MacPherson、B.D. Hames、およびG.R. Taylor編(1995年));HarlowおよびLane編(1988年)、「ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL」;ならびに「ANIMAL CELL CULTURE」(R.I. Freshney,編(1987年))を参照されたい。
本明細書および特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある(a)」、「ある(an)」、および「その(the)」は、文脈により別段に明確な指示がなされない限り、複数形の指示を包含する。例えば、「ある細胞(a cell)」は、複数の細胞を、それらの混合物を含めて包含する。
本発明の各種の態様では、細胞型または組織に特異的な発現調節エレメントが、MRFまたはその機能的な変異体をコードする核酸配列に作動的に連結される。MRFをコードする1または複数の核酸配列に、1または複数の調節エレメントを連結することができる。MRF配列は、ヒトオルトログ(図2Aに示されるC11Orf9)、他のオルトログ、相同体、またはこれらの機能的変異体の配列でありうる。MRF配列は、in vitroでもin vivoでも生物学的効果を及ぼすことが可能であり、したがって、生物活性剤でありうる。例えば、MRFは、OLの成熟および/または有髄化を促進しうる。調節エレメントは、選択的なMRF発現に影響を及ぼすことが可能であり、かつ/またはMRFの誘導的発現もしくは構成的発現を提供しうる。MRF発現はまた、他の生物活性剤によっても調節または制御することができる。
本発明はまた、MRF活性を調節するのに有効な、候補生物活性剤をスクリーニングする方法も提供する。該方法は、被験細胞を候補生物活性剤と接触させるステップと、対照細胞と比較した、MRFの発現レベル、またはその活性の変化についてアッセイするステップとを含む。本発明の1または複数の方法においてアッセイされる候補生物活性剤はまた、異なる時点で比較するほか、基準または対照と比較して、生物活性剤に対する応答において全体的な差違が見られるかどうかを決定するためにもアッセイされうる。
本明細書に記載のスクリーニング方法はまた、マイクロアレイ、またはその上に固定化させた遺伝子チップ、その少なくとも1つがMRFに対応する複数のプローブを用いても実施することができる。これらのマイクロアレイはまた、複数種類のヒト疾患組織、例えば、多発性硬化症病変または希突起膠細胞腫瘍組織において存在する、希突起膠細胞系統細胞の分化状態を評価するのにも用いることができる。したがって、本発明は、そのようなマイクロアレイを含む組成物を提供する。
本発明の別の態様において、スクリーニングアッセイは、in vivoで実施される。例えば、有髄化を促進するのに有効な候補生物活性剤をスクリーニングする方法は、候補生物活性剤を動物に投与するステップと、対照動物と比較したMRFの発現レベルの上昇についてアッセイし、該上昇が、動物における有髄化を促進する前記生物活性剤を示すステップとを含みうる。本発明の1または複数の方法においてアッセイされる候補生物活性剤はまた、異なる時点で比較するほか、基準または対照と比較して、生物活性剤に対する応答において全体的な差違が見られるかどうかを決定するためにもアッセイされうる。
本明細書に記載の組成物は、治療剤として用いることができる。神経障害を有する被験体は、治療有効量の、MRF活性を調節する生物活性剤により治療することができる。本明細書に記載の組成物および方法を用いて、多発性硬化症(MS)、進行性多巣性白質脳症(PML)、脳脊髄炎、橋中央ミエリン溶解(CPM)、抗MAG抗体陽性疾患、白質萎縮症:副腎白質萎縮症(ALD)、アレキサンダー病、カナバン病、クラッベ病、異染性白質萎縮症(MLD)、ペリツェウス−メルツバッハー病、レフサム病、コケイン症候群、ファンデルクナップ症候群、ツェルヴェーガー症候群、ギラン−バレー症候群(GBS)、慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)、多巣性運動神経障害(MMN)、脊髄傷害(例えば、脊髄の外傷または切断)、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、および視神経炎などであるが、これらに限定されない各種の神経障害を治療することができる。
本明細書に記載の生物活性剤を被験体に投与して、神経細胞の分化を増強することができる。生物活性剤は、MRFまたはそれにより調節される遺伝子の発現を調節することにより再有髄化を促進しうる。本明細書に記載の生物活性剤は、MRF自体でありうる。このような生物活性剤の投与は、薬剤自体の外因的投与により達成することもでき、本明細書で説明され、また、当業者に公知である、適切な転写調節エレメントを介して、該薬剤を、構成的、誘導的、または細胞特異的な形でコードおよび発現する核酸ベクターを提供することにより達成することもできる。このようにして発現される生物活性剤は、それ自体、神経細胞分化を促進しうる。このような神経細胞には、OL、OPC、SC、NSC、星状細胞、および小膠細胞が含まれる。
各種の動物モデルにおいて、CNS軸索の再有髄化が示されている。以来、近年の多くの研究により、脱髄疾患における細胞移植の使用と関連する新規の技法および新規の機構が示されている。成人脳から単離されたヒトOP細胞を、有髄化不全のマウス突然変異体へと移植したところ、無髄軸索を有髄化することができた。成人の前駆細胞を用いれば、倫理的問題が回避されることが重要である。OP細胞が、内因的な再有髄化の一因となるのに対し、NSCは、ミエリンの修復を促進する代替的な細胞供給源である。NSCは、成人CNSにおいて見出され、in vitroにおいて大幅に増殖させることができ、また、OL、星状細胞、またはニューロンを形成するように分化させることができる。実験的な自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の再発形態または慢性形態を有するげっ歯動物内へと移植したところ、NSCは、CNSの炎症領域および脱髄領域へと遊走し、神経膠細胞原基を優先的に選択することが示されている。さらに、移植を受けたマウスにおける臨床的疾患の緩和は、脱髄病変の修復および軸索傷害の軽減と関連していた。組織学的解析により、移植されたNSCは、大半が、PDGFR+ OP細胞へと分化することが確認された。
本発明はまた、被験体における神経障害を治療するための組成物であって、MRFなど、本明細書に記載の生物活性剤を含む組成物も提供する。組成物はまた、Sox10、Nkx2.2、Olig1、Olig2、またはこれらの組合せもさらに含みうる。意図される医薬組成物には、ペプチド、アプタマー、siRNA、miRNA、EGS、アンチセンス分子、核酸発現ベクター、抗体もしくは抗体フラグメント、低分子、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。このような組成物は、治療有効量で用いることができる。
マウスOPCの単離、培養、およびトランスフェクション
本質的に、既に説明される通り(Cahoyら、J Neurosci、28巻、264〜278頁(2008年))に、マウスOPCを単離した。略述すると、P7 C57/B6マウスの脳を摘出し、賽の目に刻み、酵素的に分解して、単一細胞の懸濁液を作製した。これらの細胞を、BSL1(Vector Laboratories社製、L−1100)でコーティングした4枚のペトリディッシュ上において、各15分間ずつにわたり逐次パニングして小膠細胞を枯渇させ、次いで、抗PDGFRαラットモノクローナル抗体(BD Pharmingen社製、558774型)でコーティングしたペトリディッシュ上において、1時間にわたりパニングしてOPCを陽性選択した。付着しない細胞はDPBSにより洗い落とし、付着するOPCは、トリプシンによりペトリディッシュから採取した。2%のB−27(Invitrogen社製)ヒトトランスフェリン(100mg/ml)、ウシ血清アルブミン(100mg/ml)、プトレシン(16mg/ml)、プロゲステロン(60ng/ml)、亜セレン酸ナトリウム(40ng/ml)、N−アセチル−L−システイン(5mg/ml)、D−ビオチン(10ng/ml)、フォルスコリン(4.2mg/ml)、ウシインスリン(5mg/ml)(すべて、Sigma社製)、グルタミン(2mM)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)、ペニシリン−ストレプトマイシン(各100U)(すべて、Invitrogen社製)、微量元素B(1倍濃度;バージニア州、ハーンドン、Mediatech社製)、CNTF(10ng/ml;ニュージャージー州、テリータウン、Regeneron社からの恵与)、ならびにPDGF−AA(10ng/ml)およびNT−3(1ng/ml)(いずれも、ニュージャージー州、ロッキーヒル、PeproTech社製)を含有するDMEM(カリフォルニア州、カールスバッド、Invitrogen社製)中、37℃、10%CO2で、PDLによりコーティングしたT175組織培養フラスコ内において、OPCを培養した。分化実験のため、以下の通りに細胞にトランスフェクトし、これらを、上記の通りであるが、PDGF−AAを伴わず、トリヨードチロニン(T3)(40ng/ml;シグマ社製)を伴う培地へと移した。
ニワトリ胚のin ovoにおける電気穿孔
可視化を可能とする0.2%ファーストグリーンを伴うTE緩衝液中に約1ulのDNA溶液(1:4のpCIGおよびpCAGGS−MRF混合物約4ug/ul)を、ハンバーガー−ハミルトン段階にある胚12個の神経管内腔へと注入した。ECM830 ElectroSquare Porator(Genetronics社製)を用いて、胚を隔てた30ボルトで5×50ミリ秒にわたるパルスを用いて、電気穿孔を実施した。電気穿孔の4日後に胚を回収し、4%PFA中において2時間にわたり浸漬固定した後、以下の通りに処理して、in situハイブリダイゼーションまたは免疫組織化学にかけた。
免疫組織化学、in situハイブリダイゼーション、およびTEM顕微鏡法
免疫組織化学:灌流固定したマウスに由来する10μmの凍結断面、またはPDLコーティングしたカバースリップ上で増殖させた細胞を、PBS中に4%のパラホルムアルデヒド中において10分間にわたり固定し、PBS中で3分間ずつ5回にわたり洗浄し、次いで、ブロッキング液(表面抗原用には、PBS中に10%のウシ胎仔血清、細胞内抗原用には、0.3%のトリトンXを添加する)中で30分間にわたりインキュベートした。ブロッキング液(1:500のラット抗MBP抗体、1:500のウサギ抗NG2抗体;Chemicon社製、1:500の抗mycモノクローナル4A6抗体;英国、ロンドン、インペリアルカレッジ、R.Reynolds氏のご恵与による、Upstate社製、1:1,000のウサギ抗活性化カスパーゼ3抗体、BD Pharmingen社製、1:50のマウス抗MOG抗体クローン8−18C5)中において、一次抗体と共に一晩にわたり細胞をインキュベートした。PBS中で3分間ずつ5回にわたりカバースリップを洗浄し、適切なフルオロフォアをコンジュゲートさせた二次抗体(Molecular Probes社製;ブロッキング液中において1:500に希釈した)と共に30分間にわたりインキュベートし、PBS中で3分間ずつ5回にわたり洗浄し、DAPI核内対比染色色素を伴うDAKI蛍光マウント用培地によりマウントした。製造元の指示書に従い、10μmの凍結断面上において、Fluoromyelin(Invitrogen社製)染色を実施した。
構築物の作製
pCS6−MRF:プライマーCCCGGGCGCCACCATGGAGGTGGTGGACGAGACおよびCTCGAGGGAGGCAGCTCAGTCACACAGGを用いて、培養したマウスOLのcDNAから、MRFのコード領域を増幅した。結果として得られるXma1/Xho1を連結したPCRフラグメントを、Xma1/Xho1により2回にわたり消化したpCMV−Sport6(pCS6)ベクター(Invitrogen社製)内へとライゲーションし、配列決定により確認した。
HEK293細胞へのトランスフェクション
トランスフェクションの1日前に、10%ウシ胎仔血清を伴うダルベッコ改変イーグル培地中に50〜70%のコンフルエンスで、HEK293細胞を播種した。製造元の指示書に従い、Lipofectamine 2000(Invitrogen社製)を用いて、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの48時間後において、免疫蛍光法により細胞を解析した。
ノーザンハイブリダイゼーション
全RNA(5〜15μg)を、変性ホルムアルデヒドゲル上で泳動し、Hybond−N+(Amersham社製)へと転写し、UVにより架橋させた。次いで、100mlのハイブリダイゼーション液(7%SDS、0.5M Na2HPO4 pH 7.2、100ug/mlのニシン精巣DNA)中68℃で約2時間にわたり、膜をプレハイブリダイズさせた。製造元の指示書に従い、α−32P−dCTP(GE Healthcare社製)を伴う、Prime It II random Primerキット(Stratagene社製)を用いて、約1kbのMRF cDNA、CNP cDNA、PLP cDNA、またはGAPDH cDNAを含有するプラスミドから、放射性標識化したDNAプローブを生成させた。400gで2分間にわたり、Probe Quant G−50マイクロカラム(Amersham Biosciences社製)により、プローブをスピンし、組み込まれなかった32d−CTPを除去し、5分間にわたり95℃まで加熱した後、15mlのハイブリダイゼーション液中の膜に添加した。68℃で一晩にわたりハイブリダイゼーションを行い、1倍濃度SSC、0.1%SDS中、室温で2分間ずつ10回にわたり洗浄し、次いで、0.5倍濃度SSC、0.1%SDS中68℃で3分間ずつ10回にわたり洗浄した。次いで、X線フィルム(Amersham社製)を−80℃で膜に露光した後、現像した。沸騰する0.1倍濃度のSSC、0.1%SDS中で3回にわたる洗浄により膜をはがし、一晩にわたりフィルムを静置し、シグナルの不在について点検した後で、再プロービングした。
Affimetrix解析
Qiagen社製のオンカラム用DNアーゼ処理を用いるRNeasyマイクロキット(カリフォルニア州、バレンシア、Qiagen社製)により、細胞から全RNAを単離し、夾雑物であるゲノムDNAを除去した。Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies社製)を用いてRNAの完全性を評価し、NanoDrop ND−1000分光光度計(DE、ロックランド、NanoDrop社製)を用いて、RNA濃度を決定した。
RT−PCR
上記に従い調製したRNAを、製造元の指示書に従い、Invitrogen社製Superscript III逆転写酵素を用いる逆転写にかけた。cDNAを、遺伝子特異的なプライマーにより、25または30サイクルにわたり増幅にかけ、2%アガロースゲル上において泳動した。
MRF条件付きノックアウトマウスの作製
MRFのエキソン8を、Pez−Frt−lox−DT標的化ベクターのSal1部位内にクローニングすることにより、エキソン8をloxPで挟んだマウスを作製した。5kbの5’アームおよび3kbの3’アームを、それぞれ、Not1部位およびXho1部位内へとクローニングし、E14ES胚性幹細胞内への相同組換えに対する標的化を可能とした。HindIIIにより消化したDNAに対するサザンブロット法、および5’loxP部位の挿入に対するPCR検証により、正確に標的化されたネオマイシン耐性クローンを同定した。標的化された細胞を線維芽細胞内へと注入し、キメラマウスを作製し、これらを、C57/B6マウスへと交配させ、ヘテロ接合マウスを作製した。これらのマウスを、FlpER株(Farleyら、Genesis、28巻、106〜110頁(2000年))へと交配させ、ネオマイシンカセットを欠失させ、第2世代のFlpER陰性マウスにおけるPCRによりこれを確認した。ヘテロ接合のMRFflox化マウスを、2世代にわたり、Olig2−Creマウス(Schullerら、近刊)またはCNP−Creマウス(Lappe−Siefkeら、Nat Genet、33巻、366〜374頁(2003年))へと交配させ、MRFfl/fl;Olig2wt/creマウスまたはMRFfl/fl;CNPwt/creマウスを得た。共通の上側プライマー(GGGAGGGGGCTTCAAGGAGTGT)、ならびに野生型の対立遺伝子を同定する下側プライマー(CCCCCAGCATGCCGATGTACAC)、およびflox化対立遺伝子を同定する下側プライマー(CCTTTCGCCAGGGGGATCTTG)を用いるPCRにより、マウスの遺伝子型を解析した。Creリコンビナーゼ陽性マウスは、プライマーGCTAAGTGCCTTCTCTACACCTGCおよびGGAAAATGCTTCTGTCCGTTTGにより同定した。
定量化および統計学
培養細胞に対してカウントを実施する場合(マーカーなどの発現を解析するため)、1条件当たり少なくとも3枚のカバースリップを盲検でカウントし、カバースリップ1枚当たり10ずつの視野(20倍の対物レンズ)をカウントした。各カバースリップの平均から、各条件についての平均およびSEMを計算し、多重比較についてのボンフェローニ補正を用いる、対応のない2方向のt検定により条件を比較した。示される実験は、少なくとも2つの個別の実験を表わす。組織断面から細胞を定量化する場合、1遺伝子型当たり4〜6匹ずつのマウスを用いた。解析(Photoshopにより実施する細胞カウント、およびImageJにより定量化するカウント領域の面積を伴う)用に60〜100umの距離を置いて断面を写真撮影(20倍の対物レンズ)することにより、マウス1匹当たり3枚ずつの断面を解析した。活性カスパーゼ3免疫陽性細胞を定量化する場合、20倍の対物レンズで、マウス1匹当たり3枚ずつ、60umの距離を置いた視神経縦断面について、免疫陽性細胞の数を定量化し、次いで、該神経を低倍率(4倍の対物レンズ)で写真撮影し、ImageJにより、該神経の面積を決定した。1遺伝子型当たり5〜6匹ずつのマウスを用いた。各マウスの平均から、各遺伝子型についての平均およびSEMを計算し、多重比較についてのボンフェローニ補正を用いる、対応のない2方向のt検定により遺伝子型を比較した。
CNS内におけるOL特異的な転写物である、GM98/MRFの同定
イムノパニング/FACSによる細胞精製法を、遺伝子プロファイリングと組み合わせて、マウスCNS内における細胞型特異性を示す遺伝子を同定した。急性精製した星状細胞、ニューロン、希突起膠細胞の前駆細胞(OPC)、新たに分化した希突起膠細胞(OL)、有髄化する成熟OLを転写プロファイルの生成に用いたスクリーンの一部として、遺伝子モデル98/ミエリン遺伝子調節因子を同定した。MRFについてのAffymetrixプローブセット(1439506_at型)は、MBP、PLP、およびMOGなど、典型的なOLマーカーが示したのと同様なレベルのOL濃縮を他の細胞型に対しても示し、ニューロンおよび星状細胞においては本質的に検出不能なレベルの発現であり、OPCにおいては低レベルの発現であり、OL内においては比較的強い発現であった。
MRFはin vitroにおける希突起膠細胞によるミエリン遺伝子の発現に必要である。
MRFの下流にある遺伝子の同定
MRFの不在下にあるOLの分化において見られる転写欠損をさらに特徴づけるため、また、MRFの下流にある遺伝子を同定するため、siMRFプールまたはsiContプールによるトランスフェクション後の48時間にわたり分化させたOLに由来するRNAのほか、分化前における遺伝子発現のベースラインを与える、培養OPCに由来するRNAも単離した。48時間後という時点を選択したのは、OL/ミエリン遺伝子の大半が、この段階までにある程度のレベルの誘導を示す(Dugasら、J. Neurosci.、26巻、10967〜10983頁(2006年))一方、siMRFトランスフェクト細胞が、siContトランスフェクト細胞と比べ、やはりほぼ同等レベルの生存を示す時点に依然としてあり、これにより、結果に対する細胞死の交絡による影響の可能性{Dugas、2006年、#9}が制限されるためである。全RNAは、mRNAの3’端を増幅するポリAプライマーを伴う2段階の直鎖状増幅プロトコールを用いて、標識化されたcRNAを作製するのに用いた。この標識化したcRNAを、20,832の固有の遺伝子を表わす45,037のオリゴヌクレオチドプローブセットによる、mRNAの3’端に相補的なオリゴヌクレオチドのプローブセット(3’アレイ)を含有する、Affymetrix Mouse 430 2.0マイクロアレイへとハイブリダイズさせた。また、ノーザンブロット解析も用いて、この時点におけるMRFおよびミエリン遺伝子(PLPおよびCNP)の下方調節も確認した(図4A)。
MRFの強制発現はin vitroにおけるOLの分化を誘導する
MRFが、OL/ミエリン遺伝子の発現を誘導するのに十分であるかどうかを評価するため、OPCに、MRF発現構築物(pCMV−Sport6−MRF)、またはEGFPをコードする対照のGFPプラスミドをトランスフェクトして、大半の細胞が通常、分裂するOPCであることを維持し、自発的分化は低レベルにとどまる増殖条件(+PDGF、−T3)へと播種した。トランスフェクションの2日後において、対照のトランスフェクト細胞が示した分化は低レベルであり、MBP陽性およびMOG陽性とカウントされた生細胞は、それぞれ、1.4パーセントおよび0.4パーセントに過ぎなかった。これに対し、MRF発現構築物をトランスフェクトした細胞が、MBPおよびMOGについて、それぞれ、32.8パーセントおよび41.0パーセントの陽性であったことは、分化率が、対照ベクターをトランスフェクトした細胞と比べて約30〜40倍に上昇した(p<0.001)ことを示す。MBPおよびMOGのこの誘導は、MRFトランスフェクト細胞が、OPCマーカーであるNG2を下方調節することにより反映された(図6)。トランスフェクションの5日後までに、MRFトランスフェクト細胞の大半がMBP陽性およびMOG陽性(それぞれ、81.9および77.2%)となったのに対し、対照トランスフェクト細胞の大半は、依然としてMBP/MOG陰性OPCであった(図6)。MRFが異所性発現したMBP陽性細胞およびMOG陽性細胞が、ほとんど均一に成熟OLの一般的形状(突起の高度な分岐および膜シート)を示したことにより、OPC内におけるOL/ミエリン遺伝子の異所性発現ではなく、MRFの異所性発現が、OLへの該細胞の分化を引き起こしたことを強く示唆する。
MRFの強制発現はin vivoにおけるMBPの発現を誘導する
MRFの発現が、in vivoにおけるミエリン遺伝子の発現を駆動するのに十分でありうるかどうかを評価するため、MRF発現構築物(pCAGGS−MRF)を、E3において、ニワトリ脊髄内へと電気穿孔し、ニワトリの脊髄内には通常検出可能なMBPの発現または希突起膠細胞の分化が見られない発生時点であるE8において該胚を屠殺した。MRF発現構築物(共電気穿孔されたEGFP発現プラスミドからのEGFPの発現により同定される)を電気穿孔した脊髄側方内では、偶発的なMBP陽性細胞を見出すことができたが、強いMBP陽性細胞が見出されるのは、断面1枚当たり1〜3個だけであることが典型的であった(図7A、B)。電気穿孔されなかった、対照の脊髄側方において、MBP陽性細胞は観察されなかった。しかし、電気穿孔された脊髄側方におけるMBP陽性細胞の数が、EGFPまたはMFR導入遺伝子を発現する細胞の数よりはるかに少なかった(図7A)ことは、MRFが希突起膠細胞の分化を促進する能力には、他の陽性または陰性の調節因子が影響している可能性が高いことを示すことに注目すべきである。
MRFはマウスにおけるCNSの有髄化に必要である
CNSの有髄化におけるMRFの必要性を評価するため、MRF遺伝子のエキソン8をloxP部位で挟んだマウスを作製した(図8)。エキソン8は、MRFのDNA結合領域の一部をコードする。このエキソンの欠失は、フレームシフトに起因する結果として、DNA結合領域および下流のタンパク質の喪失をもたらすことが予測された(図8C)。エキソン8の細胞特異的欠失または組織特異的欠失は、loxPフランキングマウス(MRFfl/fl)を、対象の細胞型においてCreリコンビナーゼを発現するマウスと交配させることにより実施することができる。MRFfl/flマウスを、Olig2プロモーターの下流でCreを発現するマウス株へと交配させた(結果として、希突起膠細胞および下肢運動ニューロン前駆細胞、OPCおよび成熟OLにおけるCre発現がもたらされた)ところ、結果として得られるMRF条件付きノックアウトマウス(MRFfl/fl;Olig2wt/Cre)は、メンデル頻度で生誕し、生後10日間は、それらの対照同腹子(MRFwt/fl;Olig2wt/cre、およびMRFfl/fl;Olig2wt/wt)から明確には識別できなかった。しかし、P11から、MRF条件付きノックアウト動物は、振戦および発作を発生させたため、それらの同腹子から識別されるようになった。その後数日間にわたり、条件付きノックアウト動物は発作を発生させ、生後3週目のP13〜P17において例外なく死亡した。この表現型は、CNSのミエリンに影響のある他の突然変異体の表現型と符合する。
OLはMRF条件付きノックアウトマウスにおいて分化するが、その後、成熟するとアポトーシスを受ける
MRF条件付きノックアウトマウスにおけるミエリンの欠如が、OL生成の欠如により引き起こされたのか、そうではなくて、有髄化が不可能なOLにより引き起こされたのかを見極めるため、OL系統の各段階の発生に対するMRF欠失の効果を評価した。MBP、成熟OLマーカーであるCC1、OPCマーカーであるNG2およびPDGFRα、および汎OL/星状細胞マーカーであるOlig2を含めた各種のマーカーについて免疫染色した、条件付きノックアウトマウスおよび対照マウスに由来する、P13の視神経断面におけるOPCおよびOLの密度を評価した(図13A)。視神経内における、Olig2免疫陽性核密度のカウントにより、条件付きノックアウト動物の神経における陽性細胞密度の著明な低下(約45%の)が示された;この低下は、条件付きノックアウトマウスにおいて見られるCC1免疫陽性細胞の完全な喪失と本質的に符合した(図13B、C、E)。これに対し、条件付きノックアウトマウスにおいても、PDGFRαに対して免疫陽性であるOlig2+細胞の密度は、わずかな影響を受けただけであり(P<0.05のt検定において、MRFfl/fl;Olig2wt/wtマウスと比べ、条件付きノックアウト動物では18.7%の低下であったが、MRFwt/fl;Olig2wt/Cre対照との有意差は見られなかった;図13D、E)、これにより、条件付きノックアウト動物においてもOPC段階が受ける影響は最小限であることが示され、この観察は、見かけ上正常なNG2染色により裏付けられた。同様に、CC1およびPDGFRαのいずれについても陰性のOlig2+細胞(おそらく、Olig2を発現する星状細胞)の密度は、遺伝子型間において同様であった(図9E)。条件付きノックアウトマウスの視神経におけるMBP染色は、対照マウスと比べて大幅に低下したが、にもかかわらず、低度のMBP+(CC1−であるが)細胞は少数ながら存在したことは興味深く、これにより、条件付きノックアウトマウスにおいて、ごく最小限であれ、少数の有糸分裂後OLが生成されたことが示唆される。これらの細胞の密度は極めて低く(細胞35±4個/mm2);対照マウスにおけるCC1染色により測定される通り、成熟OL密度の約4%に過ぎなかった。条件付きノックアウトマウスにおけるMBP+ OLおよびCC1+ OLの喪失は、これらのマーカーの喪失が、上記のsiRNA実験においてMRF発現の下流には存在しないことが判明しているマーカーであるOlig2の陽性細胞密度の大幅な低下と符合したことを踏まえるなら、MRF欠損OLが、これらのマーカーを発現できないことに加えて、成熟OLの喪失も反映する可能性が高い。まとめると、これらのデータにより、MRF条件付きノックアウト動物では、OPC集団が大部分影響を受けない一方、成熟OL集団は大幅かつ選択的に喪失されるという証拠がもたらされる。
MRF条件付きノックアウト動物における有髄化不全は細胞自律的であり、細胞死だけに起因するわけではない
条件付きノックアウトマウスにおけるOLのアポトーシスは、これらのマウスにおいて見られる有髄化不全が、OLの喪失に起因したのか、ミエリン遺伝子を発現できないことに起因したのか、またはこれらの両方であったのかを評価することを困難にした。この問題を明らかにするため、P7における対照マウスおよび条件付きマウスから高度に精製したOPC培養物を作製した。イムノパニングを用いて、対照動物および条件付きノックアウト動物の脳から、同等数のPDGFRα+ OPC(約100万個/脳)を単離することができた。増殖条件において、対照マウスに由来するOPC、および条件付きノックアウトマウスに由来するOPCのいずれも、NG2陽性細胞およびKi67陽性細胞として増殖したことは、MRFが、OL系統のOPC期に必要でないことを裏付けた(図15A)。
MRFの発現による脱髄の阻害
MRF発現が誘導可能なトランスジェニックマウスを用いて、該動物におけるMRFの発現または活性の上昇により、脱髄が阻害されることを示す。PDGFRα−CreERTマウスを、CMV−lox−stop−lox−MRFマウスと交配する結果として、PDGFRα−CreERT/CMV−lox−stop−lox−MRFマウスをもたらすことにより、誘導可能なMRF発現を含むトランスジェニックマウスを作製した。PDGFRα−CreERT/CMV−lox−stop−lox−MRFマウスは、lox部位により隣接する上流の終止コドンのため、また、Creリコンビナーゼ変異体であるCreERTが、flox化終止コドンに対して作用できないため、導入遺伝子からMRFを発現することがない。しかし、タモキシフェンの投与によりCreERTの活性を誘導すると、したがって、該マウスにタモキシフェンを投与すると、該終止コドンが切断され、MRFが発現される。
MRF発現による再有髄化の促進
この実験では、PDGFRα−CreERT/CMV−lox−stop−lox−MRF動物の2つの群を用いて、MRFの発現または活性の上昇による再有髄化の促進を示す。いずれの群にも、クプリゾンを施して、脱髄を誘導した。被験群である1つの群にはタモキシフェンを投与する一方、対照群である第2の群にはタモキシフェンを投与しない。ミエリン特異的遺伝子についての免疫組織化学による遺伝子発現の検出、または軸索についての電子顕微鏡法などにより、両方の群を脱髄について解析した。タモキシフェンを投与された被験群のマウスは、対照マウスより迅速に、またはより頑健に再有髄化することが可能である。
in vitroにおける生物活性剤のスクリーニング
神経膠細胞株を用いて、再有髄化を促進するか、または脱髄を阻害する生物活性剤をスクリーニングする。マウスからOPCを得、候補生物活性剤により処理する。OPCを、MRFの発現について解析し、候補生物活性剤を投与されなかったOPCと比較した。候補生物活性剤を投与されたOPCが、これを投与されなかったOPCと比較して、より高レベルのMRF発現を示す場合は、該候補生物活性剤を、実施例22に記載の動物モデルにおける試験など、さらなる解析用に選択する。
in vivoにおける生物活性剤のスクリーニング
実施例16に記載のMRF条件付きノックアウトマウス(MRFfl/fl;Olig2wt/Cre)を用いて、生物活性剤をスクリーニングする。MRF条件付きノックアウトマウス(MRFfl/fl;Olig2wt/Cre)は、P11において、振戦および発作を発生させる。このスクリーニングでは、P11以前に、MRF条件付きノックアウトマウスに候補生物活性剤を投与する。該動物が、振戦もしくは発作を発生させないか、または発生させる振戦もしくは発作が、該候補生物活性剤を投与されなかったMRF条件付きノックアウトマウスと比較して、それほど重度でない場合は、該候補生物活性剤を、再有髄化を促進するか、または脱髄を阻害する治療剤としてのさらなる開発用に選択する。また、ミエリン特異的遺伝子についての免疫組織化学もしくは遺伝子発現の検出、または軸索についての電子顕微鏡法などによっても、動物を解析し、候補生物活性剤を投与された動物が、該候補生物活性剤を投与されなかった動物と比較して、ミエリン特異的遺伝子の発現または軸索の有髄化の増大を示す場合は、該候補生物活性剤を、脱髄を阻害するか、または再有髄化を促進する治療剤としてのさらなる開発用に選択する。
Claims (60)
- MRFまたはその機能的な変異体をコードする核酸配列に作動的に連結された細胞型特異的な発現調節エレメントを含む、単離核酸分子。
- 前記細胞型が神経細胞である、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 前記神経細胞が神経膠細胞である、請求項2に記載の単離核酸分子。
- 前記神経膠細胞が、希突起膠細胞、希突起膠細胞の前駆細胞、シュワン細胞、星状細胞、または小膠細胞である、請求項3に記載の単離核酸分子。
- 前記神経細胞特異的な調節エレメントが、CC1遺伝子、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)遺伝子、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ(CGT)遺伝子、希突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質(OMG)遺伝子、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(CNP)遺伝子、NOGO遺伝子、ミエリンタンパク質ゼロ(MPZ)遺伝子、末梢ミエリンタンパク質22(PMP22)遺伝子、プロテイン2(P2)遺伝子、GFAP遺伝子、AQP4遺伝子、PDGFα遺伝子、RG5遺伝子、p糖タンパク質遺伝子、ニュールツリン(NRTN)遺伝子、アルテミン(ARTN)遺伝子、ペルセフィン(PSPN)遺伝子、スルファチド遺伝子もしくはプロテオリピドタンパク質(PLP)遺伝子、Olig1遺伝子、またはOlig2遺伝子に由来する、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 前記細胞型特異的な調節エレメントが、誘導的プロモーターまたは構成的プロモーターである、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 請求項1、2、3、4、5、または6に記載の前記単離核酸分子を含むベクター。
- 請求項1、2、3、4、5、または6に記載の前記単離核酸分子を含む宿主細胞。
- MRF導入遺伝子を含むトランスジェニック動物。
- 前記MRF導入遺伝子が、細胞型特異的な調節エレメントに作動的に連結される、請求項9に記載のトランスジェニック動物。
- 前記MRF導入遺伝子が、エキソンの欠失を含む、請求項9に記載のトランスジェニック動物。
- 前記エキソンが、エキソン8である、請求項11に記載のトランスジェニック動物。
- 前記MRF導入遺伝子が、リコンビナーゼ部位に隣接する、請求項11に記載のトランスジェニック動物。
- 前記動物が、リコンビナーゼ導入遺伝子を含む、請求項9に記載のトランスジェニック動物。
- 前記リコンビナーゼ導入遺伝子が、細胞型特異的な調節エレメントに作動的に連結される、請求項15に記載のトランスジェニック動物。
- 前記リコンビナーゼが、CreリコンビナーゼまたはFlpである、請求項13または14に記載のトランスジェニック動物。
- 前記細胞型が神経細胞である、請求項10または15に記載のトランスジェニック動物。
- 前記神経細胞が神経膠細胞である、請求項17に記載のトランスジェニック動物。
- 前記神経膠細胞が、希突起膠細胞、希突起膠細胞の前駆細胞、シュワン細胞、星状細胞、または小膠細胞である、請求項18に記載のトランスジェニック動物。
- 前記神経細胞特異的な調節エレメントが、CC1遺伝子、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)遺伝子、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ(CGT)遺伝子、希突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質(OMG)遺伝子、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(CNP)遺伝子、NOGO遺伝子、ミエリンタンパク質ゼロ(MPZ)遺伝子、末梢ミエリンタンパク質22(PMP22)遺伝子、プロテイン2(P2)遺伝子、GFAP遺伝子、AQP4遺伝子、PDGFα遺伝子、RG5遺伝子、p糖タンパク質遺伝子、ニュールツリン(NRTN)遺伝子、アルテミン(ARTN)遺伝子、ペルセフィン(PSPN)遺伝子、スルファチド遺伝子もしくはプロテオリピドタンパク質(PLP)遺伝子、Olig1遺伝子、またはOlig2遺伝子に由来する、請求項17に記載のトランスジェニック動物。
- 前記細胞型特異的な調節エレメントが、誘導的プロモーターまたは構成的プロモーターである、請求項10または15に記載のトランスジェニック動物。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項9に記載のトランスジェニック動物。
- 前記動物がマウスまたはラットである、請求項9に記載のトランスジェニック動物。
- 被験体における神経障害を治療するための組成物であって、前記被験体におけるMRF活性を調節する生物活性剤を含む組成物。
- 被験体における再有髄化を促進するための組成物であって、前記被験体におけるMRF活性を調節する生物活性剤を含む組成物。
- 幹細胞の希突起膠細胞への分化を促進するための組成物であって、前記幹細胞におけるMRF活性を調節する生物活性剤を含む組成物。
- 希突起膠細胞の分化を誘導する第2の生物活性剤をさらに含む、請求項24、25、または26に記載の組成物。
- 前記第2の生物活性剤が、Sox10、Nkx2.2、Olig1、Olig2、またはこれらの組合せの活性を促進する、請求項27に記載の組成物。
- 前記神経障害が脱髄を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記神経障害が多発性硬化症を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、ペプチド、抗体、アプタマー、siRNA、miRNA、EGS、アンチセンス分子、ペプチド模倣剤、または低分子である、請求項24、25、または26に記載の組成物。
- 被験体における神経障害を治療する方法であって、前記被験体に、治療有効量の、MRF活性を調節する生物活性剤を投与するステップを含む方法。
- 被験体における再有髄化を促進する方法であって、前記被験体に、治療有効量の、MRF活性を調節する生物活性剤を投与するステップを含む方法。
- 幹細胞の希突起膠細胞への分化を促進する方法であって、MRF活性を調節し、これにより、前記幹細胞の希突起膠細胞への分化を促進する生物活性剤を、前記幹細胞に導入するステップを含む方法。
- 希突起膠細胞への分化を誘導する第2の生物活性剤を投与または導入するステップをさらに含む、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤を投与または導入するステップが、MRFの活性を調節する前記生物活性剤を投与するステップの前であるか、これと同時であるか、またはこの後である、請求項35に記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤が、Sox10、Nkx2.2、Olig1、Olig2、またはこれらの組合せの活性を促進する、請求項35に記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤を投与するステップが、相乗効果を有する、請求項35に記載の方法。
- 前記神経障害が脱髄を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記神経障害が多発性硬化症である、請求項32に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、ペプチド、抗体、アプタマー、siRNA、miRNA、EGS、アンチセンス分子、ペプチド模倣剤、または低分子である、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 前記被験体が、マウス、ラット、またはヒトである、請求項32または33に記載の方法。
- MRF活性を調節するのに有効な候補生物活性剤をスクリーニングする方法であって、
(a)被験細胞を、前記候補生物活性剤と接触させるステップと、
(b)対照動物と比較したMRFの発現レベルの変化についてアッセイするステップと
を含む方法。 - 動物における有髄化を促進するのに有効な候補生物活性剤をスクリーニングする方法であって、
(a)候補生物活性剤を動物に投与するステップと、
(b)対照動物と比較したMRFの発現レベルの上昇についてアッセイするステップであって、ここで、前記上昇は、前記生物活性剤が前記動物における有髄化を促進することを示すステップと
を含む方法。 - 動物における再有髄化を促進するのに有効な候補生物活性剤をスクリーニングする方法であって、
(a)候補生物活性剤を、MRF導入遺伝子を含む動物に投与するステップ;
(b)対象動物と比較した、表1中の少なくとも1つの遺伝子の発現レベルの上昇についてアッセイするステップであって、ここで、前記上昇は、前記生物活性剤が前記動物における再有髄化を促進することを示すステップ;および/または
(c)対象動物と比較した、前記動物における有髄化の変化を観察するステップ
を含む方法。 - 前記MRF導入遺伝子が、細胞型特異的な調節エレメントに作動的に連結される、請求項44に記載の方法。
- 前記MRF導入遺伝子が、エキソンの欠失を含む、請求項44に記載の方法。
- 前記エキソンが、エキソン8である、請求項46に記載の方法。
- 前記MRF導入遺伝子が、リコンビナーゼ部位に隣接する、請求項44に記載の方法。
- 前記リコンビナーゼ部位が、loxPまたはFRTである、請求項48に記載の方法。
- 前記動物が、リコンビナーゼ導入遺伝子を含む、請求項44に記載の方法。
- 前記リコンビナーゼ導入遺伝子が、細胞型特異的な調節エレメントに作動的に連結される、請求項50に記載の方法。
- 前記リコンビナーゼが、CreリコンビナーゼまたはFlpである、請求項48または50に記載の方法。
- 前記細胞型が神経細胞である、請求項45に記載の方法。
- 前記神経細胞が神経膠細胞である、請求項53に記載の方法。
- 前記神経膠細胞が、希突起膠細胞、希突起膠細胞の前駆細胞、シュワン細胞、星状細胞、または小膠細胞である、請求項54に記載の方法。
- 前記神経細胞特異的な調節エレメントが、CC1遺伝子、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)遺伝子、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ(CGT)遺伝子、希突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質(OMG)遺伝子、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(CNP)遺伝子、NOGO遺伝子、ミエリンタンパク質ゼロ(MPZ)遺伝子、末梢ミエリンタンパク質22(PMP22)遺伝子、プロテイン2(P2)遺伝子、GFAP遺伝子、AQP4遺伝子、PDGFα遺伝子、RG5遺伝子、p糖タンパク質遺伝子、ニュールツリン(NRTN)遺伝子、アルテミン(ARTN)遺伝子、ペルセフィン(PSPN)遺伝子、スルファチド遺伝子もしくはプロテオリピドタンパク質(PLP)遺伝子、Olig1遺伝子、またはOlig2遺伝子に由来する、請求項54に記載の方法。
- 前記細胞型特異的な調節エレメントが、誘導的プロモーターまたは構成的プロモーターである、請求項45に記載の方法。
- 前記動物がマウスである、請求項44または44に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、ペプチド、抗体、アプタマー、siRNA、miRNA、EGS、アンチセンス分子、ペプチド模倣剤、または低分子である、請求項42、43、または44に記載の方法。
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