JP2011521619A - 腫瘍成長、血管新生および転移を妨害する癌標的に対する新規抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年4月4日に出願された米国特許出願第61/042,604号および2008年11月10日に出願された米国特許出願第61/113,053号に対する優先権を主張するものであり、その全体を引用により本明細書の一部とする。
本発明は、NIH/NCI SOMI Training Grant R25 CA 098010およびNIH/NCI UCLA Prostate SPORE, P50 CA 092131により一部支援を受けた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
前立腺癌は、最も一般的な悪性腫瘍であり、米国人男性における癌関連死因の第2位である。前立腺癌は、生物学的および臨床的に不均一な疾患である。この悪性腫瘍を患う多くの男性は、ゆっくりと成長する腫瘍を有し、それは個体の自然の寿命に影響を与えないかもしれないが、他の男性は、急速に進行する転移性の腫瘍に冒される。PSAスクリーニングは、特異性の欠如および患者がホルモン抵抗性転移性疾患を発症するリスクがあることを予測できないために限定的である。診断のためにより低いPSA閾値を支持する最近の研究は、前立腺癌の診断結果の数を増大させ、さらに緩慢性癌と進行性癌を患う患者の同定を複雑にし得る(Punglia et al., N Engl J Med, 349: 335-342 (2003))。臨床結果と相関するか、もしくは潜在的に進行性の疾患を患う患者を同定する新規な血清および組織マーカーが早急に必要とされている(Welsh et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 100: 3410-3415 (2003))。
1つの局面において、本発明は、ATCC受託番号PTA-9387として寄託されているハイブリドーマ細胞株および当該ハイブリドーマ細胞株により産生される抗体、ならびにATCC受託番号PTA-9388として寄託されているハイブリドーマ細胞株および当該ハイブリドーマ細胞株により産生される抗体を提供する。また、米国微生物株系統保存機関(American Type Culture Collection)に寄託されたATCC受託番号PTA-9387を有するハイブリドーマ細胞株により産生されるモノクローナル抗体と同様に、インビボまたはインビトロでN-カドヘリンの同一の抗原決定基であるN-カドヘリンのドメイン1-3に結合可能である抗体またはその断片、または米国微生物株系統保存機関に寄託されたATCC受託番号PTA-9388を有するハイブリドーマ細胞株により産生されるモノクローナル抗体と同様に、インビボまたはインビトロでN-カドヘリンの同一の抗原決定基であるN-カドヘリンのドメイン4に結合可能である抗体またはその断片が提供される。そのような抗体は、ヒト化もしくは完全ヒト抗体であり得るか; またはダイアボディまたは一本鎖抗体(scFv)であり得る。
本発明は、細胞表面タンパク質N-カドヘリンを発現する癌の処置のためのN-カドヘリンを標的とする新規モノクローナル抗体に関する。当該癌は、前立腺癌、膀胱癌、またはN-カドヘリンを発現する他の癌であり得る。
「N-カドヘリン」および「E-カドヘリン」は、下記で示す核酸、例えば、遺伝子、プレ-mRNA、mRNA、およびポリペプチド、多型変異体、対立遺伝子、突然変異体、ならびに種間ホモログを意味する: (1) 好ましくは、少なくとも約25、50、100、200、500、1000、またはそれ以上のアミノ酸の領域にわたって、本明細書に記載された各々の参照核酸によりコードされるポリペプチドまたはアミノ酸配列、例えば、GenBank受託番号NM_001792 (N-カドヘリンmRNA)、NP_001783 (N-カドヘリンタンパク質)、NM_004360 (E-カドヘリンmRNA)、およびNP_004351 (E-カドヘリンタンパク質)に示されたものと、約60%以上のアミノ酸配列同一性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する; (2) GenBank受託番号NP_001783 (N-カドヘリンタンパク質)またはNP_004351 (E-カドヘリンタンパク質)に示された参照アミノ酸配列を含む免疫原; その各々の免疫原性断片、およびその各々の保存的に修飾された変異型に対して作製された抗体、例えば、ポリクローナル抗体に特異的に結合する; (3) GenBank受託番号NP_001783 (N-カドヘリンタンパク質)またはNP_004351 (E-カドヘリンタンパク質)の各々に示された参照アミノ酸配列をコードする核酸、およびその各々の保存的に修飾された変異型とストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズする; (4) 好ましくは、少なくとも約25、50、100、150、200、250、500、1000、またはそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって、GenBank受託番号NM_001792 (N-カドヘリンmRNA)またはNM_004360 (E-カドヘリンmRNA)に示された参照核酸配列と、約95%以上、好ましくは、約96%以上、97%以上、98%以上、99%以上、またはそれ以上のヌクレオチド配列同一性を有する核酸配列を有する。ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列は、一般に、哺乳類に由来するものであり、霊長類、例えば、ヒト; 齧歯類、例えば、ラット、マウス、ハムスター; ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、または他の哺乳類を含むがこれらに限定されない。本発明の核酸およびタンパク質は、天然で生じる分子または組み換え分子の両方を含む。
「泌尿生殖器癌」は、ヒト尿路および生殖器組織の癌を意味し、腎臓癌、膀胱癌、尿路癌、尿道癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、外陰癌、膣癌、子宮頸部癌および卵巣組織の癌を含むがこれらに限定されない。
本発明は、N-カドヘリンの抗原決定基に結合可能なモノクローナル抗体を産生する2つのマウスハイブリドーマ細胞株を開示する。当該マウスハイブリドーマ細胞株は、ATCC受託番号PTA-9387(1H7)およびATCC受託番号PTA-9388(EC4)として寄託されている
抗-N-カドヘリン抗体または免疫抱合体は、既知の方法で、例えば、静脈内投与で、例えば、ボーラス投与もしくは長期間にわたる継続した点滴で、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局所、もしくは吸入経路でヒト患者に投与される。抗体の静脈内もしくは皮下投与が好ましい。投与は、局所的または全身的であり得る。
下記の実施例は、本発明を例示するものであり、それらを限定するものではない。
図2-3で示されるとおり、NFκ-βレポーター活性は、安定なN-カドヘリンを発現する細胞で増加する。これは、アンドロゲンが豊富な培地およびそれが除去された培地の両方においてあてはまる。また、NFκ-βの活性は、LNCaP-C1がC2およびC3よりも多くのN-カドヘリンを発現するので、N-カドヘリンの発現量と相関することが示される。
図4-5で示されるとおり、N-カドヘリンは、LNCaP-C1細胞の細胞表面上で発現しており、これらの細胞は、両方でより高量のNFκ-β発現を有するが、C1細胞における強い核シグナルで示されるとおり、NFκ-βは活性化している。コントロール細胞はまた、NFκ-βを発現するが、それは、主に細胞質に局在する。
図6-7は、N-カドヘリンによるNFκ-βの活性化がNFκ-βの標的遺伝子であるTGFβ、IL-6、IL-8、およびbcl-2を上方調節することを示す。
図8で示されるとおり、N-カドヘリンのノックダウンは、NFκ-β標的遺伝子、例えば、IL-6およびIL-8の発現を減少させ、このことは、再び、N-カドヘリンがNFκ-βを制御することを示す。
図9は、N-カドヘリン標的化抗体を用いた処理前および処理後のNFκ-βプロモーター活性を示す。データは、これらの抗体により仲介されるNFκ-βが急激に上方調節され、その7日後に下方調節されることを示す。これらのデータは、抗体がNFκ-βの下流のシグナル伝達を変えることにより部分的に機能し得ることを示す。
図10は、N-カドヘリン標的化抗体を用いた処理の有無でのN-カドヘリンの染色を示す。コントロール処理細胞において、多くのN-カドヘリンは、細胞内に見られるが; 抗体の存在下において、N-カドヘリン発現は、細胞表面上で安定化している。これらのデータは、細胞表面上でのN-カドヘリンの安定化がN-カドヘリン抗体の他の作用機構であることを示す。これは、メタロペプチダーゼ、例えば特に、ADAM 10によるN-カドヘリンの切断および内在化により仲介されるβ-カテニンシグナル伝達における変化を生じ得る。
図11で示されるとおり、N-カドヘリンの下方調節は、PI3K/Aktシグナル伝達経路の活性化における減少を生じ得る。
図12で示されるとおり、N-カドヘリン標的化抗体を用いた細胞の処理は、Aktリン酸化もしくは活性化の変化(上方および下方の両方)を引き起こし、それは、これらの抗体が全体的または部分的にPI3K-Aktシグナル伝達を変えることにより機能するという考えを支持する。
図13は、前立腺癌細胞の表面上でのタンパク質の認識を示す。
図14は、クローンが前立腺癌細胞の表面上でN-カドヘリンを認識することを示す。
図15は、精製されたモノクローナルクローンが細胞表面上のタンパク質を認識することを示す。
図16は、本発明者等のグループにより作製されたモノクローナル抗体1F12、1H7および2B3のすべてがN-カドヘリン陽性癌細胞の浸潤を阻害することを示す。GC4は、コントロールである。
PC3細胞を皮下に移植し、成長させた。図17bで示されるとおり、腫瘍が15日で触診可能な段階に到達したときに、2週間、週2回、抗体またはコントロールを投与した(200 μg)。1H7およびEC4は、腫瘍の成長を遅らせることができた。それらはまた、完全に転移を妨害した。1H7およびEC4で処理したマウスにおいて各々0/5および0/5であったのと比較して、コントロールマウスは、5/5リンパ節転移を有していた。対照的に、1H7およびEC4抗体は、N-カドヘリン欠損マウスの成長に影響を及ぼさなかった(図17a)。図17cおよび17dは、主に確立された腫瘍の処理(21日目で処理開始)で、または長期間の処理(62日間続く処理)で、PC3腫瘍の成長におけるN-カドヘリン抗体の明確な阻害効果を示す。
図18で示されるとおり、2つのコントロール腫瘍は、極めて赤色であり、大規模な血管新生と一致する。それらはまた、側面の筋肉組織(flank musculature)に深く(deeply)接着して、そこに局所的に浸潤する。対照的に、1H7およびEC4で処理したマウスは、筋肉に局所浸潤しない色が薄くて透明な腫瘍を有する。腫瘍は下層組織から容易に剥がれて、これは、抗N-カドヘリン抗体による血管新生の阻害および局所浸潤の妨害を証明しており、これらのマウスが転移性の疾患を有していなかったという結果と一致する。
本発明者等は、アンドロゲン非依存性LAPC 9前立腺癌の免疫組織化学染色を行った。結果は、N-カドヘリンが一部の細胞でのみ発現することを示す(図19a)。
N-カドヘリンが細胞において過剰発現していないか、または一部の細胞においてのみ発現している場合に、N-カドヘリンが処置および診断のための標的であり得るか否かを決定するために、本発明者等は、アンドロゲン依存性および非依存性LAPC-9腫瘍の腫瘍成長を試験した。アンドロゲン依存性および非依存性LAPC-9腫瘍をそれぞれコントロールPBSまたはN-カドヘリン抗体1H7およびEC4で処理した。結果は、N-カドヘリンがアンドロゲン非依存性細胞のごく一部でのみ発現していたとしても、抗体を用いた処理は、アンドロゲン非依存性腫瘍の成長および進行を遅延させるために十分であることを示す(図20)。これらの結果は、N-カドヘリン細胞集団がアンドロゲン非依存性腫瘍形成のために必要とされ、それを妨害することが腫瘍の進行を遅延させるために十分であることを示す。これらの結果は、N-カドヘリンがアンドロゲン非依存性幹細胞の集団を示すという解釈と一致する。幹細胞の成長を妨害することは、腫瘍の成長を妨害するために十分である。これらの結果はまた、正常もしくは低いレベルのN-カドヘリンを発現する細胞で抗体が機能することを示す。
腫瘍細胞成長におけるN-カドヘリン陽性細胞の効果を決定するために、N-カドヘリン陽性および陰性細胞を選別し、N-カドヘリンについて各々100%および0%陽性の細胞集団を産生した。次いで、去勢マウスに細胞を注射すると、N-カドヘリン陽性細胞は陰性集団よりも迅速かつ効率的に腫瘍を形成し(図20)、これは、N-カドヘリン陽性細胞が成長利点を有するか、またはそれらが幹細胞特性を有し、陰性集団よりも腫瘍形成性がより高いことを示す。非選別細胞は、N-カドヘリン陽性細胞と同様に成長した。
純粋なN-カドヘリン陽性および陰性細胞とコントロール非選別集団から成長した腫瘍のFACS解析。100% N-cad陽性細胞からの腫瘍は、N-カドヘリンについて41.25%のみ陽性であり(図21および22)、これは、これらの細胞がN-カドヘリン欠損細胞を生じ得ることを示す。これは、N-カドヘリン陽性細胞がより分化したN-カドヘリン陰性細胞を生じ得る幹細胞であるという仮説と一致する。一方で、N-カドヘリン陰性集団は、非選別細胞の場合(図21および22)と同様に、9% N-カドヘリン陽性である腫瘍を生じる(図21および22)。これは、これらの細胞の成長がアンドロゲン非依存性腫瘍を形成するために、幹様集団の獲得または上方調節されたN-カドヘリンを必要とすることを示す。腫瘍形成の遅延は、アンドロゲン非依存性腫瘍の発生においてN-カドヘリンが必要であるために生じる。
図23で示されるとおり、N-カドヘリン抗体1H7およびEC4は、45日から56日までLNCaP-C1腫瘍を保有するマウスに投与され、腫瘍成長におけるそれらの阻害効果は、72日までに明らかになった。
24aで示されるとおり、確立されたLAPC-9アンドロゲン非依存性腫瘍(7代継代)を保有するマウスに、週2回、10 mg/kgで、N-カドヘリン抗体1H7およびEC4を投与した(15日目に開始)。阻害効果は、30日までに明らかである。主に確立されたLAPC-9アンドロゲン非依存性腫瘍における1H7およびEC4の阻害効果を図24bで示しており、動物は17日目まで抗体処理を受けていなかった。
図25で示されるとおり、ヌードマウスにおけるPC3腫瘍の成長は、EC4抗体により阻害され(13日から27日まで投与される)、より高量の抗体を投与した実験においてより顕著な阻害効果が観察された。
N-カドヘリンはさまざまな組織で広く発現するので、抗-N-カドヘリン抗体が治療剤として使用される場合にその潜在的な毒性が懸念される。本発明者等は、1H7およびEC4抗体がマウスN-カドヘリンと交差反応するが、マウスでの長期間もしくは用量漸増試験においてインビボ毒性は観察されないことを見出した。
図26aおよび26bで示されるとおり、N-カドヘリン抗体1H7およびEC4は、去勢マウスにおけるLAPC-9アンドロゲン依存性腫瘍のアンドロゲン非依存性への進行を効果的に阻害した。最初の試験において(図26a)、0日から31日まで抗体を投与し、45日間動物を観察した。第2の試験において(図26b)、長期間にわたる抗体処理の効果を観察した。1H7は、腫瘍進行における穏やかな遅延を示し、EC4は、腫瘍進行の妨害における延長された効果を示した。
図27で示されるとおり、N-カドヘリン陽性LAPC-9腫瘍は、去勢SCIDマウスにおいてN-カドヘリン陰性LAPC-9腫瘍を超える成長利点を示した。一方、図28は、LAPC-9アンドロゲン非依存性細胞におけるN-カドヘリン発現レベルとアンドロゲン受容体発現間の逆相関を示しており: 継代を重ねるにつれて、LAPC-9細胞は、N-カドヘリンの発現を増加させ、アンドロゲン受容体の発現を減少させながら進行的にアンドロゲン非依存性を得た。
Claims (33)
- ATCC受託番号PTA-9387として寄託されているハイブリドーマ細胞株。
- 請求項1に記載のハイブリドーマ細胞株により産生される抗体。
- ATCC受託番号PTA-9388として寄託されているハイブリドーマ細胞株。
- 請求項4に記載のハイブリドーマ細胞株により産生される抗体。
- 米国微生物株系統保存機関(American Type Culture Collection)に寄託されたATCC受託番号PTA-9387を有するハイブリドーマ細胞株により産生されるモノクローナル抗体と同様に、インビボまたはインビトロでN-カドヘリンの同一の抗原決定基であるN-カドヘリンのドメイン1-3に結合可能である、抗体またはその断片。
- 抗体がヒト化もしくは完全ヒト抗体である、請求項5に記載の抗体。
- 抗体がダイアボディまたはscFvである、請求項5に記載の抗体。
- 米国微生物株系統保存機関に寄託されたATCC受託番号PTA-9388を有するハイブリドーマ細胞株により産生されるモノクローナル抗体と同様に、インビボまたはインビトロでN-カドヘリンの同一の抗原決定基であるN-カドヘリンのドメイン4に結合可能である、抗体またはその断片。
- 抗体がヒト化もしくは完全ヒト抗体である、請求項8に記載の抗体。
- 抗体がダイアボディまたはscFvである、請求項8に記載の抗体。
- 患者における癌細胞の成長を阻害する方法であって、請求項5または8に記載の抗体またはその断片が患者の癌細胞に結合するのに十分な条件下で当該抗体またはその断片を患者に投与する工程を含み、ここで、癌細胞がN-カドヘリンを発現するか、もしくは過剰発現しており、抗体が下記:
(a) NFκ-βシグナル伝達および転写を活性化するか、もしくは阻害すること;
(b) N-カドヘリン内在化を活性化するか、もしくは阻害すること;
(c) PI3キナーゼもしくはAkt経路を活性化するか、もしくは阻害すること;
(d) β-カテニンシグナル伝達を活性化するか、もしくは阻害すること;
(e) N-カドヘリンとFGFRもしくは他のチロシンキナーゼ受容体の二量体化を妨害すること; または
(f) ADAM10または他のメタロペプチダーゼによる切断を妨害するか、もしくは促進すること
により癌細胞の成長を阻害する、方法。 - 癌細胞が泌尿生殖器癌細胞である、請求項11に記載の方法。
- 癌細胞が前立腺癌細胞である、請求項11に記載の方法。
- 癌細胞が膀胱癌細胞である、請求項11に記載の方法。
- 癌患者を処置する方法であって、下記:
(a) N-カドヘリンタンパク質を発現する癌を患うリスクのある個体から試験組織サンプルを取得し;
(b) 癌について陰性であることが既知の個体からのコントロール組織サンプルと比較した場合の試験組織サンプルにおけるN-カドヘリンタンパク質の存在もしくは非存在またはその量を決定し、それによりN-カドヘリンタンパク質を発現する癌を診断し(ここで、N-カドヘリンタンパク質は、正常もしくは低いレベルで発現しているか、または一部の細胞で発現しているか、または過剰発現している); そして
(c) 請求項5または8に記載のN-カドヘリン抗体またはその断片の有効量をN-カドヘリンタンパク質を発現する癌を患うリスクのある個体に投与する
工程を含む、方法。 - 組織サンプルが前立腺もしくは膀胱組織である、請求項15に記載の方法。
- 癌が前立腺癌である、請求項15に記載の方法。
- 癌が膀胱癌である、請求項15に記載の方法。
- 抗体がホルモン抵抗性前立腺癌を妨害する、請求項15に記載の方法。
- 抗体が癌幹細胞を妨害する、請求項15に記載の方法。
- 組織サンプルが前立腺もしくは膀胱組織である、請求項15に記載の方法。
- 癌が転移性癌である、請求項15に記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項15に記載の方法。
- 抗体がscFvである、請求項15に記載の方法。
- 抗体がダイアボディである、請求項15に記載の方法。
- 癌患者を診断する方法であって、下記:
(a) N-カドヘリンタンパク質を発現する癌を患うリスクのある個体から試験組織サンプルを取得し;
(b) 請求項5または8に記載のN-カドヘリン抗体またはその断片の有効量をサンプルと接触させることにより、癌について陰性であることが既知の個体からのコントロール組織サンプルと比較した場合の試験組織サンプルにおけるN-カドヘリンタンパク質の存在もしくは非存在またはその量を決定し、それによりN-カドヘリンタンパク質を発現する癌を診断する(ここで、N-カドヘリンタンパク質は、正常もしくは低いレベルで発現しているか、または一部の細胞で発現しているか、または過剰発現している)
工程を含む、方法。 - 癌幹細胞を同定する方法であって、下記:
(a) N-カドヘリンタンパク質を発現する癌を患うリスクのある個体から試験組織サンプルを取得し;
(b) 請求項5または8に記載の抗体を用いて、癌について陰性であることが既知の個体からのコントロール組織サンプルと比較した場合の試験組織サンプルにおける癌幹細胞の存在もしくは非存在を決定する(ここで、N-カドヘリンタンパク質は、正常もしくは低いレベルで発現しているか、または一部の幹細胞で発現しており、過剰発現していない)
工程を含む、方法。 - 組織サンプルが前立腺もしくは膀胱組織である、請求項27に記載の方法。
- 癌が前立腺癌である、請求項27に記載の方法。
- 癌が膀胱癌である、請求項27に記載の方法。
- 抗体がホルモン抵抗性前立腺癌を妨害する、請求項27に記載の方法。
- 癌が転移性癌である、請求項27に記載の方法。
- 患者における癌細胞の成長を阻害する抗N-カドヘリン抗体もしくは化合物を同定する方法であって、下記:
(i)化合物または抗体を、N-カドヘリンポリペプチドを発現するか、もしくは過剰発現する細胞と接触させ; そして
(ii) 化合物または抗体が下記:
(a) NFκ-βシグナル伝達および転写を活性化するか、もしくは阻害すること;
(b) N-カドヘリン内在化を活性化するか、もしくは阻害すること;
(c) PI3キナーゼもしくはAkt経路を活性化するか、もしくは阻害すること;
(d) β-カテニンシグナル伝達を活性化するか、もしくは阻害すること;
(e) N-カドヘリンとFGFRもしくは他のチロシンキナーゼ受容体の二量体化を妨害すること; または
(f) ADAM10または他のメタロペプチダーゼによる切断を妨害するか、もしくは促進すること
を決定することにより、当該化合物または抗体のN-カドヘリンポリペプチドに関する機能的な効果を決定する
工程を含む、方法。
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