JP2011513723A - 光ファイバーセンサー - Google Patents

Abstract

媒体中の検体の濃度を検知又は測定するための光ファイバーセンサーであって、使用中に媒体内に挿入するための感知領域（１）を有し、その感知領域が、検体用の指示剤を含有するセルを含み、そのセルが、ファイバー内に長手方向に配置された中心部（ＣＥ）と、その中心部と交差する１つ又は複数の交差部（ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３）とを含むセンサー。

Description

本発明は、光ファイバーセンサー、及び光ファイバーセンサーを作製するための方法に関する。

光ファイバーは、近年、特に侵襲的な又は埋め込み可能なセンサーデバイスの分野で化学的な又は生物学的なセンサーとしての用途が見出されている。そのような光ファイバーセンサーは、典型的にはその光学的性質が対象となる検体の存在下で変化する指示剤を必要とする。例えば、対象の検体に結合できる受容体を有するフルオロフォアが、そのようなセンサーにおける指示剤として使用されている。

光ファイバーは、入射光をそのファイバーに沿ってそのような指示剤を含む１つ又は複数の光学セルの中を通過させることによって機能することができる。フルオロフォアを含む指示剤の場合、入射光は、フルオロフォアを励起し、異なる波長の光を放出させる。放出された蛍光（信号）の特性、典型的には強度を測定することによって、検体の濃度を求めることができる。

しかし、放出される光の強度は、検体の濃度だけでなく、指示剤を含むセルの経路長及びセルの中を通過する入射光の強度にも左右される。この信号を最大化するには、これらの要素も考慮に入れる必要がある。以前のある特許、米国特許第４，８８９，４０７号では、発明者らは、らせん状に配列されたセル内に指示剤を入れることによって、指示剤含有セルの中を通過する入射光の量を最大化することを目指している。それらのセルは、入射光が失われないようにするためにファイバーの断面領域（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ａｒｅａ）を実質的にカバーするように設計されている。

しかし、この従来技術の設計には、複数の不利な点がある。特に、入射光は、ファイバーの遠位端部に達する前に、異なる屈折率を有する材料間の複数の界面を通過しなければならない。各界面では、散乱が生じて、光の損失及び信号強度の低下を起こす。

代替案は、指示剤を含むセルを単にファイバーの遠位端部内に配置することである。しかし、通常のレーザー切除の技術によってファイバーの端部内に作製できるセルのサイズには、レーザー切除された穴につきものの先細りに起因する機械的な限界がある。セルの経路長に関するこの限界は、達成できる放出信号の強度の潜在的な限界につながる。

したがって本発明の目的は、信号の強度を改善できる改良された光ファイバーセンサーを提供することである。

本発明は、媒体中の検体の濃度を検知又は測定するための光ファイバーセンサーであって、使用中に媒体内に挿入するための感知領域を有し、その感知領域が、当該検体のための指示剤を含有するセルを含み、当該セルが、ファイバー内に長手方向に配置された中心部と、その中心部と交差する１つ又は複数の交差部とを含むセンサーを提供する。

したがって本発明のセルは、典型的にはファイバーの中心内に、長手方向に配置されている中心部を含む。ファイバーに沿って通過する入射光の強度は、一般にファイバーの中心で最も高くなる。したがって、指示剤を中心のセルに配置すれば、指示剤に達する入射光の強度は最大になる。

セルは典型的には、ファイバーを横切って（たとえばファイバーを半径方向に横切って）延びる１つ又は複数の穴をレーザー切除によって作製して交差部を形成し、次いで、ファイバーを長手方向に延びて交差部と交差する穴をレーザー切除によって作製して中心部を形成することによって製造される。はじめに交差部を形成することによって、各交点における材料が既に切除されているため、その後に中心部を形成することが著しく容易になる。この方法では、交差部がない場合に比べて、ファイバーの遠位端部からファイバー内へとさらに延びる、より長い中心部を作製することができる。したがってセルは、入射光の強度が最大になるファイバー内の中心に配置された、長い経路長を有する。この方法では、放出されるいかなる信号の強度も最大になる。

本発明のセンサーは、米国特許第４，８８９，４０７号の設計に対するさらなる利点を有する。それは、指示剤が一般に単一のセル内に入れられるためである。これによって、異なる屈折率の材料間の界面を入射光が横切らなければならない回数が少なくなり、それによって入射光ビームの散乱が少なくなる。

本発明はまた、本発明の光ファイバーセンサーを作製する方法であって、（ａ）ファイバーの感知領域を横切って延びる１つ又は複数の穴を形成して、１つ又は複数の交差部を設け、次いで（ｂ）ファイバーの遠位端部を貫通し、ファイバーの感知領域内を長手方向に延びる穴を形成して、中心部を設け、それによって中心部が１つ又は複数の交差部と交差することによってセルを得るステップと、指示剤をセルに供給するステップとを含む方法を提供する。それらの穴は、典型的にはレーザー切除によって作製される。

媒体中の検体の濃度を検知又は測定する方法であって、本発明による光ファイバーセンサーの感知領域を媒体内に挿入するステップと、ファイバーに沿って入射光を通過させるステップと、放出される信号を測定するステップとを含む方法も提供される。

図１ａ及び図１ｂは、本発明の光ファイバーセンサーの感知領域を示す概略図である。 本発明の光ファイバーセンサーの感知領域の断面を示す図である。

図１ａは、本発明の光ファイバーセンサーの感知領域１を概略的に示しており、図２は、当該感知領域の断面を通じて同じセンサーの別の図を提供している。感知領域は、典型的には、ファイバーの遠位端部、すなわち先端部２に、又はその付近に配置される。使用中、感知領域は、調査中の媒体と接触しているファイバーの部分である。

感知領域は、セル（ＣＥ、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３）を含み、このセルは、典型的には、検体の指示剤を含む。指示剤は、検体の存在下で光学的特性が変化するいずれの物質でもよい。好ましい指示剤は、フルオロフォアを含む指示剤であるが、光ファイバーにおける使用に適した他の指示剤、たとえば他の発光指示剤又は吸収指示剤も考えられる。適切な指示剤の例は、ｐＨ感受性指示剤、クラウンエーテルなどのカリウム指示剤、並びにグルコース又は他の糖類に感受性のボロン酸基及びフルオロフォアを含む指示剤である。

セルは、ファイバー内を長手方向に延びる中心部ＣＥを含む。図１ａ、図１ｂ、及び図２に示されているように、中心部ＣＥは、典型的にはファイバーの中心部分内に配置される。これは、中心部内に含まれる指示剤は、最大強度の入射光にさらされることを意味する。入射光の強度は、ファイバーの中心で最も高いためである。

中心部の長さは、セルの経路長を最大化するために現実的に可能なだけ長いことが望ましい。中心部は、少なくとも０．３ｍｍ、好ましくは少なくとも０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、又は少なくとも０．７ｍｍの長さを有することが好ましい。この長さは一般に、ファイバーのその長さ方向に通る穴を作製する現実性によって限定されよう。上述のように、交差部の存在によって、中心部用の穴の作製が容易になり、より長いセルを作製することができる。中心部は、おそらくは約１．５ｍｍ、たとえば約１ｍｍまでの長さを有すると考えられる。

中心部の直径（円筒形ではない中心部の場合には最大の幅）は、ファイバーの幅と、ファイバー内に十分な機械的強度を保持する必要性とによってのみ限定される。２５０μｍのファイバーの中心部の適切な直径は、８０μｍぐらい、たとえば６０〜１００μｍである。当業者ならば、異なるサイズのファイバーの場合に中心部の適切なサイズを決めることができるであろう。

セルは、交差部ＣＲ１、ＣＲ２、及びＣＲ３をさらに含む。本明細書で示すものは３個の交差部が存在する。しかし、わずか１個の交差部であってもいいし、所望であれば、５個若しくは１０個の交差部があってもよい。設ける交差部の数には、特定の最大限度はない。しかし、製造コストを少なくするために、４個以下の交差部、たとえば２個又は３個の交差部を使用することが一般には望ましい。

セルの中心部は、ファイバー内に長手方向に配置される。交差部は、中心部と交差するように配置され、典型的には（必須ではないが）ファイバー内に半径方向に配置される。ファイバーの機械的強度を最大化するために、交差部は、隣り合う交差部どうしが互いに対して平行にならないように配置されることが好ましい。図２に示されているように、ファイバーの断面に沿って見たときに、交差部どうしの間の角度（ａ）は、一般には少なくとも２０°であり、好ましくは少なくとも４５°、たとえば少なくとも６０°、又は少なくとも８０°である。好ましい一実施形態では、最大の機械的強度は、交差部を隣り合う交差部に対してほぼ垂直に配置することによって達成される。

交差部の直径（円筒形ではない交差部の場合には最大の幅）は、特に限定されない。２５０μｍのファイバーにおける各交差部の適切な直径は、８０μｍぐらい、たとえば６０〜１００μｍである。当業者ならば、異なるサイズのファイバーの場合に交差部の適切なサイズを決定することができるであろう。

セルの中心部及び交差部の形状は、特に限定されない。これらの部は、一般にレーザー切除によって形成され、したがって、ある範囲のさまざまな形状を実現することができる。一実施形態においては、中心部及び交差部の形状は、図１ａに示されているように円筒形である。これによって、ファイバーの素材のひび割れにつながる弱点となることがある、セル内の角の数が少なくなる。図１ｂに示されている代替実施形態では、中心部及び交差部は、正方形の断面を有する。これによって、セルのあらゆる内面が平坦になり、ファイバーに沿って通過する光を反射しなくなる。さらなる実施形態は、実質的に正方形又は長方形ではあるが丸みのある角を備えた断面を有する各部を採用することができる。このような実施形態は、弱点として働く尖った角がないだけでなく、ほぼ平坦な内面を有するという利点も備えている。

センサーが機能できるようにするには、検査されている検体を、指示剤を含むセルに入れることができなければならない。したがって、検体がセルに入れるように、中心部及び／又は交差部のうちの１つ若しくは複数は、ファイバーの縁部まで延びる。典型的には、交差部のうちの少なくとも１つ又は複数が、ファイバーの縁部まで延びることになる。図１ａ、図１ｂ、及び図２に示されているように、交差部は、両端においてファイバーの縁部まで延びてもよい。検体がセルにできるだけ容易に入れるようにすることが、一般に有利である。したがって、好ましい一実施形態では、各交差部は、ファイバーの全幅を貫通する穴を作製することによって形成され、それによって検体は、各交差部のどちらの端からもセルに入ることができる。

中心部がファイバー２の遠位端部まで延びて、検体のセル内へのさらなる入口を提供することもできる。しかし、いくつかの実施形態では、たとえば反射性のキャップを用いて、セルの遠位端部にキャップをすることが望ましい場合がある。

交差部どうしをできるだけすぐそばに配置することが望ましい。検体は、典型的には交差部を通じて、場合によっては中心部の遠位端部を通じてセルに入ることになる。したがって、中心部のうちで交差部どうしの間にある部分（図１ａ及び図１ｂの３）では、検体にとっての拡散経路が交差部そのものよりも長くなる可能性がある。拡散経路が長くなると、センサーの応答時間が長くなる。したがって、検体の拡散経路をできるだけ最小化することが好ましい。交差部どうしをすぐそばに配置することによって、これらの部分３の体積が最小化され、また検体のこれらの部分への拡散が促進される。したがって、好ましい一実施形態では、隣り合う交差部どうしは、１５０μｍ以下、たとえば１００μｍ以下の間隔で隔てられる。ファイバーの機械的強度を保持するために、交差部どうしは、少なくとも３０μｍ、たとえば少なくとも５０μｍ、又は少なくとも６０μｍの間隔で隔てられることが一般に好ましい。隣り合う交差部どうしの間隔は、中心部との交点における間隔とする。

本発明のセルは、典型的には、ＹＡＧレーザー又はエキシマーレーザーなどの適切な高周波レーザーを使用したレーザー切除によって形成される。穴を作製する代替手段、たとえば打ち抜き又はドリリングなどの機械的手段を使用することもできる。セルは、はじめに交差部用の穴を作ることによって作製される。これらの穴は、典型的にはファイバーの全幅を貫通するが、ファイバーの全幅を貫通しない交差部も考えられる。

交差部の形成に続いて、中心部が、典型的にはファイバーの遠位端部を通じたレーザー切除によって形成され、それによって各交差部が中心部と交差する。ファイバーの中心部の一部の材料が、交差部の形成によって既に除去されているため、中心部のレーザー切除が容易になる。中心部のレーザー切除は、たとえば下記のように実行される。
（ｉ）第１のレーザーパルス（又は第１の一連のレーザーパルス）が、ファイバーの遠位端部２と、第１の交差部ＣＲ１との間の材料を切除し、
（ｉｉ）第２のレーザーパルス（又は第２の一連のレーザーパルス）が、第１の交差部ＣＲ１と、第２の交差部ＣＲ２との間の材料を切除する、といった具合である。
この方法では、それぞれのレーザーパルス（又はそれぞれの一連のレーザーパルス）は、ごく少量の材料を除去するだけでよく、作製される穴の先細りは限られる。このようにして長さの増した中心部が、得られる。

セルの形成に続いて、指示剤をセル内に挿入する。このステップは、指示剤がセル内に固定化される結果を生む任意の適切な技術によって達成することができる。典型的な一実施形態では、指示剤とヒドロゲル形成モノマーとを含む混合物をセル内に挿入する。次いでヒドロゲル形成モノマーを重合させて、指示剤が内部に取り込まれたヒドロゲルをセル内に生成する。

ヒドロゲル形成モノマーは、重合すると、ヒドロゲル（すなわち、大量の水を吸収できる親水性の高いポリマー）が得られる、親水性の物質である。ヒドロゲル形成モノマーの例としては、ヒドロキシル基などの親水基を有するアクリレート（たとえばヒドロキシメタクリル酸エチル（ＨＥＭＡ））、アクリルアミド、ビニルアセテート、Ｎ−ビニルピロリドン、及び類似の物質が含まれる。このような物質から作製されるヒドロゲルは、生物学の分野で、たとえばセンサーにおける使用でよく知られている。所望であれば、代替又は追加のモノマー、たとえばエチレングリコールメタクリレート、又はポリエチレングリコールメタクリレートをヒドロゲル形成モノマーと組み合わせることができる。ジアクリレート及びジメタクリレートなどの架橋剤を使用することもできる。

重合反応は、加熱又は紫外線の照射など、任意の適切な手段によって、典型的には重合開始剤の存在下で開始することができる。紫外線は、関与する物質に対する損傷が通常少ないので好ましい。適切な開始剤は、当技術分野でよく知られているであろう。紫外線を使用する場合の光開始剤の例としては、Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）６５１（２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン）、及びＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）８１９（ビスアシルホスフィン）（チバガイギー）が含まれる。熱開始剤の例としては、ＡＩＰＤ（２，２’−アゾビス［２−（［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライド）、及びＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル））が含まれる。

第１の実施形態では、指示剤をヒドロゲル内に物理的に取り込む。これは単に、重合の開始に先立って指示剤をヒドロゲル形成モノマーと混合することによって達成される。或いは、開始剤をヒドロゲルに化学的に結合させることもできる。この後者の実施形態は、指示剤がヒドロゲルの構造から漏れ出すことが少なくなるという利点を有する。ヒドロゲルへの指示剤の化学的な結合は、指示剤を必要に応じて修飾して、重合反応に関与することになる基を含めることによって達成することができる。典型的には、指示剤は、Ｃ＝Ｃ二重結合を含むように修飾される。かくして、修飾された指示剤とヒドロゲル形成モノマーとの混合物を重合させると、指示剤並びにヒドロゲルに由来する単位を自らの構造内に含むポリマーが生成される。

重合性基を含めるための指示剤の修飾の一例は、Ｗａｎｇ（Ｗａｎｇ，Ｂ．、Ｗａｎｇ，Ｗ．、Ｇａｏ，Ｓ．、（２００１年）。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２９、３０８〜３２０）によって提供されている。この論文は、メタクリレート基で誘導体化されたアントラセンフルオロフォアに結合したモノボロン酸グルコース受容体の合成について記載している。

当業者ならば、類似の方法、又は当技術分野で知られている他の技術を使用して、代替指示剤に対する修飾を行うことができよう。

本発明を特定の実施形態に関して説明してきたが、本発明はそれらの特定の実施形態に限定されることを意図するものではないことを理解されたい。

Claims (10)

1. 媒体中の検体の濃度を検知又は測定するための光ファイバーセンサーであって、
   該センサーが、使用中に該媒体内に挿入するための感知領域を有し、該感知領域が、該検体のための指示剤を含有するセルを含み、
   該セルが、該ファイバー内に長手方向に配置された中心部と、該中心部と交差する１つ又は複数の交差部とを含む、センサー。
2. 前記中心部と交差する２つ又は３つの交差部を有する、請求項１に記載のセンサー。
3. 少なくとも１つの前記交差部が前記ファイバーの縁部まで延びており、使用中に前記媒体中の検体が前記セルに入れる、請求項１又は２に記載のセンサー。
4. 各交差部が、前記ファイバーの断面に沿って見たときに、隣り合う交差部に対しても少なくとも６０°の角度で配置されている、請求項１から３までのいずれか一項に記載のセンサー。
5. 隣り合う交差部どうしが、３０〜１００μｍの間隔で隔てられ、前記間隔が、各交差部と前記中心部との交点から測定されたものである、請求項１から４までのいずれか一項に記載のセンサー。
6. 実質的に本明細書に記載された通りである、請求項１から５までのいずれか一項に記載のセンサー。
7. 請求項１から６までのいずれか一項に記載の光ファイバーセンサーを作製する方法であって、
   （ａ）該ファイバーの感知領域を横切って延びる１つ又は複数の穴を形成して、１つ又は複数の交差部を設け、次いで（ｂ）該ファイバーの遠位端部を通じて、該ファイバーの該感知領域内を長手方向に延びる穴を形成して、中心部を設け、それによって該中心部を該１つ又は複数の交差部と交差させることによってセルを得るステップと、
   指示剤を該セルに供給するステップとを含む、方法。
8. 前記形成された穴の１つ又は複数にキャップを取り付けるステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記穴がレーザー切除によって作製される、請求項７又は８に記載の方法。
10. 媒体中の検体の濃度を検知又は測定する方法であって、
    請求項１から６までのいずれか一項に記載の光ファイバーセンサーの感知領域を該媒体内に挿入するステップと、
    該ファイバーに沿って入射光を通過させるステップと、
    放出される信号を測定するステップとを含む、方法。

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