JP2011512343A - Combination of 25-hydroxy-vitamin D3 and vitamin D3 to improve bone mineral density and treat osteoporosis - Google Patents

Combination of 25-hydroxy-vitamin D3 and vitamin D3 to improve bone mineral density and treat osteoporosis Download PDF

Info

Publication number
JP2011512343A
JP2011512343A JP2010546332A JP2010546332A JP2011512343A JP 2011512343 A JP2011512343 A JP 2011512343A JP 2010546332 A JP2010546332 A JP 2010546332A JP 2010546332 A JP2010546332 A JP 2010546332A JP 2011512343 A JP2011512343 A JP 2011512343A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
vitamin
oil
bone
combination
dose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2010546332A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP5509504B2 (en
Inventor
ニール ロバート バック，
ヴォウター クラエルホウト，
ブルーノ エイチ． ローエンベルガー，
エリサベス シュトークリン，
カイ ウルバン，
スヴェン ヴォルフラム，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of JP2011512343A publication Critical patent/JP2011512343A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP5509504B2 publication Critical patent/JP5509504B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A23L33/155—Vitamins A or D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Abstract

本発明者らは、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）および２５−ＯＨ Ｄ３（カルシフェジオール）を用いて、骨粗鬆症を治療および／または予防することについて開示する。骨吸収を阻害する１種類以上のビスホスホネート化合物も使用できる。医薬組成物の形態と投与量ならびに、薬の製造方法についても開示する。  We disclose the treatment and / or prevention of osteoporosis using vitamin D (cholecalciferol) and 25-OH D3 (calciferdiol). One or more bisphosphonate compounds that inhibit bone resorption can also be used. The form and dosage of the pharmaceutical composition and the method for producing the drug are also disclosed.

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

［技術分野］
本発明は、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）および２５−ヒドロキシビタミンＤ３（２５−ＯＨ Ｄ３）；カルシフェジオール）を使用して、骨粗鬆症を治療および／または予防することならびに、骨密度低下の重篤度を下げることに関する。 [Technical field]
The present invention uses vitamin D3 (cholecalciferol) and 25-hydroxyvitamin D3 (25-OH D3); calciferdiol) to treat and / or prevent osteoporosis and severe bone density loss. Related to lowering the degree.

［背景技術］
ビタミンＤ（エルゴカルシフェロールおよびコレカルシフェロールなど）とは、それぞれの生物活性によって定義される脂溶性化合物の総称である。ビタミンＤの欠乏によって、子どもではくる病、成人では骨軟化症が起こる。しかしながら、数ヶ月間にわたって１日あたりの推奨摂取量（すなわち、ビタミンＤ５〜１５μｇまたは２００〜６００ＩＵ）の１００倍を超えて慢性的に摂取すると、毒性が生じる可能性がある。ビタミンＤの場合、「毒性の閾値は体重１ｋｇあたり１日で５００〜６００ｍｃｇである。通常、成人はＲＤＡの３倍を超えて長期間消費すべきではない」（Ｇａｒｒｉｓｏｎ ＆ Ｓｏｍｅｒ， Ｔｈｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ｐｇ． ８２， １９９７）。高カルシウム血症は、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が３７５ｎｍｏｌ／Ｌを超えると生じることがある。最近になって、ビタミンＤの安全な上限レベルは少なくとも２５０μｇ／日（１０’０００ＩＵ）であることが確認された（Ｈａｔｈｃｏｃｋら Ａｍ．Ｊ Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． ８５：６〜１８， ２００７）。このような健康補助食品を摂取すると、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が約２００ｎｍｏｌ／Ｌになることが明らかになっている。 [Background technology]
Vitamin D (such as ergocalciferol and cholecalciferol) is a generic term for fat-soluble compounds defined by their respective biological activities. Vitamin D deficiency causes rickets in children and osteomalacia in adults. However, chronic ingestion in excess of 100 times the recommended daily intake (ie, vitamin D 5-15 μg or 200-600 IU) for several months can cause toxicity. In the case of vitamin D, “the threshold of toxicity is 500-600 mcg / kg body weight per day. Normally, adults should not consume more than 3 times the RDA for long periods of time” (Garison & Somer, The Nutrition Desk Reference). , Third Ed., McGraw-Hill, pg. 82, 1997). Hypercalcemia may occur when the blood concentration of 25-hydroxyvitamin D exceeds 375 nmol / L. Recently, it has been confirmed that the safe upper limit level of vitamin D is at least 250 μg / day (10′000 IU) (Hathcock et al. Am. J Clin. Nutr. 85: 6-18, 2007). It has been clarified that when such a dietary supplement is ingested, the blood concentration of 25-hydroxyvitamin D is about 200 nmol / L.

ビタミンＤは、２５−ヒドロキシビタミンＤ（カルシフェジオール；２５−ＯＨビタミンＤ；２５−ＯＨ Ｄ）を生成するのに肝臓でのヒドロキシル化が必要なプロホルモンの１つであり、この２５−ヒドロキシビタミンＤが腎臓や他の組織でさらにヒドロキシル化されて、ビタミンＤの活性ホルモン形態である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤが生成される。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、血液中に放出され、ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）と結合し、標的組織まで運ばれる。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤとビタミンＤ受容体とが結合することで、この複合体が細胞核で転写因子として機能するようになる。   Vitamin D is one of the prohormones that require hydroxylation in the liver to produce 25-hydroxyvitamin D (calciferdiol; 25-OH vitamin D; 25-OH D). D is further hydroxylated in the kidney and other tissues to produce 1,25-dihydroxyvitamin D, the active hormone form of vitamin D. 1,25-dihydroxyvitamin D is released into the blood, binds vitamin D binding protein (DBP), and is transported to the target tissue. By combining 1,25-dihydroxyvitamin D and vitamin D receptor, this complex functions as a transcription factor in the cell nucleus.

ビタミンＤ欠乏によって、骨吸収が促進されることがある。また、それによって、心臓血管系、免疫系、筋肉系の機能が調節されることもある。疫学的研究では、ビタミンＤ摂取とそれが血圧またはグルコース代謝におよぼす影響との関連性が見いだされている。ビタミンＤの活性は、副甲状腺ホルモンによる負のフィードバック制御下にある。   Vitamin D deficiency can promote bone resorption. It may also regulate cardiovascular, immune, and muscular functions. Epidemiological studies have found an association between vitamin D intake and its effect on blood pressure or glucose metabolism. Vitamin D activity is under negative feedback control by parathyroid hormone.

ビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３は、ともに今まで医薬品として投与されてきている。ビタミンＤは、言うまでもなく、広く利用可能である。米国では以前、２５−ＯＨ Ｄ３がオルガノン（Ｏｒｇａｎｏｎ） ＵＳＡから「ＣＡＬＤＥＲＯＬ」という商品名で販売されていたが、現在はＦＤＡの販売中止対象薬の一覧に含まれている。これは、コーン油と２５−ＯＨ Ｄ３を含有するゼラチンカプセルであった。   Both vitamin D and 25-OH D3 have been administered as pharmaceuticals. It goes without saying that vitamin D is widely available. In the United States, 25-OH D3 was previously sold under the trade name “CALDEROL” by Organon USA, but is now included in the FDA's list of discontinued drugs. This was a gelatin capsule containing corn oil and 25-OH D3.

現在は、液状の２５−ＯＨ Ｄ３が、スペインにてＦＡＥＳ Ｆａｒｍａから「ＨＩＤＲＯＦＥＲＯＬ」という商品名で油性溶液として販売されている。   Currently, liquid 25-OH D3 is sold as an oily solution under the trade name “HIDROFEROL” from FAES Farma in Spain.

また、ビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３との組み合わせが、動物の飼料に用いられている。飼料用の２５−ＯＨ Ｄ３は、ＤＳＭから「ＲＯＶＩＭＩＸ ＨＹ−Ｄ」という商品名で市販されている。   A combination of vitamin D and 25-OH D3 is also used in animal feed. 25-OH D3 for feed is commercially available from DSM under the trade name “ROVIMIX HY-D”.

５％〜５０％（ｗｔ／ｗｔ）の量で油に溶解された少なくとも２５−ＯＨ Ｄ３と酸化防止剤、２５−ＯＨ Ｄ３と油の液滴をカプセル化する作用剤、栄養添加剤（ビタミンＤ３など）を含む飼料プレミックス組成物が、Ｔｒｉｔｓｃｈら（米国特許出願公開第２００３／０１７０３２４号明細書）によって開示されている。このプレミックスを、家禽類、ブタ、イヌまたはネコ用の食品に添加してもよい。この組成物は、２５−ＯＨ Ｄ３を酸化に対して安定させる。   At least 25-OH D3 and antioxidant dissolved in oil in an amount of 5% to 50% (wt / wt), an agent encapsulating 25-OH D3 and oil droplets, a nutritional additive (vitamin D3 Etc.) is disclosed by Tritsch et al. (US Patent Publication No. 2003/0170324). This premix may be added to food for poultry, pigs, dogs or cats. This composition stabilizes 25-OH D3 against oxidation.

２５−ＯＨビタミンＤ３とビタミンＤ３の組み合わせを動物用の飼料に添加することが、Ｓｉｍｏｅｓ−Ｎｕｎｅｓら（米国特許出願公開第２００５／００６４０１８号明細書）によって開示されている。特に、約１０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇの２５−ＯＨビタミンＤ３と、約２００ＩＵ／ｋｇ〜約４，０００ＩＵ／ｋｇのビタミンＤ３を、ブタ用の飼料に添加する。この添加によって、ブタの骨強度が改善される。   The addition of a combination of 25-OH vitamin D3 and vitamin D3 to animal feed is disclosed by Simones-Nunes et al. (US Patent Application Publication No. 2005/0064018). In particular, about 10 μg / kg to about 100 μg / kg of 25-OH vitamin D3 and about 200 IU / kg to about 4,000 IU / kg of vitamin D3 are added to the feed for pigs. This addition improves pig bone strength.

２５−ＯＨビタミンＤ３とビタミンＤ３の組み合わせを家禽類用の飼料に添加して、脛骨軟骨発育不全症の影響を改善することが、Ｓｔａｒｋら（米国特許第５，６９５，７９４号明細書）によって開示されている。   According to Stark et al. (US Pat. No. 5,695,794), a combination of 25-OH vitamin D3 and vitamin D3 can be added to poultry feed to improve the effects of tibial cartilage dysgenesis. It is disclosed.

Ｂｏｒｅｎｓｔｅｉｎらの米国特許第５，０４３，１７０号明細書には、産卵鶏および老齢鶏の卵殻強度および下肢強度を改善するための、ビタミンＤ３と、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールまたは１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールのいずれかとの組み合わせが開示されている。   US Pat. No. 5,043,170 to Borenstein et al. Describes vitamin D3 and 1-α-hydroxycholecalciferol or 1α, 25 to improve eggshell strength and lower limb strength in laying and aged chickens. -Combinations with any of the dihydroxycholecalciferols are disclosed.

Ｃｈｕｎｇらによる国際公開第２００７／０５９９６０号パンフレットには、ビタミンＤ３と２５−ヒドロキシビタミンＤ３の両方を含有する食餌を与えられた雌ブタで、全身の健康状態、体格、産仔数と健康、その他の生産パラメータが改善されることが開示されている。また、ヒト用の２５−ＯＨ Ｄ３栄養補助食品が開示されているが、体重１ｋｇあたり５〜１５マイクログラムというその投与量の範囲（一人あたり３００〜９００マイクログラムという極めて高い一日投与量に相当）は極めて高い。   WO 2007/059960 by Chung et al. In a sow fed a diet containing both vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D3, including general health status, physique, number of pups and health, etc. It has been disclosed that the production parameters are improved. Also disclosed is a 25-OH D3 dietary supplement for humans, but its dosage range of 5-15 micrograms per kilogram of body weight (corresponding to an extremely high daily dosage of 300-900 micrograms per person) ) Is extremely high.

ビスホスホネート化合物は、ピロリン酸の代謝的に安定した類似体であり、骨の破壊を防ぐことで、骨粗鬆症の治療に有効である（すなわち抗吸収性薬剤）として承認されていた。ビスホスホネート化合物は、骨のカルシウムとリン酸塩の結晶形態であるヒドロキシアパタイトに吸着される。このため、ビスホスホネート化合物は、カルシウムの流出を阻害することで、骨吸収を防止する。   Bisphosphonate compounds are metabolically stable analogs of pyrophosphate and have been approved as effective in treating osteoporosis (ie, anti-resorptive agents) by preventing bone destruction. Bisphosphonate compounds are adsorbed to hydroxyapatite, a crystalline form of bone calcium and phosphate. For this reason, a bisphosphonate compound prevents bone resorption by inhibiting the outflow of calcium.

Ｆｒａｎｃｉｓ（米国特許第４，２３０，７００号明細書および同第４，３３０，５３７号明細書）は、エチドロン酸と、約１００ＩＵ〜約５０，０００ＩＵのビタミンＤ様化合物との組み合わせによって、骨吸収を阻害することについて開示している。   Francis (US Pat. Nos. 4,230,700 and 4,330,537) is a bone resorption by the combination of etidronic acid and a vitamin D-like compound of about 100 IU to about 50,000 IU. Is disclosed.

Ｆｌｅｓｈｎｅｒ−Ｂａｒａｋ（国際公開第０３／００７９１６号パンフレット）は、ビスホスホネート化合物と、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３または２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３などの天然ビタミンＤ誘導体、あるいは２５−ＯＨビタミンＤ３の投与について開示している。   Freshner-Barak (WO 03/007916 pamphlet) describes the administration of bisphosphonate compounds and natural vitamin D derivatives such as 1,25-dihydroxyvitamin D3 or 24,25-dihydroxyvitamin D3, or 25-OH vitamin D3. Disclosure.

Ｄａｉｆｏｔｉｓら（国際公開第０３／０８６４１５号パンフレット）は、少なくとも１種のビスホスホネート化合物と、ビタミンＤ２および／またはビタミンＤ３の不活性型代謝物約１００ＩＵ〜約６０，０００ＩＵとの組み合わせによって、骨吸収を阻害することについて開示している。   Daifotis et al. (WO 03/086415) provides bone resorption by combining at least one bisphosphonate compound with vitamin D2 and / or an inactive metabolite of vitamin D3 from about 100 IU to about 60,000 IU. It discloses disinhibiting.

上述した文献には、ビタミンＤ３と２５−ＯＨ Ｄ３の併用が、意外なことにヒトの骨粗鬆症の治療および／または予防に有益である旨は、教示も示唆もされていなかった。組成物の形態と投与量によって、骨代謝に対する望ましい効果が得られる。他の利点および改善点については、後述するか、あるいは本明細書の開示内容から自明であろう。   The literature mentioned above did not teach or suggest that the combination of vitamin D3 and 25-OH D3 is surprisingly beneficial for the treatment and / or prevention of human osteoporosis. Depending on the form and dosage of the composition, the desired effect on bone metabolism is obtained. Other advantages and improvements will be described later or will be apparent from the disclosure herein.

［発明の詳細な説明］
ヒトの骨の健康用の薬、栄養補給食品または食品として使用される、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）と２５−ＯＨ Ｄ３（カルシフェジオール）との組み合わせには、ビタミンＤ３単独または２５−ヒドロキシビタミンＤ３単独の投与にまさる利点があることが見いだされている。ヒトは、子どもや若者をはじめとして、誕生から成人まで、１８歳から８０歳まで、あるいは８０歳を超えるなど、どの年齢であってもよい。 Detailed Description of the Invention
The combination of vitamin D3 (cholecalciferol) and 25-OH D3 (calciferdiol) used as a human bone health medicine, nutritional supplement or food includes vitamin D3 alone or 25-hydroxyvitamin It has been found that there are advantages over administration of D3 alone. Humans can be of any age, including children and young people, from birth to adult, from 18 to 80 years, or over 80 years.

第１の態様では、ビタミンＤ３および２５−ＯＨ Ｄ３の両方と薬学的に許容されるキャリアとを投与し、これによって骨の健康を維持および／または骨粗鬆症を治療および／または予防するために、ヒトで使用するのに適した１種類以上の医薬品、栄養補給食品または食品組成物が得られる。   In a first aspect, a human is administered to administer both vitamin D3 and 25-OH D3 and a pharmaceutically acceptable carrier, thereby maintaining bone health and / or treating and / or preventing osteoporosis. One or more pharmaceuticals, nutritional supplements or food compositions suitable for use in

また、本発明は、有効成分が本質的にビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３の組み合わせからなる、骨疾患を治療および／または骨の健康を維持するためのヒト用の医薬組成物にも関する。   The present invention also relates to a human pharmaceutical composition for treating bone diseases and / or maintaining bone health, wherein the active ingredient consists essentially of a combination of vitamin D and 25-OH D3.

別の態様では、ビタミンＤ３および２５−ＯＨ Ｄ３の多数回分の投与量の組成物を含むキットが得られる。これらを瓶やブリスター包装、あるいはバイアルラックなどの容器に封入しておいてもよい。任意に、ビスホスホネート化合物などの１種類以上の他の骨粗鬆症薬を容器に同梱してもよい。さらに、ある投与量として組成物をヒトに投与するための指示もキット内に含まれている。   In another aspect, a kit is obtained that includes multiple dose compositions of vitamin D3 and 25-OH D3. You may enclose these in containers, such as a bottle, blister packaging, or a vial rack. Optionally, one or more other osteoporosis drugs such as bisphosphonate compounds may be packaged in the container. In addition, instructions for administering the composition as a dose to humans are included in the kit.

別の態様では、骨粗鬆症を治療および／または予防するために、少なくともビタミンＤ３および２５−ヒドロキシビタミンＤ３をヒトに投与する方法が得られる。これについては、１日１回、１週間に１回または１ヶ月に１回投与すればよい。   In another aspect, a method is provided for administering at least vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D3 to a human to treat and / or prevent osteoporosis. For this, it may be administered once a day, once a week or once a month.

ビタミンＤ３と２５−ＯＨ Ｄ３は、他の骨粗鬆症薬の有無を問わず、組み合わせで、あるいは別々の製剤として併用投与することが可能（必ずしも同時でなくてもよい）である。「他の骨粗鬆症薬」とは、本明細書で使用する場合、骨粗鬆症の軽減、寛解、予防、発症遅延などのために投与できる他の化合物を示す。一例として、ビスホスホネート、モノクローナル抗体、カルシウム形態、エストロゲン、フィトエストロゲンなどがあげられる。   Vitamin D3 and 25-OH D3 can be administered in combination or as separate preparations with or without other osteoporosis drugs (not necessarily simultaneously). “Other osteoporosis drugs” as used herein refers to other compounds that can be administered to reduce, remit, prevent, delay onset, etc. of osteoporosis. Examples include bisphosphonates, monoclonal antibodies, calcium forms, estrogens, phytoestrogens and the like.

本発明の別の態様は、２５−ＯＨ Ｄ３、好ましくはビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３の組み合わせを含有する、ヒトが消費するのに適した骨の健康促進食品、機能性食品、栄養補助食品または栄養補給食品である。別の実施形態では、２５−ＯＨ Ｄ３が、単独またはビタミンＤとの組み合わせで、ヒトが消費するのに適した食品、機能性食品、栄養補助食品または栄養補給食品中の骨の健康促進有効成分である。２５−ＯＨおよび／またはＤ３の投与量は、医薬品製品に存在する場合と同じであってもよいが、好ましくは、それよりも少ない範囲になりやすい。栄養補助食品および栄養補給食品は、錠剤、カプセルまたは他の便利な剤形の形であってもよい。食品は、飲料または食品であってもよく、必要があれば、他のビタミン、ミネラルなど、栄養的に効果的な他の化合物を含有してもよい。   Another aspect of the present invention is a bone health promoting food, functional food, dietary supplement or food containing 25-OH D3, preferably a combination of vitamin D and 25-OH D3, suitable for human consumption. It is a nutritional supplement. In another embodiment, 25-OH D3, alone or in combination with vitamin D, is a bone health promoting active ingredient in a food, functional food, nutritional supplement or nutritional supplement suitable for human consumption It is. The dose of 25-OH and / or D3 may be the same as that present in the pharmaceutical product, but preferably tends to be in a smaller range. Nutritional supplements and dietary supplements may be in the form of tablets, capsules or other convenient dosage forms. The food may be a beverage or food and may contain other nutritionally effective compounds such as other vitamins and minerals if desired.

本明細書および特許請求の範囲全体で使用する場合、以下の定義を適用する。   As used throughout this specification and claims, the following definitions apply:

「骨の健康」は、広義語を想定している。骨の健康の維持は、骨粗鬆症／骨減少症、くる病／骨軟化症の予防、正常な骨吸収／形成および再生イベントの維持、正常なＣａ＋代謝の維持、異常流出の予防、ピーク骨量の増加を包含することを想定している。   “Bone health” assumes a broad term. Maintenance of bone health includes osteoporosis / osteopenia, prevention of rickets / osteomalacia, maintenance of normal bone resorption / formation and regeneration events, maintenance of normal Ca + metabolism, prevention of abnormal outflow, peak bone mass It is assumed to include an increase.

「ビタミンＤ」は、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）および／またはビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）のいずれかを示す。ヒトは、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）を生成できないが、これをビタミンＤ源として使うことはできる。ビタミンＤ２は、さまざまな植物によって合成可能であり、ビタミンＤに相当するものとしてサプリメントでビタミンＤに使用されることが多い。   “Vitamin D” indicates either vitamin D3 (cholecalciferol) and / or vitamin D2 (ergocalciferol). Humans cannot produce vitamin D2 (ergocalciferol), but it can be used as a source of vitamin D. Vitamin D2 can be synthesized by various plants and is often used in vitamin D supplements as an equivalent to vitamin D.

「ビタミンＤ代謝物」は、２５−ヒドロキシビタミンＤ３以外のビタミンＤの代謝物を意味する。   “Vitamin D metabolite” means a metabolite of vitamin D other than 25-hydroxyvitamin D3.

「２５−ＯＨ Ｄ３」は、具体的には２５−ヒドロキシビタミンＤ３を示す。   “25-OH D3” specifically indicates 25-hydroxyvitamin D3.

「２５−ＯＨ Ｄ」は、血漿中に見られる主要な循環型であるビタミンＤ２またはビタミンＤ３のいずれかの２５−ヒドロキシル化代謝物を示す。   “25-OH D” refers to the 25-hydroxylated metabolite of either vitamin D2 or vitamin D3, which are the major circulating forms found in plasma.

「予防する」には、疾患の寛解、症候の重篤度の低減、早期介入、疾患の発症期間の延長を含むことを想定しており、患者がその疾患にもはや羅患しないとか、何の症候も経験しないとかいった状況に限定されることを意図したものではない。   “Preventing” is intended to include remission of the disease, reduction of the severity of symptoms, early intervention, extension of the onset of the disease, and whether the patient is no longer affected by the disease, It is not intended to be limited to situations where no symptoms are experienced.

「ビスホスホネート」は、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、オルパドロン酸、ミノドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸を含む。   “Bisphosphonate” includes alendronic acid, clodronic acid, etidronic acid, ibandronic acid, olpadronic acid, minodronic acid, pamidronic acid, risedronic acid, tiludronic acid, zoledronic acid.

「他の骨粗鬆症薬」とは、本明細書で使用する場合、骨粗鬆症の軽減、寛解、予防、発症遅延などのために投与できる他の化合物を示す。一例として、ビスホスホネート、モノクローナル抗体、カルシウム形態、エストロゲン、フィトエストロゲンなどがあげられる。   “Other osteoporosis drugs” as used herein refers to other compounds that can be administered to reduce, remit, prevent, delay onset, etc. of osteoporosis. Examples include bisphosphonates, monoclonal antibodies, calcium forms, estrogens, phytoestrogens and the like.

ビタミンＤ欠乏は、骨の健康問題の筆頭要因の１つである。ビタミンＤ欠乏／不足は、特に高齢者の個体群や、年齢とは関係なく慢性的に動けない人々の間で多く見られる症状である。さらに、乳児、幼児、児童、青年、若い成人も隠れたビタミンＤ欠乏に羅患する可能性がある。これは、太陽光にあたる時間の全般的な不足、体がビタミンＤを作ったりこれを効率的に代謝したりする機能が衰えたこと、あるいは屋外にいるときには常に日焼け止めを使用するなどの他の多数の原因による場合がある。よって、本発明の一態様は、高齢者の個体群においてビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３との組み合わせを使用し、骨の健康を促進することにある。本明細書全体で使用する場合、「高齢者の」という表現は、６５歳を超えた個体、好ましくは７０歳を超え、さらには８０歳を超えた個体すら包含することを想定している。   Vitamin D deficiency is one of the leading causes of bone health problems. Vitamin D deficiency / deficiency is a common symptom, particularly among older populations and people who are chronically unrelated to age. In addition, infants, toddlers, children, adolescents and young adults can also suffer from hidden vitamin D deficiencies. This may be due to the general lack of time spent in sunlight, the ability of the body to make vitamin D or metabolize it efficiently, or the use of sunscreen whenever you are outdoors. May be due to a number of causes. Thus, one aspect of the present invention is to use a combination of vitamin D and 25-OH D3 in the elderly population to promote bone health. As used throughout this specification, the expression “elderly” is intended to encompass individuals over 65 years old, preferably over 70 years old, and even individuals over 80 years old.

別の実施形態では、この２５−ＯＨ Ｄ３とビタミンＤの組み合わせが、ビタミンＤ欠乏または不足が特徴である症状を発症する危険性のある人々で、骨の健康を維持するのに適している。これには、特に閉経後の女性（すなわち４５歳前後以上）や４５歳前後以上の男性をはじめとするすべての成人を含み得る。これは特に、伝統的に長い衣服を着用する、日常的に屋外に出ない、太陽光にあたるときにサンスクリーン製剤を使用する、あるいは地理的に赤道から北または南に離れた太陽光がそれほど強くない地域で暮らす人々など、自然の太陽光を大量に浴びていない個体の骨の健康を維持するのに、特に適している。   In another embodiment, the 25-OH D3 and vitamin D combination is suitable for maintaining bone health in people at risk of developing symptoms characterized by vitamin D deficiency or deficiency. This may include all adults, especially postmenopausal women (ie around 45 years old and older) and men around 45 years old and older. This is particularly the case when wearing traditionally long clothes, not going out outdoors, using sunscreen formulations when exposed to sunlight, or with sunlight that is geographically far north or south from the equator. It is particularly suitable for maintaining the bone health of individuals who are not exposed to large amounts of natural sunlight, such as those living in areas where they are not.

別の実施形態では、２５−ＯＨ Ｄ３とビタミンＤの組み合わせが、骨成長のモデリングフェーズにある子どもや若い成人で骨の健康を改善するのに適している。これは、ピーク骨量に達する前にビタミンＤ欠乏または不足の危険性があるときに、ことさら懸案事項である。これは特に、伝統的に長い衣服を着用する、日常的に屋外に出ない、太陽光にあたるときにサンスクリーン製剤を使用する、あるいは地理的に赤道から北または南に離れた太陽光がそれほど強くない地域で暮らす人々など、自然の太陽光を大量に浴びていないピーク骨量前の個体で、骨の健康を改善するのに適している。このように、本発明の別の態様は、２５−ＯＨ Ｄ３とビタミンＤ３の組み合わせを使用して、骨成長のモデリングフェーズにある個体のピーク骨量を増加させることである。   In another embodiment, the combination of 25-OH D3 and vitamin D is suitable for improving bone health in children and young adults who are in the modeling phase of bone growth. This is especially a concern when there is a risk of vitamin D deficiency or deficiency before peak bone mass is reached. This is particularly the case when wearing traditionally long clothes, not going out outdoors, using sunscreen formulations when exposed to sunlight, or with sunlight that is geographically far north or south from the equator. Individuals before peak bone mass that are not exposed to large amounts of natural sunlight, such as people living in areas where there is no natural area, are suitable for improving bone health. Thus, another aspect of the invention is to use a combination of 25-OH D3 and vitamin D3 to increase the peak bone mass of an individual in the modeling phase of bone growth.

本発明の別の態様は、ビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３の組み合わせを投与することで、（小児脂肪便症、スプルー症候群または短腸症候群に羅患しているなど）吸収不良症候群のある人において、骨の健康を維持する方法である。   Another aspect of the invention is to administer a combination of vitamin D and 25-OH D3 in a person with malabsorption syndrome (such as suffering from childhood steatosis, sprue syndrome or short bowel syndrome). A way to maintain bone health.

本発明の別の態様は、ビタミンＤを効率よく処理して２５−ヒドロキシビタミンＤに変えることのできない肝機能障害のある人において、その人にビタミンＤと２５−ヒドロキシビタミンＤ３の組み合わせを提供することで、骨の健康を維持する方法である。   Another aspect of the present invention provides a combination of vitamin D and 25-hydroxyvitamin D3 in a person with liver dysfunction that cannot efficiently treat vitamin D to be converted to 25-hydroxyvitamin D. This is a way to maintain bone health.

ビタミンＤ３および２５−ＯＨ Ｄ３は、どのような供給源から入手したものであってもよく、その組成物も従来の技術を用いて調製してもよい。通常、ビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３またはその両方の結晶を、加熱攪拌しながら（別々にまたは一緒に）油に溶解させる。好ましくは、油を容器に移して加熱する。その後、油の温度を維持または経時的に上昇させながら、ビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３またはその両方を容器に入れる。組成物を攪拌して、ビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３またはその両方の結晶を溶解させる。油に入れる前に、製粉および／または篩過によって結晶の大きさを小さくし、溶解しやすくしておいてもよい。組成物の攪拌は、かき回し、容器の回転、混合、均質化、再循環または超音波処理によって実施してもよい。好ましくは、油を容器に入れて約８０℃〜約８５℃の温度まで加熱し、大きさを揃えた結晶を容器に入れ、中身をかき回して結晶を油に溶解させる。   Vitamin D3 and 25-OH D3 may be obtained from any source, and compositions thereof may also be prepared using conventional techniques. Usually, the crystals of vitamin D3, 25-OH D3 or both are dissolved in the oil with heating and stirring (separately or together). Preferably, the oil is transferred to a container and heated. Vitamin D3, 25-OH D3 or both are then placed in the container while maintaining or increasing the temperature of the oil over time. The composition is agitated to dissolve the crystals of vitamin D3, 25-OH D3 or both. Before being put into the oil, the crystal size may be reduced by milling and / or sieving to facilitate dissolution. Agitation of the composition may be performed by agitation, container rotation, mixing, homogenization, recirculation or sonication. Preferably, the oil is placed in a container and heated to a temperature of about 80 ° C. to about 85 ° C., crystals having a uniform size are placed in the container, and the contents are stirred to dissolve the crystals in the oil.

「油」は、ババス油、ココナッツ油、コフネヤシ油、ムルムル脂、パーム核油またはホシダネヤシ油など、食用油、脂質または脂肪のいずれであってもよい。油は、天然油、合成油、半合成油またはこれらの組み合わせであってもよい。天然油は、どのような供給源に由来するものであってもよい（動物、植物、真菌、海洋など）；合成または半合成油は、都合のよい技術で製造してもよい。好ましくは、油は、植物中鎖トリグリセリド、主にカプリル酸およびカプリン酸の混合物である。組成物は、任意に、たとえば、酸化防止剤、保存剤、溶解剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤または緩衝剤、湿潤剤、これらの組み合わせなどの１種類以上の他の好適な成分を含むものであってもよい。上記は、薬学的に許容されるキャリアの例である。   The “oil” may be any of edible oils, lipids or fats, such as babassu oil, coconut oil, kofune coconut oil, murmul fat, palm kernel oil, or pear palm oil. The oil may be natural oil, synthetic oil, semi-synthetic oil or a combination thereof. Natural oils may be derived from any source (animals, plants, fungi, marine, etc.); synthetic or semi-synthetic oils may be produced by any convenient technique. Preferably, the oil is a mixture of plant medium chain triglycerides, mainly caprylic acid and capric acid. The composition optionally includes one or more other suitable ingredients such as, for example, antioxidants, preservatives, solubilizers, surfactants, pH adjusting or buffering agents, wetting agents, combinations thereof and the like. It may be. The above are examples of pharmaceutically acceptable carriers.

好適な酸化防止剤としては、トコフェロール、混合トコフェロール、天然または合成供給源由来のトコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ローズマリー抽出物のような天然酸化防止剤、没食子酸プロピル、ヒト用医薬品の製造に用いられる他の任意の酸化防止剤があげられる。好ましくは、酸化防止剤がトコフェロールである。好適な保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、これらの組み合わせがあげられる。好適な溶解剤としては、アルコール、塩素化炭化水素、これらの組み合わせなどの無機溶媒または有機溶媒があげられる。好適な界面活性剤は、パルミチン酸アスコルビル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、これらの組み合わせなど、アニオン系、カチオン系または非イオン系であってもよい。好適なｐＨ調整剤または緩衝剤としては、クエン酸−クエン酸ナトリウム、リン酸−リン酸ナトリウム、酢酸−酢酸ナトリウム、これらの組み合わせがあげられる。好適な湿潤剤としては、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、これらの組み合わせがあげられる。   Suitable antioxidants include tocopherols, mixed tocopherols, tocopherols from natural or synthetic sources, butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), natural antioxidants such as rosemary extract, Examples include propyl gallate and other optional antioxidants used in the manufacture of human pharmaceuticals. Preferably, the antioxidant is tocopherol. Suitable preservatives include methyl paraben, propyl paraben, potassium sorbate, sodium benzoate, benzoic acid, and combinations thereof. Suitable solubilizers include inorganic or organic solvents such as alcohols, chlorinated hydrocarbons, and combinations thereof. Suitable surfactants may be anionic, cationic or nonionic, such as ascorbyl palmitate, polysorbate, polyethylene glycol, combinations thereof and the like. Suitable pH adjusters or buffers include citric acid-sodium citrate, phosphoric acid-sodium phosphate, acetic acid-sodium acetate, and combinations thereof. Suitable wetting agents include glycerol, sorbitol, polyethylene glycol, propylene glycol, and combinations thereof.

油組成物を形成したら、これを他のさまざまな有用な組成物に取り込むことができる。そのうちのいくつかを、以下にあげておく。たとえば、エマルションを形成してもよく、これを任意にカプセル化または噴霧乾燥させてもよい。上述した非水性組成物を水性組成物と組み合わせることで、多岐にわたるエマルションを調製できる。エマルションは、どのようなタイプであってもよい。好適なエマルションとしては、水中油滴型エマルション、油中水滴型エマルション、無水エマルション、固体エマルション、マイクロエマルションがあげられる。エマルションの調製には、都合のよい任意の技術を使用してもよい。エマルションは、水性組成物と非水性（油など）組成物を含有し、後者は、油組成物の総重量に対して約３重量％〜約５０重量％の量で油に溶解されたビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３またはその両方を（別々にまたは一緒に）含む。本明細書で使用する場合、「水性組成物」および「水性相」は同義に用いられる。通常、エマルションは約２０％〜約９５％の水性組成物と、約５％〜約８０％の非水性組成物とを含み得る。しかしながら、好ましくは、エマルションが約８５％〜約９５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の水性組成物と、約５％〜約１５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の非水性組成物とを含有する。都合のよいことに、非水性組成物が液滴として水性組成物中に分散していてもよい。たとえば、液滴の平均直径が水性組成物中で約５００ｎｍ未満であってもよい。都合のよいことに、液滴の平均直径が約１００ｎｍ〜約２００ｎｍである。   Once the oil composition is formed, it can be incorporated into a variety of other useful compositions. Some of them are listed below. For example, an emulsion may be formed and optionally encapsulated or spray dried. A wide variety of emulsions can be prepared by combining the non-aqueous composition described above with an aqueous composition. The emulsion may be of any type. Suitable emulsions include oil-in-water emulsions, water-in-oil emulsions, anhydrous emulsions, solid emulsions, and microemulsions. Any convenient technique may be used to prepare the emulsion. The emulsion contains an aqueous composition and a non-aqueous (such as oil) composition, the latter being vitamin D3 dissolved in oil in an amount of about 3% to about 50% by weight relative to the total weight of the oil composition. , 25-OH D3 or both (separately or together). As used herein, “aqueous composition” and “aqueous phase” are used interchangeably. Typically, the emulsion may comprise about 20% to about 95% aqueous composition and about 5% to about 80% non-aqueous composition. Preferably, however, the emulsion contains from about 85% to about 95% (vol / vol) aqueous composition and from about 5% to about 15% (vol / vol) non-aqueous composition. Conveniently, the non-aqueous composition may be dispersed in the aqueous composition as droplets. For example, the average diameter of the droplets may be less than about 500 nm in the aqueous composition. Conveniently, the average diameter of the droplets is from about 100 nm to about 200 nm.

特に有利な実施形態では、エマルションは、後にエマルションをさらに処理する（噴霧乾燥など）際に、油組成物のカプセル化を容易にするカプセル化剤を含有する。カプセル化剤は、油組成物をカプセル化できる食用物質であれば何でもよい。好ましくは、カプセル剤が主にコロイド状物質である。このような物質としては、デンプン、動物供給源由来のタンパク質（ゼラチンを含む）、植物供給源由来のタンパク質、カゼイン、ペクチン、アルギン酸塩、寒天、マルトデキストリン、リグニンスルホン酸塩、セルロース誘導体、糖質、糖類、ソルビトール、ゴム、これらの組み合わせがあげられる。   In a particularly advantageous embodiment, the emulsion contains an encapsulating agent that facilitates encapsulation of the oil composition when the emulsion is further processed (such as spray drying) later. The encapsulating agent may be any edible substance that can encapsulate the oil composition. Preferably, the capsule is primarily a colloidal material. Such substances include starch, protein from animal sources (including gelatin), protein from plant sources, casein, pectin, alginate, agar, maltodextrin, lignin sulfonate, cellulose derivatives, carbohydrates , Sugars, sorbitol, rubber, and combinations thereof.

好適なデンプンとしては、植物デンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹのＣＡＰＳＵＬ（登録商標）またはＨＩ−ＣＡＰ（登録商標）など）、他の食品用化工デンプン、これらの組み合わせがあげられる。好ましくは、デンプンがＣＡＰＳＵＬ（登録商標）化工植物デンプンである。動物供給源由来の好適なタンパク質としては、ゼラチン（ウシゼラチン、ブルーム強度の異なるブタゼラチン（Ａ型またはＢ型）、魚ゼラチンなど）、脱脂乳タンパク質、カゼイン塩、これらの組み合わせがあげられる。好ましくは、動物タンパク質がゼラチンである。植物供給源由来の好適なタンパク質としては、ジャガイモタンパク質（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｐｒｅｒｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ａｎｏｎｙｍｅ， Ｌｅｓｔｒｅｍ，ＦｒａｎｃｅのＡＬＢＵＲＥＸ（登録商標）など）、マメタンパク質、ダイズタンパク質、これらの組み合わせがあげられる。好ましくは、植物タンパク質がＡＬＢＵＲＥＸ（登録商標）ジャガイモタンパク質である。デキストロース当量の異なる好適なマルトデキストリンとして、マルトデキストリン５、マルトデキストリン１０、マルトデキストリン１５、マルトデキストリン２０、マルトデキストリン２５、これらの組み合わせがあげられる。好ましくは、マルトデキストリンが、マルトデキストリン１５である。好適なセルロース誘導体として、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、これらの組み合わせがあげられる。好適な糖類として、ラクトース、スクロースまたはこれらの組み合わせがあげられる。好ましくは、糖類がスクロースである。好適なゴムとして、アカシア、ローカストビーン、カラギーナン、これらの組み合わせがあげられる。好ましくは、ゴムがアカシアゴムである。   Suitable starches include plant starches (such as CAPSUL® or HI-CAP® from National Starch & Chemical Corp., New York, NY), other food modified starches, and combinations thereof. . Preferably, the starch is a CAPSUL® modified plant starch. Suitable proteins from animal sources include gelatin (bovine gelatin, porcine gelatin with different bloom strength (type A or B), fish gelatin, etc.), skim milk protein, casein salts, and combinations thereof. Preferably, the animal protein is gelatin. Suitable proteins derived from plant sources include potato proteins (such as Roquette Pres Society Anonyme, Restrem, France's ALBURX®), legume proteins, soy proteins, and combinations thereof. Preferably, the plant protein is ALBUREX® potato protein. Suitable maltodextrins having different dextrose equivalents include maltodextrin 5, maltodextrin 10, maltodextrin 15, maltodextrin 20, maltodextrin 25, and combinations thereof. Preferably, the maltodextrin is maltodextrin 15. Suitable cellulose derivatives include ethyl cellulose, methyl ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and combinations thereof. Suitable sugars include lactose, sucrose or combinations thereof. Preferably, the saccharide is sucrose. Suitable rubbers include acacia, locust bean, carrageenan and combinations thereof. Preferably, the rubber is acacia rubber.

エマルションがカプセル化剤を含む場合、このカプセル化剤を都合のよい技術で水に分散させ、水性相を形成してもよい。水性相は、選択した成分の特性に応じて、溶液であっても混合物であってもよい。選択した成分の分散には、均質化、混合、乳化、再循環、静的混合、超音波処理、かき混ぜ、加熱またはこれらの組み合わせをはじめとする都合のよい技術を用いればよい。その後、得られる水性相の粘度を、必要に応じて水を加えて調整してもよい。エマルションの水性組成物は、非水性組成物に関して上述したものを含むがこれに限定されるものではない、他の好適な物質を任意に含むものであってもよい。好ましくは、水性組成物は、カプセル化剤、成膜剤、可塑剤、保存剤、酸化防止剤またはこれらの組み合わせを含むものであってもよい。好適な保存剤として、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、これらの組み合わせがあげられる。好適な酸化防止剤として、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、クエン酸、これらの組み合わせがあげられる。   If the emulsion contains an encapsulating agent, the encapsulating agent may be dispersed in water by any convenient technique to form an aqueous phase. The aqueous phase may be a solution or a mixture depending on the properties of the selected components. Convenient techniques including homogenization, mixing, emulsification, recirculation, static mixing, sonication, agitation, heating, or combinations thereof may be used to disperse the selected components. Then, you may adjust the viscosity of the aqueous phase obtained by adding water as needed. The aqueous composition of the emulsion may optionally include other suitable materials, including but not limited to those described above with respect to the non-aqueous composition. Preferably, the aqueous composition may contain an encapsulating agent, a film-forming agent, a plasticizer, a preservative, an antioxidant, or a combination thereof. Suitable preservatives include methyl paraben, propyl paraben, sorbic acid, potassium sorbate, sodium benzoate, and combinations thereof. Suitable antioxidants include sodium ascorbate, ascorbic acid, citric acid, and combinations thereof.

好ましくは、水性相が、オクテニルスクシニルデンプン（ＣＡＰＳＵＬ（登録商標））、マルトデキストリン、アスコルビン酸ナトリウムなどの食品用化工デンプンを含有する。別の好ましい水性相は、ジャガイモタンパク質（ＡＬＢＵＲＥＸ（登録商標））、マルトデキストリン２０、アスコルビン酸ナトリウムを含有する。選択した成分を水に溶解させるには、都合のよい技術、好ましくはかき混ぜを使用してもよい。混合物を、好ましくはこれが均一で塊のないものになるまで均質化する。好ましくは、約５０℃〜約７５℃の温度で均質化を実施する。その後、得られる水性相の最終粘度を、好ましくは約２５０ｃｐ〜約４５０ｃｐ、一層好ましくは約３００ｃｐ〜約４００ｃｐ、なお一層好ましくは約３８５ｃｐの所望の粘度に調整してもよい。   Preferably, the aqueous phase contains food modified starches such as octenyl succinyl starch (CAPSUL®), maltodextrin, sodium ascorbate. Another preferred aqueous phase contains potato protein (ALBUREX®), maltodextrin 20, sodium ascorbate. Any convenient technique, preferably agitation, may be used to dissolve the selected ingredients in water. The mixture is preferably homogenized until it is uniform and free of lumps. Preferably, the homogenization is performed at a temperature of about 50 ° C to about 75 ° C. Thereafter, the final viscosity of the resulting aqueous phase may be adjusted to a desired viscosity of preferably about 250 cp to about 450 cp, more preferably about 300 cp to about 400 cp, and even more preferably about 385 cp.

エマルションを形成するには、均質化、ロータ−ステータ剪断、高圧剪断およびキャビテーション、高速「カウリング」または剪断攪拌、これらの組み合わせをはじめとする任意の手段で、非水性組成物と水性相を乳化してもよい。エマルションの容量および粘度については、好ましくは、乳化後に水を加えて調整してもよい。好ましくは、非水性組成物および水性組成物を均質化によって乳化する。好ましくは、エマルションは、鉱物、遷移金属またはペルオキシドを含有しないものとする。   To form the emulsion, the non-aqueous composition and the aqueous phase are emulsified by any means including homogenization, rotor-stator shear, high pressure shear and cavitation, high speed “cowling” or shear agitation, or combinations thereof. May be. The volume and viscosity of the emulsion may preferably be adjusted by adding water after emulsification. Preferably, the non-aqueous composition and the aqueous composition are emulsified by homogenization. Preferably the emulsion is free of minerals, transition metals or peroxides.

上述したように、他の有用な組成物、特に噴霧乾燥粉末などのカプセル化油の製造時に、エマルションを取り込むかまたは利用してもよい。通常、カプセル化油は、油組成物と、油組成物をカプセル化するカプセル剤とを含み、この場合の油組成物は、油に溶解されたビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３またはその両方を、油組成物の総重量に対して約３重量％〜約５０重量％の量で含有する。カプセル化油の製造には、噴霧乾燥、フリーズドライ、流動床乾燥、トレイ乾燥、吸着、これらの組み合わせをはじめとする従来の技術による上述したエマルションの乾燥など、都合のよい任意の技術を用いればよい。好ましくは、カプセル剤を含有する上記の水性相を有するエマルションを噴霧乾燥してカプセル化油を生成する。噴霧乾燥のパラメータは、最終的なカプセル化油に望ましい物理的特徴に左右される。このような物理的パラメータとしては、粒度、粉末の形状とフロー、水分含有量があげられる。好ましくは、油が、カプセル化油の総重量に対して約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満または約３重量％未満の量である。カプセル化油は流動性に優れたものでなければならず、ビタミンＤ３および／または２５−ＯＨ Ｄ３が組成物全体に均一に分散しなければならない。都合のよいことに、カプセル化油が粉末である。他の好適な添加剤をカプセル化油に加えてもよい。このような添加剤の１つが、カプセル化油の流動性を高めるための二酸化ケイ素などのフロー剤であってもよい。   As mentioned above, emulsions may be incorporated or utilized during the manufacture of other useful compositions, particularly encapsulated oils such as spray-dried powders. Typically, the encapsulated oil comprises an oil composition and a capsule that encapsulates the oil composition, wherein the oil composition comprises vitamin D3, 25-OH D3 or both dissolved in the oil, In an amount of about 3% to about 50% by weight based on the total weight of the oil composition. For the production of the encapsulated oil, any convenient technique such as spray drying, freeze drying, fluidized bed drying, tray drying, adsorption, drying of the above-mentioned emulsions according to the prior art including combinations of these may be used. Good. Preferably, the emulsion having the above aqueous phase containing capsules is spray dried to produce an encapsulated oil. The spray drying parameters depend on the physical characteristics desired for the final encapsulated oil. Such physical parameters include particle size, powder shape and flow, and moisture content. Preferably, the oil is in an amount less than about 30%, less than about 20%, less than about 10% or less than about 3% by weight relative to the total weight of the encapsulated oil. The encapsulated oil must be excellent in fluidity and vitamin D3 and / or 25-OH D3 must be uniformly dispersed throughout the composition. Conveniently, the encapsulated oil is a powder. Other suitable additives may be added to the encapsulated oil. One such additive may be a flow agent such as silicon dioxide to enhance the fluidity of the encapsulated oil.

［投与量］
毎日．２種類の有効成分を別々に投与する場合の本発明による組成物は、ビタミンＤまたは２５−ＯＨ Ｄ３を、約１μｇ〜約５０μｇ、好ましくは約５μｇおよび２５μｇの量で含有する。あるいは、ビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３の両方を含む１日の単回投与量に、各有効成分を、約１μｇ〜約５０μｇ、好ましくは約５μｇおよび２５μｇの量で含有する。 [Dose]
every day. Compositions according to the present invention when the two active ingredients are administered separately contain vitamin D or 25-OH D3 in amounts of about 1 μg to about 50 μg, preferably about 5 μg and 25 μg. Alternatively, a single daily dose containing both vitamin D and 25-OH D3 contains each active ingredient in an amount of about 1 μg to about 50 μg, preferably about 5 μg and 25 μg.

ビタミンＤ対２５−ＯＨ Ｄ３の用量比については、約５０：１〜約１：５０であってもよく、一層好ましくは約２５：１〜約１：２５、なお一層好ましくは約６：１〜約１：６であってもよい。   The dose ratio of vitamin D to 25-OH D3 may be from about 50: 1 to about 1:50, more preferably from about 25: 1 to about 1:25, even more preferably from about 6: 1. It may be about 1: 6.

別個の複数の投与量を単一のキット（または容器）に梱包してもよい。たとえば、１日の投与量３０組を、両方の活性成分を別々に分けて（すなわち別々の６０の投与量）キットを構成してもよいし、混合（すなわち両方の有効成分を含有する３０の投与量）して構成してもよい。この投与量をヒトに投与するための指示をキットに入れておいてもよい。   Separate multiple doses may be packaged in a single kit (or container). For example, a set of 30 daily doses may be divided into both active ingredients separately (ie separate 60 doses) to form a kit or mixed (ie 30 containing both active ingredients). Dose). Instructions for administering this dose to humans may be included in the kit.

毎週．１週間の単回投与量には、ビタミンＤまたは２５−ＯＨ Ｄ３を約７μｇ〜約３５０μｇ、好ましくは約３５〜１７５μｇの量で含有する。あるいは、１週間の単回投与量が、ビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３の両方をそれぞれ約７μｇ〜約３５０μｇ、好ましくは約３５〜１７５μｇの量で含有してもよい。ビタミンＤ対２５−ＯＨ Ｄ３の用量比については、約５０：１〜約１：５０であってもよく、一層好ましくは約２５：１〜約１：２５、なお一層好ましくは約６：１〜約１：６であってもよい。   Every week. A single weekly dose contains vitamin D or 25-OH D3 in an amount of about 7 μg to about 350 μg, preferably about 35 to 175 μg. Alternatively, a single weekly dose may contain both vitamin D and 25-OH D3 in amounts of about 7 μg to about 350 μg, preferably about 35 to 175 μg, respectively. The dose ratio of vitamin D to 25-OH D3 may be from about 50: 1 to about 1:50, more preferably from about 25: 1 to about 1:25, even more preferably from about 6: 1. It may be about 1: 6.

毎月．１ヶ月の単回投与量には、ビタミンＤまたは２５−ＯＨ Ｄ３を３０μｇ〜約１５００μｇ、好ましくは約７５μｇ〜約５００μｇの量で含有する。あるいは、１ヶ月の単回投与量が、ビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３の両方をそれぞれ、３０μｇ〜約１５００μｇ、好ましくは約７５μｇ〜約５００μｇの量で含有してもよい。１週間または１ヶ月の投与量を１組、２組、３組、４組、５組、６組、７組、８組、９組、１０組、１１組または１２組でキットを構成してもよい。   monthly. A single monthly dose contains vitamin D or 25-OH D3 in an amount of 30 μg to about 1500 μg, preferably about 75 μg to about 500 μg. Alternatively, a single monthly dose may contain both vitamin D and 25-OH D3 in amounts of 30 μg to about 1500 μg, preferably about 75 μg to about 500 μg, respectively. Configure the kit with 1 week, 1 month, 1 month, 1 set, 2 sets, 3 sets, 4 sets, 5 sets, 6 sets, 7 sets, 8 sets, 9 sets, 10 sets, 11 sets, or 12 sets Also good.

ビタミンＤ対２５−ＯＨ Ｄ３の用量比については、５０：１〜約１：５０の範囲とし、一層好ましくは約２５：１〜約１：２５、なお一層好ましくは約６：１〜約１：６の範囲とする。   The dose ratio of vitamin D to 25-OH D3 ranges from 50: 1 to about 1:50, more preferably from about 25: 1 to about 1:25, even more preferably from about 6: 1 to about 1: The range is 6.

２５−ＯＨ Ｄ３の噴霧乾燥製剤、ビタミンＤ３の噴霧乾燥製剤またはその両方を経口投与して、ヒトでの薬物動態に関する研究を開始し、その生理学的相互作用を調査した。特に、その用量反応曲線（単に得られた平均濃度や最大濃度ではなく、一定時間内の経時的なビタミンＤ３および２５−ＯＨ Ｄ３の循環濃度を示す）の形状と定常状態の動態を対象とした。前者の点に関しては、ビタミンＤ３と２５−ＯＨ Ｄ３の両方に曝露した場合の用量反応曲線の形状の変化を調査することが重要である。後者の点に関しては、投与が毎日よりも少ない場合の定常状態の動態を調査することも必要である。なぜなら、（高齢者など）毎日摂取しにくい場合もあり得るグループでは、そのほうが好ましいレジメンだからである。   A study on pharmacokinetics in humans was initiated by oral administration of a spray-dried formulation of 25-OH D3, a spray-dried formulation of vitamin D3, or both, and the physiological interactions were investigated. In particular, the shape and steady-state kinetics of the dose-response curve (showing circulating concentrations of vitamin D3 and 25-OH D3 over time within a certain time rather than simply the average and maximum concentrations obtained) were targeted. . With regard to the former point, it is important to investigate changes in the shape of the dose-response curve when exposed to both vitamin D3 and 25-OH D3. In terms of the latter, it is also necessary to investigate steady state kinetics when doses are less than daily. This is because in groups that may be difficult to take every day (such as the elderly), that is the preferred regimen.

以下の非限定的な実施例は、本発明を一層よく例示するために示すものである。   The following non-limiting examples are presented in order to better illustrate the present invention.

［実施例］
［実施例１］
［治験］
［製剤］
２５−ＯＨ Ｄ３の噴霧乾燥製剤を粉末として提供した。要約すると、２５−ＯＨ Ｄ３およびＤＬ−α−トコフェロールを中鎖トリグリセリドの油に溶解させた後、化工デンプン、スクロース、アスコルビン酸ナトリウムの水溶液に乳化した。このエマルションを二酸化ケイ素の存在下にて噴霧乾燥器で微粒化した。水分含有量（ＬＤＯ）が４％未満になったら、得られた粉末を回収し、４００μｍで篩過した。これをアルミ製の袋に包装して封止した後、１５℃未満の乾燥した場所で保管し、製造から１２ヶ月以内に使用した。 [Example]
[Example 1]
[Clinical trial]
[Formulation]
A spray-dried formulation of 25-OH D3 was provided as a powder. In summary, 25-OH D3 and DL-α-tocopherol were dissolved in oil of medium chain triglyceride and then emulsified in an aqueous solution of modified starch, sucrose and sodium ascorbate. This emulsion was atomized with a spray dryer in the presence of silicon dioxide. When the water content (LDO) was less than 4%, the resulting powder was collected and sieved at 400 μm. This was packaged and sealed in an aluminum bag, stored in a dry place below 15 ° C., and used within 12 months of manufacture.

３種類のロットを製造した。詳しく説明すると、アンカー型攪拌羽根を備えるＦＲＹＭＩＸプロセスユニットで、７０℃にて真空下で１２０分間混合してマトリクスを生成した。
・１７．３００ｋｇの水（ＷＢＩ）
・１３．４６０ｋｇの食品用化工デンプン（ＣＡＰＳＵＬ ＨＳ）
・３．２７０ｋｇのスクロース
・０．７３０ｋｇのアスコルビン酸ナトリウム Three types of lots were manufactured. More specifically, a FRYMIX process unit equipped with an anchor-type stirring blade was mixed at 70 ° C. under vacuum for 120 minutes to form a matrix.
-17.300 kg of water (WBI)
・ 13,460 kg of modified starch for food (CAPSUL HS)
-3.270 kg of sucrose-0.730 kg of sodium ascorbate

プロペラスターラーを備える二重壁容器で、８２℃にて３５分間混合して、油相を調製した。
・０．５５０ｋｇのＢＥＲＧＡＢＥＳＴ ＭＣＴ油６０／４０
・０．０４９ｋｇのカルシフェジオール（ＨＹ−Ｄ ＵＳＰ）
・０．１８３ｋｇのＤＬ−α−トコフェロール An oil phase was prepared by mixing for 35 minutes at 82 ° C. in a double walled vessel equipped with a propeller stirrer.
0.550 kg BERGABEST MCT oil 60/40
・ 0.049 kg of calciferdiol (HY-D USP)
0.183 kg DL-α-tocopherol

油相をＦＲＹＭＩＸプロセスユニット内のマトリクスに移し、内部のコロイドミル（６０分、７０℃）で事前乳化させた。この事前乳化物を高圧ホモジナイザに循環させた（２０分）。７０℃での粘度が６０ｍＰａ・ｓ〜９０ｍＰａ・ｓのエマルションを高圧ポンプでスプレーノズルまで送った。流動化剤として、二酸化ケイ素（ＳＩＰＥＲＮＡＴ ３２０ ＤＳ）を塔に供給した。噴霧乾燥パラメータを以下にあげておく。   The oil phase was transferred to a matrix in the FRYMIX process unit and pre-emulsified with an internal colloid mill (60 minutes, 70 ° C.). This pre-emulsion was circulated through a high pressure homogenizer (20 minutes). An emulsion having a viscosity at 70 ° C. of 60 mPa · s to 90 mPa · s was sent to a spray nozzle by a high-pressure pump. Silicon dioxide (SIPRNAT 320 DS) was fed to the column as a fluidizing agent. The spray drying parameters are listed below.

Figure 2011512343
Figure 2011512343

３ロットの２５−ＯＨ Ｄ３それぞれについて、２５−ＯＨ Ｄ３含有量約０．２５％の噴霧乾燥粉末平均８．４ｋｇを得た。製剤の他の成分は、食品用化工デンプン７３．２％、スクロース１７．６％、アスコルビン酸ナトリウム４．０％、中鎖トリグリセリド３．０％、二酸化ケイ素１．０％、ＤＬ−α−トコフェロール１．０％である。   For each of the three lots of 25-OH D3, an average of 8.4 kg of spray-dried powder having a 25-OH D3 content of about 0.25% was obtained. The other ingredients of the formulation are: food grade modified starch 73.2%, sucrose 17.6%, sodium ascorbate 4.0%, medium chain triglyceride 3.0%, silicon dioxide 1.0%, DL-α-tocopherol 1.0%.

ビタミンＤ３の噴霧乾燥製剤を粉末として提供した。要約すると、ビタミンＤ３およびＤＬ−α−トコフェロールを中鎖トリグリセリドの油に溶解させた後、化工デンプン、スクロース、アスコルビン酸ナトリウムの水溶液に乳化した。このエマルションを二酸化ケイ素の存在下にて噴霧乾燥器で微粒化した。水分含有量（ＬＯＤ）が４％未満になったら、得られた粉末を回収し、篩過して大きな塊を取り除いた。これを１５℃未満の乾燥した場所で保管し、製造から１２ヶ月以内に使用した。   A spray dried formulation of vitamin D3 was provided as a powder. In summary, vitamin D3 and DL-α-tocopherol were dissolved in medium chain triglyceride oil and then emulsified in an aqueous solution of modified starch, sucrose and sodium ascorbate. This emulsion was atomized with a spray dryer in the presence of silicon dioxide. When the moisture content (LOD) was less than 4%, the resulting powder was collected and sieved to remove large lumps. This was stored in a dry place below 15 ° C. and used within 12 months of manufacture.

［治験］
［被験者］
インフォームドコンセントを用いて健康な閉経後の女性（５０〜７０歳）を募集し、以下の基準でふるい分けた。血清２５−ヒドロキシビタミンＤ３が２０ｎｍｏｌ／Ｌ〜５０ｎｍｏｌ／Ｌ、肥満度指数１８ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２、血圧１４６／９５ｍｍ Ｈｇ未満、血清カルシウム２．６ｎｍｏｌ／Ｌ未満、空腹時グルコース１００ｍｇ／ｄｌ未満、１週間に３回を超えて激しい運動をしない、高血圧症の治療歴なし、骨代謝に影響する高用量ビタミンＤまたはカルシウムサプリメントまたは薬物（ビスホスホネート、カルシトニン、エストロゲン受容体調節因子、ホルモン補充療法、副甲状腺ホルモン）の使用歴なし、研究中は「日当たりの良い」場所に足を運ばない。 [Clinical trial]
[subject]
Healthy postmenopausal women (50-70 years old) were recruited using informed consent and screened according to the following criteria. Serum 25-hydroxyvitamin D3 is 20 nmol / L to 50 nmol / L, body mass index is 18 kg / m 2 to 27 kg / m 2 , blood pressure is less than 146/95 mm Hg, serum calcium is less than 2.6 nmol / L, fasting glucose is 100 mg / dl Less than 3 exercises per week, no history of hypertension, high-dose vitamin D or calcium supplements or drugs that affect bone metabolism (bisphosphonates, calcitonin, estrogen receptor modulators, hormone replacement therapy) , No history of parathyroid hormone use, and do not visit “sunny” places during the study.

被験者を７つの処理群（すなわち、毎日、毎週、一用量でのボーラス、組み合わせ用量でのボーラス）に無作為に振り分けた。各群を被験者５名ずつで構成した。彼らをスイスのチューリッヒで冬季に４ヶ月間追跡する。   Subjects were randomly assigned to 7 treatment groups (ie, daily, weekly, single dose bolus, combined dose bolus). Each group consisted of 5 subjects. They are followed up for 4 months in winter in Zurich, Switzerland.

［臨床研究］
ビタミンＤ３および２５−ＯＨ Ｄ３の薬物動態特性を研究した。両方の物質を等モル量で調査した。レジメンは、２５−ＯＨ Ｄ３を２０μｇ／日（またはそれに相当する量を週ベースで）とした。比較目的で、等モル量のビタミンＤ３または２５−ＯＨ Ｄ３のいずれかを投与する必要があった。ビタミンＤ３の投与に関しては、バックグラウンドのばらつきに影響されず、参加者にとっての有効用量を提供するのに十分な用量であると思われた。 [Clinical research]
The pharmacokinetic properties of vitamin D3 and 25-OH D3 were studied. Both substances were investigated in equimolar amounts. The regimen was 20 μg / day of 25-OH D3 (or equivalent amount on a weekly basis). For comparative purposes, it was necessary to administer equimolar amounts of either vitamin D3 or 25-OH D3. Regarding the administration of vitamin D3, it was not affected by background variability and appeared to be sufficient to provide an effective dose for the participants.

毎日：１２０回投与
１． ２５−ＯＨ Ｄ３ ２０μｇ
２． ビタミンＤ３ ２０μｇ（８００ＩＵ）
毎週：１６回投与
３． ２５−ＯＨ Ｄ３ １４０μｇ
４． ビタミンＤ３ １４０μｇ（５６００ＩＵ）
ボーラス：単回投与
５． ２５−ＯＨ Ｄ３ １４０μｇ
６． ビタミンＤ３ １４０μｇ（５６００ＩＵ）
ボーラス：組み合わせ投与
７． Ｄ３および２５（ＯＨ）Ｄ３ １４０μｇ（５６００ＩＵ）＋１４０μｇ Daily: 120 doses 25-OH D3 20 μg
2. Vitamin D3 20μg (800IU)
Weekly: 16 doses 3. 25-OH D3 140 μg
4). Vitamin D3 140μg (5600IU)
Bolus: single dose 5. 25-OH D3 140 μg
6). Vitamin D3 140μg (5600IU)
Bolus: combined administration 7. D3 and 25 (OH) D3 140 μg (5600 IU) +140 μg

ハードゲルカプセル（瓶入り）には、噴霧乾燥ビタミンＤ３または２５−ＯＨ Ｄ３のいずれかが１カプセルあたり２０μｇまたは１４０μｇのいずれかで含まれていた。各投与量を朝食時に経口摂取した。研究期間は、「毎日」および「毎週」群で４ヶ月であった。「ボーラス」群に登録された被験者は、２回目の研究での来訪時に単一投与量を経口摂取した。   Hard gel capsules (in bottles) contained either spray dried vitamin D3 or 25-OH D3 at either 20 μg or 140 μg per capsule. Each dose was taken orally at breakfast. The study period was 4 months in the “daily” and “weekly” groups. Subjects enrolled in the “Bolus” group took a single dose orally during their visit in the second study.

この投与量を摂取後、さまざまな時点で被験者から試料を入手して、２５−ＯＨ Ｄ３の血漿濃度（ピークおよび定常状態など）を求めた。スクリーニング目的と基線値を確立するために、研究への参加前に血液試料を採取し、臨床検査室で、血清中のビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３、カルシウム、クレアチニン、アルブミン、空腹時グルコースを測定した。研究１週目の月曜日に、血清ビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の薬物動態；血清マーカー（すなわち、ビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３、カルシウム、クレアチニン、アルブミン、ＰＴＨ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＬＰ、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、総コレステロール、ｂＡＬＰ、空腹時グルコース）；尿マーカー（すなわち、カルシウム、クレアチニン、ＤＰＤ）を２４時間かけて評価した。１週目の残りの日と２週目の月曜日の１日試料を採取して、血清ビタミンＤ３および２５−ＯＨ Ｄ３、血清マーカー（すなわち、カルシウム、クレアチニン、アルブミン）、尿マーカー（すなわち、カルシウム、クレアチニン）を評価した。３、５、７、９、１１、１３、１５週目の月曜日にも評価を継続した。１６週目の月曜日には、試料を採取して、血清ビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；血清マーカー（すなわち、ビタミンＤ３、２５−ＯＨ Ｄ３、カルシウム、クレアチニン、アルブミン、ＰＴＨ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＬＰ、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、総コレステロール、ｂＡＬＰ、空腹時グルコース）；尿マーカー（すなわち、カルシウム、クレアチニン、ＤＰＤ）の薬物動態を評価した。   After taking this dose, samples were obtained from subjects at various times to determine the plasma concentration of 25-OH D3 (such as peak and steady state). To establish screening objectives and baseline values, blood samples are collected prior to study participation and serum vitamin D3, 25-OH D3, calcium, creatinine, albumin and fasting glucose are measured in a clinical laboratory did. On the first Monday of the study, serum vitamin D3, 25-OH D3, 1,25-dihydroxyvitamin D3 pharmacokinetics; serum markers (ie vitamin D3, 25-OH D3, calcium, creatinine, albumin, PTH, GOT) , GPT, ALP, triglycerides, HDL, LDL, total cholesterol, bALP, fasting glucose); urine markers (ie calcium, creatinine, DPD) were evaluated over 24 hours. Samples were taken on the remaining day of week 1 and Monday of week 2 and serum vitamins D3 and 25-OH D3, serum markers (ie, calcium, creatinine, albumin), urine markers (ie, calcium, Creatinine) was evaluated. Evaluation was continued on Mondays of the third, fifth, seventh, ninth, eleventh, thirteenth and fifteenth weeks. On Monday of the 16th week, a sample was taken and serum vitamin D3, 25-OH D3, 1,25-dihydroxyvitamin D3; serum markers (ie vitamin D3, 25-OH D3, calcium, creatinine, albumin, PTH, GOT, GPT, ALP, triglyceride, HDL, LDL, total cholesterol, bALP, fasting glucose); pharmacokinetics of urine markers (ie calcium, creatinine, DPD) were evaluated.

［結果］
表１に、２５−ＯＨ Ｄ３で毎日および毎週治療後（１日あたり２０μｇ；１週間あたり１４０μｇ）とビタミンＤ３で毎日および毎週治療後（１日あたり２０μｇ；１週間あたり１４０μｇ）の骨吸収マーカーであるデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）と骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）を示す。治療期間は４ヶ月とした。値は、４ヶ月後に、２５−ＯＨ Ｄ３およびビタミンＤ３の骨吸収マーカー、年齢および肥満度指数に合わせて調整した、ＧＬＭ（一般線形モデル）の最小二乗平均である。 [result]
Table 1 shows bone resorption markers after daily and weekly treatment with 25-OH D3 (20 μg per day; 140 μg per week) and after daily and weekly treatment with vitamin D3 (20 μg per day; 140 μg per week). One deoxypyridinoline (DPD) and bone specific alkaline phosphatase (BAP) are shown. The treatment period was 4 months. Values are least square mean of GLM (General Linear Model), adjusted for 25-OH D3 and vitamin D3 bone resorption markers, age and body mass index after 4 months.

Figure 2011512343
Figure 2011512343

表２は、ビタミンＤ３で毎日および毎週治療（１日あたり２０μｇ；１週間あたり１４０μｇ）した場合との比較で、２５−ＯＨ Ｄ３で毎日および毎週治療後（１日あたり２０μｇ；１週間あたり１４０μｇ）の骨吸収マーカーであるデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）と骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）の相対変化を示す。治療期間は４ヶ月とした。値は、１３回の来訪にわたって繰り返し測定分析後に、２５−ＯＨ Ｄ３対ビタミンＤ３の基線での骨マーカー、年齢および肥満度指数に合わせて調整した、ＧＬＭ（一般線形モデル）の最小二乗平均を改善率の％単位で示したものであり、２５−ＯＨ Ｄ３対ビタミンＤ３での基線の骨吸収マーカーおよび時間に合わせて調整した、骨吸収マーカーの減少率の％で示したものである。   Table 2 shows that daily and weekly treatment with 25-OH D3 (20 μg per day; 140 μg per week) compared to daily and weekly treatment with vitamin D3 (20 μg per day; 140 μg per week) Shows a relative change in deoxypyridinoline (DPD), which is a bone resorption marker, and bone-specific alkaline phosphatase (BAP). The treatment period was 4 months. Values improve GLM (General Linear Model) least mean square, adjusted for bone marker, age and body mass index at baseline of 25-OH D3 vs Vitamin D3 after repeated measurement analysis over 13 visits The percentage is expressed as a percentage of the rate, expressed in% of the baseline bone resorption marker with 25-OH D3 versus vitamin D3 and the percent decrease in bone resorption marker adjusted for time.

Figure 2011512343
Figure 2011512343

これらのデータから、２５−ＯＨ Ｄ３で毎日または毎週治療すると、意外なことに、同じ投与量のビタミンＤ３を摂取する場合に比して骨吸収マーカーの減少度合いがかなり大きくなることが分かる。２５−ＯＨ Ｄ３での治療後、治療前ならびにビタミンＤ３での治療時に比して、被験者に一層顕著な骨吸収マーカーの減少が認められた。２５−ＯＨ Ｄ３対ビタミンＤ３で治療した被験者でのデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）と骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）の減少は、それぞれ１７．０および２．４％であるが、これは臨床的に意義があり、なおかつあらゆる年齢層の被験者で有意な利益を表すエフェクトサイズである。   From these data, it can be seen that daily or weekly treatment with 25-OH D3 surprisingly provides a much greater reduction in bone resorption markers compared to taking the same dose of vitamin D3. After treatment with 25-OH D3, subjects showed a more marked decrease in bone resorption markers as compared to before treatment and during treatment with vitamin D3. Decreases in deoxypyridinoline (DPD) and bone-specific alkaline phosphatase (BAP) in subjects treated with 25-OH D3 versus vitamin D3 are 17.0 and 2.4%, respectively, which is clinical This is an effect size that represents a significant benefit in subjects of all ages.

デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）および骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）などの骨吸収に対するマーカーの減少は、骨吸収と骨形成のバランスが形成にシフトしていることを示すものであり、これは最終的に骨量の増加または少なくとも骨量喪失の抑制につながる。結論として、２５−ＯＨ Ｄ３での治療が、意外なことに、ビタミンＤ３に比して骨吸収マーカーの極めて効果的な減少に至ったことから、２５−ＯＨ Ｄ３での治療後に正味の骨形成が改善されることが分かる。   Decreased markers for bone resorption, such as deoxypyridinoline (DPD) and bone-specific alkaline phosphatase (BAP), indicate that the balance between bone resorption and bone formation has shifted to formation, Leads to an increase in bone mass or at least suppression of bone mass loss. In conclusion, treatment with 25-OH D3 surprisingly led to a very effective reduction of bone resorption markers compared to vitamin D3, so that net bone formation after treatment with 25-OH D3 It can be seen that is improved.

表３に、投与量１４０μｇの２５−ＯＨ Ｄ３、投与量１４０μｇのビタミンＤまたは併用投与量１４０μｇの２５−ＯＨ Ｄ３＋１４０μｇビタミンＤ後の血漿２５−ＯＨ Ｄレベルの増加を示す。血液試料については、表記の時間スケジュールで採取した。   Table 3 shows the increase in plasma 25-OH D levels after a dose of 140 μg 25-OH D3, a dose of 140 μg vitamin D or a combined dose of 140 μg 25-OH D3 + 140 μg vitamin D. Blood samples were collected on the indicated time schedule.

Figure 2011512343
Figure 2011512343

上述したように、１４０μｇの２５−ＯＨ Ｄ３＋１４０μｇのビタミンＤ３を併用投与後に、血漿２５−ＯＨ Ｄ応答の相乗的な増加があった。この効果は最初の６時間に特に顕著であった。さらに、併用投与によって、２から２０６時間まで（すなわち８．５日目まで、あるいは１週間を超えて）血漿２５−ＯＨ Ｄレベルが少なくとも３０ｎｍｏｌ／Ｌずつ持続的に増加した。１４０μｇの２５−ＯＨ Ｄ３を投与後、４〜４９時間の間のみ少なくとも３０ｎｍｏｌ／Ｌの血漿２５−ＯＨ Ｄレベルの増加が観察されたのに対し、１４０μｇのビタミンＤ３単独の投与後にはその大きさの増加は観察されなかった。   As noted above, there was a synergistic increase in plasma 25-OH D response after co-administration of 140 μg 25-OH D3 + 140 μg vitamin D3. This effect was particularly noticeable during the first 6 hours. In addition, concomitant administration continuously increased plasma 25-OH D levels by at least 30 nmol / L from 2 to 206 hours (ie, up to 8.5 days or beyond 1 week). After administration of 140 μg of 25-OH D3, an increase in plasma 25-OH D levels of at least 30 nmol / L was observed only for 4 to 49 hours, while its magnitude after administration of 140 μg of vitamin D3 alone. An increase in was not observed.

したがって、１４０μｇの２５−ＯＨ Ｄ３＋１４０μｇのビタミンＤ３の併用投与によって、２つの有意な利点が得られる。これは、２５−ＯＨ Ｄの迅速かつ相乗的な血漿応答を生じ、なおかつ予想外に顕著かつ長時間にわたる血漿２５−ＯＨ Ｄレベルの安定化につながる。これらは、ビタミンＤ欠乏の特に重要な治療目標すなわち、すべてのビタミンＤ依存性組織の十分な供給を保証するための最適以下のビタミンＤの状態と長期かつ安定した血漿濃度をすみやかに回復することである。   Thus, the combined administration of 140 μg 25-OH D3 + 140 μg vitamin D3 provides two significant advantages. This results in a rapid and synergistic plasma response of 25-OH D, and unexpectedly leads to stabilization of plasma 25-OH D levels that are prominent and prolonged. These provide a particularly important therapeutic goal for vitamin D deficiency, namely the rapid recovery of suboptimal vitamin D status and long-term and stable plasma concentrations to ensure adequate supply of all vitamin D-dependent tissues. It is.

２５−ＯＨ Ｄ３で治療すると、同じ投与量のビタミンＤ３の場合よりも一層効果的に骨吸収マーカーが減少する。これによって骨吸収と骨形成のバランスが骨形成の側に一層顕著にシフトし、結果として骨の健康につながる。２５−ＯＨ Ｄ３とビタミンＤ３の併用投与後の血漿２５−ＯＨ Ｄレベルの相乗的な増加がゆえに、骨形成がさらに加速され、骨の健康にとっての大きな利点が得られる。   Treatment with 25-OH D3 reduces bone resorption markers more effectively than with the same dose of vitamin D3. This further shifts the balance between bone resorption and bone formation to the side of bone formation, resulting in bone health. Because of the synergistic increase in plasma 25-OH D levels after the combined administration of 25-OH D3 and vitamin D3, bone formation is further accelerated and provides significant benefits for bone health.

Claims (9)

ビタミンＤおよび２５−ＯＨ Ｄ３をヒトに投与することを含む、骨の健康を維持および／または骨粗鬆症、くる病および骨減少症を予防または治療する方法。   A method of maintaining bone health and / or preventing or treating osteoporosis, rickets and osteopenia, comprising administering vitamin D and 25-OH D3 to a human. ビタミンＤおよび２５−ＯＨ Ｄ３を別々に投与する、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein vitamin D and 25-OH D3 are administered separately. ビタミンＤおよび２５−ＯＨ Ｄ３を一緒に投与する、請求項１に記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein vitamin D and 25-OH D3 are administered together. ビタミンＤおよび２５−ＯＨ Ｄ３を１日１回投与する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 4, wherein vitamin D and 25-OH D3 are administered once a day. ビタミンＤおよび２５−ＯＨ Ｄ３を１週間に１回投与する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 4, wherein vitamin D and 25-OH D3 are administered once a week. ビタミンＤおよび２５−ＯＨ Ｄ３を１ヶ月に１回投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 6, wherein vitamin D and 25-OH D3 are administered once a month. １種類以上の別の骨粗鬆症薬をヒトに投与することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。   7. The method of any one of claims 1-6, further comprising administering one or more other osteoporosis drugs to the human. ２５−ＯＨ Ｄ３、好ましくはビタミンＤと２５−ＯＨ Ｄ３との組み合わせを含有する、ヒトが消費するのに適した骨の健康促進食品、機能性食品、栄養補助食品または栄養補給食品。   A bone health promoting food, functional food, nutritional supplement or nutritional supplement suitable for human consumption, comprising 25-OH D3, preferably a combination of vitamin D and 25-OH D3. ヒトにおいて骨の健康を促進する薬、食品、機能性食品、栄養補助食品または栄養補給食品の製造に、２５−ＯＨ Ｄ３およびビタミンＤを用いる使用法。   Use of 25-OH D3 and vitamin D in the manufacture of drugs, foods, functional foods, dietary supplements or nutritional supplements that promote bone health in humans.
JP2010546332A 2008-02-13 2009-02-12 Combination of 25-hydroxy-vitamin D3 and vitamin D3 to improve bone mineral density and treat osteoporosis Active JP5509504B2 (en)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2851008P 2008-02-13 2008-02-13
US61/028,510 2008-02-13
US3167108P 2008-02-26 2008-02-26
US61/031,671 2008-02-26
US3692208P 2008-03-14 2008-03-14
US61/036,922 2008-03-14
US3692808P 2008-03-15 2008-03-15
US61/036,928 2008-03-15
PCT/EP2009/051639 WO2009101135A1 (en) 2008-02-13 2009-02-12 Combined use of 25-hydroxy-vitamin d3 and vitamin d3 for improving bone mineral density and for treating osteoporosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2011512343A true JP2011512343A (en) 2011-04-21
JP5509504B2 JP5509504B2 (en) 2014-06-04

Family

ID=40551383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010546332A Active JP5509504B2 (en) 2008-02-13 2009-02-12 Combination of 25-hydroxy-vitamin D3 and vitamin D3 to improve bone mineral density and treat osteoporosis

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110039809A1 (en)
EP (1) EP2240181A1 (en)
JP (1) JP5509504B2 (en)
KR (2) KR20100126376A (en)
CN (2) CN104758301A (en)
AU (1) AU2009214052B2 (en)
BR (1) BRPI0907951A2 (en)
EA (1) EA018580B1 (en)
HK (1) HK1212210A1 (en)
IL (1) IL207592A0 (en)
MX (1) MX2010008906A (en)
WO (1) WO2009101135A1 (en)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017523220A (en) * 2014-08-07 2017-08-17 オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D
US10668089B2 (en) 2006-06-21 2020-06-02 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US11007204B2 (en) 2006-02-03 2021-05-18 Opko Renal, Llc Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
US11154509B2 (en) 2007-04-25 2021-10-26 Eirgen Pharma Ltd. Methods for controlled release oral dosage of a vitamin D compound
US11173168B2 (en) 2016-03-28 2021-11-16 Eirgen Pharma Ltd. Methods of treating vitamin D insufficiency in chronic kidney disease
US11253528B2 (en) 2013-03-15 2022-02-22 Eirgen Pharma Ltd. Stabilized modified release Vitamin D formulation and method of administering same
US11672809B2 (en) 2010-03-29 2023-06-13 Eirgen Pharma Ltd. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
US11752158B2 (en) 2007-04-25 2023-09-12 Eirgen Pharma Ltd. Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
US20110052707A1 (en) * 2008-02-12 2011-03-03 Neil Robert Buck Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3
IT1393945B1 (en) * 2009-04-21 2012-05-17 Fidia Farmaceutici COMPOSITIONS INCLUDING HYALURONIC ACID, HYALURONIC ACID, SULFATE, CALCIUM AND VITAMIN D3 IN THE TREATMENT OF OSTEOARTICULAR AND MUSCULOSCHELETAL DISEASES
RU2497533C1 (en) * 2012-04-19 2013-11-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Method and preparation for preventing and treating atypical osteoporosis with normal or increased bone mineralisation with cavitary lesions in trabecular bones (and related conditions in overweight and metabolic syndrome)
RU2498811C1 (en) * 2012-04-19 2013-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Method for prevention and treatment of osteoporosis and bone fractures, and preparation for prevention and treatment of osteoporosis and bone fractures
PL3090638T3 (en) * 2015-04-20 2020-10-19 Bernd-Michael Löffler Nutritional supplement to treat signs of vitamin d3 deficiency
CA3037892A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Quincy Bioscience, Llc Apoaequorin and vitamin d-containing compositions and methods of using same
CN110338425A (en) * 2018-04-08 2019-10-18 北京奥萨医药研究中心有限公司 A kind of nutritional supplement protecting osteoporosis
CN108720025A (en) * 2018-06-08 2018-11-02 唐飞 25-hydroxy-vitamin D3Application in food
CN108902985A (en) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-hydroxy-vitamin D3Preparing the application in health food
IT201900007202A1 (en) * 2019-05-24 2020-11-24 Pavia Farm S R L COMPOSITION BASED ON LIPOSOLUBLE VITAMINS WITH HIGH ENTERIC ABSORPTION
WO2022224001A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-27 Faes Farma, S.A. Universal dosage regime of 25-hydroxy vitamin d3
CN114088855B (en) * 2021-11-16 2022-10-28 河南农业大学 Feces biomarker for early diagnosis of tibial cartilage dysplasia of broiler chicken and application thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005120078A (en) * 2003-09-22 2005-05-12 Dsm Ip Assets Bv Use of vitamin d compound
JP2005519894A (en) * 2002-01-15 2005-07-07 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 25-hydroxyvitamin D3 composition
WO2007020042A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Dsm Ip Assets B.V. Use of 25-hydroxy vitamin d3 to improve male animal fertility
WO2007092755A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5185790A (en) * 1989-02-16 1990-09-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Treatment of tibial dyschondroplasia
US20040043971A1 (en) * 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US7050832B2 (en) * 2001-11-28 2006-05-23 Arraycomm Llc Variable diversity transmission in a radio communications system based on characteristics of a received signal
WO2005027650A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Dsm Ip Assets B.V. Vitamin containing pet food compositions
CA2924200C (en) * 2005-10-12 2017-09-05 Proventiv Therapeutics, Llc Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
KR20080080579A (en) * 2005-11-25 2008-09-04 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. Use of 25-hydroxy vitamin d3 to improve vitality of animals

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519894A (en) * 2002-01-15 2005-07-07 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 25-hydroxyvitamin D3 composition
JP2005120078A (en) * 2003-09-22 2005-05-12 Dsm Ip Assets Bv Use of vitamin d compound
WO2007020042A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Dsm Ip Assets B.V. Use of 25-hydroxy vitamin d3 to improve male animal fertility
WO2007092755A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11911398B2 (en) 2006-02-03 2024-02-27 Opko Renal, Llc Treating Vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
US11007204B2 (en) 2006-02-03 2021-05-18 Opko Renal, Llc Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
US10668089B2 (en) 2006-06-21 2020-06-02 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US11154509B2 (en) 2007-04-25 2021-10-26 Eirgen Pharma Ltd. Methods for controlled release oral dosage of a vitamin D compound
US11752158B2 (en) 2007-04-25 2023-09-12 Eirgen Pharma Ltd. Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency
US11672809B2 (en) 2010-03-29 2023-06-13 Eirgen Pharma Ltd. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
US11253528B2 (en) 2013-03-15 2022-02-22 Eirgen Pharma Ltd. Stabilized modified release Vitamin D formulation and method of administering same
US11007205B2 (en) 2014-08-07 2021-05-18 Eirgen Pharma Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
JP2017523220A (en) * 2014-08-07 2017-08-17 オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D
US11738033B2 (en) 2014-08-07 2023-08-29 Eirgen Pharma Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
JP2020203905A (en) * 2014-08-07 2020-12-24 オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
US10493084B2 (en) 2014-08-07 2019-12-03 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
US11173168B2 (en) 2016-03-28 2021-11-16 Eirgen Pharma Ltd. Methods of treating vitamin D insufficiency in chronic kidney disease

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010008906A (en) 2010-11-05
AU2009214052A1 (en) 2009-08-20
JP5509504B2 (en) 2014-06-04
WO2009101135A1 (en) 2009-08-20
US20110039809A1 (en) 2011-02-17
EA201001286A1 (en) 2010-12-30
HK1212210A1 (en) 2016-06-10
EA018580B1 (en) 2013-09-30
BRPI0907951A2 (en) 2015-08-04
KR20150103336A (en) 2015-09-09
CN101951919A (en) 2011-01-19
IL207592A0 (en) 2010-12-30
AU2009214052B2 (en) 2015-05-07
KR20100126376A (en) 2010-12-01
EP2240181A1 (en) 2010-10-20
CN104758301A (en) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5509504B2 (en) Combination of 25-hydroxy-vitamin D3 and vitamin D3 to improve bone mineral density and treat osteoporosis
JP5509503B2 (en) Combination of vitamin D and 25-hydroxyvitamin D3
JP5691072B2 (en) Treatment of hyperglycemia with 25-hydroxyvitamin D3
JP5593550B2 (en) Use of 25-hydroxyvitamin D3 to affect human muscle physiology
US20110118218A1 (en) Treating hypertension with 25-hydroxyvitamin d3
US20110052707A1 (en) Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120127

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130702

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131002

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131029

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140225

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140307

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5509504

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250