JP2011504489A - 非加水分解性ヌクレオシド二又は三リン酸誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、9位を介して結合した式Iaのアデニン残基:
であり、ここで、
R1は、H、ハロゲン、O−ヒドロカルビル、S−ヒドロカルビル、NR4R5、ヘテロアリール、非置換ヒドロカルビル、又はハロゲン、CN、SCN、NO2、OR4、SR4、NR4R5若しくはヘテロアリールで置換されているヒドロカルビルであり、ここで、R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する5又は6員の飽和又は不飽和複素環を形成し、該追加の窒素は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルによって置換されているアルキルで置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、
或いは、Xは、1位を介して結合した式Ibのウラシル残基:
であり、ここで、
R6は、H、ハロゲン、O−ヒドロカルビル、S−ヒドロカルビル、NR8R9、ヘテロアリール、非置換ヒドロカルビル、又はハロゲン、CN、SCN、NO2、OR8、SR8、NR8R9若しくはヘテロアリールで置換されているヒドロカルビルであり、ここで、R8及びR9は、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、或いはR8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する5又は6員の飽和又は不飽和複素環を形成し、該追加の窒素は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルによって置換されているアルキルで置換されており、
R7はO又はSであり、
Yは、H、OH又はNH2であり、
Z1、Z2及びZ3は、それぞれ独立に、O−又はBH3 −であり、
W1及びW2は、それぞれ独立に、O、CH2、C(Hal)2又はNHであり、ここで、Halは、ハロゲン、好ましくはF又はClであり、
nは0又は1であり、但し、nが0であり、W2がOである場合、Z1はBH3 −であり、nが1である場合、W1及びW2の少なくとも一方はOではなく、
mは3又は4であり、
B+は、薬学的に許容されるカチオンを表す]
(nが0であり、Z1及びZ3がそれぞれO−であり、W2がCH2又はNHである化合物、並びにnが1であり、Z1〜Z3がそれぞれO−である化合物を除く)
並びにそのジアステレオ異性体に関する。
概略
空気及び水分感受性の反応はすべて、ゴム隔膜で密閉された、火炎乾燥しアルゴンフラッシュした二口フラスコ内で行い、試薬はシリンジを用いて導入した。反応の進行を、プレコートしたMerckシリカゲルプレート(60F−254)上でのTLCによってモニターした。UV光によって可視化を達成した。Bruker DPX−300、DMX−600又はAC−200分光計を使用する核磁気共鳴により、化合物を特徴付けた。1H NMRスペクトルは、200、300又は600MHzで計測した。Bruker AC−200及びDMX−600分光計上で85%のH3PO4を外部標準として使用する、D2O中での31P NMRにより、ヌクレオチドも特徴付けた。高分解能質量スペクトルは、化学イオン化により、オートスペック−E FISION VG質量分析計で記録した。ヌクレオチドは、Q−TOFマイクロ機器(Waters、UK)上でのESI(エレクトロンスプレーイオン化)で分析した。ヌクレオチドの一次精製は、1MのNaHCO3中、4℃で1日間膨張させたセファデックスDEAE−A25のカラムを使用するLC(Isco UA−6)システムで遂行した。樹脂は、使用前に脱イオン水で洗浄した。LC分離を、280nmのUV検出によりモニターした。緩衝液勾配0〜0.8MのNH4HCO3(500mlの水:500mlの緩衝液)を適用した。ヌクレオチドの最終精製及びジアステレオマー対の分離は、半分取逆相カラム(Gemini 5u C−18 110A、250×10.00mm、5ミクロン、Phenomenex、Torrance、USA)を使用するHPLC(Merck−日立)システムで遂行した。ヌクレオチドの純度は、以下に記載する通りの2つの溶媒系中、分析用逆相カラムシステム(Gemini 5u、C−18、110A、150×4.60mm、5ミクロン、Phenomenex、Torrance、CA、USA)で評価した。
シチメンチョウP2Y1、ヒトP2Y2、ヒトP2Y4又はラットP2Y6を安定発現しているヒト1321N1星状細胞腫細胞を、5%(v/v)のウシ胎仔血清、100ユニット/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び500μg/mlのジェネティシン(G−418、Life Technologies,Inc)を含有するダルベッコ変法イーグル培地中で成長させた。細胞内遊離カルシウム濃度[Ca2+]iにおける変化を、前述した通り、フラ−2を充填した細胞懸濁液の二重励起蛍光分光分析によって検出した(Garradら、1998;Grynkiewiczら、1985)。1mMのCaCl2及び1mMのMgCl2を含有する10mMのヘペス緩衝生理食塩水(pH7.4)中で細胞をアッセイした。微量遠心管中で細胞を沈殿させ、2mlの緩衝液に再懸濁させた。濃度応答データを、プリズム曲線当てはめプログラム(GraphPAD Software、San Diego、CA)により分析した。3つの実験は、各P2Y受容体サブタイプについて別の日に実行した。
β,γ−CH2−2MeS−アデノシン−5’−三リン酸、2の合成
β,γ−CH2−2MeS−アデノシン−5’−三リン酸、2は、スキーム1に描写され、以下に記載されている通りの2つの方法によって調製した。
アデノシン−β,γ−CH2−5’−O−(1−ボラノ三リン酸)、3の合成、分離及び特徴付け
アデノシン−β,γ−CH2−5’−O−(1−ボラノ三リン酸)、3の合成
ビス(トリブチルアンモニウム)メチレンジホスホネート塩は、Bu3N(2当量)をEtOH中のメチレンジホスホン遊離酸に添加し、室温で2時間撹拌し、続いて減圧下で溶媒を除去して白色固体を得ることによって調製した。スキーム2で描写される通り、2’,3’−O−メトキシメチリデンアデノシン、9(100mg、0.32mmol)を、N2下、火炎乾燥した二口フラスコ内のトリメチルリン酸(2.5ml)に溶解した。1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(138mg、0.65mmol、2当量)を0℃で添加し、透明な溶液になるまで20分間反応物を撹拌した。PCl3(56μl、0.65mmol、2当量)を0℃で添加すると、白色固体が沈殿した。懸濁液を0℃で30分間撹拌した。次いで、乾燥DMF(1.8m)中のビス(トリブチルアンモニウム)メチレンジホスホネート塩の1M溶液(642mg、1.94mmol、6当量)及びトリブチルアミン(308μl、1.29mmol、4当量)を0℃で添加し、反応混合物を11分間撹拌した。THF中のBH3・SMe2錯体の2M溶液(2.2ml、3.9mmol、10当量)を0℃で添加すると、反応混合物は透明になった。溶液を0℃で5分間、次いで室温で30分間撹拌した。最後に、0.5MのTEAB溶液(10ml)を室温で添加し、混合物を60分間撹拌し、次いで凍結乾燥させた。得られた残留物を、活性化したセファデックスDEAE−A25カラム(0〜0.8MのNH4HCO3、全容積1l)に塗布した。関連画分を収集し、凍結乾燥させ、脱イオン水を用いる凍結乾燥サイクルの繰り返しによって過剰なNH4HCO3を除去した。生成物13aが白色固体として得られた。生成物13aを、pH2.3になるまで18%のHCl溶液で処理し、次いで室温で3時間撹拌した。最後に、混合物を24%のNH4OH溶液で処理し、pHを9に調整した。溶液を室温で45分間撹拌し、次いで凍結乾燥させた。生成物3のジアステレオマー対を、以下に記載する条件下、HPLCカラム上で分離した。最後に、精製された異性体3A及び3Bをセファデックス−CM C−25Na+型カラムに通過させて、トリエチルアンモニウム対イオンをNa+イオンと交換した。
3のジアステレオマー対の分離は、半分取逆相Gemini 5uカラム(C−18 110A、250×10.00mm、5ミクロン)及び89:11のA:B、流速5ml/分で溶媒系I(例1を参照)を使用する定組成溶離を使用して達成し、続いて、2個のジアステレオ異性体の最終分離は、流速1ml/分で20分間にわたる90:10〜70:30のA:Bの勾配の溶媒系I(例1を参照)を適用することにより分析用Gemini 5uカラム(C−18 110A、150×4.60mm)を使用して達成した。同じ異性体[保持時間=6.33分(異性体A)、7.73分(異性体B)]を含有する画分を収集し、凍結乾燥させた。凍結乾燥サイクルの繰り返しによって過剰な緩衝液を除去し、固体残留物を毎回脱イオン水に溶解した。LC分離後、ジアステレオ異性体3A及び3Bが36%(66mg)の全収率で得られた。
半分取カラム上での保持時間:7.64分。
TLC(NH4OH:H2O:イソプロパノール 2:8:11)、Rf=0.23。分析用カラム上で得られた純度データ:流速1ml/分で10分間にわたる90:10〜70:30のA:Bの勾配の溶媒系I(例1を参照)を使用して、保持時間:3.55分(純度100%)。溶媒系II、流速1ml/分で10分間にわたる90:10〜80:20の(A)0.01MのKH2PO4、pH=4.5〜(B)MeOHの勾配を使用して、保持時間:2.53分(純度95.5%)。
半分取カラム上での保持時間:9.67分。
TLC(NH4OH:H2O:イソプロパノール 2:8:11)、Rf=0.23。分析用カラム上で得られた純度データ:流速1ml/分で10分間にわたる90:10〜70:30のA:Bの勾配の溶媒系I(例1を参照)を使用して、保持時間:4.09分(純度92.6%)。流速1ml/分で10分間にわたる95:10〜80:20のA:Bの勾配の溶媒系II(上記を参照)を使用して、保持時間:3.66分(純度95.5%)。
2MeS−アデノシン−β,γ−CH2−5’−O−(1−ボラノ三リン酸)、4の合成、分離及び特徴付け
2MeS−アデノシン−β,γ−CH2−5’−O−(1−ボラノ三リン酸)、4の合成
生成物4は、生成物3について例2に記載され、以下のスキーム2で描写されるのと同じ手法で、LC分離後、28%の全収率で5aから得られた。
4のジアステレオ異性体の分離は、半分取逆相Gemini 5uカラム(C−18 110A、250×10.00mm、5ミクロン)及び75:25のA:B、流速5ml/分で溶媒系I(例1を参照)を適用することにより定組成溶離を使用して達成した。2個のジアステレオ異性体の最終分離は、分析用Gemini 5uカラム(C−18 110A、150×4.6mm)及び流速1ml/分で20分間にわたる82:18〜74:26のA:Bの勾配の溶媒系I(例1を参照)を使用して遂行した。同じ異性体[保持時間=9.79分(異性体A)、11.53分(異性体B)]を含有する画分を収集し、凍結乾燥させた。凍結乾燥サイクルの繰り返しによって過剰な緩衝液を除去し、固体残留物を毎回脱イオン水に溶解した。LC分離後、ジアステレオ異性体4A及び4Bが28%(38mg)の全収率で得られた。
半分取カラム上での保持時間:5.29分。
TLC(NH4OH:H2O:イソプロパノール 2:8:11)、Rf=0.44。分析用カラム上で得られた純度データ:流速1ml/分で10分間にわたる80:20〜60:40のA:Bの勾配の溶媒系I(例1を参照)を使用して、保持時間:4.24分(純度94.3%)。流速1ml/分で10分間にわたる75:25〜65:35のA:Bの勾配の溶媒系II(例2を参照)を使用して、保持時間:2.99分(純度99.5%)。
半分取カラム上での保持時間:5.57分。
TLC(NH4OH:H2O:イソプロパノール 2:8:11)、Rf=0.44。流速1ml/分で10分間にわたる70:30〜40:60のA:Bの(A)100mMのTEAA、pH7〜(B)CH3CNの勾配を使用して、保持時間:2.12分(純度94%)。流速1ml/分で10分間にわたる50:50〜40:60のA:Bの勾配の溶媒系II(例2を参照)を使用して、保持時間:1.38分(純度100%)。
31P NMRによって評価した化合物2の化学安定性
pH1.4及び37℃における2の安定性を31P NMRによって評価して、生じ得る脱リン酸化生成物をモニターした。化合物2(1.5mg)を0.2MのHCl/KCl(0.35ml)及びD2O(40μl)に溶解した。0.2MのHCl(20μl)を添加することにより、最終pHを1.4に調整した。溶液を37℃の油浴中で維持した。スペクトルを12時間間隔で11日間記録した。すべての実験におけるスキャン数は500であった。リン酸エステル加水分解の割合は、β,γ−CH2−2MeS−ATPのPαシグナル(−10.5ppm)及び加水分解生成物2MeS−AMP、9のPαシグナル(0.7ppm)の積分に基づく。それぞれのNMRシグナルの積分における変化を時間とともに計測することにより、加水分解率を決定した。
HPLCによって評価した化合物3及び4の化学安定性
37℃の適切な緩衝溶液(0.2MのHCl/KCl、pH=1.4)中における3(異性体B)の安定性を、7〜17時間間隔で5日間のHPLC−エレクトロスプレーイオン化(ESI)MSによって評価し、時間に伴う3BピークのHPLC積分変化に基づくその加水分解率を、図2A〜2Bに示す通り、擬1次速度指数関数的減衰速度式に当てはめた。3Bに加えて、スキーム3で描写される通り、分解生成物6、7及び8が加水分解混合物中で同定された。例えば、19時間後、50%の3Bが分解されて、37%のAMP−α−B及びAMP−α−H(それぞれ6及び7。いずれも同じ保持時間で出現するが、MSはこれらの化合物の識別を可能にした)並びに13%のアデノシン(図2A)が生じた。時間に伴う加水分解混合物の組成変化を図2Cに描写する。3Bの半減期は19時間であった。
アルカリホスファターゼに対する化合物2〜4の酵素安定性
酵素活性は、UV−可視分光光度計を405nmで使用し、ヌクレオチド誘導体からのp−ニトロフェノールの放出により計測した。酵素加水分解に対するヌクレオチドの相対活性及び抵抗性は、37℃で測定した。手短に述べると、32.5μlのヌクレオチド誘導体(0.1Mのトリス−HCl及び0.1MのMgCl2中77μg/ml、pH7.5)及び6μlの脱イオン水を、子ウシ腸アルカリホスファターゼ(Fermentas Inc.、Glen Burnie、MD、1ユニット/μl、37℃で6.25μl。最終pH=9.8)とともにインキュベートした。30分後、80℃における30分間のインキュベーションにより、反応を停止させた。ヌクレオチド誘導体の安定性をHPLCによって評価して、生じ得る脱リン酸化生成物をモニターした。混合物を、流速1ml/分で20分間にわたる、3A及び3Bについては90:10〜70:30のA:B、4A、4B及び2については82:18〜50:50の溶媒系I(例1を参照)での勾配溶離を使用するGemini分析用カラム(5u C−18 110A、150×4.60mm)上で分離した。それぞれのHPLCピークの積分における変化を時間とともに計測することにより加水分解率を決定し、また観察される通り、類似体2〜4はこれらの条件下において完全に無傷のままであった。
ヒト血清中におけるATP及び化合物2〜4の安定性
ヒト血清の調製:健康な志願者から採取した血液を血液バンク(Tel−Hashomer hospital、Israel)から入手し、4℃で12時間保存し、プラスチックチューブ中、1500g、室温で15分間遠心分離した。血清を分離し、−80℃で保存した。
脱イオン水中40mMのヌクレオチド誘導体溶液(4.5μl)、ヒト血清(180μl)及びRPMI−1640(540μl)を含有するアッセイ混合物を、37℃で1、4、8、16、24、48、72及び96時間インキュベートした。次いで、検体を0.6Mの塩酸(430μl)で処理し、2分間遠心分離し(13,000g、4℃)、4MのKOHの添加によって中和し、2分間遠心分離し(13,000g、4℃)、凍結乾燥させた。生じ得る脱リン酸化生成物をモニターするために、ヌクレオチドの安定性をHPLCによって評価した。混合物を、勾配溶離[0.01MのKH2PO4 pH=4.5(A)/アセトニトリル(B)、2、3A及び3Bについては100:0→60:40のA:B、20分間;ATPについては100:0→95:5のA:B、10分間]及び流速1ml/分のGemini分析用カラム(5u C−18 110A、150×4.60mm)上で分離した。それぞれのHPLCピークの積分における変化を時間とともに計測することにより、加水分解率を決定した。
脱イオン水中40mMのヌクレオチド誘導体溶液(4.5μl)、ヒト血清(180μl)及びRPMI−1640(540μl)を含有するアッセイ混合物を、37℃で1、4、8、16、24、48、72、96、120及び144時間インキュベートした。次いで、検体を80℃に30分間加熱し、CMセファデックス(1〜2mg)で2時間処理し、6分間遠心分離し(12,000rpm)、クロロホルム(2×500μl)で抽出した。水層を凍結乾燥させた。生じ得る脱リン酸化生成物をモニターするために、ヌクレオチドの安定性をHPLCによって評価した。混合物を、勾配溶離[4A及び4Bについては、100mMのTEAA、pH7(A)/MeOH(B)、79:21のA:B、15分間;ATPについては、100mMのTEAA、pH7(A)/アセトニトリル(acetonitryl)(B)、A:B、10分間、100:0→90:10のA:B、10分間、90:10→80:20のA:B、4分間、80:20のA:B、1分間]及び流速1ml/分のGemini分析用カラム(5u C−18 110A、150×4.60mm)上で分離した。それぞれのHPLCピークの積分における変化を時間とともに計測することにより、加水分解率を決定した。
2−MeS−アデノシン−5’−ジハロゲノメチレン−二リン酸、17〜18の合成
2−MeS−アデノシン−5’−ジクロロメチレン−二リン酸及び2−MeS−アデノシン−5’−ジフルオロメチレン−二リン酸、それぞれ17及び18を調製するために、最初に5’−O−トシル−2’,3’−O−アセトニド−2MeS−アデノシン、16を、スキーム4で描写され、以下に記載する通りに調製した。
2−SMe−アデノシン−5’−O−(Pα−ボラノ)二リン酸、19の合成、分離及び特徴付け
スキーム5で描写される通り、2’,3’−メトキシメチリデンヌクレオシド(490.4mg、1.38mmol)を、アルゴン下、火炎乾燥し隔膜で密閉したフラスコ内のDMF(3ml)/ピリジン(0.6ml、5当量)に溶解した。次いで、ジオキサン(1ml)中のサリチルホスホクロリダイトの新たに調製した溶液(307mg、1.1当量)を、シリンジを介してフラスコに移した。室温で10分間撹拌後、DMF中のビス(トリ−n−ブチルアンモニウム)ピロリン酸の新たに調製した1M溶液(2.1ml、1.5当量)及びトリ−n−ブチルアミン(1.3ml、4当量)を、隔膜を通して同時に注入した。THF中のBH3:SMe2錯体の2M溶液(7ml、10当量)をフラスコに添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、エチレンジアミン(0.5ml、5当量)を、シリンジによってフラスコに注入した。60分間撹拌後、脱イオン水(4ml)をフラスコに添加した。10分後、反応混合物を蒸発させた。残留物を脱イオン水によって希釈し、エチルエーテルで抽出した。次いで、水層を凍結乾燥させ、得られた残留物を、活性化したセファデックスDEAE−A25カラム(0〜0.4MのNH4HCO3、全容積900ml)に塗布した。関連画分を収集し、凍結乾燥させ、脱イオン水を用いる凍結乾燥の繰り返しによって過剰なNH4HCO3を除去して、化合物19をアンモニウム塩として得た。メトキシメチリデン保護基を酸加水分解によって除去した(pH2.3に達するまで10%のHCl溶液を添加した)。室温で3時間後、NH4OH溶液(pH11)の添加によってpHを9まで迅速に上昇させ、溶液を室温で40分間維持した。LC分離後、化合物19が46%の収率で得られた。ジアステレオ異性体の最終精製及び分離は、HPLC、TEAA:アセトニトリル 88:12を用いる定組成溶離によって遂行した。
保持時間:8.073分。
分析用カラム上で得られた純度データ:溶媒系III(100mMのTEAA、pH7(A)/アセトニトリル(B)、88:12のA:B、流速1ml/分)を使用して、保持時間:4.113分(純度98%)。溶媒系IV(0.01MのKH2PO4、pH4.5(A)/アセトニトリル(B)、90:10のA:B流速1ml/分)を使用して、保持時間:3.158分(純度98.5%)。
保持時間:9.127分。
分析用カラム上で得られた純度データ:溶媒系III(上記を参照)を使用して、保持時間:4.720分(純度95%)。溶媒系IV(上記を参照)を使用して、保持時間:3.764分(純度94%)。
アルカリホスファターゼに対する及びヒト血清中における、2MeS−アデノシン−5’−O−(Pα−ボラノ)二リン酸、19の安定性
アルカリホスファターゼに対する化合物19(異性体A)の安定性を、例6に記載されている通りに計測し、そのt1/2は、ADPについては4時間であるのに対し、約6時間であることが分かった。
P2Y1/6受容体の潜在的なアゴニストとしての化合物2、4B、17、18、19A、21A及び21B
化合物2、4B、17、18、19A、21(異性体A及びB)の活性を、ヒト1321N1星状細胞腫細胞で発現されているGタンパク質共役P2YR、P2Y1、P2Y2、P2Y4及びP2Y6において、上記の実験に記載されている通り、細胞内カルシウム計測に基づいて検査した。詳細には、化合物2、4B及び19の活性はP2Y1R、P2Y2R、P2Y4R及びP2Y6Rにおいて検査し、化合物17、18及び21の活性はP2Y1Rのみにおいて検査した。実験は、Columbia−Missouri University、Columbia、MO、USAのGary A.Weisman教授によって実行された。
インスリン分泌促進物質としての本発明の化合物の効能のインビボ研究
パラダイム
この実験の目的は、カニューレを挿入したウィスター系ラットへのグルコースの単回経口強制飼養(経口)投与後の、インスリン分泌増強分子としての本発明の化合物の効能を、カニューレを挿入したラット細静脈内へのカニューレを介する試験化合物投与後の血中グルコース及びインスリンレベルを計測することにより、インビボで研究することである。
予備研究において、2MeS−アデノシン−5’−O−(Pα−ボラノ)二リン酸、19(2.5mg/kg)を、以上に記載した通り、絶食させたウィスター系ラット(n=5)に静脈内投与し、一方、生理食塩水を陰性対照群のラットに投与し、グリベンクラミド(0.25mg/kg)を陽性対照群のラットにグルコース投与の30分前に与えた。図5に示すように、化合物19は、グリベンクラミドと同様に、生理食塩水で処置したラットにおいて計測されるグルコースレベルに対し、計測されるグルコースレベルを低減させた。
反応条件:
方法A:5aから出発し、a)トリメチルリン酸、POCl3、Proton Sponge(商標)、0℃、3時間;b)乾燥DMF中0.5Mのビス(トリブチルアンモニウム)メチレンジホスホネート、Bu3N、0℃、1.6分;c)0.5MのTEAB、pH=7、室温、0.5時間;並びにd)1)18%のHCl、pH2.3、室温、3時間;及び2)24%のNH4OH、pH9、室温、45分。
方法B:5bから出発し、a)トリメチルリン酸、POCl3、Proton Sponge(商標)、0℃、2時間;b)乾燥DMF中1Mのビス(トリブチルアンモニウム)メチレンジホスホネート、Bu3N、0℃、25分;及びc)0.5MのTEAB、pH7、室温、0.5時間。
反応条件:a)トリメチルリン酸、PCl3、Proton Sponge(商標)、0℃、30分;b)乾燥DMF中1Mのビス(トリブチルアンモニウム)メチレンジホスホネート、Bu3N、0℃、11分;c)THF中2MのBH3・SMe、0℃、5分、次いで室温、30分;d)1MのTEAB、pH7、室温、0.5時間;並びにe)1)18%のHCl、pH2.3、室温、3時間;及び2)24%のNH4OH、pH9、室温、45分。
Claims (30)
- 一般式Iの化合物:
[式中、
Xは、9位を介して結合した式Iaのアデニン残基:
であり、ここで、
R1は、H、ハロゲン、O−ヒドロカルビル、S−ヒドロカルビル、NR4R5、ヘテロアリール、非置換ヒドロカルビル、又はハロゲン、CN、SCN、NO2、OR4、SR4、NR4R5若しくはヘテロアリールで置換されているヒドロカルビルであり、ここで、R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する5又は6員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記追加の窒素は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルによって置換されているアルキルで置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、
或いは、Xは、1位を介して結合した式Ibのウラシル残基:
であり、ここで、
R6は、H、ハロゲン、O−ヒドロカルビル、S−ヒドロカルビル、NR8R9、ヘテロアリール、非置換ヒドロカルビル、又はハロゲン、CN、SCN、NO2、OR8、SR8、NR8R9若しくはヘテロアリールで置換されているヒドロカルビルであり、ここで、R8及びR9は、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、或いはR8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する5又は6員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記追加の窒素は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルによって置換されているアルキルで置換されており、
R7はO又はSであり、
Yは、H、OH又はNH2であり、
Z1、Z2及びZ3は、それぞれ独立に、O−又はBH3 −であり、
W1及びW2は、それぞれ独立に、O、CH2、C(Hal)2又はNHであり、ここで、Halは、ハロゲン、好ましくはF又はClであり、
nは0又は1であり、但し、nが0であり、W2がOである場合、Z1はBH3 −であり、nが1である場合、W1及びW2の少なくとも一方はOではなく、
mは3又は4であり、
B+は、薬学的に許容されるカチオンを表す]
(nが0であり、Z1及びZ3がそれぞれO−であり、W2がCH2又はNHである化合物、並びにnが1であり、Z1〜Z3がそれぞれO−である化合物を除く)
並びにそのジアステレオ異性体。 - nが0であり、Z1及びZ3がOであるか、又はnが0であり、Z1及びZ3の少なくとも一方がBH3 −であるか、又はnが1であり、Z1〜Z3の少なくとも1つがBH3 −である、請求項1に記載の化合物。
- nが0であり、唯1個のボラノ基を位置αに含む、すなわち、Z1がBH3 −であり、Z2がO−である;若しくは位置βに含む、すなわち、Z3がBH3 −であり、Z1がO−である;又は2個のボラノ基を位置α、βに含む、すなわち、Z1及びZ3がBH3 −である、請求項2に記載の化合物。
- nが1であり、唯1個のボラノ基を位置αに含む、すなわち、Z1がBH3 −であり、Z2及びZ3がO−である;位置βに含む、すなわち、Z2がBH3 −であり、Z1及びZ3がO−である;若しくは位置γに含む、すなわち、Z3がBH3 −であり、Z1及びZ2がO−である;2個のボラノ基を位置α及びβに含む、すなわち、Z1及びZ2がBH3 −であり、Z3がO−である;位置α及びγに含む、すなわち、Z1及びZ3がBH3 −であり、Z2がO−である;若しくは位置β及びγに含む、すなわち、Z2及びZ3がBH3 −であり、Z1がO−である;又は3個のボラノ基を位置α、β及びγに含む、すなわち、Z1〜Z3がBH3 −である、請求項2に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1が、H、ハロゲン、O−ヒドロカルビル又はS−ヒドロカルビルであり、R2及びR3が、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであり、YがOHであり、nが1であり、Z1がBH3 −であり、Z2及びZ3がO−であり、W1がOであり、W2が、CH2、CF2又はCCl2である、請求項1に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1がH又はNR4R5であり、R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、或いはR4及びR5が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する飽和又は不飽和複素環を形成し、R2及びR3が、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであり、YがOHであり、nが1であり、Z1がBH3 −であり、Z2及びZ3がO−であり、W1がOであり、W2が、CH2、CF2又はCCl2である、請求項1に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1が、H、ハロゲン、O−ヒドロカルビル又はS−ヒドロカルビルであり、R2及びR3が、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであり、YがOHであり、nが0であり、(i)Z1及びZ3がO−であり、W2がCF2又はCCl2であるか、或いは(ii)Z1がBH3 −であり、W2がOである、請求項1に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1がH又はNR4R5であり、R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、或いはR4及びR5が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する飽和又は不飽和複素環を形成し、R2及びR3が、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであり、YがOHであり、nが0であり、Z1及びZ3がO−であり、W2がCF2又はCCl2である、請求項1に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1がHであり、R2及びR3がHであり、YがOHであり、nが1であり、Z1がBH3 −であり、Z2及びZ3がO−であり、W1がOであり、W2がCH2である(化合物3)、請求項5に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1がSMeであり、R2及びR3がHであり、YがOHであり、nが1であり、Z1がBH3 −であり、Z2及びZ3がO−であり、W1がOであり、W2がCH2である(化合物4)、請求項5に記載の化合物。
- 半分取逆相Gemini 5uカラム(C−18 110A、250×10mm、5ミクロン)及び定組成溶離[100mMの酢酸トリエチルアンモニウム、pH7:MeOH、85:15]を流速5ml/分で使用して、ジアステレオ異性体の混合物から分離した際に、5.57分の保持時間(Rt)を有する異性体であることを特徴とする(化合物4B)、請求項10に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1がSMeであり、R2及びR3がHであり、YがOHであり、nが1であり、Z1がBH3 −であり、Z2及びZ3がO−であり、W1がOであり、W2がCCl2又はCF2である(それぞれ化合物21及び22)、請求項5に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1がSMeであり、R2及びR3がHであり、YがOHであり、nが0であり、Z1及びZ3がO−であり、W2がCCl2又はCF2である(それぞれ化合物17及び18)、請求項7に記載の化合物。
- Xがアデニン残基であり、ここで、R1がSMeであり、R2及びR3がHであり、YがOHであり、nが0であり、Z1がBH3−であり、Z3がO−であり、W2がOである(化合物19)、請求項7に記載の化合物。
- 半分取逆相Gemini 5uカラム(C−18 110A、250×10mm、5ミクロン)及び定組成溶離[100mMの酢酸トリエチルアンモニウム、pH7:アセトニトリル、88:12]を流速1ml/分で使用して、ジアステレオ異性体の混合物から分離した際に、8.073分の保持時間(Rt)を有する異性体であることを特徴とする(化合物19A)、請求項14に記載の化合物。
- Xがウラシル残基であり、ここで、R6が、H、ハロゲン、O−ヒドロカルビル又はS−ヒドロカルビルであり、R7がO又はSであり、YがOHであり、nが1であり、Z1がBH3 −であり、Z2及びZ3がO−であり、W1がOであり、W2が、CH2、CF2又はCCl2である、請求項1に記載の化合物。
- Xがウラシル残基であり、ここで、R6がH又はNR8R9であり、R8及びR9が、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、或いはR8及びR9が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する飽和又は不飽和複素環を形成し、R7がO又はSであり、YがOHであり、nが1であり、Z1がBH3 −であり、Z2及びZ3がO−であり、W1がOであり、W2が、CH2、CF2又はCCl2である、請求項1に記載の化合物。
- Xがウラシル残基であり、ここで、R6が、H、ハロゲン、O−ヒドロカルビル又はS−ヒドロカルビルであり、R7がO又はSであり、YがOHであり、nが0であり、Z1及びZ3がO−であり、W2がCF2又はCCl2である、請求項1に記載の化合物。
- Xがウラシル残基であり、ここで、R6がH又はNR8R9であり、R8及びR9が、それぞれ独立に、H又はヒドロカルビルであるか、或いはR8及びR9が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する飽和又は不飽和複素環を形成し、R7がO又はSであり、YがOHであり、nが0であり、Z1及びZ3がO−であり、W2がCF2又はCCl2である、請求項1に記載の化合物。
- Bが、アルカリ金属のカチオン、NH4 +、式R4N+の有機カチオン[式中、Rの各1個は、独立に、H又はC1〜C22、好ましくはC1〜C6アルキルである]、カチオン性脂質又はカチオン性脂質の混合物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、P2Y受容体によって調節される疾患、障害又は状態の治療用の医薬組成物。
- 前記P2Y受容体によって調節される疾患又は障害が2型糖尿病である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 疼痛管理用である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 化合物4B、17、18、19A、21A若しくは21Bから選択される化合物又は一般式Iの化合物[式中、Xはアデニン残基であり、ここで、R1はSMeであり、R2及びR3はHであり、YはOHであり、nは1であり、Z1〜Z3はO−であり、W1はOであり、W2はCH2である](化合物2)を含む、請求項22から24までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- P2Y受容体によって調節される疾患、障害又は状態の治療用の医薬組成物の調製のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- P2Y受容体によって調節される疾患、障害又は状態の治療用の、請求項1に記載の一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 必要とする個体における、P2Y受容体によって調節される疾患、障害又は状態の治療方法であって、前記個体に、有効量の請求項1に記載の一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
- 前記P2Y受容体によって調節される疾患又は障害が2型糖尿病である、請求項28に記載の方法。
- 必要とする個体における疼痛を管理するための、請求項28に記載の方法。
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