JP2011251914A - New polymerized compound of resveratrol, or pharmacologically acceptable salt, ester or ether thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なレスベラトロール重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテル、その製造方法、並びに該レスベラトロール重合化合物等を含有する食品、医薬品、医薬部外品または化粧品に関するものである。 The present invention relates to a novel resveratrol polymer compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester or ether thereof, a method for producing the same, and a food, pharmaceutical, quasi-drug or cosmetic containing the resveratrol polymer compound It is about.
ブドウ果皮に含有されるスチルベン誘導体であるレスベラトロールについて、画期的な研究成果が明らかにされつつある。レスベラトロールは本来ブドウが病原菌から自己を守るファイトアレキシンとして存在する抗菌作用を有する化合物であり赤系、白系を問わずブドウ果皮に含まれることが知られている。最近の研究で、レスベラトロールは哺乳動物に対しても有用な効果を有していることが明らかになりつつある。いわゆる「フレンチパラドックス」と言われる赤ワインの有用な生理効果は、レスベラトロールの抗酸化能を始めとして各種の生理活性機能が一因であるとされている。さらに、レスベラトロールには多くの疾病に効果があることが明らかにされつつあり（非特許文献１）、その一つにレスベラトロールは強い抗癌作用を有することが明らかにされた（非特許文献２）。しかしながら、レスベラトロールを含有する食可能な植物は極めて限られており、ブドウや落花生等に限られている。ブドウ中でも特にブドウ果皮に多く含まれているが、それでもその含有量は極めて低く、５０〜１００μｇ／ｇ程度といわれている（非特許文献２）。 Breakthrough research results are being revealed for resveratrol, a stilbene derivative contained in grape skin. Resveratrol is a compound having an antibacterial action that originally exists as a phytoalexin that protects grapes from pathogenic bacteria and is known to be contained in grape skins regardless of whether they are red or white. Recent studies are revealing that resveratrol has a useful effect on mammals as well. The useful physiological effect of red wine called so-called “French paradox” is attributed to various physiologically active functions including the antioxidant ability of resveratrol. Furthermore, resveratrol is being clarified to be effective for many diseases (Non-patent Document 1), and one of them is that resveratrol has a strong anticancer activity (non-patent document 1). Patent Document 2). However, edible plants containing resveratrol are extremely limited, limited to grapes and peanuts. Although it is abundantly contained in grape skin especially in grapes, its content is still extremely low, and is said to be about 50 to 100 μg / g (Non-patent Document 2).
そこで、食品中のレスベラトロール濃度を高める取り組みもされており、紫外線照射によりレスベラトロール濃度を高めた後にレスベラトロール含有抽出物を得て、その抽出物を食品に添加した食品が提案されている（特許文献１）。また、レスベラトロールの腸管吸収効率を高めるための技術として、腸管吸収促進剤の提案もなされている（特許文献２）。このようにレスベラトロールは、抗癌作用、抗酸化作用、抗菌作用等極めて優れた性質を有する化合物であるが、希少成分であるが故に、高コストな商品となってしまい、サプリメント等で販売はされているものの今現在では十分に社会に浸透しているとは言いがたい。 Therefore, efforts are also being made to increase the resveratrol concentration in foods, and after increasing the resveratrol concentration by ultraviolet irradiation, a resveratrol-containing extract was obtained, and a food in which the extract was added to the food was proposed. (Patent Document 1). In addition, as a technique for increasing the intestinal absorption efficiency of resveratrol, an intestinal absorption promoter has been proposed (Patent Document 2). In this way, resveratrol is a compound with extremely excellent properties such as anticancer action, antioxidant action, antibacterial action, etc., but it is a rare component, so it becomes a high-cost product and is sold as a supplement. However, it is hard to say that it is fully in society today.
一方、レスベラトロールの誘導体として、天然にはレスベラトロールの重合体、例えばε−ビニフェリン（二量体）、α−ビニフェリン（三量体）、バチカノールＣ（四量体）等が数々報告されているが、いずれもレスベラトロールと同様に天然の希少成分であり、十分量に供給されることは困難である。 On the other hand, as a derivative of resveratrol, a number of resveratrol polymers such as ε-viniferin (dimer), α-viniferin (trimer), and vaticanol C (tetramer) have been reported in nature. However, both are natural rare components like resveratrol, and it is difficult to supply a sufficient amount.
そこで、医薬品分野では、化学合成によりレスベラトロールの作用機序を参考にした新規化合物を作製する試みもある（非特許文献３）が、これらは主に医薬品としての開発対象物であり、安全性の面から未だに多くの課題が残されている。 Therefore, in the pharmaceutical field, there is an attempt to produce a new compound by referring to the action mechanism of resveratrol by chemical synthesis (Non-patent Document 3), but these are mainly development objects as pharmaceuticals and are safe. Many challenges still remain from the sexual aspect.
本発明者らは、レスベラトロールに関する前記の状況を鑑みて、より強力な生理活性を有するレスベラトロール誘導体の探索と、その製造方法を確立すべく鋭意検討した結果、意外にもレスベラトロールをアルカリ条件下で加熱処理するという簡便且つ安全な方法により、レスベラトロール及び公知のレスベラトロール誘導体に比べて優れた生理活性を有する新規なレスベラトロール重合化合物を製造することに成功し、本発明を完成するに至った。 In view of the above-mentioned situation regarding resveratrol, the present inventors have conducted a search for a resveratrol derivative having a stronger physiological activity and conducted an extensive study to establish its production method. Succeeded in producing a novel resveratrol-polymerized compound having a physiological activity superior to resveratrol and known resveratrol derivatives by a simple and safe method of heat-treating under alkaline conditions, The present invention has been completed.
したがって、本発明は、レスベラトロールより強力な生理活性を有する新規なレスベラトロール重合化合物を提供し、さらに該レスベラトロール重合化合物を、効率よく、安全に生成する方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記レスベラトロール重合化合物を含有することを特徴とする抗癌剤、抗酸化剤、抗菌剤、さらには食品、医薬品、医薬部外品または化粧品を提供することを目的とする。
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel resveratrol polymer compound having a stronger physiological activity than resveratrol, and to provide a method for efficiently and safely producing the resveratrol polymer compound. And
Another object of the present invention is to provide an anticancer agent, an antioxidant, an antibacterial agent, a food, a pharmaceutical, a quasi-drug, or a cosmetic, which contains the resveratrol polymer compound.
本発明の要旨は、
〔１〕
式（１）：
The gist of the present invention is as follows:
[1]
Formula (1):
（式中、Ｒ1及びＲ2は−ＯＨ又は Wherein R 1 and R 2 are —OH or
を示す。ただし、Ｒ1とＲ2とは同一ではない。）
で示されるレスベラトロール重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテル（以下、レスベラトロール重合化合物類と略す）、
〔２〕前記〔１〕に記載のレスベラトロール重合化合物類を１種以上含有する抗癌剤、
〔３〕前記〔１〕に記載のレスベラトロール重合化合物類を１種以上含有する抗酸化剤、
〔４〕前記〔１〕に記載のレスベラトロール重合化合物類を１種以上含有する抗菌剤、
〔５〕前記〔１〕に記載のレスベラトロール重合化合物類を１種以上含有することを特徴とする食品、医薬品、医薬部外品または化粧品、
〔６〕レスベラトロールを加熱下でアルカリ処理する工程を有する、前記〔１〕に記載のレスベラトロール重合化合物類の製造方法、
に関する。
Indicates. However, R 1 and R 2 are not the same. )
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or ether thereof (hereinafter abbreviated as resveratrol polymerized compounds),
[2] An anticancer agent containing at least one resveratrol polymer compound according to [1],
[3] An antioxidant containing one or more resveratrol polymer compounds according to [1],
[4] An antibacterial agent containing one or more resveratrol polymer compounds according to [1],
[5] A food, pharmaceutical, quasi-drug or cosmetic, comprising at least one resveratrol polymer compound according to [1],
[6] The method for producing a resveratrol polymer compound according to [1], comprising a step of subjecting resveratrol to an alkali treatment under heating,
About.
本発明のレスベラトロール重合化合物類は、従来のレスベラトロールと比べて、抗癌活性、抗酸化活性、抗菌活性等の生理活性に優れていることから、新規な抗癌活性剤、抗酸化剤、抗菌剤として有用である。
また、本発明のレスベラトロール重合化合物類は、前記のような生理活性に優れることに加えて、安全性にも優れることから、食品、医薬品、医薬部外品または化粧品に配合することができる。
The resveratrol polymer compounds of the present invention are superior in physiological activity such as anticancer activity, antioxidant activity, antibacterial activity and the like as compared with conventional resveratrol, so that a novel anticancer active agent, antioxidant It is useful as an agent and antibacterial agent.
Further, the resveratrol polymer compounds of the present invention are excellent in safety in addition to being excellent in physiological activity as described above, and therefore can be incorporated into foods, pharmaceuticals, quasi drugs or cosmetics. .
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、レスベラトロールの二量体であり、式（１）：
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention is a resveratrol dimer having the formula (1):
（式中、Ｒ1及びＲ2は−ＯＨ又は Wherein R 1 and R 2 are —OH or
を示す。ただし、Ｒ1とＲ2とは同一ではない。）
で示されるレスベラトロール重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルである。
Indicates. However, R 1 and R 2 are not the same. )
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or ether thereof.
前記レスベラトロール重合体化合物において、炭素−炭素２重結合は、トランスまたはシスであってよく、シス体とトランス体との混合物を含む。 In the resveratrol polymer compound, the carbon-carbon double bond may be trans or cis, and includes a mixture of a cis isomer and a trans isomer.
前記レスベラトロール重合化合物の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩； アルミニウム塩；アルミニウムヒドロキシド塩等の金属ヒドロキシド塩； アルキルアミン塩、ジアルキルアミン塩、トリアルキルアミン塩、アルキレンジアミン塩、シクロアルキルアミン塩、アリールアミン塩、アラルキルアミン塩、複素環式アミン塩等のアミン塩； α−アミノ酸塩、ω−アミノ酸塩等のアミノ酸塩；ペプチド塩又はそれらから誘導される第１級、第２級、第３級若しくは第４級アミン塩等が挙げられる。これらの薬理的に許容し得る塩は、単独で又は２種以上を混合して用いることができる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the resveratrol polymer compound include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt, calcium salt and barium salt; aluminum Salts; metal hydroxide salts such as aluminum hydroxide salts; alkylamine salts, dialkylamine salts, trialkylamine salts, alkylenediamine salts, cycloalkylamine salts, arylamine salts, aralkylamine salts, heterocyclic amine salts, etc. Amine salts; amino acid salts such as α-amino acid salts and ω-amino acid salts; peptide salts or primary, secondary, tertiary, or quaternary amine salts derived from them. These pharmacologically acceptable salts can be used alone or in admixture of two or more.
また、前記レスベラトロール重合化合物の薬学的に許容可能なエーテル又はエステルとは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の１個又は２個以上がエーテル化またはエステル化ヒドロキシ基であるものをいう。これらのエーテル化またはエステル化ヒドロキシ基は、非置換のまたは置換された１〜２６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または非置換のまたは置換された１〜２６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族、芳香脂肪族または芳香族カルボン酸に由来してもよい。エーテル化ヒドロキシ基はさらにグリコシド基であってもよく、エステル化ヒドロキシ基はさらにグルクロニドまたは硫酸基であってもよい。これらの薬理的に許容し得るエーテル又はエステルは、単独で又は２種以上を混合して用いることができる。 In addition, the pharmaceutically acceptable ether or ester of the resveratrol polymer compound refers to one in which one or more of the hydroxy groups (—OH) are etherified or esterified hydroxy groups. These etherified or esterified hydroxy groups are unsubstituted or substituted linear or branched alkyl groups having 1 to 26 carbon atoms, or unsubstituted or substituted 1 to 26 carbons. It may be derived from a linear or branched aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acid having atoms. The etherified hydroxy group may further be a glycoside group, and the esterified hydroxy group may further be a glucuronide or sulfate group. These pharmacologically acceptable ethers or esters can be used alone or in admixture of two or more.
以上のような構造を有する本発明のレスベラトロール重合化合物類は、当該分野で周知の方法に従って化学合成することも可能ではあるが、反応工程が複雑であり、有害な試薬や工程を必要とする。また、化学合成では不純物を除去するという安全性の観点から、レスベラトロール重合化合物類の精製を徹底する必要もあり、工業的には不向きな方法である。 The resveratrol polymer compounds of the present invention having the structure as described above can be chemically synthesized according to methods well known in the art, but the reaction process is complicated and requires harmful reagents and processes. To do. In addition, from the viewpoint of safety in removing impurities in chemical synthesis, it is necessary to thoroughly refine resveratrol polymer compounds, which is an industrially unsuitable method.
そこで、本発明者らは、化学合成以外の方法を鋭意検討した結果、レスベラトロールを加熱下でアルカリ処理することで、有害な試薬や工程を必要とせずに、レスベラトロール重合化合物類を効率的で安全に製造することができることを見出した。以下に、本発明の製造方法について具体的に説明する。 Thus, as a result of intensive studies on methods other than chemical synthesis, the present inventors treated resveratrol polymer compounds with alkali by heating resveratrol without requiring harmful reagents and steps. It has been found that it can be manufactured efficiently and safely. Below, the manufacturing method of this invention is demonstrated concretely.
本発明の製造方法では、前駆体としてレスベラトロールを用いる。レスベラトロールにはトランス体とシス体の構造異性体が存在するが、加熱や紫外線によってトランス体とシス体の変換が一部生じる。したがって、レスベラトロールとしては、トランス体でもシス体でも、あるいはトランス体とシス体の混合物であってもよい。レスベラトロールは、ブドウ果皮から抽出・精製した天然由来のものであっても、化学合成された純度の高い化成品であっても良い。天然由来のレスベラトロールを用いる場合は、完全に精製されたものである必要はなく、その後の所望の反応が進み最終的に本発明のレスベラトロール重合化合物類が得られるから、混合物であっても問題ない。また、レスベラトロールには、塩、エーテル、エステル等の誘導体もあるが、本発明の製造方法では、これらの誘導体も原料として使用することができる。
ただし、回収率の観点からは、レスベラトロール換算で５重量％以上含有された混合物が原料として望ましい。
In the production method of the present invention, resveratrol is used as a precursor. Resveratrol has structural isomers of trans form and cis form, but some conversion of trans form and cis form occurs by heating or ultraviolet rays. Therefore, resveratrol may be a trans isomer, a cis isomer, or a mixture of a trans isomer and a cis isomer. Resveratrol may be a naturally derived product extracted and purified from grape skin, or a chemically synthesized chemical product synthesized with high purity. When natural resveratrol is used, it does not have to be completely purified, and the desired reaction proceeds and finally the resveratrol polymer compound of the present invention is obtained. There is no problem. Resveratrol also includes derivatives such as salts, ethers and esters, but these derivatives can also be used as raw materials in the production method of the present invention.
However, from the viewpoint of the recovery rate, a mixture containing 5% by weight or more in terms of resveratrol is desirable as a raw material.
まず、レスベラトロールの純品、あるいはレスベラトロール含有混合物を、適切な溶媒に溶解させる。この際、溶媒が水のみであればレスベラトロールの溶解度が著しく低いために、水と有機溶媒の混液や、有機溶媒のみに溶解させればよい。水と有機溶媒の配合比や、有機溶媒の種類に特に制限はなく、レスベラトロールが十分に溶解すれば良い。中でも、メタノールやエタノールのみの溶媒や、水とメタノール、水とエタノールの混液を使用することが、安全性やコスト面から好ましい。最終的な精製を十分に適用せずに食品に使用する場合には、安全性や法規面からエタノールや含水エタノールの使用が望ましい。得られるレスベラトロール含有溶液中のレスベラトロールの濃度に制限はない。濃度が高いほど、溶媒使用量が少ない等のメリットもあるため、濃度は各々の溶媒に対しレスベラトロールが飽和する濃度近辺が好ましい。また、レスベラトロールは前記溶液中において反応前に完全に溶解していなくともよい。 First, a pure product of resveratrol or a resveratrol-containing mixture is dissolved in a suitable solvent. At this time, if the solvent is only water, the solubility of resveratrol is remarkably low. Therefore, the solvent may be dissolved in a mixture of water and an organic solvent or only in an organic solvent. There is no restriction | limiting in particular in the compounding ratio of water and an organic solvent, and the kind of organic solvent, and resveratrol should just fully melt | dissolve. Among these, it is preferable from the viewpoint of safety and cost to use a solvent containing only methanol or ethanol, or a mixture of water and methanol or water and ethanol. When using it for foods without fully applying final purification, it is desirable to use ethanol or hydrous ethanol for safety and legal reasons. There is no limitation on the concentration of resveratrol in the resulting resveratrol-containing solution. Since there is a merit that the higher the concentration is, the less solvent is used, the concentration is preferably near the concentration at which resveratrol is saturated with respect to each solvent. Resveratrol may not be completely dissolved in the solution before the reaction.
次に、前記レスベラトロール含有溶液のｐＨをアルカリ性となるように調整する。調整方法として、例えば、レスベラトロール含有溶液を調製した後にアルカリ化剤を添加しｐＨを調整しても良いし、前述のレスベラトロール含有溶液の調製時に前もって溶媒のｐＨを調整しておいても良い。レスベラトロール含有溶液の反応開始時のｐＨは８．０以上であれば、効率的に後述の反応が進むので好ましく、ｐＨ１３．０を越えると反応と同時に、他の反応や目的化合物の分解も一方で生じるために最終的なレスベラトロール重合化合物類の回収量が低下する。したがって、反応開始時のｐＨは８．０〜１３．０が望ましい。 Next, the pH of the resveratrol-containing solution is adjusted to be alkaline. As an adjustment method, for example, after preparing a resveratrol-containing solution, the pH may be adjusted by adding an alkalizing agent, or the pH of the solvent is adjusted in advance when preparing the aforementioned resveratrol-containing solution. Also good. If the pH of the resveratrol-containing solution at the start of the reaction is 8.0 or more, the reaction described later proceeds efficiently, and if it exceeds pH 13.0, other reactions and decomposition of the target compound may occur simultaneously. On the other hand, since it occurs, the final recovered amount of resveratrol polymer compounds decreases. Accordingly, the pH at the start of the reaction is desirably 8.0 to 13.0.
前記アルカリ化剤としては、特に制限はないが、安全性、効率及びコスト面からは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムが望ましい。反応時のｐＨ変化を極力抑える場合が生じた際には、緩衝溶液を用いても良いが、必ずしも必要な手法ではない。 The alkalizing agent is not particularly limited, but sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate are desirable from the viewpoint of safety, efficiency, and cost. A buffer solution may be used when the pH change during the reaction is suppressed as much as possible, but this is not always a necessary technique.
次に、アルカリ性に調整されたレスベラトロール含有溶液を加熱する。この加熱により、レスベラトロール重合化合物類の生成反応を行う。反応を効率的に進ませるために、レスベラトロール含有溶液の加熱温度は１１０℃以上に調整することが好ましい。また、使用する溶媒の沸点から考え、加圧加温が望ましい。例えば、開放容器にレスベラトロール含有溶液を入れ、溶媒の沸点を超える高温で前記容器を加温する、密閉容器にレスベラトロール含有溶液を入れ前記容器を加温する、レトルト装置やオートクレーブを用いて加圧加温する等、少なくとも部分的に溶液温度が１１０℃以上に達するように加熱することが好ましい。回収効率面から、溶液温度が均一に１２０℃〜１８０℃になることが、さらに好ましい。加熱時間も加熱温度と同様に限られたものではなく、効率的に目的の反応が進行する時間条件とすればよい。特に、加熱時間は加熱温度との兼ね合いによるものであり、加熱温度に応じた加熱時間にすることが望ましい。例えば、１３０℃付近で加熱する場合は、５分〜６０分の加熱時間が望ましい。また、加熱は、一度でも良いし、複数回に分けて繰り返し加熱しても良い。複数回に分けて加熱する場合、溶媒を新たに追加して行うことが好ましい。 Next, the resveratrol-containing solution adjusted to be alkaline is heated. By this heating, a reaction for producing resveratrol polymer compounds is performed. In order to allow the reaction to proceed efficiently, the heating temperature of the resveratrol-containing solution is preferably adjusted to 110 ° C. or higher. Further, considering the boiling point of the solvent to be used, pressure heating is desirable. For example, a resveratrol-containing solution is placed in an open container and the container is heated at a high temperature exceeding the boiling point of the solvent. A resveratrol-containing solution is placed in a sealed container and the container is heated. A retort apparatus or an autoclave is used. It is preferable to heat the solution so that the solution temperature reaches 110 ° C. or higher, for example, by heating under pressure. From the viewpoint of recovery efficiency, it is more preferable that the solution temperature be uniformly 120 ° C. to 180 ° C. The heating time is not limited as in the case of the heating temperature, and may be a time condition in which the target reaction efficiently proceeds. In particular, the heating time depends on the heating temperature, and it is desirable to set the heating time according to the heating temperature. For example, when heating near 130 ° C., a heating time of 5 to 60 minutes is desirable. Further, the heating may be performed once or may be repeated repeatedly in a plurality of times. When heating in multiple steps, it is preferable to add a new solvent.
前記加熱によるレスベラトロール重合化合物類の生成反応の終了は、例えば、ＨＰＬＣによる成分分析により生成量を確認して判断すればよい。 The completion of the production reaction of resveratrol polymer compounds by heating may be judged by confirming the production amount by component analysis by HPLC, for example.
得られる反応液中には、本発明のレスベラトロール重合化合物として、式（２）： In the resulting reaction solution, the resveratrol polymer compound of the present invention is represented by the formula (2):
で表される化合物１および式（３）：
で表される化合物２が混合した状態で存在する。安全な原料のみを用いた工程で得られた場合には、前記混合物の状態で使用することが可能である。例えば、天然由来のレスベラトロールを含水エタノール溶媒に溶解し、水酸化ナトリウムや炭酸水素ナトリウムでアルカリ性となるようにｐＨ調整を行い、加熱反応させた場合には、混合物として食品原料の一つとして使用が可能である。 Is present in a mixed state. When it is obtained by a process using only safe raw materials, it can be used in the state of the mixture. For example, when natural resveratrol is dissolved in a water-containing ethanol solvent, adjusted to pH with sodium hydroxide or sodium hydrogen carbonate, and heated and reacted, one of the food ingredients is a mixture. Can be used.
また、風味面での改良やさらなる高機能化を望む場合は、前記反応液を濃縮してレスベラトロール重合化合物の濃度を高める、あるいは前記反応液を精製しレスベラトロール重合化合物の純品を得ることができる。濃縮、精製は、公知の方法で実施可能である。例えば、クロロホルム、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の溶媒抽出法や炭酸ガスによる超臨界抽出法等で抽出してレスベラトロール重合化合物を濃縮できる。また、カラムクロマトグラフィーを利用して濃縮や精製を施すことも可能である。再結晶法や限外ろ過膜等の膜処理法も適用可能である。 In addition, if it is desired to improve the flavor and further enhance the functionality, the reaction solution is concentrated to increase the concentration of the resveratrol polymerization compound, or the reaction solution is purified to obtain a pure product of the resveratrol polymerization compound. Obtainable. Concentration and purification can be performed by a known method. For example, the resveratrol polymerization compound can be concentrated by extraction using a solvent extraction method such as chloroform, ethyl acetate, ethanol, or methanol, or a supercritical extraction method using carbon dioxide gas. It is also possible to perform concentration and purification using column chromatography. A membrane treatment method such as a recrystallization method or an ultrafiltration membrane can also be applied.
前記式（２）で表される化合物１及び式（３）で表される化合物２を分離して回収する場合には、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を用いてもよい。
When the
前記濃縮物や精製物を、必要に応じて、減圧乾燥や凍結乾燥して溶媒除去することで、粉末状のレスベラトロール重合化合物を得ることができる。 A powdered resveratrol polymerization compound can be obtained by removing the solvent from the concentrate or purified product by drying under reduced pressure or freeze-drying as necessary.
また、得られたレスベラトロール重合化合物は、必要に応じて、当該分野で公知の方法により、レスベラトロール重合化合物の塩としたり、レスベラトロール重合化合物のヒドロキシ基をエーテル化またはエステル化してもよい。 In addition, the obtained resveratrol polymer compound may be converted into a salt of resveratrol polymer compound or etherified or esterified with a hydroxy group of resveratrol polymer compound by a method known in the art, if necessary. Also good.
以上のようにして得られる本発明のレスベラトロール重合化合物類はいずれも、レスベラトロールや公知のレスベラトロール重合化合物に比べて、極めて優れた抗癌活性、抗酸化活性および抗菌活性を有する。したがって、レスベラトロール重合化合物類を有効成分として含有する抗酸化剤、抗癌剤および抗菌剤を提供することができる。 All of the resveratrol polymer compounds of the present invention obtained as described above have extremely superior anticancer activity, antioxidant activity and antibacterial activity as compared with resveratrol and known resveratrol polymer compounds. . Therefore, an antioxidant, an anticancer agent and an antibacterial agent containing resveratrol polymer compounds as active ingredients can be provided.
前記抗酸化剤、抗癌剤および抗菌剤では、前記式（２）で表される化合物１及び式（３）で表される化合物２のいずれかを単独に含有しても良く、双方を共に含有しても良い。また、他の有効成分と組み合わせて含有しても良い。
The antioxidant, anticancer agent and antibacterial agent may contain either the
前記の２種の化合物は、その生理活性や物理化学的性質が類似したものであるから、いずれも同等の用途や使用量で用いることができる。 Since the two kinds of compounds are similar in their physiological activity and physicochemical properties, both can be used in equivalent uses and amounts.
なお、本発明で得られた該化合物が持つさらなる効果効能は、得られた生理活性データより類推できる範囲で使用できる。 In addition, the further effect efficacy which this compound obtained by this invention has can be used in the range which can be estimated from the obtained physiological activity data.
原料であるレスベラトロールの安全性が確認されており、公知のレスベラトロール重合化合物についても安全性が確認されていることから、本発明のレスベラトロール重合化合物の安全性も同様に優れたものである。 Since the safety of resveratrol, which is a raw material, has been confirmed, and the safety of known resveratrol polymerized compounds has also been confirmed, the safety of the resveratrol polymerized compound of the present invention is also excellent. Is.
また、本発明のレスベラトロール重合化合物類は、前記のような生理活性を奏することから、食品、医薬品、医薬部外品または化粧品等に配合して使用することができる。 Moreover, since the resveratrol polymerization compounds of the present invention exhibit the physiological activity as described above, they can be used in foods, pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like.
前記食品としては、例えば、飲料、アルコール飲料、ゼリー、菓子等、どのような形態でもよく、菓子類の中でも、その容量等から保存や携帯に優れた、ハードキャンディ、ソフトキャンディ、グミキャンディ、タブレット等が挙げられるが、特に限定はない。また、レスベラトロールの効果増強という面からは、該化合物をワインに添加することで、ワインの健康機能効果をさらに増強した新規なワインとすることもできる。嗜好性と健康機能効果の双方を持ち合わせた飲食品は、社会ニーズの非常に高い分野であり、これに応えることが可能である。また、食品には、機能性食品、健康食品、健康志向食品等も含まれる。 The food may be in any form such as beverage, alcoholic beverage, jelly, confectionery, etc., and among confectionery, hard candy, soft candy, gummy candy, tablet that is excellent in storage and carrying due to its capacity etc. There are no particular limitations. Moreover, from the aspect of enhancing the effect of resveratrol, it is possible to obtain a new wine that further enhances the health function effect of the wine by adding the compound to the wine. Foods and drinks that have both palatability and health function effects are fields with extremely high social needs, and can respond to these. The food includes functional food, health food, health-oriented food, and the like.
前記医薬品としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤等の固形製剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、ゲル剤等が挙げられる。錠剤、丸剤、顆粒剤、顆粒を含有するカプセル剤の顆粒は、必要により、ショ糖等の糖類、マルチトール等の糖アルコールで糖衣を施したり、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等でコーティングを施したりすることもできる。または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。また、製剤の溶解性を向上させるために、公知の可溶化処理を施すこともできる。常法に基づいて、注射剤、点滴剤に配合して使用してもよい。 Examples of the pharmaceutical include solid preparations such as powders, tablets, pills, capsules, fine granules and granules, liquids such as liquids, suspensions and emulsions, gels and the like. If necessary, the granules of capsules containing tablets, pills, granules, granules can be sugar-coated with sugars such as sucrose, sugar alcohols such as maltitol, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. It can also be coated. Alternatively, it may be covered with a film of gastric or enteric material. Moreover, in order to improve the solubility of a formulation, a well-known solubilization process can also be performed. Based on a conventional method, it may be used in an injection or a drip.
医薬部外品としては、口腔に用いられる医薬部外品、例えば、歯磨き、マウスウオッシュ、マウスリンスや、感染症予防等を目的とした滋養強壮系ドリンク剤等が挙げられる。 Examples of quasi-drugs include quasi-drugs used in the oral cavity, such as toothpaste, mouthwash, mouth rinse, and nourishing tonic drinks for the purpose of infectious disease prevention.
前記化粧品としては、ローション、乳液、クリーム、パック剤、仕上げ化粧品、頭髪用化粧品、洗顔剤、浴剤、制汗剤等が挙げられる。これらの化粧品では、抗酸化効果から美容効果が期待され、抗菌効果から防菌の目的で利用することができる。 Examples of the cosmetics include lotions, emulsions, creams, packs, finished cosmetics, hair cosmetics, facial cleansers, bath agents, and antiperspirants. These cosmetics are expected to have a cosmetic effect due to the antioxidant effect, and can be used for antibacterial purposes due to the antibacterial effect.
本発明のレスベラトロール重合化合物類を用いて食品、医薬品、医薬部外品または化粧品を調製する場合、本発明の効果が損なわれない範囲内で食品、医薬品、医薬部外品または化粧品に通常用いられる成分を適宜任意に配合することができる。
例えば、食品の場合には、水、アルコール、澱粉室、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤のような食品に通常配合される原料または素材と組み合わせることができる。
化粧品または医薬部外品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等組み合わせることができる。化粧品の場合には、常法に基づいて、液状、軟膏状あるいはスプレー噴射可能な最終形態等にすることができる。これらの化粧品には、用途に応じ他の成分を配合することができる。例えば乳液の場合は、プロピレングリコール等の親水性基剤、ワセリン，ミツロウ等の疎水性基剤、エチルアルコール等のアルコール類、脂肪酸モノグリセライド類、ソルビタン脂肪酸エステル類等の乳化剤、顔料、香料、その他必要に応じて、目的に応じた栄養剤、保湿剤あるいは紫外線防止剤等を配合することができる。
医薬品または医薬部外品の場合には、担体、賦形剤、希釈剤、安定剤と組み合わせることができる。
特に、本発明のレスベラトロール重合化合物類の生理活性分野を考慮すると、癌予防・癌治療、生活習慣病、感染症予防・治療等の健康維持増進、さらには疾病治癒分野において用いることが好ましい。
また、食品や化粧品等の酸化防止や微生物汚染防止等の品質管理分野において用いることも好適である。
When preparing foods, pharmaceuticals, quasi-drugs or cosmetics using the resveratrol polymer compounds of the present invention, they are usually applied to foods, pharmaceuticals, quasi-drugs or cosmetics within the range where the effects of the present invention are not impaired. The component used can be arbitrarily arbitrarily mixed.
For example, in the case of food, food such as water, alcohol, starch chamber, protein, fiber, sugar, lipid, vitamin, mineral, flavoring, coloring, sweetener, seasoning, stabilizer, preservative Can be combined with raw materials or materials usually blended in
In the case of cosmetics or quasi-drugs, the main ingredients, base materials, surfactants, foaming agents, wetting agents, thickeners, clearing agents, flavoring agents, coloring agents, stabilizers, preservatives, bactericides, etc. are combined. be able to. In the case of cosmetics, it can be made into a liquid, ointment-like, sprayable final form or the like based on a conventional method. In these cosmetics, other components can be blended depending on applications. For example, in the case of emulsions, hydrophilic bases such as propylene glycol, hydrophobic bases such as petrolatum and beeswax, alcohols such as ethyl alcohol, emulsifiers such as fatty acid monoglycerides, sorbitan fatty acid esters, pigments, perfumes, etc. Depending on the purpose, nutrients, moisturizers, UV inhibitors and the like according to the purpose can be blended.
In the case of a pharmaceutical or quasi drug, it can be combined with a carrier, excipient, diluent, and stabilizer.
In particular, in view of the physiologically active field of resveratrol polymer compounds of the present invention, it is preferable to use in the field of cancer prevention / cancer therapy, lifestyle-related diseases, health maintenance / infectious disease prevention / treatment, etc., and further in the disease healing field. .
In addition, it is also suitable for use in quality control fields such as oxidation prevention and microbial contamination prevention of foods and cosmetics.
本発明のレスベラトロール重合化合物類を食品に添加する場合には、該食品中に対して、通常は０．００１〜２０重量％添加することが好ましい。 When the resveratrol polymerization compounds of the present invention are added to food, it is usually preferable to add 0.001 to 20% by weight based on the food.
本発明のレスベラトロール重合化合物類を医薬用途で使用する場合、例えば、その摂取量は、所望の改善、治療又は予防効果が得られるような量であれば特に制限されず、通常その態様、患者の年齢、性別、体質その他の条件、疾患の種類並びにその程度等に応じて適宜選択される。１日当たり約０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ程度とするのがよく、これを１日に１〜４回に分けて摂取することができる。 When the resveratrol polymer compounds of the present invention are used for pharmaceutical purposes, for example, the amount of intake thereof is not particularly limited as long as the desired improvement, treatment or prevention effect is obtained. It is appropriately selected according to the age, sex, constitution and other conditions of the patient, the type and degree of disease. About 0.1 mg to about 1,000 mg per day is preferable, and this can be taken in 1 to 4 times a day.
本発明のレスベラトロール重合化合物類を医薬部外品に添加する場合には、該医薬部外品中に、通常０．００１〜３０重量％添加するのが好ましい。 When adding the resveratrol polymerization compound of this invention to a quasi drug, it is preferable to add normally 0.001 to 30 weight% in this quasi drug.
また、本発明のレスベラトロール重合化合物類を化粧品として使用する場合には、化粧品中に０．１ｐｐｍ〜２０００ｐｐｍの濃度となるようにするとよい。 Moreover, when using the resveratrol polymerization compound of this invention as cosmetics, it is good to make it become a density | concentration of 0.1 ppm-2000 ppm in cosmetics.
また、前記本発明のレスベラトロール重合化合物類は、安全性に優れたものであるので、ヒトに対してだけでなく、例えば、非ヒト動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー等の哺乳類、鳥類、両生類、爬虫類等の治療剤または飼料に配合してもよい。飼料としては、例えばヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、イヌ、ネコ、小鳥、リス等に用いるペットフードが挙げられる。 Further, since the resveratrol polymer compounds of the present invention are excellent in safety, not only for humans, for example, non-human animals such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, You may mix | blend with mammals, such as a pig, a cow, a horse, a cat, a dog, a monkey, a chimpanzee, birds, amphibians, a reptile, etc., or feed. As feed, for example, livestock feed used for sheep, pigs, cattle, horses, chickens, etc., feed for small animals used for rabbits, rats, mice, etc. Pet foods used for cats, small birds, squirrels, etc. are listed.
次に、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although this invention is demonstrated in detail based on an Example, this invention is not limited only to this Example.
（実施例１：レスベラトロール重合化合物の生成方法）
トランス−レスベラトロール（東京化成）７００ｍｇをエタノール１４ｍｌに溶解し、２．５％ＮａＨＣＯ3水溶液を１４ｍｌ加えて、レスベラトロール含有溶液（ｐＨ９．９）を得た。このレスベラトロール含有溶液をオートクレーブ（ＳＡＮＹＯ ＬＡＢＯ ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ）にて１３０℃、２０分間加熱した。次いで、１回目のオートクレーブ処理にて得られた反応溶液に、エタノール１４ｍｌと５．０％ＮａＨＣＯ3水溶液を１４ｍｌ加え、再度、オートクレーブ（ＳＡＮＹＯ ＬＡＢＯ ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ）にて１３０℃、２０分間加熱した。得られた反応溶液のうち１ｍＬをメタノールにて５０ｍｌにメスアップし、このうちの１０μｌをＨＰＬＣにより分析した。
(Example 1: Method for producing resveratrol polymer compound)
700 mg of trans-resveratrol (Tokyo Kasei) was dissolved in 14 ml of ethanol, and 14 ml of 2.5% NaHCO 3 aqueous solution was added to obtain a resveratrol-containing solution (pH 9.9). This resveratrol-containing solution was heated in an autoclave (SANYO LABO AUTOCLAVE) at 130 ° C. for 20 minutes. Subsequently, 14 ml of ethanol and 14 ml of 5.0% NaHCO 3 aqueous solution were added to the reaction solution obtained by the first autoclave treatment, and the mixture was heated again at 130 ° C. for 20 minutes in an autoclave (SANYO LABO AUTOCLAVE). 1 mL of the obtained reaction solution was made up to 50 ml with methanol, and 10 μl of this was analyzed by HPLC.
ＨＰＬＣ分析は以下条件にて行った。
カラム：逆相用カラム「Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ−３０−ＵＧ−５」（４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ）
移動相：Ａ・・・Ｈ2Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））， Ｂ・・・アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
注入：１０μｌ
検出：２５４ｎｍ
勾配（容量％）：８０％Ａ／２０％Ｂから２０％Ａ／８０％Ｂまで３０分間、２０％Ａ／８０％Ｂから１００％Ｂまで５分間、１００％Ｂで１０分間（全て直線）
HPLC analysis was performed under the following conditions.
Column: Column for reverse phase “Develosil (registered trademark) C-30-UG-5” (4.6 mm.d. × 250 mm)
Mobile phase: A: H 2 O (0.1% trifluoroacetic acid (TFA)), B: Acetonitrile (0.1% TFA)
Flow rate: 1 ml / min
Injection: 10 μl
Detection: 254 nm
Gradient (% by volume): 30 minutes from 80% A / 20% B to 20% A / 80% B, 5 minutes from 20% A / 80% B to 100% B, 10 minutes at 100% B (all linear)
得られたクロマトグラムを図１に示す。主要な化合物のピークをＲ１〜Ｒ５で示した。 The obtained chromatogram is shown in FIG. The main compound peaks are indicated by R1 to R5.
（実施例２：レスベラトロール重合化合物の単離・構造決定）
実施例１で得られた反応物から上記化合物Ｒ３およびＲ４とを分取ＨＰＬＣにより精製した。単離精製した化合物Ｒ３とＲ４の乾燥物は、いずれも淡褐色粉末となった。
(Example 2: Isolation and structure determination of resveratrol polymerization compound)
From the reaction product obtained in Example 1, the compounds R3 and R4 were purified by preparative HPLC. The isolated and purified compounds R3 and R4 were both light brown powder.
次いで、化合物Ｒ３およびＲ４の分子量を高分解能FAB-MS（Fast Atom Bombardment-Mass Spectrometry）にてそれぞれ測定したところ、それぞれの測定値は439.4803および439.4765であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
理論値C28H23O5(M+H)+ ：439.4792
分子式Ｃ28Ｈ22Ｏ5
Subsequently, the molecular weights of the compounds R3 and R4 were measured by high resolution FAB-MS (Fast Atom Bombardment-Mass Spectrometry), respectively. The measured values were 439.4803 and 439.4765, respectively. Got.
Theoretical value C28H23O5 (M + H) + : 439.4792
Molecular formula C 28 H 22 O 5
次に、化合物Ｒ３とＲ４をぞれぞれ核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定に供し、１Ｈ−ＮＭＲ、１３C−NMR及び各種２次元NMRデータの解析から化合物Ｒ３は式（２）で表される化合物１、化合物Ｒ４は式（３）で表される化合物２の構造であることを確認した。式（２）で表される化合物１、式（３）で表される化合物２は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
Next, each of compounds R3 and R4 was subjected to nuclear magnetic resonance (NMR) measurement, and from the analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, compound R3 was a compound represented by formula (2). 1. It was confirmed that Compound R4 had the structure of
ＮＭＲ測定値について、化合物１を
For NMR measurements,
、化合物２を
として、それぞれの1H核磁気共鳴スペクトル、13C核磁気共鳴スペクトルを表１に示す。
値はδ、ｐｐｍで、溶媒はDMSO−ｄ6で測定した。
Table 1 shows the 1 H nuclear magnetic resonance spectrum and 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of each.
The values were δ and ppm, and the solvent was measured with DMSO-d 6 .
また、前記化合物１および化合物２の物理化学的性状は同じであり、以下のようになった。
（性状）
淡褐色粉末
（溶解性）
水：難溶
メタノール：溶解
エタノール：溶解
DMSO：溶解
クロロホルム：難溶
酢酸エチル：難溶
The physicochemical properties of
(Properties)
Light brown powder (soluble)
Water: Slightly soluble methanol: Dissolved ethanol: Dissolved
DMSO: Dissolved chloroform: Slightly soluble ethyl acetate: Slightly soluble
＜化合物１および化合物２の生理活性＞
以下の実施例３〜５では、各化合物の生理活性として、（１）抗癌評価系の一つである細胞増殖抑制作用試験、（２）抗酸化能評価試験および（３）抗菌活性評価試験について示す。
<Physiological activity of
In the following Examples 3 to 5, as the physiological activity of each compound, (1) a cell growth inhibitory action test that is one of anticancer evaluation systems, (2) an antioxidant ability evaluation test, and (3) an antibacterial activity evaluation test Show about.
（実施例３：抗癌作用）
次に癌細胞に対する各化合物の効果を見るため、ＨＬ−６０細胞（Human promyelocytic leokemiacells：ヒト骨髄球性白血病細胞）を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
(Example 3: Anticancer effect)
Next, in order to see the effect of each compound on cancer cells, the cancer cell proliferation inhibitory action using HL-60 cells (Human promyelocytic leokemiacells: human myelocytic leukemia cells) was tested.
細胞の培養としては、高栄養培地ＲＰＭＩ−１６９０（ＳＩＧＭＡ Ｒ０８８３）に、４ｍＭグルタミン（Ｌ−Glutamine ＳＩＧＭＡ Ｇ８５４０−１００Ｇ）、１０％ＦＢＳ（Foetal Bovine Serum Biological industries ０４−００１−１Ａ）を添加したものを培養液とし、継代培養を行った。試験は細胞培養用９６ウェルプレート（corning ３５９５）を用いた。試験当日にＨＬ−６０細胞を５×１０5ｃｅｌｌ／ｍｌとなるように細胞数を調整し、９６ウェルプレートに、１ウェルあたり１００μｌずつ播種した。 For cell culture, a high nutrient medium RPMI-1690 (SIGMA R0883) supplemented with 4 mM glutamine (L-Glutamine SIGMA G8540-100G), 10% FBS (Foetal Bovine Serum Biological industries 04-001-1A) Subculture was performed as a culture solution. The test used a 96-well plate for cell culture (corning 3595). On the day of the test, the number of HL-60 cells was adjusted to 5 × 10 5 cells / ml, and seeded at 100 μl per well in a 96-well plate.
試料は、ｔｒａｎｓ−レスベラトロール（東京化成）、天然のレスベラトロール二量体であるε−ビニフェリン（和光純薬）、本発明品である化合物１および化合物２の４種類を用いた。試料調製については、各々の化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、和光純薬 ０４６−２１９８１）にて溶解し、ＨＬ−６０細胞の培養液中の最終濃度がそれぞれ１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ、および３００μＭとなるように調整し、試験を開始した。
Four types of samples were used: trans-resveratrol (Tokyo Kasei), natural resveratrol dimer ε-biniferin (Wako Pure Chemicals),
細胞増殖抑制効果の検出はcell counting kit−８（ＤＯＪＩＮＤＯ ３４７−０７６２１）を用いて検出を行った。試験開始より２４時間後、各ウェルにcell counting kit−８の検出液を１０μｌ添加し、よく攪拌した。その後遮光反応を行い、プレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ Ｍｏｄｅｌ ６８０）を用いて４５０ｎｍにて吸光度の測定を行い、得られたデータを処理した。細胞生存率とは、ＤＭＳＯを添加した培養液にて処理を受けた細胞の生存細胞数を１００％とし、各化合物の濃度下における細胞の生存細胞数を相対値として算出した値である。各試料濃度と細胞生存率の関係から、細胞増殖を５０％抑制する濃度ＩＣ50（５０％阻害濃度：half maximal inhibitory concentration）を求めた。結果を表２に示す。 The cell growth inhibitory effect was detected using cell counting kit-8 (DOJINDO 347-07621). After 24 hours from the start of the test, 10 μl of the cell counting kit-8 detection solution was added to each well and stirred well. Thereafter, a light-shielding reaction was performed, absorbance was measured at 450 nm using a plate reader (BIO-RAD Model 680), and the obtained data was processed. The cell viability is a value calculated by setting the number of living cells of cells treated with a culture solution to which DMSO has been added as 100%, and the number of living cells of cells under the concentration of each compound as a relative value. From the relationship between the concentration of each sample and the cell viability, a concentration IC 50 (half maximal inhibitory concentration) that inhibits cell proliferation by 50% was determined. The results are shown in Table 2.
表２の結果より、化合物１および化合物２は、いずれもレスベラトロールとε−ビニフェリンよりもＩＣ50が顕著に低く、すなわち化合物１および化合物２は、ＨＬ−６０細胞の増殖を抑制する効果が、従来のレスベラトロールやε−ビニフェリンより高いことが明らかになった。なお、３０μＭにおける細胞増殖抑制効果について、Ｔｕｋｅｙ ＨＳＤ（ｈｏｎｅｓｔｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）検定を行った結果、化合物１および化合物２は、共にレスベラトロールに対し有意な増殖抑制効果を有しており、ε−ビニフェリンに対しても有意な増殖抑制効果を有していた。
From the results of Table 2, both
（実施例４：抗酸化作用）
化合物１および化合物２の抗酸化効果の試験を行った。試験はＤＰＰＨ（1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジル：1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl）ラジカル消去法を採用し行った。以下手法について挙げる。
ＤＰＰＨラジカル消去法の主な実験方法については、「食品機能研究法」（株式会社光琳発行、篠原和毅、鈴木建夫、上野川修一編著、２０００年）に記載の手法を参考に試験を進めた。試料は化合物１、化合物２、レスベラトロールを用い、最終濃度が３０μＭ〜１０００μＭの範囲内の４点で調整を行った。また、ＤＰＰＨ反応液については４００μＭ DPPH（ＳＩＧＭＡ Ｄ９１３２）、５０ｍＭ ＭＥＳ（２−モルホノエタンスルホン酸（2-Morpholinoethanesulphonic acid） ＤＯＪＩＮＤＯ ３４５−０１６２５）、７５％ＥｔＯＨとなるように調整した。反応は９６ウェルプレート（アズワン １−６７７６−０３）にて行い、試料とＤＰＰＨ反応液を１００μｌずつ入れ、混合、遮光静置を２０分間行い、プレートリーダーにて５２０ｎｍにおける各吸光度を測定した。
(Example 4: Antioxidation effect)
The antioxidant effect of
As for the main experimental method of DPPH radical scavenging method, the test proceeded with reference to the method described in “Food Function Research Method” (published by Mitsuaki Co., Ltd., Kazuo Shinohara, Keno Suzuki, Shuichi Uenogawa, 2000) . The sample used was
得られた結果を図２に示す。化合物１および化合物２はレスベラトロールよりラジカル残存率が低く、すなわちレスベラトロールよりも高い抗酸化作用を有していた。表３に、各化合物のＩＣ50を示した。ＩＣ50とはＤＰＰＨラジカルを５０％消去する能力を有するとみなされる各試料の濃度である。化合物１および化合物２はレスベラトロールと比較して、強い抗酸化活性を有することがわかる。
The obtained results are shown in FIG.
（実施例５：抗菌作用）
化合物１および２の抗菌作用の確認を目的とし、ペーパーディスク法による検定を行った。ペーパーディスク法は試験物質の各阻止円を作成することにより、試験物質の抗菌活性を簡易に調べることのできる公知の手法である。
(Example 5: Antibacterial action)
For the purpose of confirming the antibacterial action of
菌体は独立法人製品評価技術基盤機構ＮＢＲＣより購入した枯草菌（Bacillus subtilis NBRC 3134）を用いて行った。菌体の立ち上げ、培養方法はＮＢＲＣ指定の培養液であるＮｏ．７０２を調整して使用した。培養は３７℃にて行った。 The microbial cells were obtained using Bacillus subtilis NBRC 3134 purchased from National Institute of Technology and Evaluation NBRC. No. 1 which is a culture solution designated by NBRC for the method of starting and culturing cells. 702 was used after adjustment. Culture was performed at 37 ° C.
ペーパーディスク法の実験方法（（寒天）培養液、培養方法、試験準備、試験方法）はBSAC標準化ディスク感受性試験法（第８版）（以下、BSAC standardized disc susceptibility testing method）に従い行った。 The experimental method ((agar) culture medium, culture method, test preparation, test method) of the paper disc method was performed according to the BSAC standardized disc sensitivity test method (8th edition) (hereinafter, BSAC standardized disc susceptibility testing method).
試料は、レスベラトロール、化合物１、化合物２を用い、それぞれＤＭＳＯを用いて５０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭおよび１ｍＭとなるように調整した。また、ポジティブコントロールは医薬品として使用される抗菌成分のクロラムフェニコール（Chloramphenicol 和光純薬 ０３６−１０５７１）をＤＭＳＯに溶解し調整し、ネガティブコントロールはＤＭＳＯを用いた。
このように調整した試料をペーパーディスクに浸し、枯草菌を播種した寒天培地の上に配置し、培養を行い、２４時間後、阻止円の測定を行った。結果を表４に示す。なお、クロラムフェニコールによる阻止円の大きさから本実施例の信頼性は確認している。
Samples were resveratrol,
The sample prepared as described above was immersed in a paper disk, placed on an agar medium seeded with Bacillus subtilis, cultured, and after 24 hours, inhibition circles were measured. The results are shown in Table 4. Note that the reliability of the present embodiment is confirmed from the size of the inhibition circle by chloramphenicol.
表４に示した結果から、化合物１および化合物２はレスベラトロールよりも低濃度で充分な大きさの阻止円を得ることができ、すなわち、化合物１および化合物２はレスベラトロールよりもはるかに強力な抗菌活性を有することが示された。
From the results shown in Table 4,
（実施例６：化合物１および化合物２含有固形物の調製）
合成吸着剤ＨＰ−２０（三菱化学社製）を充填したカラムを用い、エタノール濃度を段階的に上昇させたエタノール水溶液を通液し精製する常法により、グレープスキンエキスパウダー（マリーンバイオ株式会社製）２５０ｇから、２０ｇのレスベラトロールを得た。得られたレスベラトロール２０ｇをエタノール４００ｍｌに溶解し、２．５％ＮａＨＣＯ3水溶液を４００ｍｌ加えて、レスベラトロール含有溶液（ｐＨ９．９）を得た。このレスベラトロール含有溶液をオートクレーブ（ＳＡＮＹＯ ＬＡＢＯ ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ）にて１３０℃、２０分間加熱した。次いで、１回目のオートクレーブ処理にて得られた反応溶液に、エタノール４００ｍｌと５．０％ＮａＨＣＯ3水溶液を４００ｍｌ加え、再度、オートクレーブ（ＳＡＮＹＯ ＬＡＢＯ ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ）にて１３０℃、２０分間加熱した。最終的に得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、これをエタノールにより熱時還流し、次いで得られた反応混合物に含まれる不溶物をろ過により除去した後、ろ液を減圧加熱にて乾固させ、固形物を１５ｇ得た。得られた固形物（以下「化合物１および化合物２含有固形物」という）中の化合物１含量は１．９ｇ、化合物２は０．９ｇであった。必要に応じてこの作業を繰り返した。
(Example 6: Preparation of
Using a column packed with synthetic adsorbent HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) and using a conventional method of passing and purifying an ethanol aqueous solution with a stepwise increase in ethanol concentration, grape skin extract powder (manufactured by Marine Bio Inc.) ) From 250 g, 20 g resveratrol was obtained. 20 g of the obtained resveratrol was dissolved in 400 ml of ethanol, and 400 ml of a 2.5% NaHCO 3 aqueous solution was added to obtain a resveratrol-containing solution (pH 9.9). This resveratrol-containing solution was heated in an autoclave (SANYO LABO AUTOCLAVE) at 130 ° C. for 20 minutes. Subsequently, 400 ml of ethanol and 400 ml of 5.0% NaHCO 3 aqueous solution were added to the reaction solution obtained in the first autoclave treatment, and the mixture was again heated in an autoclave (SANYO LABO AUTOCLAVE) at 130 ° C. for 20 minutes. The reaction solution finally obtained is heated to dryness under reduced pressure, and this is heated to reflux with ethanol, and then insoluble matters contained in the obtained reaction mixture are removed by filtration, and then the filtrate is heated under reduced pressure. To give 15 g of a solid. The
（実施例７：レスベラトロール重合化合物を含有する食品）
実施例６で得た化合物１および化合物２含有固形物を１０ｇあらかじめ１００ｍＬのエタノールに溶解させ、これに砂糖５００ｇ、水飴４００ｇを混合溶解し、生クリーム１００ｇ、バター２０ｇ、練乳７０ｇ、乳化剤１．０ｇを混合した後、真空釜にて−５５０mmＨｇ減圧させ、１１５℃の条件下で濃縮し、水分値３．０重量％のミルクハードキャンディを得た。本品は、菓子として食べ易いものであることはもちろん、感染症治癒・予防、癌治癒・予防、生活習慣病治癒・予防、美容効果を期待した保健機能食品としても利用できる。
(Example 7: Food containing resveratrol polymer compound)
10 g of the
（実施例８：化合物１および化合物２の調製）
レスベラトロール２０ｇ（東京化成）をエタノール４００ｍｌに溶解し、２．５％ＮａＨＣＯ3水溶液を４００ｍｌ加えて、レスベラトロール含有溶液（ｐＨ９．９）を得た。このレスベラトロール含有溶液をオートクレーブ（ＳＡＮＹＯ ＬＡＢＯ ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ）にて１３０℃、２０分間加熱した。次いで、１回目のオートクレーブ処理にて得られた反応溶液に、エタノール４００ｍｌと５．０％ＮａＨＣＯ3水溶液を４００ｍｌ加え、再度、オートクレーブ（ＳＡＮＹＯ ＬＡＢＯ ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ）にて１３０℃、２０分間加熱した。最終的に得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、これをエタノールにより熱時還流し、次いで得られた反応混合物に含まれる不溶物をろ過により除去した後、ろ液を減圧加熱にて乾固させ、固形物を１５ｇ得た。続いてこの固形物から、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ Ｃ１８）を用いて化合物１及び化合物２を精製した。化合物１は１．６ｇ、化合物２は０．８ｇ得られた。必要に応じてこの作業を繰り返した。
(Example 8: Preparation of
Resveratrol 20 g (Tokyo Kasei) was dissolved in 400 ml of ethanol, and 400 ml of a 2.5% NaHCO 3 aqueous solution was added to obtain a resveratrol-containing solution (pH 9.9). This resveratrol-containing solution was heated in an autoclave (SANYO LABO AUTOCLAVE) at 130 ° C. for 20 minutes. Subsequently, 400 ml of ethanol and 400 ml of 5.0% NaHCO 3 aqueous solution were added to the reaction solution obtained in the first autoclave treatment, and the mixture was again heated in an autoclave (SANYO LABO AUTOCLAVE) at 130 ° C. for 20 minutes. The reaction solution finally obtained is heated to dryness under reduced pressure, and this is heated to reflux with ethanol, and then insoluble matters contained in the obtained reaction mixture are removed by filtration, and then the filtrate is heated under reduced pressure. To give 15 g of a solid. Subsequently,
（実施例９：レスベラトロール重合化合物を含有する医薬品）
実施例８の方法で得た化合物１をエタノールに溶解し、これを微結晶セルロースに吸着させた後に、減圧乾燥させた。これを常法に従い、打錠品を得た。処方は、化合物１を１０重量部、コーンスターチ２３重量部、乳糖１２重量部、カルボキシメチルセルロース８重量部、微結晶セルロース３２重量部、ポリビニルピロリドン４重量部、ステアリン酸マグネシウム３重量部、タルク８重量部の通りである。本打錠品は、感染症治癒、癌治癒、生活習慣病治癒を目的とする医薬品として、さらに美容目的の医薬品としても有効に利用できる。
(Example 9: Drug containing resveratrol polymer compound)
（実施例１０：レスベラトロール重合化合物を含有する医薬部外品）
実施例８の方法で得た化合物１ １ｇおよび化合物２ ０．２ｇを１０ｍｌのエタノールに溶解し、タウリン２０ｇ、ビタミンＢ１硝酸塩０．１２ｇ、安息香酸ナトリウム０．６ｇ、クエン酸４ｇ、砂糖６０ｇ、ポリビニルピロリドン１０ｇを全て精製水に溶解させ１０００ｍｌにメスアップした。なお、ｐＨは希塩酸を用いて３．２に調整した。得られた溶液１０００ｍｌのうち５０ｍｌをガラス瓶に充填し、８０℃で３０分滅菌して、医薬部外品であるドリンク剤を完成させた。本ドリンク剤は、栄養補給の目的に加えて、感染症等の疾患にかかりにくくすることを目的とする医薬部外品として有効に利用できる。
(Example 10: Quasi-drug containing resveratrol polymerization compound)
1 g of
（実施例１１：レスベラトロール重合化合物を含有する化粧品）
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット１重量部、ポリオキシエチレンステアリルエーテル０．５重量部、親油型モノステアリン酸グリセリン１重量部、ピルビン酸０．５重量部、ステアリルアルコール０．５重量部、アボガド油１重量部、実施例８の方法で得た化合物１の０．１重量部を、常法に従って溶解させ、これに、乳酸ナトリウム１重量部、プロピレングリコール５重量部、カルボキシビニルポリマー０．１重量部、ごく少量の香料および精製水８９．３重量部を加え、ホモゲナイザーにかけ乳化し、乳液を得た。本乳液は、美肌効果、日焼け止め効果をもつ化粧品としてだけでなく、皮膚感染症予防効果をもつ薬用化粧品として有効に利用できる。
(Example 11: Cosmetics containing resveratrol polymerization compound)
1 part by weight of polyoxyethylene sorbit tetraoleate, 0.5 part by weight of polyoxyethylene stearyl ether, 1 part by weight of glyceryl monostearate, 0.5 part by weight of pyruvic acid, 0.5 part by weight of stearyl alcohol,
Claims (6)
で示されるレスベラトロール重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテル。 Formula (1):
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or ether thereof.
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