JP2011225550A - Matrix metalloprotease production suppressing and elastase activity inhibiting agent - Google Patents
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Abstract
Description
植物より抽出したマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤に関する。より詳しくは、天然物由来のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及び／又はエラスターゼ活性阻害剤、及びこれを含有する皮膚外用剤、老化防止剤、食品、及び化粧品に関する。 The present invention relates to a matrix metalloprotease production suppression and elastase activity inhibitor extracted from a plant. More specifically, the present invention relates to a natural product-derived matrix metalloprotease production inhibitor and / or elastase activity inhibitor, and a skin external preparation, an antiaging agent, a food, and a cosmetic containing the same.
皮膚の構造は、最上層から「表皮」「真皮」「皮下組織」の3層に分かれている。表皮の最上層にある「角質層」は、皮膚の最も外側にあって、外気や紫外線など様々な外的な刺激にさらされている。表皮は外部環境に晒されており、外部環境に応じて皮脂腺や汗腺を開口させて皮脂や汗を分泌する。表皮の厚さは0.2mm〜0.07mmで、外側から角質層・顆粒層・有棘層・基底層から成っている。皮膚のターンオーバー（新陳代謝）は表皮の最下層の基底層で生まれて、一定の周期で最上層の角質層へ押し上げられ、やがて剥がれ落ちていく。皮膚表面には、皮脂膜が広がっており、この皮脂膜は、皮脂や汗から構成された天然のクリームで、乾燥や外部の刺激から肌を守っている。肌の乾燥やトラブル、肌老化の進行は、皮脂膜の不足が大きな影響を与える。 The structure of the skin is divided into three layers from the top layer: the epidermis, the dermis, and the subcutaneous tissue. The “stratum corneum” at the top of the epidermis is on the outermost side of the skin and is exposed to various external stimuli such as outside air and ultraviolet rays. The epidermis is exposed to the external environment, and the sebaceous glands and sweat glands are opened according to the external environment to secrete sebum and sweat. The thickness of the epidermis is 0.2mm to 0.07mm and consists of stratum corneum, granule layer, spiny layer, and basal layer from the outside. Skin turnover (metabolism) is born in the basal layer of the lowermost layer of the epidermis, and is pushed up to the stratum corneum of the uppermost layer at regular intervals and eventually peels off. A sebum film spreads on the skin surface. This sebum film is a natural cream composed of sebum and sweat and protects the skin from dryness and external irritation. The lack of sebum membranes has a major impact on skin dryness, troubles, and progress of skin aging.
表皮の最上層である角質層は、厚さ約0.02mmで、薄い角質細胞が層状に10数枚から20枚が重なり合って形成されている。正常な角質層は異物の侵入を防ぐなどバリア機能を有しており、肌健康を維持するうえで大変重要な層である。通常、角質層は「肌がなめらか」「肌が荒れている」「肌が潤っている」などの表現で角質層の健康状態が表されている。 The stratum corneum, which is the uppermost layer of the epidermis, has a thickness of about 0.02 mm, and is formed by layering 10 to 20 thin keratinocytes in layers. The normal stratum corneum has a barrier function such as preventing foreign substances from entering, and is a very important layer for maintaining skin health. In general, the stratum corneum expresses the health state of the stratum corneum by expressions such as “smooth skin”, “skinned skin”, and “moist skin”.
表皮の下に保護され外部からのダメージを受けにくい真皮は、水分を保持して皮膚の機能を支えている。繊維芽細胞で生成されたコラーゲンやエラスチンといった繊維成分とヒアルロン酸など保湿成分により皮膚の弾力性を保持するスポンジ構造を形成している。 The dermis, which is protected under the epidermis and is not susceptible to external damage, retains moisture and supports the function of the skin. A sponge structure that maintains the elasticity of the skin is formed by fiber components such as collagen and elastin produced by fibroblasts and moisturizing components such as hyaluronic acid.
皮膚は、それぞれの層において、肌を保護し健やかに保ち、免疫情報を介して生体を防御する機能を有しているが、加齢による免疫力の低下・気温等の外部環境の変化・紫外線・外界の刺激・異物の過剰摂取等様々な要因により肌の健康機能は衰えてシワ・シミ・クスミ・タルミ・肌荒れなどの肌トラブルや老化現象が表れる。 In each layer, the skin protects and keeps the skin healthy and has a function of protecting the living body through immune information. However, aging reduces immunity, changes in external environment such as temperature, ultraviolet rays・ Skin health functions decline due to various factors such as external irritation, excessive intake of foreign substances, and skin troubles such as wrinkles, stains, kusumi, tarmi, and rough skin, and aging phenomena appear.
老化のメカニズムは明らかではないが、皮膚の場合、生体の最外層に位置して、生体防御の最前線の役割を担っていることから、環境因子による障害の蓄積が皮膚加齢現象に大きく作用していると考えられる。とりわけ紫外線は皮膚加齢、シワ形成に関与する最大の環境因子と考えられる。すなわち、紫外線により産生されるフリーラジカル（特に活性酸素）は日焼けなどの急性炎症のみでなく、慢性的に繰り返されることにより光老化を誘発することが知られている。詳細には、紫外線により発生する各種フリーラジカルや活性酸素（スーパーオキシド、ハイドロキシラジカル、一重項酸素等）は真皮成分のＤＮＡ−蛋白クロスリンク（架橋結合）、コラーゲンやエラスチンなどの蛋白クロスリンクの障害、変性、ＳＯＤなどの抗酸化酵素の不活化、細胞成分の膜脂質過酸化とこれによる細胞機能の劣化などを惹起し、その結果として老化、シワが形成される。 The mechanism of aging is not clear, but in the case of skin, it is located in the outermost layer of the living body and plays the role of the front line of biological defense, so the accumulation of damage due to environmental factors has a large effect on the skin aging phenomenon it seems to do. In particular, ultraviolet rays are considered to be the largest environmental factor involved in skin aging and wrinkle formation. That is, it is known that free radicals (especially active oxygen) produced by ultraviolet rays induce photoaging by not only acute inflammation such as sunburn but also chronic repetition. Specifically, various free radicals and active oxygen generated by ultraviolet rays (superoxide, hydroxy radical, singlet oxygen, etc.) are DNA-protein crosslinks (crosslinks) of dermal components, and protein crosslinks such as collagen and elastin are impaired. It causes denaturation, inactivation of antioxidant enzymes such as SOD, membrane lipid peroxidation of cell components and deterioration of cell function due to this, and as a result, aging and wrinkles are formed.
近年研究が進み、シワ形成の原因としては、コラーゲン、エラスチン等の真皮マトリックスの線維減少、変性によるものであることが明らかになってきた。これを誘導する因子として、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（和名：マトリックス金属タンパク分解酵素、以下「ＭＭＰｓ」と記す。）の関与が指摘されている。ＭＭＰｓは、活性部位に亜鉛（ＩＩ）イオンを保有する細胞外マトリックス分解酵素の総称である。また、ＭＭＰｓはその構造と基質特異性の違いから、コラゲナーゼ（ＭＭＰ―１）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ―２及び９）、ストロメライシン（ＭＭＰ―３及び１０）などの酵素分子種が知られている。コラゲナーゼ（ＭＭＰ―１）及びゼラチナーゼ（ＭＭＰ―２）はゼラチン、ＩＶ型コラーゲン（基底膜）、Ｖ型コラーゲン、フィブロネクチン（軟結合組織及び基底膜に存在する高度にクロスリンクした高分子の多機能性糖タンパク質）及びエラスチン（動脈、腱、皮膚などの弾性組織の特殊成分をなす構造タンパク質）を変性させることが知られている。
ＭＭＰｓの中でも、ＭＭＰ―１は皮膚の真皮マトリックスの主な構成成分であるコラーゲンを分解する酵素であり、紫外線の照射（ＵＶ−Ｂ）により障害を受けた表皮細胞でＩＬ−１βという炎症性サイトカインを真皮に放出し、ＩＬ−１βは真皮細胞に移行し、ＭＭＰ―１を産生させ、コラーゲン減少および変性の原因の一つとなり、シワ形成の一つの大きな要因であると考えられている。また、ＭＭＰ―３は、紫外線の照射により増加することが確認され、プロテオグリカンのコア蛋白、ＩＶ型コラーゲン、ラミニン、ＩＸ型コラーゲン等を分解することが知られている。したがって、これらＭＭＰ―１、ＭＭＰ―３を阻害することは、コラーゲンを保護し、繊維を形成する真皮マトリックスを保護することとなり、シワ形成を防ぐうえで重要である。このようなシワ形成を防ぐ方法の一つにＭＭＰｓ活性阻害剤が知られている。
ＭＭＰｓ活性阻害剤として、植物由来のブドウ種子エキスがコラゲナーゼ（ＭＭＰ―１）を阻害することが報告されている（特許文献１）。また、トウダイグサ科アカメガシワがＭＭＰ―１、ＭＭＰ―９、及びＭＭＰ―１３を総合的に阻害することが報告されている（特許文献２）。
しかし、これらは細胞外に分泌されたＭＭＰｓの酵素活性を阻害するものであり、産生を抑制するものではない。上記より、ＭＭＰｓの中でＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３の産生を抑制することが根本的にＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３の阻害に繋がり、シワ形成抑制に効果があるため、産生抑制剤が望まれている。ピリドンカルボン酸化合物を有効成分とするＭＭＰ―１の産生抑制剤が報告されている（特許文献３）が、より安全性が高い天然物由来のＭＭＰ―１、ＭＭＰ―３産生抑制剤が望まれている。
また、上記ＭＭＰｓ活性・産生阻害剤とは別に、シワ形成の原因であるエラスチンの減少、変性を予防するためのエラスターゼ活性阻害剤が報告されている（特許文献４及び５）。エラスチンは、コラーゲンに絡みつくように存在するコイル状の分子構造をしたタンパク質であり、ゴムのような弾力性を持つため、皮膚の張りや弾力等を保つ大きな要因となっている。このため、エラスチンの減少や分解は皮膚の張りが失われるとともに、弾力性も低下する。エラスチンを分解する酵素であるエラスターゼは、紫外線の照射により活性化することが知られており、これによりエラスチンの分解が加速し、皮膚の張りや弾力等を低下させている。そのため、エラスターゼの活性を阻害することにより、エラスチンの分解が抑制され、皮膚の老化を予防・改善することが期待できる。
In recent years, research has progressed and it has become clear that the cause of wrinkle formation is due to fiber reduction and degeneration of the dermal matrix such as collagen and elastin. As a factor for inducing this, the involvement of matrix metalloprotease (Japanese name: matrix metalloproteinase, hereinafter referred to as “MMPs”) has been pointed out. MMPs is a general term for extracellular matrix degrading enzymes having zinc (II) ions in the active site. In addition, enzyme molecular species such as collagenase (MMP-1), gelatinase (MMP-2 and 9), stromelysin (MMP-3 and 10) are known because of differences in structure and substrate specificity of MMPs. . Collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-2) are gelatin, type IV collagen (basement membrane), type V collagen, fibronectin (functionality of highly cross-linked macromolecules present in soft connective tissue and basement membrane) It is known to denature glycoproteins) and elastin (structural proteins that form a special component of elastic tissues such as arteries, tendons and skin).
Among MMPs, MMP-1 is an enzyme that degrades collagen, which is a main component of the dermal matrix of the skin, and is an inflammatory cytokine called IL-1β in epidermal cells damaged by ultraviolet irradiation (UV-B) Is released into the dermis, and IL-1β is transferred to the dermis cells to produce MMP-1, which is one of the causes of collagen loss and degeneration, and is considered to be one major factor in wrinkle formation. MMP-3 is confirmed to increase upon irradiation with ultraviolet rays, and is known to degrade proteoglycan core protein, type IV collagen, laminin, type IX collagen, and the like. Therefore, inhibiting these MMP-1 and MMP-3 protects the collagen and protects the dermal matrix forming the fibers, and is important in preventing wrinkle formation. MMPs activity inhibitors are known as one method for preventing such wrinkle formation.
As an MMPs activity inhibitor, it has been reported that a plant-derived grape seed extract inhibits collagenase (MMP-1) (Patent Document 1). Further, it has been reported that Euphorbiaceae Akamegasiwa comprehensively inhibits MMP-1, MMP-9, and MMP-13 (Patent Document 2).
However, these inhibit the enzyme activity of MMPs secreted outside the cell and do not suppress the production. From the above, suppressing the production of MMP-1 and MMP-3 among MMPs leads to the inhibition of MMP-1 and MMP-3 and is effective in suppressing wrinkle formation. It is rare. MMP-1 production inhibitors containing pyridonecarboxylic acid compounds as active ingredients have been reported (Patent Document 3), but safer natural product-derived MMP-1 and MMP-3 production inhibitors are desired. ing.
In addition to the above-mentioned MMPs activity / production inhibitor, elastase activity inhibitors for preventing the decrease and degeneration of elastin that cause wrinkle formation have been reported (Patent Documents 4 and 5). Elastin is a protein with a coiled molecular structure that is entangled with collagen, and has elasticity like rubber, and is therefore a major factor for maintaining skin tension and elasticity. For this reason, the reduction or decomposition of elastin loses skin tension and also reduces elasticity. Elastase, which is an enzyme that degrades elastin, is known to be activated by irradiation with ultraviolet rays, thereby accelerating the degradation of elastin and reducing skin tension and elasticity. Therefore, by inhibiting the activity of elastase, degradation of elastin can be suppressed, and it can be expected to prevent and improve skin aging.
本発明は、天然物由来のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑及び／又はエラスターゼ活性阻害剤を提供することである。本発明の別の目的は、このようなマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及び／又はエラスターゼ活性阻害剤を含有する皮膚外用剤、老化防止剤、食品及び化粧品を提供することである。 The present invention is to provide a matrix metalloprotease production inhibitor and / or an elastase activity inhibitor derived from natural products. Another object of the present invention is to provide an external preparation for skin, an antiaging agent, a food and a cosmetic containing such a matrix metalloprotease production inhibitor and / or an elastase activity inhibitor.
上記目的を達成するために鋭意研究を積み重ねた結果、本発明者らは、イチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスがマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、より具体的にはＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３の産生抑制作用、並びにエラスターゼ活性阻害作用を兼ね備えていることを見出した。
すなわち、本発明の特徴は、イチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、および、ビワ葉エキスからなる植物エキス群から選択される少なくとも１種類の植物エキスを含有することで、マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用とエラスターゼ活性阻害作用とを兼ね備えたことを特徴とする、酵素産生抑制及び酵素活性阻害剤（Ａ）である。
本発明の別の特徴は、イチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、および、ビワ葉エキスからなる植物エキス群から選択される少なくとも１種類の植物エキスを含有することを特徴とする、マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤（Ｂ）である。
本発明の別の特徴は、クミスクチンエキスを含有することを特徴とするエラスターゼ活性阻害剤（Ｃ）である。
本発明の別の特徴は、上記酵素産生抑制及び酵素活性阻害剤（Ａ）、上記マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤（Ｂ）、又は、上記エラスターゼ活性阻害剤（Ｃ）を含有する皮膚外用剤である。
本発明の別の特徴は、上記酵素産生抑制及び酵素活性阻害剤（Ａ）、上記マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤（Ｂ）、又は、上記エラスターゼ活性阻害剤（Ｃ）を含有することを特徴とする老化防止剤である。
本発明の別の特徴は、上記酵素産生抑制及び酵素活性阻害剤（Ａ）、上記マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤（Ｂ）、又は、上記エラスターゼ活性阻害剤（Ｃ）を含有する食品である。
本発明の別の特徴は、上記酵素産生抑制及び酵素活性阻害剤（Ａ）、上記マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤（Ｂ）、又は、上記エラスターゼ活性阻害剤（Ｃ）を含有することを特徴とする化粧品である。
As a result of intensive research in order to achieve the above object, the present inventors have found that ginkgo biloba extract, cumistin extract and loquat leaf extract have a matrix metalloprotease production inhibitory action, more specifically MMP-1 and MMP-3. It has been found that it has both a production inhibitory action and an elastase activity inhibitory action.
That is, the present invention is characterized by containing at least one kind of plant extract selected from the group of plant extracts consisting of ginkgo biloba extract, kumisctin extract, and loquat leaf extract, thereby suppressing matrix metalloproteinase production and elastase activity. It is an enzyme production suppression and enzyme activity inhibitor (A) characterized by having an inhibitory action.
Another feature of the present invention is a matrix metalloprotease production inhibitor comprising at least one plant extract selected from the group of plant extracts consisting of ginkgo biloba leaf extract, cumistin extract, and loquat leaf extract. (B).
Another feature of the present invention is an elastase activity inhibitor (C), characterized in that it contains a cumistin extract.
Another feature of the present invention is a skin external preparation containing the enzyme production inhibitor and enzyme activity inhibitor (A), the matrix metalloproteinase production inhibitor (B), or the elastase activity inhibitor (C). .
Another feature of the present invention is that it contains the enzyme production inhibitor and enzyme activity inhibitor (A), the matrix metalloprotease production inhibitor (B), or the elastase activity inhibitor (C). Anti-aging agent.
Another feature of the present invention is a food containing the enzyme production inhibitor and enzyme activity inhibitor (A), the matrix metalloproteinase production inhibitor (B), or the elastase activity inhibitor (C).
Another feature of the present invention is that it contains the enzyme production inhibitor and enzyme activity inhibitor (A), the matrix metalloprotease production inhibitor (B), or the elastase activity inhibitor (C). Cosmetics.
マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスの少なくとも１種類を含有するマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤、皮膚外用剤、老化防止剤、食品、又は化粧品を提供することができる。
マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスの少なくとも１種類を含有するマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤、皮膚外用剤、老化防止剤、食品、又は化粧品を提供することができる。
エラスターゼ活性阻害作用を有するクミスクチンエキスを含有するエラスターゼ活性阻害剤、皮膚外用剤、老化防止剤、食品、又は化粧品を提供することができる。
Matrix metalloprotease production inhibitory action and elastase activity inhibitory action, Ginkgo biloba extract, cumistin extract, loquat leaf extract containing at least one kind of matrix metalloproteinase production inhibitor and elastase activity inhibitor, skin external preparation, anti-aging agent, Food or cosmetics can be provided.
It is possible to provide a matrix metalloproteinase production inhibitor, an external preparation for skin, an anti-aging agent, a food, or a cosmetic containing at least one of ginkgo biloba extract, cumistin extract, and loquat leaf extract having a matrix metalloprotease production inhibitory action. .
It is possible to provide an elastase activity inhibitor, an external preparation for skin, an anti-aging agent, a food, or a cosmetic containing a cumistin extract having an elastase activity inhibitory action.
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤は、イチョウ（Ginkgo biloba）、クミスクチン（Orthosiphon aristatus）、ビワ（Eriobotrya japonica）から選ばれる植物から抽出したエキスである。上記植物は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部（樹皮）などの地上部および根、塊茎などの地下部、種子、果実、樹脂など全ての部位（以下「原体」と称する）が使用可能である。
植物エキス調製方法は、原体を乾燥し又は乾燥することなく粉砕した後、常温又は加温下に、溶剤により抽出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得ることができる。ここで、使用される溶剤は特に限定されず、例えば、水（精製水）、メチルアルコール、エチルアルコール等の１級アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール、酢酸エチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素、エチルエーテル、アセトン等の公知の溶媒が挙げられ、これら溶媒は、１種又は２種以上を組み合せて使用することができる。
The matrix metalloprotease production inhibitor and elastase activity inhibitor of the present invention is an extract extracted from a plant selected from Ginkgo biloba, Kumistin (Orthosiphon aristatus), and loquat (Eriobotrya japonica). The plant includes all parts such as leaves, stems, buds, flowers, woody parts, bark parts (bark), and ground parts such as roots and tubers, seeds, fruits, and resins (hereinafter referred to as “protons”). Can be used.
The plant extract preparation method can be obtained by drying the active ingredient or pulverizing it without drying, followed by extraction with a solvent or extraction using an extraction device such as a Soxhlet extractor at room temperature or under heating. it can. Here, the solvent used is not particularly limited, and examples thereof include water (purified water), primary alcohols such as methyl alcohol and ethyl alcohol, liquid polyhydric alcohols such as propylene glycol and 1,3-butylene glycol, and ethyl acetate. Known solvents such as lower alkyl esters such as esters, hydrocarbons such as benzene and hexane, ethyl ether and acetone can be used, and these solvents can be used alone or in combination of two or more.
原体からの好ましい抽出方法としては、各植物の乾燥粉砕物０．１〜１０ｋｇに対して１〜１００倍の溶媒を加え、５〜１２１℃で０．５〜２４時間抽出する。抽出後、濾過を行って固形物を取り除き抽出液を得る。このように得られた植物エキスは、抽出された溶液のまま使用しても良いが、さらに必要により、濾液をエバポレーター等で減圧濃縮を行った後、噴霧乾燥してエキス粉末として使用することができる。 As a preferable extraction method from the active ingredient, a solvent of 1 to 100 times is added to 0.1 to 10 kg of a dry pulverized product of each plant, and extraction is performed at 5 to 121 ° C. for 0.5 to 24 hours. After extraction, filtration is performed to remove solids to obtain an extract. The plant extract thus obtained may be used as an extracted solution, but if necessary, the filtrate may be concentrated under reduced pressure using an evaporator or the like and then spray dried to be used as an extract powder. it can.
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤は、賦形剤などの添加剤と混合して非経口投与，経口投与又は外部投与に適した、医薬品，医薬部外品，食品，化粧品の形で使用することができる。食品においては、油脂製品や乳化製品、清涼飲料等に添加することができる。医薬品では経口剤，外用剤，注射剤，吸入剤，点鼻・点眼剤等に添加することができ、これらの使用方法に応じて、錠剤，液剤，注射剤，軟膏，クリーム，ローション，エアゾール剤，座剤等の所望の剤型にすることができる。また、必要に応じて賦形剤，基剤，乳化剤，安定剤，溶解助剤，矯味剤，保存剤，芳香剤，着色剤，コーティング剤などを適宜配合することができる。医薬部外品・化粧品としては、化粧水，乳液，クリーム等に添加することができ、必要に応じて油分，保湿剤，紫外線吸収剤，水溶性高分子，酸化防止剤，界面活性剤，金属イオン封鎖剤，抗菌防腐剤等が配合できる。
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含有する医薬品として利用する場合の投与量は、患者の年齢，症状等により大きく変動するが、一般には、経口投与の場合、乾燥重量として１〜２０００mg/日の範囲である。食品や化粧品に配合する場合は、その効果や添加した際の香り、色調の点から考え、０．０１〜５０重量％の濃度範囲とすることが望ましい。
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスは、細胞内ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３の産生を強く抑制することから、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３が関与する疾患の予防、治療剤に有用であると考えられる。
ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３が関与する疾患の予防、治療剤に用いられる形態として錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤としての経口剤には、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を配合して常法に従って製造される。これら製剤中のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤の配合量は特に限定されるものではなく適宜設計することができる。この種の製剤には本発明の組成物の他に、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜に使用することができる。
ここで、結合剤としてデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を例示できる。崩壊剤としてはデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等を例としてあげることができる。流動性促進剤では、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を例としてあげることができる。また、マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤、エラスターゼ活性阻害剤は懸濁液、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有させてもよい。
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスを含有する組成物は、例えば、錠剤、またはトローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルション、シロップまたはエリキシルのような経口使用に適した形であり得る。経口使用を対象とする組成物は、本発明のエキスを含有する組成物を製造するための当技術分野で公知のいずれかの方法にしたがって調製でき、このような組成物には、甘味料、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含めてもよい。錠剤には、本発明のエキスを含有する組成物が、錠剤の製造に適している、非毒性の製薬上許容される賦形剤との混合物で含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、造粒および崩壊剤、結合剤、および滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングを施してなくてもよいし、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングを施してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。
水性懸濁液には、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスを含有する組成物が、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物で含まれる。このような賦形剤としては、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの沈殿防止剤があり、分散剤または湿潤剤としては、天然リン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルと無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。
また、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含有する組成物の形は果実のジュース、その抽出物、果汁濃縮物、ノニオイル、葉粉末、または葉抽出物であり得る。本発明のコラーゲン産生促進剤を含有する組成物は、哺乳類のインビボ治療に適した、種々の担体または栄養補助組成物に組み込まれる。本発明のコラーゲン産生促進剤を含有する組成物は歯磨き剤ペーストまたはゲル、散剤、顆粒剤、崩壊錠、マウスウォッシュ、トローチ剤またはチューインガムに組み込むことができる。
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスを含む組成物は、水、香味剤、活性化合物、乳化剤、アルコール、甘味料、増粘剤、界面活性剤、沈殿防止剤、収れん剤および調色薬抽出物、矯味矯正物、研磨剤または光沢剤、脱臭剤、保存料、矯味緩衝剤、増白剤、創治癒および炎症阻害物質、着色剤、染料、顔料、研磨剤、光沢剤、抗菌剤、ｐＨ緩衝剤およびその他の添加剤ならびに充填剤をさらに含んでいてもよい。
また、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスを含有する組成物は、食品組成物としても利用することができる。食品組成物としては、前述のようにして得られる本発明のＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３の産生抑制作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスをそのまま液状、ゲル状あるいは固形状の食品、例えばジュース、清涼飲料、茶、スープ、豆乳、サラダ油、ドレッシング、ヨーグルト、ゼリー、プリン、ふりかけ、育児用粉乳、ケーキミックス、粉末状または液状の乳製品、パン、クッキー等に添加したり、必要に応じてデキストリン、乳糖、澱粉等の賦形剤や香料、色素等とともにペレット、錠剤、顆粒等に加工したり、またゼラチン等で被覆してカプセルに成形加工して健康食品や栄養補助食品等として利用できる。これらの食品類あるいは食用組成物における本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及び／又はエラスターゼ活性阻害剤の配合量は、当該食品や組成物の種類や状態等により一律に規定しがたいが、０．０１〜９０重量％、より好ましくは０．１〜８０重量％である。配合量が０．０１重量％未満では経口摂取による所望の効果が小さく、９０重量％を超えると食品の種類によっては風味を損なったり当該食品を調製できなくなる場合がある。
さらに、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスを含有する組成物の少なくとも何れか１種を含む皮膚外用剤として用いると、加齢や紫外線により促進される皮膚老化の防止、改善に有効な皮膚外用剤を提供することができる。
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスを含有する組成物を用いた皮膚外用剤としては、ローション、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、粉末等の形態をとることができる。またさらに、柔軟性化粧水、収斂性化粧水、洗浄用化粧水等の化粧水類、エモリエントクリーム、モイスチュアクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、メイクアップクリーム等のクリーム類、エモリエント乳液、ナリシング乳液、クレンジング乳液等の乳液類、ゼリー状パック、ピールオフパック、洗い流しパック、粉末パック等のパック類、美容液、洗顔料、化粧下地用ローションまたはクリーム、乳液状、クリーム状、軟膏状、固形状の各種ファンデーション等のメイクアップ化粧料、日焼け止めローションまたはクリーム等の日焼け止め化粧料、ハンドローションまたはクリーム、レッグローションまたはクリーム、ボディローションまたはクリーム等のボディ化粧料といった種々の製剤形態として提供することができる。（また、リポソームやマイクロカプセルに内包させた状態とすることもできる。）
なお、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、及びエラスターゼ活性阻害作用を有するイチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスを含有する組成物には、本発明の特徴を損なわない範囲で、保湿剤、美白剤、抗酸化剤、防菌防黴剤、紫外線吸収剤、顔料、色素類、香料等、皮膚外用剤添加成分を加えることもできる。
本発明の化粧料には、上記必須成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で通常の化粧料に配合されている油剤、界面活性剤、pH調節剤、セラミド類、擬セラミド類、保湿剤、ステロール類、アルコール類、キレート剤、抗炎症剤、一重項酸素消去剤、紫外線吸収剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を必要に応じて配合することができる。
ここで用いる油剤としては特に限定されないが、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、フタル酸ジエチル、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸セチル、乳酸セチル、１−イソステアロイル−３−ミリストイルグリセロール、コレステリルイソステアレート、２−エチルヘキサン酸セチル、パルミチン酸−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸−２−オクチルドデシル、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、オレイン酸−２−オクチルドデシル、トリイソステアリン酸グリセロール、ジ−パラメトキシ桂皮酸−モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル等のエステル類；２−ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール、バチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、スクワラン、流動パラフィン、ワセリン、固形パラフィン等の炭化水素；ユーカリ油、ハッカ油、オリーブ油、ツバキ油、マカデミアナッツ油、ホホバ油、アボガド油、ラノリン、牛脂、豚脂、卵黄脂等の油脂；その他ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、パルミチン酸デキストリン、ｄ−δ−トコフェロール；各種シリコーン誘導体などが用いられる。
また界面活性剤としては特に限定されないが、ポリオキシエチレン（以下ＰＯＥと略記）硬化ヒマシ油、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ分岐アルキルエーテル、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビトール脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油アルキル硫酸エステル、ＰＯＥアルキル硫酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルキルリン酸エステル、ＰＯＥアルキルリン酸エステル、脂肪酸アルカリ金属塩、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、ステアロイルメチルタウリンナトリウム、ＰＯＥラウリルエーテルリン酸ナトリウム、エーテル変性シリコーン等が用いられる。
pH調節剤としては特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属酸化物、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン等の塩基性アミノ酸、尿素、ε−アミノカプロン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸等が用いられる。なお、本発明の化粧料は、これらによりpH４〜１０の領域に調節することが好ましい。
セラミド類としては、脳や皮膚から抽出、精製されたものであっても、また、化学的方法によって合成されたものでもよい。セラミド類として特に好ましいものとしては、Ｎ−オレオイルスフィンゴシン、Ｎ−（１２−ヒドロキシオクタデカノイル）スフィンゴシン、Ｎ−（１６−ヒドロキシヘキサデカノイル）スフィンゴシン、牛脳セラミド等が挙げられる。
以下の実施例では、本発明を実施するいくつかの好ましい形態を例示するが、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものではなく、代替的な材料及び方法を用いて、類似の結果を得ることが可能である。
The matrix metalloprotease production inhibitor and elastase activity inhibitor of the present invention are mixed with additives such as excipients and are suitable for parenteral, oral or external administration, and are suitable for pharmaceuticals, quasi drugs, foods and cosmetics. Can be used in form. In food, it can be added to oil and fat products, emulsified products, soft drinks and the like. In pharmaceutical products, it can be added to oral preparations, external preparations, injections, inhalants, nasal drops, eye drops, etc., and tablets, solutions, injections, ointments, creams, lotions, aerosols depending on how they are used. , And a desired dosage form such as a suppository. Moreover, an excipient | filler, a base, an emulsifier, a stabilizer, a solubilizing agent, a corrigent, a preservative, a fragrance | flavor, a coloring agent, a coating agent etc. can be suitably mix | blended as needed. For quasi-drugs and cosmetics, it can be added to lotions, emulsions, creams, etc., if necessary, oil, moisturizer, UV absorber, water-soluble polymer, antioxidant, surfactant, metal Ion sequestering agents, antibacterial preservatives, etc. can be added.
The dosage for use as a pharmaceutical containing the matrix metalloprotease production inhibitor and elastase activity inhibitor of the present invention varies greatly depending on the age, symptoms, etc. of the patient. The range is -2000 mg / day. When blended into foods and cosmetics, it is desirable that the concentration range be 0.01 to 50% by weight in view of the effects, fragrance and color tone when added.
Since the ginkgo biloba extract, cumistin extract and loquat leaf extract having the matrix metalloprotease production inhibitory action and the elastase activity inhibitory action of the present invention strongly inhibit the production of intracellular MMP-1 and MMP-3, MMP-1 It is considered useful for the prevention and treatment of diseases involving MMP-3.
Examples of the forms used for the prevention and treatment of diseases involving MMP-1 and MMP-3 include tablets, capsules, granules, and oral preparations as fine granules, such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxy. Methyl cellulose, corn starch, inorganic salts and the like are blended and manufactured according to a conventional method. The amount of the matrix metalloprotease production inhibitor in these preparations is not particularly limited and can be appropriately designed. In addition to the composition of the present invention, a binder, a disintegrant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance and the like can be appropriately used for this type of preparation.
Examples of the binder include starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropyl starch, sodium methylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like. Examples of the disintegrant include starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose. Examples of the fluidity promoter include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate and the like. Matrix metalloprotease production inhibitors and elastase activity inhibitors can also be administered as suspensions, emulsions, syrups, and elixirs. These various dosage forms contain flavoring agents and coloring agents. You may let them.
The composition containing the ginkgo biloba extract, cumistin extract, loquat leaf extract having the matrix metalloprotease production inhibitory action and the elastase activity inhibitory action of the present invention is, for example, a tablet or a troche, an aqueous or oily suspension, a dispersion Powders or granules, emulsions, syrups or elixirs may be in a form suitable for oral use. Compositions intended for oral use can be prepared according to any method known in the art for producing compositions containing the extracts of the present invention, such compositions comprising sweeteners, One or more agents selected from the group consisting of flavoring agents, coloring agents and preservatives may be included. Tablets contain the composition containing the extract of the invention in a mixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. These excipients can be, for example, inert diluents, granulating and disintegrating agents, binders, and lubricants. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be employed.
In the aqueous suspension, the composition containing the ginkgo biloba extract, the kumisctin extract and the loquat leaf extract having the matrix metalloprotease production inhibitory action and the elastase activity inhibitory action of the present invention is suitable for the production of the aqueous suspension. Contained in a mixture with excipients. Such excipients include precipitation inhibitors such as sodium carboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic, and natural dispersants or wetting agents include Phospholipids such as lecithin or condensation products of alkylene oxide and fatty acids such as polyoxyethylene stearate or condensation products of ethylene oxide and long chain aliphatic alcohols such as heptadecaethyleneoxycetanol or ethylene oxide A product of condensation of a partial ester derived from fatty acid and a fatty acid-derived partial ester with hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or a partial ester derived from ethylene oxide and a fatty acid and anhydrous Condensation products of Shitoru, for example polyethylene sorbitan monooleate.
The form of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and elastase activity inhibitor of the present invention may be fruit juice, its extract, fruit juice concentrate, noni oil, leaf powder, or leaf extract. The composition containing the collagen production promoter of the present invention is incorporated into various carriers or nutritional supplement compositions suitable for in vivo treatment of mammals. The composition containing the collagen production promoter of the present invention can be incorporated into a dentifrice paste or gel, powder, granule, disintegrating tablet, mouthwash, troche or chewing gum.
The composition containing the ginkgo biloba extract, kumisctin extract and loquat leaf extract having the matrix metalloprotease production inhibitory action and the elastase activity inhibitory action of the present invention comprises water, flavoring agent, active compound, emulsifier, alcohol, sweetener, thickening agent. Agent, surfactant, anti-settling agent, astringent and toning agent extract, taste corrector, abrasive or brightener, deodorant, preservative, taste buffering agent, whitening agent, wound healing and inflammation inhibitor, Colorants, dyes, pigments, abrasives, brighteners, antibacterial agents, pH buffering agents and other additives and fillers may further be included.
Moreover, the composition containing the ginkgo biloba extract, the kumisctin extract, and the loquat leaf extract which have the matrix metalloprotease production inhibitory action and the elastase activity inhibitory action of the present invention can also be used as a food composition. As the food composition, the ginkgo biloba extract, cumistin extract, and loquat leaf extract having the production inhibitory action of MMP-1 and MMP-3 of the present invention obtained as described above are used as they are in a liquid, gel or solid food. For example, juice, soft drinks, tea, soup, soy milk, salad oil, dressing, yogurt, jelly, pudding, sprinkle, infant formula, cake mix, powdered or liquid dairy products, bread, cookies, etc. Depending on the condition, it can be processed into pellets, tablets, granules, etc. with excipients such as dextrin, lactose, starch, flavorings, pigments, etc., or coated with gelatin etc. to form capsules, health foods, nutritional supplements, etc. Available as The amount of the matrix metalloprotease production inhibitor and / or elastase activity inhibitor of the present invention in these foods or edible compositions is difficult to define uniformly depending on the type and state of the food or composition. 01 to 90% by weight, more preferably 0.1 to 80% by weight. If the blending amount is less than 0.01% by weight, the desired effect by oral intake is small, and if it exceeds 90% by weight, the flavor may be impaired or the food may not be prepared depending on the type of food.
Furthermore, when used as a skin external preparation containing at least one of the compositions containing the ginkgo biloba extract, the kumisctin extract and the loquat leaf extract having the matrix metalloprotease production inhibitory action and the elastase activity inhibitory action of the present invention, It is possible to provide an external preparation for skin that is effective in preventing and improving skin aging promoted by age and ultraviolet rays.
As an external preparation for skin using a composition containing ginkgo biloba extract, cumistin extract, loquat leaf extract having matrix metalloprotease production inhibitory action and elastase activity inhibitory action of the present invention, lotion, suspension, emulsion, cream , Ointments, powders and the like. Furthermore, lotions such as flexible lotion, astringent lotion, cleansing lotion, emollient cream, moisture cream, massage cream, cleansing cream, make-up cream, emollient emulsion, nourishing emulsion, cleansing Milky lotions such as emulsions, jelly-like packs, peel-off packs, washout packs, packs such as powder packs, cosmetic liquids, facial cleansers, lotions or creams for makeup bases, emulsions, creams, ointments, solids It can be provided in various formulation forms such as makeup cosmetics such as sunscreen cosmetics such as sunscreen lotion or cream, hand lotions or cream, regrowth or cream, body cosmetics such as body lotion or cream, etc. That. (It can also be encapsulated in liposomes or microcapsules.)
The composition containing the ginkgo biloba extract, kumisctin extract and loquat leaf extract having the matrix metalloprotease production inhibitory action and the elastase activity inhibitory action of the present invention includes a humectant, as long as the characteristics of the present invention are not impaired. Additional components for external preparations for skin, such as whitening agents, antioxidants, antibacterial and antifungal agents, ultraviolet absorbers, pigments, pigments, and fragrances, can also be added.
In the cosmetics of the present invention, in addition to the above essential components, oils, surfactants, pH adjusters, ceramides, pseudoceramides, moisturizing agents incorporated in ordinary cosmetics within a range that does not impair the effects of the present invention. Agents, sterols, alcohols, chelating agents, anti-inflammatory agents, singlet oxygen scavengers, ultraviolet absorbers, preservatives, thickeners, dyes, fragrances and the like can be blended as necessary.
The oil used here is not particularly limited, but isopropyl palmitate, butyl stearate, isopropyl myristate, diethyl phthalate, myristyl lactate, diisopropyl adipate, cetyl myristate, cetyl lactate, 1-isostearoyl-3-myristoyl glycerol , Cholesteryl isostearate, cetyl 2-ethylhexanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-octyldodecyl myristate, neopentyl glycol di-2-ethylhexanoate, 2-octyldodecyl oleate, triisostearic acid Esters such as glycerol and di-paramethoxycinnamic acid-glyceryl mono-2-ethylhexanoate; 2-hexyldecanol, oleyl alcohol, 2-octyldodecanol, batyl alcohol Higher alcohols such as cetanol and stearyl alcohol, hydrocarbons such as squalane, liquid paraffin, petrolatum, solid paraffin; eucalyptus oil, mint oil, olive oil, camellia oil, macadamia nut oil, jojoba oil, avocado oil, lanolin, beef tallow, lard, Oils and fats such as egg yolk fat; other benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dextrin palmitate, d-δ-tocopherol; various silicone derivatives, etc. are used.
Further, the surfactant is not particularly limited, but polyoxyethylene (hereinafter abbreviated as POE) hydrogenated castor oil, POE alkyl ether, POE branched alkyl ether, POE fatty acid ester, POE glycerin fatty acid ester, POE sorbitan fatty acid ester, POE sorbitol fatty acid. Ester, POE hydrogenated castor oil alkyl sulfate ester, POE alkyl sulfate ester, polyglycerol fatty acid ester, alkyl phosphate ester, POE alkyl phosphate ester, fatty acid alkali metal salt, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, alkyl polyglucoside, polyethylene glycol Fatty acid ester, α-monoisostearyl glyceryl ether, sodium stearoylmethyl taurate, POE lauryl ether sodium phosphate Um, ether-modified silicones are used.
Although it does not specifically limit as a pH adjuster, Basic amino acids, such as metal oxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, triethanolamine, isopropanolamine, diisopropanolamine, L-arginine, L-lysine Urea, ε-aminocaproic acid, sodium pyrrolidonecarboxylate, sodium hydrogen phosphate, sodium citrate, citric acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid and the like are used. In addition, it is preferable to adjust the cosmetics of this invention to the area | region of pH 4-10 by these.
Ceramides may be those extracted and purified from the brain or skin, or may be synthesized by chemical methods. Particularly preferred ceramides include N-oleoyl sphingosine, N- (12-hydroxyoctadecanoyl) sphingosine, N- (16-hydroxyhexadecanoyl) sphingosine, bovine brain ceramide and the like.
The following examples illustrate some of the preferred forms of practicing the invention, but are not intended to limit the scope of the claimed invention, but may be similar using alternative materials and methods. It is possible to obtain the result.
[製造例１]イチョウ葉エキス
イチョウ（Ginkgo biloba）の乾燥葉を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ%のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し、還流下で抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス１ｇを得た。
[製造例２]クミスクチンエキス
クミスクチン（Orthosiphon aristatus）の乾燥葉を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その10gに対し精製水１００ｍｌを加え、８０℃で1時間加温し抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス１．２ｇを得た。
[製造例３]ビワ葉エキス
ビワ（Eriobotrya japonica）の乾燥葉を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ%のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し、還流下で抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス１ｇを得た。
[Production Example 1] Ginkgo biloba Ginkgo biloba dried leaves are cut to about 1 to 5 mm, 100 g of 50v / v% ethanol is added to 10 g, heated at 80 ° C. for 1 hour, and refluxed. Extracted with. Thereafter, filtration was performed to remove solids, and an extract was obtained. The obtained extract was concentrated under reduced pressure and then spray-dried to obtain 1 g of extract.
[Production Example 2] Cumistin extract Dry leaves of cumistin (Orthosiphon aristatus) were cut to about 1 to 5 mm, 100 ml of purified water was added to 10 g thereof, and the mixture was heated at 80 ° C for 1 hour for extraction. Thereafter, filtration was performed to remove solids, and an extract was obtained. The obtained extract was concentrated under reduced pressure and then spray-dried to obtain 1.2 g of extract.
[Production Example 3] Dry leaf of loquat leaf extract lobe (Eriobotrya japonica) is cut to about 1 to 5 mm, 100 ml of 50 v / v% ethanol is added to 10 g of the leaf, heated at 80 ° C. for 1 hour, under reflux Extracted. Thereafter, filtration was performed to remove solids, and an extract was obtained. The obtained extract was concentrated under reduced pressure and then spray-dried to obtain 1 g of extract.
[試験１]ＭＭＰ−１産生抑制作用の評価
１０％牛胎児血清添加ＤＭＥＭ培地にて培養した正常ヒト真皮線維芽細胞を２４ウェル培養プレート（Ｎｕｎｃ社製）に播種した。細胞がコンフレントになったところで、細胞培養培地を０．１％牛胎児血清添加ＤＭＥＭに交換し、イチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスを１００μｇ／ｍｌの濃度で添加した。対照には溶媒の５０％エタノールを添加した。２４時間後、細胞培養培地を１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βを添加した無血清ＤＭＥＭに交換した。また、この際、対照の培養細胞では、ＩＬ−１βを添加しない無血清培地ＤＭＥＭと交換する細胞も用意した。２４時間後、細胞培養上清を回収し、冷アセトンを加え、−２０℃にて静置した。２４時間後、１４，０００×ｇ 、１５ｍｉｎで遠心分離した後、アセトンを除去した。沈殿したタンパク質を試料として用い、常法に従ってＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動により展開した。ゲルのアクリルアミド濃度は１０％を用いた。展開後のゲルから、セミドライ型転写装置を用いてタンパクをＰＶＤＦ膜に転写し、常法に従ってウェスタンブロッティングを行った。洗浄液は０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０含有トリス緩衝液(ＴＢＳ−Ｔ)を、ブロッキング液は５％ スキムミルクＴＢＳ−Ｔ溶液を、一次抗体はマウス由来抗ＭＭＰ−１モノクローナル抗体（第一ファインケミカル社製）を１，０００倍希釈にて、二次抗体は抗マウスＩｇＧ抗体(ＨＲＰ標識、ＧＥ Ｈｅａｌａｔｈｃａｒｅ社製)を５，０００倍希釈にて、それぞれ用いた。検出はＥＣＬ Ｐｌｕｓ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ (ＧＥ Ｈｅａｌａｔｈｃａｒｅ社製)を用いた化学発光法で行った。細胞外ＭＭＰ−１産生量を図１、細胞内ＭＭＰ−１産生量を図２、解析ソフト(ＩｍａｇｅＪ)を用いて各バンドの濃さを積算値として数値化した結果を表１に示す。この結果から、イチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスは、細胞内および細胞外のＭＭＰ−１の産生を抑制することが確認され、優れたＭＭＰ−１産生抑制剤であることが確認された。
[試験２] ＭＭＰ−３産生抑制作用の評価
試験１と同様にして、ウェスタンブロッティングを行った。一次抗体はマウス由来抗ＭＭＰ−３モノクローナル抗体（第一ファインケミカル社製）を１，０００倍希釈にて、二次抗体は抗マウスＩｇＧ抗体(ＨＲＰ標識、ＧＥ Ｈｅａｌａｔｈｃａｒｅ社製)を５，０００倍希釈にて、それぞれ用いた。検出はＥＣＬ Ｐｌｕｓ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ (ＧＥ Ｈｅａｌａｔｈｃａｒｅ社製)を用いた化学発光法で行った。細胞外ＭＭＰ−３産生量を図３、細胞内ＭＭＰ−３を図４、解析ソフト(ＩｍａｇｅＪ)を用いて各バンドの濃さを積算値として数値化した結果を表２に示す。
この結果から、イチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスは、細胞内および細胞外のＭＭＰ―３の産生を抑制することが確認され、優れたＭＭＰ―３産生抑制剤であることが確認された。
[比較例１]
[製造例４]ブドウ種子エキス
ブドウ（Vitis vinifera）の乾燥した種子を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ／ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し、還流下で抽出した。その後濾過を行い固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス０．８ｇを得た。
[製造例5]緑茶エキス
緑茶（Camellia sinensis）の乾燥葉を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し精製水１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス１．２ｇを得た。
[比較例２]
[試験３]ＭＭＰ−１産生抑制作用の評価
試験１と同様の方法でブドウ種子エキス、緑茶エキスの５０μｇ/ｍｌの濃度で添加し、評価を行った。（後述する細胞毒性の評価より、ブドウ種子エキス、緑茶エキスは１００μｇ／ｍｌで細胞毒性が認められたため、５０μｇ／ｍｌの濃度で添加した。）細胞外ＭＭＰ−１産生量を図１、細胞内ＭＭＰ−１産生量を図２、解析ソフト(ＩｍａｇｅＪ)を用いて各バンドの濃さを積算値として数値化した結果を図３に示す。この結果から、ブドウ種子エキス、緑茶エキスは、細胞外のＭＭＰ−１の産生を抑制することが確認されたが、細胞内にＭＭＰ−１を蓄積することが確認された。このため、ＭＭＰ−１の産生抑制効果は低いと考えられる。
[比較例３]
[試験４] ＭＭＰ−３産生抑制作用の評価
試験２と同様の方法でブドウ種子エキス、緑茶エキスの５０μｇ/ｍｌの濃度で添加し、評価を行った。細胞外ＭＭＰ−３産生量を図４、細胞内ＭＭＰ−１産生量を図５、解析ソフト(ＩｍａｇｅＪ)を用いて各バンドの濃さを積算値として数値化した結果を図６に示す。この結果から、ブドウ種子エキス、緑茶エキスは、細胞外のＭＭＰ−３の産生を抑制することが確認されたが、細胞内にＭＭＰ−３を蓄積することが確認された。このため、ＭＭＰ−３の産生抑制効果は低いと考えられる。
[Test 1] Evaluation of MMP-1 production inhibitory effect Normal human dermal fibroblasts cultured in DMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum were seeded in a 24-well culture plate (manufactured by Nunc). When the cells became confluent, the cell culture medium was replaced with 0.1% fetal bovine serum-added DMEM, and ginkgo leaf extract, cumistin extract, and loquat leaf extract were added at a concentration of 100 μg / ml. As a control, 50% ethanol as a solvent was added. After 24 hours, the cell culture medium was replaced with serum-free DMEM supplemented with 10 ng / ml IL-1β. At this time, a cell to be exchanged with a serum-free medium DMEM to which IL-1β was not added was also prepared as a control cultured cell. After 24 hours, the cell culture supernatant was collected, cold acetone was added, and the mixture was allowed to stand at -20 ° C. After 24 hours, acetone was removed after centrifugation at 14,000 × g for 15 min. The precipitated protein was used as a sample and developed by SDS polyacrylamide gel electrophoresis according to a conventional method. The gel acrylamide concentration was 10%. From the developed gel, the protein was transferred to a PVDF membrane using a semi-dry type transfer device, and Western blotting was performed according to a conventional method. The washing solution is 0.1% Tween20-containing Tris buffer (TBS-T), the blocking solution is 5% skim milk TBS-T solution, and the primary antibody is mouse-derived anti-MMP-1 monoclonal antibody (manufactured by Daiichi Fine Chemical). The secondary antibody was an anti-mouse IgG antibody (HRP-labeled, manufactured by GE Healthcare) at a dilution of 5,000, respectively. Detection was performed by a chemiluminescence method using an ECL Plus Western Blotting Detection System (GE Healthcare). FIG. 1 shows the amount of extracellular MMP-1 production, FIG. 2 shows the amount of intracellular MMP-1 production, and Table 1 shows the results of quantifying the intensity of each band as an integrated value using analysis software (ImageJ). From these results, it was confirmed that the ginkgo biloba extract, the kumisctin extract, and the loquat leaf extract suppress the production of intracellular and extracellular MMP-1, and it was confirmed that they are excellent MMP-1 production inhibitors. .
[Test 2] Western blotting was carried out in the same manner as in Evaluation Test 1 for MMP-3 production inhibitory action. The primary antibody is a mouse-derived anti-MMP-3 monoclonal antibody (Daiichi Fine Chemical Co., Ltd.) diluted 1,000 times, and the secondary antibody is an anti-mouse IgG antibody (HRP-labeled, GE Healthcare Co., Ltd.) diluted 5,000 times. And used respectively. Detection was performed by a chemiluminescence method using an ECL Plus Western Blotting Detection System (GE Healthcare). FIG. 3 shows the amount of extracellular MMP-3 produced, FIG. 4 shows the amount of intracellular MMP-3, and Table 2 shows the results of quantifying the intensity of each band as an integrated value using analysis software (ImageJ).
From this result, it was confirmed that the ginkgo biloba extract, the kumisctin extract, and the loquat leaf extract suppress the production of intracellular and extracellular MMP-3, and it was confirmed that they are excellent MMP-3 production inhibitors. .
[Comparative Example 1]
[Production Example 4] Dried seed of grape seed extract grape (Vitis vinifera) is cut to about 1 to 5 mm, 100 ml of 50 v / v% ethanol is added to 10 g of the seed, heated at 80 ° C. for 1 hour, and refluxed. Extracted below. Thereafter, filtration was performed to remove solids, and an extract was obtained. The obtained extract was concentrated under reduced pressure and then spray-dried to obtain 0.8 g of extract.
[Production Example 5] Green tea extract The dried leaves of green tea (Camellia sinensis) were cut to about 1 to 5 mm, 100 ml of purified water was added to 10 g, and the mixture was heated and extracted at 80 ° C for 1 hour. Thereafter, filtration was performed to remove solids, and an extract was obtained. The obtained extract was concentrated under reduced pressure and then spray-dried to obtain 1.2 g of extract.
[Comparative Example 2]
[Test 3] Evaluation of MMP-1 production inhibitory effect In the same manner as Test 1, grape seed extract and green tea extract were added at a concentration of 50 μg / ml and evaluated. (From the evaluation of cytotoxicity described later, grape seed extract and green tea extract were added at a concentration of 50 μg / ml because cytotoxicity was observed at 100 μg / ml.) The amount of extracellular MMP-1 produced is shown in FIG. FIG. 2 shows the results of quantifying the amount of MMP-1 produced using FIG. 2 and the intensity of each band as an integrated value using analysis software (ImageJ). From this result, it was confirmed that the grape seed extract and the green tea extract suppress the production of extracellular MMP-1, but it was confirmed that MMP-1 was accumulated in the cells. For this reason, it is thought that the production inhibitory effect of MMP-1 is low.
[Comparative Example 3]
[Test 4] Evaluation of MMP-3 production inhibitory effect Grape seed extract and green tea extract were added at a concentration of 50 μg / ml in the same manner as in Test 2 and evaluated. FIG. 4 shows the amount of extracellular MMP-3 production, FIG. 5 shows the amount of intracellular MMP-1 production, and FIG. 6 shows the results of quantifying the intensity of each band as an integrated value using analysis software (ImageJ). From these results, it was confirmed that the grape seed extract and the green tea extract inhibit the production of extracellular MMP-3, but it was confirmed that MMP-3 was accumulated in the cells. For this reason, it is thought that the production inhibitory effect of MMP-3 is low.
[試験５]エキスの細胞毒性の評価
試験１の細胞培養培地を回収後、各細胞に１０％Ｐｒｅｍｉｘ ＷＳＴ−１試薬(Ｔａｋａｒａ社製)を含む０．１％牛胎児血清添加ＤＭＥＭを添加した。ＣＯ２インキュベータで３０ｍｉｎ静置した後、９６ウェル培養プレート(Ｎｕｎｃ社製)に各溶液を移し、４５０ｎｍの吸光度を測定した。以下の計算式より、細胞生存率を計算し、結果を図７および図８に示す。
計算式
細胞生存率＝１００−{エキスサンプルAbs450/50％エタノールAbs450(ＩＬ−１β添加なし)×１００}
この結果、イチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキスは１００μｇ／ｍｌで細胞毒性が認められなかったが、ブドウ種子エキス、緑茶エキスは細胞毒性が認められた。また、５０μｇ／ｍｌでは、全てのエキスで細胞毒性は認められなかった。
[Test 5] Evaluation of Extract Cytotoxicity After collecting the cell culture medium of Test 1, 0.1% fetal bovine serum-added DMEM containing 10% Premix WST-1 reagent (manufactured by Takara) was added to each cell. After leaving still for 30 min in a CO 2 incubator, each solution was transferred to a 96-well culture plate (manufactured by Nunc), and the absorbance at 450 nm was measured. The cell viability was calculated from the following formula, and the results are shown in FIGS.
a formula
Cell viability = 100− {extract sample Abs450 / 50% ethanol Abs450 (without addition of IL-1β) × 100}
As a result, the ginkgo biloba extract, the kumisctin extract, and the loquat leaf extract showed no cytotoxicity at 100 μg / ml, but the grape seed extract and the green tea extract showed cytotoxicity. At 50 μg / ml, no cytotoxicity was observed in all extracts.
[試験６]エラスターゼ活性阻害作用
ヒト正常真皮線維芽細胞を１０ｍｍディッシュにて、コンフルエントの状態になるまで培養した。ＰＢＳ（−）で洗浄した後、緩衝液１ｍＬを加え、細胞を溶解した。３０分間氷上で静置させた後、１４５００ｒｐｍで２０分間遠心し、上清を回収した。これを線維芽細胞由来エラスターゼの粗酵素液とした。次に、５０ｖ/ｖ％エタノールで溶解したイチョウ葉エキス、ビワ葉エキス、クミスクチン抽出物を、９６ウェル プレートに２０μＬずつ添加した。また、コントロールには５０ｖ/ｖ％エタノールを用い、試料と同様に２０μＬ添加した。続いて、エラスチンに代わる人工基質として６．２５ｍＭのSuc-Ala-Ala-Ala-pNAを１０μＬと粗酵素液を７０μＬずつ添加し、３７℃で３０分間反応させ、４０５ｎｍの吸光度を測定した。得られた結果から、次式に基づき、エラスターゼ活性阻害率（％）を算出した。また、本実験における緩衝液は０．１％Triton X-100含有０．２Ｍ Tris-HCL（ｐＨ８．０）を用いた。
結果
エラスターゼ活性阻害率（％）＝{1-(A-B)/(C-D)}×１００
上記式中、A:試料と粗酵素液、基質を添加した後の吸光度
B:試料と緩衝液、基質を添加した後の吸光度
C:コントロールと粗酵素液、基質を添加した後の吸光度
D:コントロールと緩衝液、基質を添加した後の吸光度
抽出物を０．０５０％濃度で添加した場合、図９に示すように、エラスターゼ活性の阻害率はイチョウ葉２５％、ビワ葉１４％、クミスクチンは２７．５％であった。
[Test 6] Elastase activity inhibitory effect Human normal dermal fibroblasts were cultured in a 10 mm dish until they became confluent. After washing with PBS (−), 1 mL of buffer solution was added to lyse the cells. The mixture was allowed to stand on ice for 30 minutes, and then centrifuged at 14500 rpm for 20 minutes to recover the supernatant. This was used as a crude enzyme solution of fibroblast-derived elastase. Next, 20 μL of ginkgo biloba extract, loquat leaf extract, and cumistin extract dissolved in 50 v / v% ethanol was added to each 96-well plate. Further, 50 v / v% ethanol was used as a control, and 20 μL was added as in the sample. Subsequently, 10 μL of 6.25 mM Suc-Ala-Ala-Ala-pNA and 70 μL of the crude enzyme solution were added as an artificial substrate in place of elastin, reacted at 37 ° C. for 30 minutes, and the absorbance at 405 nm was measured. From the obtained results, the elastase activity inhibition rate (%) was calculated based on the following formula. Further, 0.2 M Tris-HCL (pH 8.0) containing 0.1% Triton X-100 was used as the buffer in this experiment.
Result Elastase activity inhibition rate (%) = {1- (AB) / (CD)} × 100
In the above formula, A: Absorbance after adding sample, crude enzyme solution and substrate
B: Absorbance after adding sample, buffer, and substrate
C: Absorbance after addition of control, crude enzyme solution and substrate
D: Absorbance after addition of control, buffer, and substrate When the extract was added at a concentration of 0.050%, the inhibition rate of elastase activity was 25% for ginkgo leaves, 14% for loquat leaves, Cumistin was 27.5%.
[処方例１]
エキス１００ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。
[Prescription Example 1]
Tablets each containing 100 mg of extract were produced by the following method.
＜処方＞
成分 （１００錠当たり）
エキス（実施例１） ……… １０．０ｇ
乳糖 ……… ５０．７ｇ
小麦デンプン ……… ７．５ｇ
ポリエチレングリコール
６０００ ……… ５．０ｇ
タルク ……… ５．０ｇ
マグネシウム ステアレート……… １．８ｇ
脱イオン水 ……… 適量
まず、エキス、乳糖、タルク、マグネシウムステアレート、及び処方半量の小麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水４０ｍＬに懸濁し、ついで、前記水１００ｍＬ中にポリエチレングリコールの処方量が含まれ、煮沸された溶液に加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必要ならば水を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２ｍｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状の錠剤を打錠して製造した。
[処方例２]
エキス２００ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。
<Prescription>
Ingredients (per 100 tablets)
Extract (Example 1) ... 10.0 g
Lactose ……… 50.7g
Wheat starch… 7.5g
Polyethylene glycol
6000 ……… 5.0g
Talc ……… 5.0g
Magnesium stearate …… 1.8g
Deionized water ……… Appropriate amount
First, an extract, lactose, talc, magnesium stearate, and half the amount of wheat starch were mixed. The remaining half of the wheat starch was suspended in 40 mL of the above water, and then the prescribed amount of polyethylene glycol was contained in 100 mL of the water and added to the boiled solution. Add pulverulent to the resulting pasta and granulate the mixture, adding water if necessary. The obtained granule was dried at 35 ° C. overnight, sized through a 1.2 mm mesh sieve, and then tableted with lenticular lenses on both sides.
[Prescription Example 2]
Tablets each containing 200 mg of extract were produced by the following method.
＜処方＞
成分 （１００錠当たり）
エキス（実施例１） ……… ２０．０ｇ
乳糖 ……… １００．０ｇ
小麦デンプン ……… ４７．０ｇ
マグネシウム ステアレート……… ３．０ｇ
まず、エキス、乳糖、タルク、マグネシウム ステアレート、及び処方半量の小麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水４０ｍＬに懸濁し、ついで、前記懸濁液を煮沸水１００ｍＬに加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必要ならば水を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２０ｍｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状の錠剤を打錠して製造した。
[処方例３]
エキス１００ｍｇをそれぞれ含有する、チューイング錠（tablet for chewing) を以下の方法で製造した。
<Prescription>
Ingredients (per 100 tablets)
Extract (Example 1) 20.0g
Lactose ……… 100.0g
Wheat starch ……… 47.0g
Magnesium stearate …… 3.0g
First, the extract, lactose, talc, magnesium stearate, and half the amount of wheat starch were mixed. The remaining half of the wheat starch was suspended in 40 mL of the above water, and then the suspension was added to 100 mL of boiling water. Add pulverulent to the resulting pasta and granulate the mixture, adding water if necessary. The obtained granules were dried overnight at 35 ° C., sized through a 1.20 mm mesh sieve, and then tableted with lenticular lenses on both sides.
[Prescription Example 3]
Chewable tablets (tablet for chewing) each containing 100 mg of extract were produced by the following method.
＜処方＞
成分 （１００錠当たり）
エキス（実施例１） ……… １０．０ｇ
マンニトール ……… ２３０．０ｇ
乳糖 ……… １５０．０ｇ
タルク ……… ２１．０ｇ
グリシン ……… １２．５ｇ
ステアリン酸 ……… １０．０ｇ
サッカリン ……… １．５ｇ
５％ゼラチン溶液 ……… 適量
まず、マンニトールと乳糖を混和し、ゼラチン溶液を添加して顆粒化、２ｍｍメッシュ篩と用いて整粒化、５０℃で乾燥した後、１．７ｍｍメッシュの篩を用いて整粒した。グリシンとサッカリンとを注意深く混合したエキス、マンニトール、乳糖顆粒、ステアリン酸、及びタルクを混和した。ついで、この完全に混和した組成物を、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成した錠剤を打錠して製造した。
[処方例４]
エキス１００ｍｇをそれぞれ含有する、ゼラチン硬カプセル剤を以下の方法で製造した。
<Prescription>
Ingredients (per 100 tablets)
Extract (Example 1) ... 10.0 g
Mannitol ……… 230.0g
Lactose ……… 150.0g
Talc ……… 21.0g
Glycine ……… 12.5g
Stearic acid ……… 10.0g
Saccharin ……… 1.5g
5% gelatin solution ………
First, mannitol and lactose were mixed, granulated by adding a gelatin solution, granulated using a 2 mm mesh sieve, dried at 50 ° C., and granulated using a 1.7 mm mesh sieve. An extract prepared by carefully mixing glycine and saccharin, mannitol, lactose granules, stearic acid, and talc were mixed. Subsequently, this completely mixed composition was produced by tableting a tablet having a lens shape on both sides and a slit formed on the upper surface.
[Prescription Example 4]
Gelatin hard capsules each containing 100 mg of extract were produced by the following method.
＜処方＞
成分 （１００カプセル錠当たり）
エキス（実施例１） ……… １０．０ｇ
微結晶セルロース ……… ３０．０ｇ
コーンスターチ ……… １７．５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ……… ２．０ｇ
マグネシウム ステアレート……… ８．０ｇ
エキス中に、ラウリル硫酸ナトリウムを加えて、両者を１０分間良く混和した。 ０．９ｍｍ メッシュ篩を通した微結晶セルロースを加え、全体を１０分間良く混和した。最後に、０．８ｍｍ メッシュ篩を通したマグネシウム ステアレートを加えてさらに３分間混和した後、得られた混合物をゼラチン硬カプセル中にそれぞれ充填した。
<Prescription>
Ingredients (per 100 capsule tablets)
Extract (Example 1) ... 10.0 g
Microcrystalline cellulose ……… 30.0g
Corn starch ……… 17.5g
Sodium lauryl sulfate ………… 2.0g
Magnesium stearate ... 8.0g
Sodium lauryl sulfate was added to the extract, and both were mixed well for 10 minutes. Microcrystalline cellulose passed through a 0.9 mm mesh sieve was added and the whole was mixed well for 10 minutes. Finally, magnesium stearate passed through a 0.8 mm mesh sieve was added and mixed for another 3 minutes, and the resulting mixture was filled into gelatin hard capsules.
[処方例１]
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含む組成物の実施形態の化粧水の代表的な処方は以下の通りである。
化粧水
エキス（実施例１） ０．１部
１，３−ブチレングリコール ８．０
グリセリン ２．０
キサンタンガム ０．０２
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．１
エタノール ５．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．） ０．１
香料 適量
精製水にて全量を１００とする
製造方法：成分１〜６及び１１と、成分７〜１０をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合し濾過して製品とする。
[Prescription Example 1]
A typical formulation of a lotion according to an embodiment of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and the elastase activity inhibitor of the present invention is as follows.
Lotion extract (Example 1) 0.1 part 1,3-butylene glycol 8.0
Glycerin 2.0
Xanthan gum 0.02
Citric acid 0.01
Sodium citrate 0.1
Ethanol 5.0
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (40E.O.) 0.1
Perfume
Production method in which the total amount is 100 with purified water: Components 1 to 6 and 11 and components 7 to 10 are uniformly dissolved, and both are mixed and filtered to obtain a product.
[処方例２]
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含む組成物の実施形態のクリームの代表的な処方は以下の通りである。
エキス（実施例１） ０．０５部
スクワラン ５．５
オリーブ油 ３．０
ステアリン酸 ２．０
ミツロウ ２．０
ミリスチン酸オクチルドデシル ３．５
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０
ベヘニルアルコール １．５
モノステアリン酸グリセリン ２．５
香料 ０．１
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
パラオキシ安息香酸エチル ０．０５
１，３−ブチレングリコール ８．５
精製水にて全量を１００とする
製造方法：成分２〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１及び１１〜１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１０を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
[処方例３]
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含む組成物の実施形態の乳液の代表的な処方は以下の通りである。
エキス（実施例１） ０．０１部
スクワラン ５．０
オリーブ油 ５．０
ホホバ油 ５．０
セタノール １．５
モノステアリン酸グリセリン ２．０
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０
香料 ０．１
プロピレングリコール １．０
グリセリン ２．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
精製水にて全量を１００とする
製造方法：成分２〜８を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１及び１０〜１３を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分９を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
[Prescription Example 2]
A typical formulation of the cream of the embodiment of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and the elastase activity inhibitor of the present invention is as follows.
Extract (Example 1) 0.05 part squalane 5.5
Olive oil 3.0
Stearic acid 2.0
Beeswax 2.0
Octyldodecyl myristate 3.5
Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 3.0
Behenyl alcohol 1.5
Glycerol monostearate2.5
Fragrance 0.1
Methyl paraoxybenzoate 0.2
Ethyl paraoxybenzoate 0.05
1,3-butylene glycol 8.5
Production method in which the total amount is 100 with purified water: Components 2 to 9 are dissolved by heating and mixed, and kept at 70 ° C. to obtain an oil phase. Ingredients 1 and 11 to 14 are dissolved by heating and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled while stirring. The component 10 is added at 45 ° C., and further cooled to 30 ° C. to obtain a product.
[Prescription Example 3]
The typical formulation of the emulsion of the embodiment of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and the elastase activity inhibitor of the present invention is as follows.
Extract (Example 1) 0.01 parts squalane 5.0
Olive oil 5.0
Jojoba oil 5.0
Cetanol 1.5
Glycerol monostearate 2.0
Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 3.0
Polyoxyethylene sorbitan monooleate (20E.O.) 2.0
Fragrance 0.1
Propylene glycol 1.0
Glycerin 2.0
Methyl paraoxybenzoate 0.2
Make the total volume 100 with purified water
Production method: Components 2 to 8 are dissolved by heating and mixed, and kept at 70 ° C. to obtain an oil phase. Ingredients 1 and 10-13 are dissolved by heating and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled while stirring.
[処方例４]
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含む組成物の実施形態のゲル剤の代表的な処方は以下の通りである。
エキス（実施例１） １．０部
エタノール ５．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．） ０．１
香料 適量
１，３−ブチレングリコール ５．０
グリセリン ５．０
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
水酸化カリウム ０．２
精製水にて全量を１００とする
製造方法：成分２〜５と、成分１及び６〜１１をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合して製品とする。
[Prescription Example 4]
A typical formulation of the gel of the embodiment of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and the elastase activity inhibitor of the present invention is as follows.
Extract (Example 1) 1.0 part ethanol 5.0
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60 EO) 0.1
Perfume
1,3-butylene glycol 5.0
Glycerin 5.0
Xanthan gum 0.1
Carboxyvinyl polymer 0.2
Potassium hydroxide 0.2
Manufacturing method in which the total amount is 100 with purified water: Components 2 to 5 and components 1 and 6 to 11 are dissolved uniformly, and both are mixed to obtain a product.
[処方例５]
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含む組成物の実施形態のパックの代表的な処方は以下の通りである。
エキス（実施例１） ０．１〜０．３部
ポリビニルアルコール １２．０
エタノール ５．０
１，３−ブチレングリコール ８．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５
クエン酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．３
香料 適量
精製水にて全量を１００とする
製造方法：成分１〜１０を均一に溶解し製品とする。
[Prescription Example 5]
A typical formulation of the pack of the embodiment of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and the elastase activity inhibitor of the present invention is as follows.
Extract (Example 1) 0.1-0.3 part polyvinyl alcohol 12.0
Ethanol 5.0
1,3-butylene glycol 8.0
Methyl paraoxybenzoate 0.2
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (20 EO) 0.5
Citric acid 0.1
Sodium citrate 0.3
Fragrance A suitable amount of purified water is used to make the total amount 100: Components 1 to 10 are uniformly dissolved to obtain a product.
[処方例６]
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含む組成物の実施形態のファンデーションの代表的な処方は以下の通りである。
エキス（実施例１） １．０部
ステアリン酸 ２．４
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
（２０Ｅ．Ｏ．） １．０
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０
セタノール １．０
液状ラノリン ２．０
流動パラフィン ３．０
ミリスチン酸イソプロピル ６．５
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１
ベントナイト ０．５
プロピレングリコール ４．０
トリエタノールアミン １．１
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
二酸化チタン ８．０
タルク ４．０
ベンガラ １．０
黄酸化鉄 ２．０
香料 適量
精製水にて全量を１００とする
製造方法：成分２〜８を加熱溶解し、８０℃に保ち油相とする。成分１９に成分９をよく膨潤させ、続いて、成分１及び１０〜１３を加えて均一に混合する。これに粉砕機で粉砕混合した成分１４〜１７を加え、ホモミキサーで撹拌し７５℃に保ち水相とする。この水相に油相をかき混ぜながら加え、冷却し、４５℃で成分１８を加え、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
[Prescription Example 6]
A typical formulation of the foundation of the embodiment of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and the elastase activity inhibitor of the present invention is as follows.
Extract (Example 1) 1.0 part stearic acid 2.4
Polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 1.0
Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 2.0
Cetanol 1.0
Liquid lanolin 2.0
Liquid paraffin 3.0
Isopropyl myristate 6.5
Sodium carboxymethylcellulose 0.1
Bentonite 0.5
Propylene glycol 4.0
Triethanolamine 1.1
Methyl paraoxybenzoate 0.2
Titanium dioxide 8.0
Talc 4.0
Bengala 1.0
Yellow iron oxide 2.0
Fragrance Proper method Purified water to make the total amount 100: Components 2 to 8 are heated and dissolved and kept at 80 ° C. to form an oil phase. Swell component 9 well in component 19, then add components 1 and 10-13 and mix uniformly. To this, components 14 to 17 pulverized and mixed with a pulverizer are added, and the mixture is stirred with a homomixer and kept at 75 ° C. to obtain an aqueous phase. The oil phase is added to this aqueous phase with stirring, cooled, component 18 is added at 45 ° C., and cooled to 30 ° C. with stirring to give a product.
[処方例７]
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含む組成物の実施形態の浴用剤の代表的な処方は以下の通りである。
浴用剤
エキス（実施例１） ５．０部
炭酸水素ナトリウム ５０．０
黄色２０２号（１） 適量
香料 適量
硫酸ナトリウムにて全量を１００とする
製造方法：成分１〜５を均一に混合し製品とする。
[処方例８]
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制及びエラスターゼ活性阻害剤を含む組成物の実施形態の軟膏の代表的な処方は以下の通りである。
軟膏
エキス（実施例１） ０．０１〜０．５部
ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．） ２．０
モノステアリン酸グリセリン １０．０
流動パラフィン ５．０
セタノール ６．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
プロピレングリコール １０．０
精製水にて全量を１００とする
製造方法：成分３〜６を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１及び７〜８を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
[Prescription Example 7]
A typical formulation of the bath preparation in the embodiment of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and the elastase activity inhibitor of the present invention is as follows.
Bath extract (Example 1) 5.0 parts Sodium bicarbonate 50.0
Yellow No. 202 (1) Appropriate amount of perfume Appropriate amount of sodium sulfate Production method with the total amount being 100: Components 1 to 5 are mixed uniformly to make a product
[Prescription Example 8]
A typical formulation of an ointment according to an embodiment of the composition containing the matrix metalloprotease production inhibitor and the elastase activity inhibitor of the present invention is as follows.
Ointment extract (Example 1) 0.01-0.5 part polyoxyethylene cetyl ether (30EO) 2.0
Glycerol monostearate 10.0
Liquid paraffin 5.0
Cetanol 6.0
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Propylene glycol 10.0
Production method in which the total amount is 100 with purified water: Components 3 to 6 are dissolved by heating and mixed, and kept at 70 ° C. to obtain an oil phase. Ingredients 1 and 7 to 8 are dissolved by heating and mixed, and kept at 75 ° C. to obtain an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a product.
[処方例９]
固形石鹸の製造は、適量の水に、アルカリを溶解させ、アルカリ溶液を調製した。さらに、脂肪を加熱して、溶解し、上記のアルカリ溶液の温度まで冷まして、脂肪を液体状にし、上記アルカリ溶液を、上記の液体状の脂肪に加えて、ゆっくりと攪拌する。この段階で、約１％〜約１５％（ｗ／ｗ）の、実施例１の植物エキスを加え、必要に応じて香料を加える。このようにして作られる固形石鹸は、植物エキスの特性であるＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３産生抑制作用、並びに、エラスターゼ活性阻害作用を兼ね備えている。
グリセリン固形石鹸の場合、グリセリン、陰イオン性又は非イオン性の界面活性剤、溶剤、スキンコンディショナー、乳化剤、並びに保存剤が含まれる。これら物質は、使用前に混合されてもよく、これら物質を含む、都合のよい固形物に成型して用いてもよい。上記固形物は、８０℃より低い温度で液化する。この段階で、約１％〜１５％（ｗ／ｗ）の、実施例１の植物エキスを加え、必要に応じて、香料を加える。このようにして作られる固形石鹸は、植物エキスの特性であるＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３産生抑制作用、並びに、エラスターゼ活性阻害作用を兼ね備えている。
液状石鹸の場合は、陰イオン性又は非イオン性界面活性剤、スキンコンディショナー、乳化剤、真珠光沢剤（pearlescent）、及び保存剤が含まれている。これら物質は、使用前に混合されてもよく、これら物質を含む、都合のよい液体として、用いてもよい。約０．０１％〜５％（ｗ／ｗ）の実施例１の植物エキスを加え、必要に応じて香料を加える。このようにして作られる液状石鹸は、植物エキスの特性であるマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用、並びに、エラスターゼ活性阻害作用を兼ね備えている。
[Prescription Example 9]
In the manufacture of bar soap, an alkali was dissolved in an appropriate amount of water to prepare an alkaline solution. Further, the fat is heated and dissolved, cooled to the temperature of the alkaline solution, the fat is made into a liquid, and the alkaline solution is added to the liquid fat and slowly stirred. At this stage, about 1% to about 15% (w / w) of the plant extract of Example 1 is added, and perfume is added as needed. The solid soap thus produced has both the MMP-1 and MMP-3 production inhibitory effects and the elastase activity inhibitory action, which are the characteristics of plant extracts.
In the case of glycerin bar soap, glycerin, anionic or nonionic surfactant, solvent, skin conditioner, emulsifier, and preservative are included. These materials may be mixed before use, or may be used after molding into a convenient solid containing these materials. The solid is liquefied at a temperature lower than 80 ° C. At this stage, about 1% to 15% (w / w) of the plant extract of Example 1 is added, and perfume is added as needed. The solid soap thus produced has both the MMP-1 and MMP-3 production inhibitory effects and the elastase activity inhibitory action, which are the characteristics of plant extracts.
In the case of liquid soaps, anionic or nonionic surfactants, skin conditioners, emulsifiers, pearlescents, and preservatives are included. These materials may be mixed prior to use and may be used as a convenient liquid containing these materials. About 0.01% to 5% (w / w) of the plant extract of Example 1 is added, and perfume is added as necessary. The liquid soap produced in this way has both a matrix metalloprotease production inhibitory action and an elastase activity inhibitory action, which are characteristics of plant extracts.
[食品例１]
実施例１で得られた植物抽出エキス５０ｇ、デキストリン７６ｇおよびリン酸三カルシウム２４ｇを混合し、造粒、乾燥および１６〜８０メッシュにて篩過した後、常法に従って顆粒化して顆粒剤形態の本発明のＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３の産生抑制、並びに、エラスターゼ活性阻害剤を含む食品を得た。
[食品例２]
実施例１で得られた植物抽出エキス５．０ｇを１００ｍｌの蒸留水に再溶解し、ガラス製瓶に充填し、液剤化して液剤形態の本発明のＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３の産生抑制、並びに、エラスターゼ活性阻害剤を含む食品を得た。
[Food example 1]
50 g of the plant extract obtained in Example 1, 76 g of dextrin and 24 g of tricalcium phosphate were mixed, granulated, dried and sieved through 16-80 mesh, and then granulated according to a conventional method to form granules. The food containing the suppression of MMP-1 and MMP-3 production and the elastase activity inhibitor of the present invention was obtained.
[Food example 2]
5.0 g of plant extract obtained in Example 1 is redissolved in 100 ml of distilled water, filled into a glass bottle, and liquefied to suppress production of MMP-1 and MMP-3 of the present invention in liquid form, In addition, a food containing an elastase activity inhibitor was obtained.
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