JP2011207859A - Method for producing 6-bromo-2-oxyindole or 6-iodo-2-oxyindole - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルから６−ブロモ−２−オキシインドール又は６−ヨード−２−オキシインドールを製造する方法に関する。 The invention relates to 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) malonic acid diester or 2- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonic acid diester to 6-bromo-2-oxindole or 6-iodo-2. -Relates to a process for producing oxindole.
従来、ハロゲノオキシインドールは、有機合成中間体として広く利用されている。特に、臭素またはヨウ素で置換されたオキシインドールはハロゲン部位の反応性が高いことから有機合成、特に医薬等の合成の中間体として非常に有用である。 Conventionally, halogeno oxindole has been widely used as an organic synthetic intermediate. In particular, oxindole substituted with bromine or iodine is very useful as an intermediate for organic synthesis, particularly for synthesis of pharmaceuticals and the like because of the high reactivity of the halogen moiety.
６−ブロモ−２−オキシインドールを製造する方法としては、ｍ−ブロモアニリンとブロモ酢酸エチルを出発原料として、６工程で６−ブロモ−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながらこの方法では、得られる化合物が６−ブロモ体と４−ブロモ体の混合物であること、工程が煩雑であること、収率が低いことから工業的に満足できる製造方法ではない。 As a method for producing 6-bromo-2-oxindole, a method of synthesizing 6-bromo-2-oxindole in 6 steps using m-bromoaniline and ethyl bromoacetate as starting materials is disclosed (for example, Non-Patent Document 1). However, this method is not an industrially satisfactory production method because the obtained compound is a mixture of a 6-bromo compound and a 4-bromo compound, the process is complicated, and the yield is low.
また、４−メチル−３−ニトロアニリンを出発原料として、４工程で６−ブロモ−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながらこの方法では、使用している原料が高価であり、廃棄物も多くなる為、工業的に満足できる製造方法ではない。 Also disclosed is a method of synthesizing 6-bromo-2-oxindole in 4 steps using 4-methyl-3-nitroaniline as a starting material (see, for example, Non-Patent Document 2). However, this method is not an industrially satisfactory production method because the raw materials used are expensive and waste is increased.
６−ヨード−２−オキシインドールを製造する方法としては、６−ブロモ−２−オキシインドールを出発原料として、ハロゲン交換を行うことで６−ヨード−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながらこの方法では、前述したように、原料の６−ブロモ体の合成が困難であるという問題がある。 As a method for producing 6-iodo-2-oxindole, a method of synthesizing 6-iodo-2-oxindole by performing halogen exchange using 6-bromo-2-oxindole as a starting material is disclosed. (For example, refer to Patent Document 1). However, this method has a problem that it is difficult to synthesize a 6-bromo compound as a raw material as described above.
さらに、２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルをメタノール溶媒中でスズ触媒存在下、塩酸を作用させて６−クロロ−２−オキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、特許文献２には、ブロモ体やヨード体についての言及はない。 Furthermore, a process for producing 6-chloro-2-oxindole by reacting 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) malonic acid diester with hydrochloric acid in the presence of a tin catalyst in a methanol solvent is disclosed ( For example, see Patent Document 2). However, Patent Document 2 does not mention a bromo form or an iodine form.
本発明者らは、特許文献２に記載されたクロロ体の製造方法を、対応するブロモ体またはヨード体に適用した場合、塩酸と共存するスズ触媒の還元力の強さから脱ブロモ又は脱ヨード化反応が優先して進行するため、目的物の収率並びに純度が低下してしまうという問題を見出した。
したがって、本発明の課題は、簡便な方法にて、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルから、６−ブロモ−２−オキシインドール又は６−ヨード−２−オキシインドールを高収率並びに高純度で得る、工業的に利用可能な製造方法を提供することである。
When the method for producing a chloro compound described in Patent Document 2 is applied to a corresponding bromo compound or iodine compound, the present inventors have debrominated or deiodinated from the strength of the reducing power of the tin catalyst coexisting with hydrochloric acid. Since the conversion reaction preferentially proceeds, the inventors have found a problem that the yield and purity of the target product are lowered.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a simple method from 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) malonic acid diester or 2- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonic acid diester to 6-bromo. It is to provide an industrially usable production method for obtaining 2-oxyindole or 6-iodo-2-oxindole in high yield and high purity.
本発明者は、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルを有機酸の存在下、金属で還元環化することで６−ブロモ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステル又は６−ヨード−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを合成し、次いで、酸を用いてこのエステル化合物を脱炭酸することにより、高収率・高純度で目的物が得られることを見出した。すなわち、本発明は、以下の通りである。 The inventor performs reductive cyclization of 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) malonic acid diester or 2- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonic acid diester with a metal in the presence of an organic acid. By synthesizing 6-bromo-2-oxindole-3-carboxylic acid ester or 6-iodo-2-oxindole-3-carboxylic acid ester and then decarboxylating the ester compound with an acid, It was found that the target product was obtained with high yield and high purity. That is, the present invention is as follows.
［１］一般式（１）：
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含んでなることを特徴とする、一般式（３）：
（式中Ｘは前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
[1] General formula (1):
(Wherein R 1 and R 2 represent a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. In the formula, X represents a bromine atom or an iodine atom.) Below, by reductive cyclization with metal, general formula (2):
(Wherein R 1 and X are as defined above)
And a first step of decarboxylating the 6-halogen-2-oxyindole-3-carboxylic acid ester with an acid. General formula (3), characterized in that it comprises two steps:
(Wherein X is as defined above)
The manufacturing method of 6-halogeno-2-oxindole compound shown by these.
［２］前記第１工程における有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及び吉草酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の有機酸である［１］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。 [2] The 6-halogeno-2-oxindole according to [1], wherein the organic acid in the first step is at least one organic acid selected from the group consisting of formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid and valeric acid. Compound preparation.
［３］前記第１工程における金属が、鉄、亜鉛、ニッケル及びアルミニウムからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の金属である［１］または［２］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。 [3] The 6-halogen-2-oxindole compound according to [1] or [2], wherein the metal in the first step is at least one metal selected from the group consisting of iron, zinc, nickel and aluminum. Manufacturing method.
［４］前記第１工程における一般式（１）の化合物が、下記一般式（４）：
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示されるジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
（式中Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを反応させて得られることを特徴とする［１］〜［３］のいずれか記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
[4] The compound of the general formula (1) in the first step is represented by the following general formula (4):
(Wherein X is as defined above)
Dihalogenonitrobenzene represented by the following general formula (5):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above)
The method for producing a 6-halogeno-2-oxindole compound according to any one of [1] to [3], which is obtained by reacting with a malonic acid diester represented by the formula:
［５］前記第１工程における一般式（１）の化合物が、過剰量で使用した一般式（５）で示されるマロン酸ジエステルに溶解して存在することを特徴とする［４］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
［６］前記第２工程における酸が、塩酸、硫酸、硝酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の酸である［１］〜［５］のいずれか記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
[5] The compound according to [4], wherein the compound of the general formula (1) in the first step is present dissolved in the malonic acid diester represented by the general formula (5) used in an excess amount. -Preparation of halogeno-2-oxindole compounds.
[6] The 6-halogen-2-oxy according to any one of [1] to [5], wherein the acid in the second step is at least one acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and acetic acid. A method for producing indole compounds.
本発明の製法によれば、有機合成、特に医薬等の合成の中間体として有用な６−ブロモ−２−オキシインドール化合物又は６−ヨード−２−オキシインドール化合物を工業的に利用可能な方法で、高収率かつ高純度で得ることが可能となる。 According to the production method of the present invention, a 6-bromo-2-oxindole compound or a 6-iodo-2-oxindole compound, which is useful as an intermediate for organic synthesis, in particular, synthesis of drugs and the like, can be used industrially. It can be obtained with high yield and high purity.
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
本発明は、一般式（１）：
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含む製法により、一般式（３）：
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物を得るものである。
The present invention relates to a general formula (1):
(Wherein R 1 and R 2 represent a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. In the formula, X represents a bromine atom or an iodine atom.) Below, by reductive cyclization with metal, general formula (2):
(Wherein R 1 and X are as defined above)
And a first step of decarboxylating the 6-halogen-2-oxyindole-3-carboxylic acid ester with an acid. General formula (3):
(Wherein X is as defined above)
The 6-halogeno-2-oxindole compound shown by these is obtained.
＜第１工程＞
本発明の第１工程は、一般式（１）で示される化合物から一般式（２）で示される環化中間体を得る工程である。
本発明の第１工程で用いる、一般式（１）で示される化合物の製法は特に限定されず、公知のいずれかの方法により合成することができる。例えば、下記一般式（４）：
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示されるジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
（式中Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを、溶媒中、塩基の存在下、３０〜６０℃で、２〜２４時間反応させることにより得ることができる。一般式（４）で示される化合物に対して、一般式（５）で示されるマロン酸ジエステルを過剰量で使用するのが好ましく、この場合には、一般式（１）の化合物及び一般式（５）のマロン酸ジエステルの混合物が得られ、この混合物は、一般式（１）の化合物が一般式（５）のマロン酸ジエステルに溶解した溶液で存在する。
<First step>
The first step of the present invention is a step of obtaining the cyclized intermediate represented by the general formula (2) from the compound represented by the general formula (1).
The method for producing the compound represented by the general formula (1) used in the first step of the present invention is not particularly limited, and can be synthesized by any known method. For example, the following general formula (4):
(Wherein X is as defined above)
Dihalogenonitrobenzene represented by the following general formula (5):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above)
Can be obtained by reacting in a solvent in the presence of a base at 30 to 60 ° C. for 2 to 24 hours. The malonic acid diester represented by the general formula (5) is preferably used in an excess amount relative to the compound represented by the general formula (4). In this case, the compound represented by the general formula (1) and the general formula ( 5) A mixture of malonic acid diesters of 5) is obtained, this mixture being present in a solution in which the compound of general formula (1) is dissolved in the malonic acid diester of general formula (5).
得られた溶液は、十分に水洗した後に、混合物の溶液として第１工程に用いることができる。また、得られた溶液から再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な操作により一般式（１）の化合物を単離して第１工程に使用してもよい。作業性を考慮すると、水洗した混合物の溶液を第１工程に用いることが好ましい。 The obtained solution can be used in the first step as a mixture solution after sufficiently washing with water. In addition, the compound of the general formula (1) may be isolated from the obtained solution by general operations such as recrystallization, distillation, column chromatography, etc. and used in the first step. In consideration of workability, it is preferable to use a solution of the mixture washed with water in the first step.
本発明の第１工程で用いる有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸のような有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類などが挙げられ、これらの化合物を単独で、又は２種以上を混合して用いてもよい。反応率の観点から、有機カルボン酸類が好ましく、特に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸が好ましい。 Examples of the organic acid used in the first step of the present invention include organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, and valeric acid; organic sulfones such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Acids etc. are mentioned, You may use these compounds individually or in mixture of 2 or more types. From the viewpoint of the reaction rate, organic carboxylic acids are preferable, and formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, and valeric acid are particularly preferable.
前記有機酸の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して、０．１〜１２重量倍であることが好ましく、反応率及び純度の観点から、３〜６重量倍の範囲であることがより好ましい。 The amount of the organic acid used is preferably 0.1 to 12 times by weight with respect to the compound represented by the general formula (1), and in the range of 3 to 6 times by weight from the viewpoint of reaction rate and purity. More preferably.
本発明の第１工程で用いる金属は、鉄、スズ、亜鉛などの金属粉末またはそれらの塩；白金、パラジウム、ロジウム、ニッケル、銅などの遷移金属などが挙げられる。鉄、亜鉛、ニッケル及びアルミニウムからなる群より選ばれる少なくとも一種の金属の粉末又は塩を用いるのが好ましい。 Examples of the metal used in the first step of the present invention include metal powders such as iron, tin and zinc or salts thereof; transition metals such as platinum, palladium, rhodium, nickel and copper. It is preferable to use at least one metal powder or salt selected from the group consisting of iron, zinc, nickel and aluminum.
前記金属の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して、１〜９００モル％であることが好ましく、反応率の観点から、２００〜５００モル％の範囲であることがより好ましい。 The amount of the metal used is preferably 1 to 900 mol% with respect to the compound represented by the general formula (1), and more preferably in the range of 200 to 500 mol% from the viewpoint of the reaction rate. .
本発明の第１工程における還元環化は、０〜１２０℃、好ましくは２０〜７０℃の温度で、１０分〜６時間、好ましくは１０分〜３時間反応することによって行うことができる。 The reductive cyclization in the first step of the present invention can be carried out by reacting at a temperature of 0 to 120 ° C., preferably 20 to 70 ° C. for 10 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 3 hours.
前記還元環化には、溶媒を使用してもよい。使用する溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。単独で、又は２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒などが使用できる。また、前記有機酸を溶媒として使用することもできる。溶媒の使用量は、一般式（１）の化合物に対して５０〜１０００重量％、好ましくは３００〜６００重量％である。 A solvent may be used for the reductive cyclization. The solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction, and is appropriately selected according to the desired reaction temperature. You may use individually or in mixture of 2 or more types of solvents in arbitrary ratios. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide. An aprotic polar solvent such as (DMSO) can be used. Moreover, the said organic acid can also be used as a solvent. The usage-amount of a solvent is 50 to 1000 weight% with respect to the compound of General formula (1), Preferably it is 300 to 600 weight%.
本発明の第１工程により得られた、一般式（２）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを含む反応溶液は、通常、そのまま本発明の第２工程に用いることができる。場合によっては、前記反応溶液から金属を分離後、一般式（２）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な操作により単離して第２工程に用いることもできる。作業性を考慮すると、得られた６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルの反応溶液をそのまま本発明の第２工程に用いることが好ましい。 The reaction solution containing 6-halogeno-2-oxindole-3-carboxylic acid ester represented by the general formula (2) obtained by the first step of the present invention is usually used as it is in the second step of the present invention. be able to. In some cases, after separation of the metal from the reaction solution, the 6-halogeno-2-oxindole-3-carboxylic acid ester represented by the general formula (2) is recrystallized, distilled, column chromatography or the like. It can also be isolated by operation and used in the second step. In consideration of workability, it is preferable to use the obtained reaction solution of 6-halogeno-2-oxindole-3-carboxylic acid ester as it is in the second step of the present invention.
＜第２工程＞
本発明の第２工程は、一般式（２）の化合物を酸を用いて脱炭酸して、一般式（３）の６−ハロゲノ−２−オキソインドール化合物を得る工程である。本発明の第２工程は、一般的に行われる酸による脱炭酸反応であれば特に限定されない。
<Second step>
The second step of the present invention is a step of decarboxylating the compound of general formula (2) with an acid to obtain a 6-halogeno-2-oxoindole compound of general formula (3). The 2nd process of this invention will not be specifically limited if it is the decarboxylation reaction by the acid generally performed.
本発明の第２工程で用いる酸としては、無機酸又は有機酸のいずれも使用できる。酸として、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸等が挙げられ、これらの酸を単独で、又は２種以上を混合して用いてもよい。作業性や入手の容易さから、塩酸が好ましい。 As the acid used in the second step of the present invention, either an inorganic acid or an organic acid can be used. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid and the like, and these acids may be used alone or in admixture of two or more. Hydrochloric acid is preferred from the viewpoint of workability and availability.
前記酸の使用量は、一般式（２）で示される化合物に対して、１〜２０００モル％であることが好ましく、反応率及び反応時間の観点から、２００〜９００モル％の範囲であることがより好ましい。 The amount of the acid used is preferably 1 to 2000 mol% with respect to the compound represented by the general formula (2), and in the range of 200 to 900 mol% from the viewpoint of the reaction rate and the reaction time. Is more preferable.
本発明の第２工程には、溶媒を使用してもよい。使用する溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。単独で、又は２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒などが使用できる。また、第１工程における有機酸を第２工程の溶媒として使用することもできる。溶媒の使用量は、一般式（２）の化合物に対して５０〜１０００重量％、好ましくは３００〜６００重量％である。 A solvent may be used in the second step of the present invention. The solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction, and is appropriately selected according to the desired reaction temperature. You may use individually or in mixture of 2 or more types of solvents in arbitrary ratios. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide. An aprotic polar solvent such as (DMSO) can be used. The organic acid in the first step can also be used as the solvent in the second step. The usage-amount of a solvent is 50 to 1000 weight% with respect to the compound of General formula (2), Preferably it is 300 to 600 weight%.
本発明の第２工程における脱炭酸は、０〜１５０℃、好ましくは５０〜８０℃の温度で、１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜３時間反応することによって行うことができる。 The decarboxylation in the second step of the present invention can be carried out by reacting at a temperature of 0 to 150 ° C., preferably 50 to 80 ° C. for 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 3 hours.
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却した後、水などの貧溶媒を加えることで固体を析出させ、これを濾別することで一般式（３）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の粗生成物を得ることができる。 After completion of the above reaction, the obtained reaction solution is cooled to room temperature, and then a solid is precipitated by adding a poor solvent such as water, and this is filtered off to give a 6-halogeno represented by the general formula (3). A crude product of a 2-oxindole compound can be obtained.
得られた粗生成物が金属を含有している場合は、これを除去する工程を設けてもよい。具体的には、粗生成物をアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒に溶解し、不溶物を濾別する。得られた濾液を十分な量の水に加え、結晶を析出させ、これを濾別することで一般式（３）で示される６−ハロゲノオキシインドールを得ることができる。 When the obtained crude product contains a metal, a step of removing it may be provided. Specifically, the crude product is aprotic such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO). Dissolve in polar solvent and filter off insolubles. The obtained filtrate is added to a sufficient amount of water to precipitate crystals, which are filtered off to obtain 6-halogenoindole represented by the general formula (3).
本発明の第２工程により得られた、一般式（３）で示される６−ハロゲノオキシインドールは、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によりさらに分離・精製してもよい。 The 6-halogenoindole represented by the general formula (3) obtained by the second step of the present invention may be further separated and purified by a general method such as recrystallization, distillation, column chromatography, etc. Good.
以下に、本発明を具体的な実施例により示すが、本発明は実施例の内容に制限されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be illustrated by specific examples, but the present invention is not limited to the contents of the examples.
合成例及び実施例で得られた化合物の純度は高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積より測定した。測定条件は以下の通りである。
試料調製 ：試料１．０ｍｇをアセトニトリル１．０ｍＬに溶解
検出器 ：ＳＰＤ−２０Ａ（株式会社島津製作所製：測定波長２５４ｎｍ）
オーブン ：ＣＴＯ−２０Ａ（株式会社島津製作所製）
ポンプ ：ＬＣ−２０ＡＤ（株式会社島津製作所製）
カラム ：ＯＤＳ−８０ＴＭ（東ソー株式会社製）
溶離液 ：アセトニトリル：水：リン酸＝４００：６００：０．５
カラム温度 ：４０℃
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
The purity of the compounds obtained in the synthesis examples and the examples was measured from the peak area using high performance liquid chromatography. The measurement conditions are as follows.
Sample preparation: 1.0 mg of sample dissolved in 1.0 mL of acetonitrile Detector: SPD-20A (manufactured by Shimadzu Corporation: measurement wavelength 254 nm)
Oven: CTO-20A (manufactured by Shimadzu Corporation)
Pump: LC-20AD (manufactured by Shimadzu Corporation)
Column: ODS-80TM (manufactured by Tosoh Corporation)
Eluent: acetonitrile: water: phosphoric acid = 400: 600: 0.5
Column temperature: 40 ° C
Flow rate: 1.0 mL / min
［合成例１］
ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート（一般式（１）において、Ｘ＝Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル基である化合物）の合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルピロリドン３２３．４ｇ及び６２．７重量％水素化ナトリウム（ケイ・アイ化成株式会社製、流動パラフィン他３７．３重量％含有）６４ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のマロン酸ジエチル２６９ｇ（１．６８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、内温６０〜７０℃で1時間保持し、１，４−ジヨード−２−ニトロベンゼン１６８ｇ（０．４５ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン２０６ｇに溶かした溶液を加え、１７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン７３０ｍｌを加え、攪拌しながら酢酸７５．６ｇ（１．２６ｍｏｌ）を滴下し、水６６０ｍｌを加えた。次いで、有機層を分離し、十分な量の水を加えて洗浄した。得られた有機層から減圧下でトルエンを留去し、濃縮液を流動パラフィン層と分離させて純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液３００ｇを得た。ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートの純度は、ＵＶ−ＶＩＳ検出器（ＳＰＤ−２０Ａ：測定波長２５４ｎｍ）によるものである。マロン酸ジエチルは、この測定波長において吸収を有しないので、マロン酸ジエチルの存在は、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートの純度に影響しない。不純物は、原料である１，４−ジヨード−２−ニトロベンゼンや、これからヨードが脱離したものなどである。
[Synthesis Example 1]
Synthesis of diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate (compound in general formula (1) where X = I, R 1 = R 2 = ethyl group) Stirrer, thermometer, reflux condenser and dropwise addition In a 3 L glass flask equipped with a funnel, under an argon atmosphere, 323.4 g of N-methylpyrrolidone and 62.7% by weight sodium hydride (manufactured by Kay Kasei Co., Ltd., liquid paraffin and others containing 37.3% by weight) 64 g (1.67 mol) was added, and then 269 g (1.68 mol) of diethyl malonate having a purity of 99% was added dropwise with stirring at room temperature. After completion of the dropwise addition, the mixture was kept at an internal temperature of 60 to 70 ° C. for 1 hour, and a solution prepared by dissolving 168 g (0.45 mol) of 1,4-diiodo-2-nitrobenzene in 206 g of N-methylpyrrolidone was added and reacted for 17 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, 730 ml of toluene was added, 75.6 g (1.26 mol) of acetic acid was added dropwise with stirring, and 660 ml of water was added. The organic layer was then separated and washed with a sufficient amount of water. Toluene was distilled off from the obtained organic layer under reduced pressure, and the concentrate was separated from the liquid paraffin layer to obtain 300 g of diethyl malonate solution of 97% pure diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate. It was. The purity of diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate is determined by a UV-VIS detector (SPD-20A: measurement wavelength 254 nm). Since diethyl malonate has no absorption at this measurement wavelength, the presence of diethyl malonate does not affect the purity of diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate. Impurities include 1,4-diiodo-2-nitrobenzene, which is a raw material, and those from which iodine is eliminated.
［実施例１］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液３００ｇ、酢酸１１２０ｇ及び鉄粉１１１．８ｇ（２．００ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４１７ｇ（４．００ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９００ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１１００ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
[Example 1]
Synthesis of 6-iodo-2-oxindole Into a 3 L glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) obtained in Synthesis Example 1 was added. ) 300 g of malonate in diethyl malonate solution, 1120 g of acetic acid and 111.8 g (2.00 mol) of iron powder were added. Subsequently, it heated at 40-50 degreeC and made it react for 3 hours, and the intermediate body was synthesize | combined. After completion of the reaction, the mixture was heated to 70 ° C., and 417 g (4.00 mol) of 35% by weight hydrochloric acid was added dropwise and reacted for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, 900 ml of water was added, and the precipitated solid was separated by filtration. The solid obtained by filtration was dissolved in 1100 g of N-methylpyrrolidone and filtered to obtain a brown filtrate.
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５Ｌのガラス製フラスコに、水２５００ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ヨード−２−オキシインドール９８ｇを得た（収率８４．３％）。 Furthermore, 2500 ml of water was added to a 5 L glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, and the filtrate was added dropwise while stirring at room temperature. Next, the precipitated solid was filtered and dried to obtain 98 g of 6-iodo-2-oxindole having a purity of 99% (yield: 84.3%).
［実施例２］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液８．３４ｇを減圧下で濃縮し、過剰のマロン酸ジエチルを留去して、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート濃縮液を得た。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル６０（メルクジャパン株式会社製）、展開溶媒：トルエン／メタノール＝５０／１（容量比））で精製し、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート４．６ｇを得た。
[Example 2]
Synthesis of 6-iodo-2-oxindole 8.34 g of diethyl malonate solution of diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate obtained in Synthesis Example 1 was concentrated under reduced pressure, and excess diethyl malonate was added. Was distilled off to obtain a concentrated solution of diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate. The resulting concentrated liquid was purified by silica gel column chromatography (filler: silica gel 60 (manufactured by Merck Japan Ltd.), developing solvent: toluene / methanol = 50/1 (volume ratio)), and diethyl- ( 4.6 g of 4-iodo-2-nitrophenyl) malonate were obtained.
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５０ｍＬのガラス製フラスコに、得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート２．０ｇ、酢酸１２．２ｇ及び鉄粉１．２２ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４．５８ｇ（０．０４ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９．９ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１３．７ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。 In a 50 mL glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, 2.0 g of the obtained diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate, 12.2 g of acetic acid and iron powder 1 .22 g (0.02 mol) was added. Subsequently, it heated at 40-50 degreeC and made it react for 3 hours, and the intermediate body was synthesize | combined. After completion of the reaction, the mixture was heated to 70 ° C., and 4.58 g (0.04 mol) of 35% by weight hydrochloric acid was added dropwise to react for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, 9.9 ml of water was added, and the precipitated solid was separated by filtration. The solid obtained by filtration was dissolved in 13.7 g of N-methylpyrrolidone and filtered to obtain a brown filtrate.
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍＬのガラス製フラスコに、水２７ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ヨード−２−オキシインドール１．０８ｇを得た（収率８５．０％）。 Furthermore, 27 ml of water was added to a 100 mL glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, and the filtrate was added dropwise while stirring at room temperature. Subsequently, the precipitated solid was filtered and dried to obtain 1.08 g of 6-iodo-2-oxindole having a purity of 99% (yield: 85.0%).
［合成例２］
ジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネート（一般式（１）において、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル基である化合物）の合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルピロリドン３２３．４ｇ及び６１．１重量％水素化ナトリウム（ケイ・アイ化成株式会社製、流動パラフィン他３８．９重量％含有）を６５．５ｇ（１．６７ｍｏｌ）加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のマロン酸ジエチル２６９ｇ（１．６８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、内温６０〜７０℃で1時間保持し、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン１２６ｇ（０．４５ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン１９９ｇに溶かした溶液を加え、１７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン７３０ｍｌを加え、攪拌しながら酢酸７５．６ｇ（１．２６ｍｏｌ）を滴下し、水６６０ｍｌを加えた。次いで、有機層を分離し、十分な量の水を加えて洗浄した。得られた有機層から減圧下でトルエンを留去し、濃縮液を流動パラフィン層と分離させて純度９７％のジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液２７７ｇを得た。不純物は、原料である１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンや、これからブロモが脱離したものなどである。
[Synthesis Example 2]
Synthesis of diethyl- (4-bromo-2-nitrophenyl) malonate (compound in general formula (1) where X = Br, R 1 = R 2 = ethyl group) Stirrer, thermometer, reflux condenser and dropwise In a 3 L glass flask equipped with a funnel, under an argon atmosphere, 323.4 g of N-methylpyrrolidone and 61.1 wt% sodium hydride (manufactured by KAI Kasei Co., Ltd., containing liquid paraffin and other 38.9 wt%) 65.5 g (1.67 mol) was added, and then 269 g (1.68 mol) of diethyl malonate having a purity of 99% was added dropwise with stirring at room temperature. After completion of the dropwise addition, the mixture was kept at an internal temperature of 60 to 70 ° C. for 1 hour, and a solution prepared by dissolving 126 g (0.45 mol) of 1,4-dibromo-2-nitrobenzene in 199 g of N-methylpyrrolidone was added and reacted for 17 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, 730 ml of toluene was added, 75.6 g (1.26 mol) of acetic acid was added dropwise with stirring, and 660 ml of water was added. The organic layer was then separated and washed with a sufficient amount of water. Toluene was distilled off from the obtained organic layer under reduced pressure, and the concentrated liquid was separated from the liquid paraffin layer to obtain 277 g of a diethyl malonate solution of 97% pure diethyl- (4-bromo-2-nitrophenyl) malonate. It was. Impurities include 1,4-dibromo-2-nitrobenzene, which is a raw material, and those from which bromo is eliminated.
［実施例３］
６−ブロモ−２−オキシインドールの合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、合成例２で得られたジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液２７６ｇ、酢酸１１２０ｇ及び鉄粉１１１．８ｇ（２．００ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４１７ｇ（４．００ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９００ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１１００ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
[Example 3]
Synthesis of 6-bromo-2-oxindole Into a 3 L glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, diethyl- (4-bromo-2-nitrophenyl) obtained in Synthesis Example 2 was added. ) 276 g of malonate in diethyl malonate, 1120 g of acetic acid and 111.8 g (2.00 mol) of iron powder were added. Subsequently, it heated at 40-50 degreeC and made it react for 3 hours, and the intermediate body was synthesize | combined. After completion of the reaction, the mixture was heated to 70 ° C., and 417 g (4.00 mol) of 35% by weight hydrochloric acid was added dropwise and reacted for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, 900 ml of water was added, and the precipitated solid was separated by filtration. The solid obtained by filtration was dissolved in 1100 g of N-methylpyrrolidone and filtered to obtain a brown filtrate.
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５Ｌのガラス製フラスコに、水２５００ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ブロモ−２−オキシインドール７１．１ｇを得た（収率７５．０％）。 Furthermore, 2500 ml of water was added to a 5 L glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, and the filtrate was added dropwise while stirring at room temperature. Next, the precipitated solid was filtered and dried to obtain 71.1 g of 6-bromo-2-oxindole having a purity of 99% (yield: 75.0%).
［比較例１］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液８．３４ｇを減圧下で濃縮し、過剰のマロン酸ジエチルを留去して、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート濃縮液を得た。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル６０（メルクジャパン株式会社製）、展開溶媒：トルエン／メタノール＝５０／１（容量比））で精製し、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート４．６ｇを得た。
[Comparative Example 1]
Synthesis of 6-iodo-2-oxindole 8.34 g of diethyl malonate solution of diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate obtained in Synthesis Example 1 was concentrated under reduced pressure, and excess diethyl malonate was added. Was distilled off to obtain a concentrated solution of diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate. The resulting concentrated liquid was purified by silica gel column chromatography (filler: silica gel 60 (manufactured by Merck Japan Ltd.), developing solvent: toluene / methanol = 50/1 (volume ratio)), and diethyl- ( 4.6 g of 4-iodo-2-nitrophenyl) malonate were obtained.
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍｌのガラス製フラスコに、メタノール１２．１ｇ、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート２．９２ｇ（０．００７ｍｏｌ）、及びスズ２．４９ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え室温で２２時間攪拌した。次いで３５重量％塩酸８．５６ｇを加え、還流下、３時間反応を行った。反応終了後、室温まで冷却し、水９．７４ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１０．１ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。 In a 100 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, 12.1 g of methanol, 2.92 g of diethyl- (4-iodo-2-nitrophenyl) malonate with a purity of 97% (0. 007 mol) and 2.49 g (0.02 mol) of tin were added and stirred at room temperature for 22 hours. Next, 8.56 g of 35% by weight hydrochloric acid was added, and the reaction was carried out under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, 9.74 ml of water was added, and the precipitated solid was separated by filtration. The solid obtained by filtration was dissolved in 10.1 g of N-methylpyrrolidone and filtered to obtain a brown filtrate.
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍｌのガラス製フラスコに、水２０ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９１％の６−ヨード−２−オキシインドール０．７６ｇを得た（収率４０．７％）。 Furthermore, 20 ml of water was added to a 100 ml glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, and the filtrate was added dropwise while stirring at room temperature. Next, the precipitated solid was filtered and dried to obtain 0.76 g of 6-iodo-2-oxindole having a purity of 91% (yield 40.7%).
本発明の製法によれば、有機合成、特に医薬等の合成の中間体として有用な６−ブロモ−２−オキシインドール化合物又は６−ヨード−２−オキシインドール化合物を工業的に利用可能な方法で、高収率かつ高純度で得ることができる。 According to the production method of the present invention, a 6-bromo-2-oxindole compound or a 6-iodo-2-oxindole compound, which is useful as an intermediate for organic synthesis, in particular, synthesis of drugs and the like, can be used industrially. Can be obtained with high yield and high purity.
Claims (6)
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含んでなることを特徴とする、一般式（３）：
（式中Ｘは前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。 General formula (1):
(Wherein R 1 and R 2 represent a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. In the formula, X represents a bromine atom or an iodine atom.) Below, by reductive cyclization with metal, general formula (2):
(Wherein R 1 and X are as defined above)
And a first step of decarboxylating the 6-halogen-2-oxyindole-3-carboxylic acid ester with an acid. General formula (3), characterized in that it comprises two steps:
(Wherein X is as defined above)
The manufacturing method of 6-halogeno-2-oxindole compound shown by these.
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示される１，４−ジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
（式中Ｒ１及びＲ2は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを反応させて得られることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。 The compound of the general formula (1) in the first step is represented by the following general formula (4):
(Wherein X is as defined above)
1,4-dihalogenonitrobenzene represented by the following general formula (5):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above)
The method for producing a 6-halogeno-2-oxindole compound according to any one of claims 1 to 3, which is obtained by reacting with a malonic acid diester represented by formula (1).
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