JP2011195516A

JP2011195516A - Anticancer agent

Info

Publication number: JP2011195516A
Application number: JP2010064850A
Authority: JP
Inventors: Kazumi Ogata; 一美緒方; Takayuki Noguchi; 隆之野口; Masatake Kitano; 正剛北野; Isao Yokoi; 功横井; Hideo Iwasaka; 日出男岩坂; Satoshi Hagiwara; 聡萩原; Masashi Inomata; 雅史猪股; Hironori Koga; 寛教古賀; Masatane Moriyama; 正胤守山; Tomohisa Uchida; 智久内田
Original assignee: OGA RESEARCH KK; Oita University
Current assignee: OGA RESEARCH KK; Oita University
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2010-03-19
Publication date: 2011-10-06

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an anticancer agent by using a lipoic acid derivative as an active ingredient.SOLUTION: This anticancer agent is provided by using a compound expressed by formula (1) [wherein, Ris OH, O-alkyl, N-substituted amino, an amino acid residue or peptide residue; (n) is an integer of 0 or 1, and when the (n) is 0, adjacent S atoms bond with each other to form a ring, and when (n) is 1, Rand Rare each the same or different and indicate H or a sulfo group; and provided that when the Ris OH, (n) is not 0] or its pharmacologically acceptable salts as the active ingredient.

Description

本発明は、αリポ酸誘導体を有効成分とする制がん剤に関する。 The present invention relates to an anticancer agent containing an α-lipoic acid derivative as an active ingredient.

がんは何らかのきっかけで生じるＤＮＡの突然変異による制御不能な細胞分裂によって生じ、条件を問わず転移と増殖を繰り返し、宿主を死に至らしめる。多くの制がん剤（抗がん剤）は細胞分裂をターゲットとして、その分裂を短時間に効果的に阻害することを標的にしている。 Cancer is caused by uncontrollable cell division due to DNA mutations that occur in some way, and repeats metastasis and growth regardless of conditions, leading to death of the host. Many anticancer drugs (anticancer drugs) target cell division and target to effectively inhibit the division in a short time.

従来の制がん剤は、大きくアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質剤、植物アルカロイド剤、ホルモン療法剤、白金錯体剤およびアスパラギナーゼ剤などに分類される。 Conventional anticancer agents are roughly classified into alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotic agents, plant alkaloid agents, hormone therapy agents, platinum complex agents, and asparaginase agents.

このような制がん剤は、通常、細胞毒性を有し、またある種の薬剤はアポトーシス（細胞自殺）を引き起こすため、がん細胞のみならず、正常な細胞にも障害を与えてしまう。特に効果が強いとされる制がん剤は、制がん効果と副作用が隣合わせであるため、そのバランスを考えながら使うことが非常に重要になっている。 Such anticancer drugs are usually cytotoxic, and certain drugs cause apoptosis (cell suicide), and thus damage not only cancer cells but also normal cells. It is very important to use anticancer drugs, which are considered to be particularly effective, considering the balance between anticancer effects and side effects.

ところで、αリポ酸（チオクト酸）はミトコンドリア中に存在する補酵素で、生体内では一部還元されてジヒドロリポ酸になる。これは酸化型のグルタチオンやビタミンＣを還元型に再生させる作用が知られている。しかし、空気中では非常に不安定であり、酸化されて一部αリポ酸に戻ることが知られている。 By the way, α-lipoic acid (thioctic acid) is a coenzyme present in mitochondria and is partially reduced in vivo to dihydrolipoic acid. This is known to act to regenerate oxidized glutathione and vitamin C to a reduced form. However, it is known that it is very unstable in the air and is partially oxidized back to α-lipoic acid.

かかるαリポ酸またはリポ酸誘導体の還元体は、金属でキレート化することで安定化させることができる。かかるαリポ酸またはリポ酸誘導体の金属キレート化物、具体的には６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物またはその誘導体には、抗酸化作用、フリーラジカル抑制作用、チロシナーゼ阻害作用、エラスターゼ阻害作用、メラニン産生抑制作用、頭皮脱毛治癒作用、抗がん作用があることが知られている（特許文献１〜３参照）。 Such a reduced form of α-lipoic acid or lipoic acid derivative can be stabilized by chelating with a metal. Such metal chelates of α-lipoic acid or lipoic acid derivatives, specifically 6,8-dimercaptooctanoic acid metal chelate compounds or derivatives thereof, have an antioxidant action, a free radical inhibitory action, a tyrosinase inhibitory action, and an elastase inhibitory action. It is known that it has a melanin production inhibitory effect, a scalp hair loss healing effect, and an anticancer effect (see Patent Documents 1 to 3).

αリポ酸の誘導体としては、αリポ酸にグリシン、メチオニン、グルタミン酸、またはバリンなどのアミノ酸残基が結合したαリポイルアミノ酸（特許文献４〜５）、αリポイルアミノエチルスルホン酸のイミダゾール塩（特許文献６）、リポイルエステル、及びジヒドロリポ酸及びジヒドロリポアミドの金属誘導体が知られている。 Derivatives of α-lipoic acid include α-lipoyl amino acid in which an amino acid residue such as glycine, methionine, glutamic acid, or valine is bound to α-lipoic acid (Patent Documents 4 to 5), and an imidazole salt of α-lipoylaminoethylsulfonic acid (Patent Document 6), lipoyl esters, and metal derivatives of dihydrolipoic acid and dihydrolipoamide are known.

またリポ酸のＳ原子（２価）を酸化してスルホン酸（６価）に導いたリポ酸のスルホン酸誘導体も知られている。 Also known is a sulfonic acid derivative of lipoic acid obtained by oxidizing S atom (divalent) of lipoic acid to lead to sulfonic acid (hexavalent).

αリポ酸は有機溶媒には溶けるが、水には殆んど溶けない難溶性の化合物である。水溶液のｐＨをアルカリ性にすることで溶解するものの安定性が悪くなるという問題がある。これを解決する方法として、αリポ酸またはαリポイルアミノ酸に亜硫酸塩やメタ重亜硫酸塩等の亜硫酸塩類を加える方法が提案されている（特許文献７及び８）。かかる方法によればｐＨ７以下の水溶液にも溶解し、経時的にも安定である。その構造は、αリポ酸のＳＳ結合が開環し、生じた少なくとも一方のＳ原子に亜硫酸が付加したもの（Ｓ−スルホ−リポ酸またはＳ−ジスルホ−リポ酸）であり、上記リポ酸のスルホン酸誘導体とは構造及び性状を異にするものである。 Alpha lipoic acid is a poorly soluble compound that is soluble in organic solvents but hardly soluble in water. There exists a problem that stability will worsen by making pH of aqueous solution alkaline. As a method for solving this, there has been proposed a method of adding sulfites such as sulfites and metabisulfites to α-lipoic acid or α-lipoyl amino acid (Patent Documents 7 and 8). According to such a method, it dissolves in an aqueous solution having a pH of 7 or less and is stable over time. The structure is a structure in which the SS bond of α-lipoic acid is opened and sulfurous acid is added to at least one of the resulting S atoms (S-sulfo-lipoic acid or S-disulfo-lipoic acid). A sulfonic acid derivative is different in structure and properties.

国際公開第２００２／０７６９３５号International Publication No. 2002/076935 国際公開第２００４／０２４１３９号International Publication No. 2004/024139 特表２００２−５２８４４６号公報Japanese translation of PCT publication No. 2002-528446 特公昭４２−１２８６号公報（対応米国特許第3238224号）Japanese Patent Publication No.42-1286 (corresponding US Pat. No. 3,238,224) 特開２００３−２８６１６８号公報JP 2003-286168 A 特開２０００−１６９３７１号公報JP 2000-169371 A 特開２００５−２０９６号公報JP 2005-2096 A 特開２００３−４８８３３号公報JP 2003-48833 A

本発明は、リポ酸誘導体を有効成分とする新規な制がん剤を提供することを目的とする。 An object of this invention is to provide the novel anticancer agent which uses a lipoic acid derivative as an active ingredient.

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねていたところ、下記一般式（１）で示されるαリポ酸の誘導体、特にジヒドロリポ酸（ジメルカプトオクタン酸）またはその誘導体の２つのＳＨ基のどちらか少なくとも一方の水素原子がスルホン酸又はその塩に置換された化合物、並びにαリポイルアミノ酸が、がん細胞に対して高い親和性を有しており、有意な制がん作用があることを見出した。 The inventors of the present invention have made extensive studies in order to achieve the above object. As a result, α lipoic acid derivatives represented by the following general formula (1), particularly dihydrolipoic acid (dimercaptooctanoic acid) or derivatives thereof, A compound in which at least one hydrogen atom of the SH group is substituted with a sulfonic acid or a salt thereof, and α-lipoylamino acid have high affinity for cancer cells, and have a significant anticancer effect. Found that there is.

本願発明はかかる知見に基づくものであって、下記の実施形態を包含するものである。
（Ｉ）次の一般式（１） The present invention is based on such knowledge, and includes the following embodiments.
(I) The following general formula (1)

（式中、Ｒ_１はＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基またはペプタイド残基を示す。ｎは０または１の整数であり、ｎが０のとき隣接するＳ原子は互いに結合して環を形成し、ｎが１のときＲ_２及びＲ_３は、同一または異なって、水素原子またはスルホ基を示す。但し、Ｒ_１はＯＨ基であるとき、ｎは０ではない。）
で表わされる化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする制がん剤。

(In the formula, R ₁ represents an OH group, an O-alkyl group, an N-substituted amino group, an amino acid residue or a peptide residue. N is an integer of 0 or 1, and when n is 0, an adjacent S atom Are bonded to each other to form a ring, and when n is 1, R ₂ and R ₃ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a sulfo group, provided that when R ₁ is an OH group, n is 0 Absent.)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

（I-1）Ｒ_１がアミノ酸残基であり、ｎが０で隣接するＳ原子が互いに結合して環を形成してなるものである（Ｉ）記載の制がん剤。
（I-1-1）一般式（１）で表わされる化合物が、Ｎ−α−リポイル−α−アミノ酸、Ｎ−α−リポイル−β−アミノ酸、Ｎ−α−リポイル−γ−アミノ酸、Ｎ−α−リポイル−δ−アミノ酸、Ｎ−α−リポイル−ω−アミノ酸、及びＮ−α−リポイル特殊アミノ酸からなる群から選ばれるものである、（I-1）記載の制がん剤。
（I-1-2）Ｎ−α−リポイル−α−アミノ酸が、Ｎ−α−リポイルグリシン、Ｎ−α−リポイルアラニン、Ｎ−α−リポイルスレオニン、Ｎ−α−リポイルセリン、Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸、Ｎ−α−リポイルグルタミン酸、Ｎ−α−リポイルフェニルアラニン、Ｎ−α−リポイルバリン、Ｎ−α−リポイルメチオニン、Ｎ−α−リポイルノルロイシン、Ｎ−α−リポイルシステイン、Ｎ−α−リポイルハイドロキシプロリン、Ｎ−α−リポイルヒスチジン、Ｎ−α−リポイル−５−ハイドロキシトリプトファン、Ｎ−α−リポイルペニシラミン、及びＮ−α−リポイルリジンからなる群から選ばれるものである、（I-1-1）記載の制がん剤。
（I-1-3）Ｎ−α−リポイル−ω−アミノ酸及びＮ−α−リポイル特殊アミノ酸が、Ｎ−α−リポイル−３−アミノプロピオン酸、Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸、Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸、Ｎ−α−リポイル−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−α−リポイル−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−α−リポイルスルファニル酸、及びＮ−α−リポイルアントラニル酸からなる群から選ばれるものである、（I-1-1）記載の制がん剤。 (I-1) The anticancer agent according to (I), wherein R ₁ is an amino acid residue, n is 0, and adjacent S atoms are bonded to each other to form a ring.
(I-1-1) The compound represented by the general formula (1) is N-α-lipoyl-α-amino acid, N-α-lipoyl-β-amino acid, N-α-lipoyl-γ-amino acid, N- The anticancer drug according to (I-1), which is selected from the group consisting of α-lipoyl-δ-amino acid, N-α-lipoyl-ω-amino acid, and N-α-lipoyl special amino acid.
(I-1-2) N-α-lipoyl-α-amino acid is N-α-lipoylglycine, N-α-lipoylalanine, N-α-lipoylthreonine, N-α-lipoylserine, N- α-lipoylaspartic acid, N-α-lipoylglutamic acid, N-α-lipoylphenylalanine, N-α-lipoylvaline, N-α-lipoylmethionine, N-α-lipoylnorleucine, N-α- From the group consisting of lipoylcysteine, N-α-lipoylhydroxyproline, N-α-lipoylhistidine, N-α-lipoyl-5-hydroxytryptophan, N-α-lipoylpenicillamine, and N-α-lipoyllysine The anticancer drug according to (I-1-1), which is selected.
(I-1-3) N-α-lipoyl-ω-amino acid and N-α-lipoyl special amino acid are N-α-lipoyl-3-aminopropionic acid, N-α-lipoyl-4-aminobutyric acid, N -Α-lipoyl-6-aminohexanoic acid, N-α-lipoyl-4-transaminomethyl-1-cyclohexanecarboxylic acid, N-α-lipoyl-2-aminoethanesulfonic acid, N-α-lipoylsulfanilic acid And the anticancer agent according to (I-1-1), which is selected from the group consisting of N-α-lipoylanthranilic acid.

（I-2）Ｒ_１がＯＨ基であり、ｎが１で、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか一方が水素原子で他方がスルホ基であるか、またはＲ_２及びＲ_３の両方がスルホ基である（Ｉ）記載の制がん剤。
（I-3）Ｒ_１がＯ−アルキル基であり、ｎが１で、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか一方が水素原子で他方がスルホ基であるか、またはＲ_２及びＲ_３の両方がスルホ基である（Ｉ）記載の制がん剤。
（I-4）Ｒ_１がＮ−置換アミノ基であり、ｎが１で、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか一方が水素原子で他方がスルホ基であるか、またはＲ_２及びＲ_３の両方がスルホ基である（Ｉ）記載の制がん剤。 (I-2) R ₁ is an OH group, n is 1, and one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are sulfo groups The anticancer drug according to (I).
(I-3) R ₁ is an O-alkyl group, n is 1, one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are The anticancer agent according to (I), which is a sulfo group.
(I-4) R ₁ is an N-substituted amino group, n is 1, and one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ The anticancer agent according to (I), wherein is a sulfo group.

（I-5）Ｒ_１がアミノ酸残基であり、ｎが１で、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか一方が水素原子で他方がスルホ基であるか、またはＲ_２及びＲ_３の両方がスルホ基である（Ｉ）記載の制がん剤。
（I-5-1）一般式（１）で表わされる化合物が、Ｓ−スルホ−Ｎ−リポイル−α−アミノ酸、Ｓ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−α−アミノ酸、Ｓ−スルホ−Ｎ−リポイル−ω−アミノ酸、Ｓ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−ω−アミノ酸、Ｓ−スルホ−Ｎ−リポイル特殊アミノ酸、及びＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル特殊アミノ酸からなる群から選ばれるものである、（I-5）記載の制がん剤。
（I-5-2）Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−α−アミノ酸が、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルグリシン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルアラニン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルスレオニン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルセリン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルアスパラギン酸、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルグルタミン酸、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルフェニルアラニン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルバリン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルメチオニン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルノルロイシン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルシステイン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルハイドロキシプロリン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルヒスチジン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−５−ハイドロキシトリプトファン、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルペニシラミン、及びＳ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルリジンからなる群から選ばれるものである、（I-5-1）記載の制がん剤。
（I-5-3）Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−ω−アミノ酸、及びＳ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル特殊アミノ酸が、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−３−アミノプロピオン酸、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−４−アミノ酪酸、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−６−アミノヘキサン酸、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−２−アミノエタンスルホン酸、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルスルファニル酸、及びＳ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルアントラニル酸からなる群から選ばれるものである、（I-5-1）記載の制がん剤。 (I-5) R ₁ is an amino acid residue, n is 1, one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are sulfo The anticancer agent according to (I), which is a group.
(I-5-1) The compound represented by the general formula (1) is S-sulfo-N-lipoyl-α-amino acid, S-disulfo-N-lipoyl-α-amino acid, S-sulfo-N-lipoyl- It is selected from the group consisting of ω-amino acids, S-disulfo-N-lipoyl-ω-amino acids, S-sulfo-N-lipoyl special amino acids, and S-disulfo-N-lipoyl special amino acids, (I-5 ) The anticancer drug described.
(I-5-2) S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-α-amino acid is S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylglycine, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl Alanine, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylthreonine, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylserine, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylaspartic acid, S-sulfo or S-disulfo -N-lipoylglutamic acid, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylphenylalanine, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylvaline, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylmethionine, S-sulfo Or S-disulfo-N-lipoylnorleucine, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylcysteine, S- Sulfo or S-disulfo-N-lipoylhydroxyproline, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylhistidine, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-5-hydroxytryptophan, S-sulfo or S- The anticancer drug according to (I-5-1), which is selected from the group consisting of disulfo-N-lipoylpenicillamine and S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyllysine.
(I-5-3) S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-ω-amino acid, and S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl special amino acid are S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl -3-aminopropionic acid, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-4-aminobutyric acid, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-6-aminohexanoic acid, S-sulfo or S-disulfo- N-lipoyl-4-transaminomethyl-1-cyclohexanecarboxylic acid, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-2-aminoethanesulfonic acid, S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylsulfanilic acid, And an anticancer agent according to (I-5-1), which is selected from the group consisting of S-sulfo or S-disulfo-N-lipoylanthranilic acid

（I-6）Ｒ_１がペプタイド残基であり、ｎが１で、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか一方が水素原子で他方がスルホ基であるか、またはＲ_２及びＲ_３の両方がスルホ基である（Ｉ）記載の制がん剤。
（I-6-1）一般式（１）で表わされる化合物が、Ｓ−スルホ−Ｎ−リポイルジペプタイド、及びＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルジペプタイドからなる群から選ばれるものである、（I-6）記載の制がん剤。
（I-6-2）Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルジペプタイドが、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルアスパラチイルグリシン、及びＳ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイルスレオニルグリシンからなる群から選ばれるものである、（I-6-1）記載の制がん剤。 (I-6) R ₁ is a peptide residue, n is 1, and one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are sulfo The anticancer agent according to (I), which is a group.
(I-6-1) The compound represented by the general formula (1) is selected from the group consisting of S-sulfo-N-lipoyl dipeptide and S-disulfo-N-lipoyl dipeptide (I -6) The anticancer drug described.
(I-6-2) S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl dipeptide is S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl aspartiylglycine, and S-sulfo or S-disulfo-N- The anticancer agent according to (I-6-1), which is selected from the group consisting of lipoylthreonylglycine.

（II）次の一般式（２） (II) The following general formula (2)

（式中、Ｒ_１はＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基またはペプタイド残基を示す。）
で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩と、亜硫酸塩類またはその水和物とを含有することを特徴とする制がん剤。

(Wherein R ₁ represents an OH group, an O-alkyl group, an N-substituted amino group, an amino acid residue or a peptide residue.)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a sulfite or a hydrate thereof.

（II-1）亜硫酸塩類が、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、及びメタ重亜硫酸塩からなる群から選択されるいずれかである、（II）に記載する制がん剤。
（II-1-1）亜硫酸塩類の塩が、亜硫酸、重亜硫酸、及びメタ重亜硫酸からなる群から選択される少なくとも一種の酸のアルカリ金属塩である、（II）に記載する制がん剤。
（II-2）一般式（２）で表わされる化合物が、Ｎ−α−リポイル−α−アミノ酸、Ｎ−α−リポイル−β−アミノ酸、Ｎ−α−リポイル−γ−アミノ酸、Ｎ−α−リポイル−δ−アミノ酸、Ｎ−α−リポイル−ω−アミノ酸、及びＮ−α−リポイル特殊アミノ酸からなる群から選ばれるものである、（II）または（II-1）に記載する制がん剤。
（II-2-1）Ｎ−α−リポイル−α−アミノ酸が、Ｎ−α−リポイルグリシン、Ｎ−α−リポイルアラニン、Ｎ−α−リポイルスレオニン、Ｎ−α−リポイルセリン、Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸、Ｎ−α−リポイルグルタミン酸、Ｎ−α−リポイルフェニルアラニン、Ｎ−α−リポイルバリン、Ｎ−α−リポイルメチオニン、Ｎ−α−リポイルノルロイシン、Ｎ−α−リポイルシステイン、Ｎ−α−リポイルハイドロキシプロリン、Ｎ−α−リポイルヒスチジン、Ｎ−α−リポイル−５−ハイドロキシトリプトファン、Ｎ−α−リポイルペニシラミン、及びＮ−α−リポイルリジンからなる群から選ばれるものである、（II-2）記載の制がん剤。
（II-2-2）Ｎ−α−リポイル−ω−アミノ酸及びＮ−α−リポイル特殊アミノ酸が、Ｎ−α−リポイル−３−アミノプロピオン酸、Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸、Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸、Ｎ−α−リポイル−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−α−リポイル−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−α−リポイルスルファニル酸、及びＮ−α−リポイルアントラニル酸からなる群から選ばれるものである、（II-2）記載の制がん剤。 (II-1) The anticancer agent according to (II), wherein the sulfites are any selected from the group consisting of sulfites, bisulfites, and metabisulfites.
(II-1-1) The anticancer agent according to (II), wherein the sulfite salt is an alkali metal salt of at least one acid selected from the group consisting of sulfite, bisulfite, and metabisulfite. .
(II-2) The compound represented by the general formula (2) is N-α-lipoyl-α-amino acid, N-α-lipoyl-β-amino acid, N-α-lipoyl-γ-amino acid, N-α- The anticancer agent according to (II) or (II-1), which is selected from the group consisting of lipoyl-δ-amino acid, N-α-lipoyl-ω-amino acid, and N-α-lipoyl special amino acid .
(II-2-1) N-α-lipoyl-α-amino acid is N-α-lipoylglycine, N-α-lipoylalanine, N-α-lipoylthreonine, N-α-lipoylserine, N- α-lipoylaspartic acid, N-α-lipoylglutamic acid, N-α-lipoylphenylalanine, N-α-lipoylvaline, N-α-lipoylmethionine, N-α-lipoylnorleucine, N-α- From the group consisting of lipoylcysteine, N-α-lipoylhydroxyproline, N-α-lipoylhistidine, N-α-lipoyl-5-hydroxytryptophan, N-α-lipoylpenicillamine, and N-α-lipoyllysine The anticancer agent according to (II-2), which is selected.
(II-2-2) N-α-lipoyl-ω-amino acid and N-α-lipoyl special amino acid are N-α-lipoyl-3-aminopropionic acid, N-α-lipoyl-4-aminobutyric acid, N -Α-lipoyl-6-aminohexanoic acid, N-α-lipoyl-4-transaminomethyl-1-cyclohexanecarboxylic acid, N-α-lipoyl-2-aminoethanesulfonic acid, N-α-lipoylsulfanilic acid And the anticancer agent according to (II-2), which is selected from the group consisting of N-α-lipoylanthranilic acid.

（II-3）一般式（１）で表わされる化合物が、Ｎ−リポイルジペプタイドからなる群から選ばれるものである、（II）または（II-1）記載の制がん剤。
（II-3-1）Ｎ−リポイルジペプタイドが、Ｎ−リポイルアスパラチイルグリシン及びＮ−リポイルスレオニルグリシンからなる群から選ばれるものである、（II-3）記載の制がん剤。 (II-3) The anticancer agent according to (II) or (II-1), wherein the compound represented by the general formula (1) is selected from the group consisting of N-lipoyl dipeptides.
(II-3-1) The antitumor according to (II-3), wherein the N-lipoyl dipeptide is selected from the group consisting of N-lipoyl asparatiyl glycine and N-lipoyl threonyl glycine. Agent.

本発明が対象とするαリポ酸誘導体（１）およびその薬理学的に許容される塩は、がん細胞の増殖を有意に抑制する作用（制がん作用）を有している。このため、これらの化合物は、かかる作用に基づいてがん治療剤の有効成分として有用であり、制がん治療に優れた治療効果を発揮する。 The α-lipoic acid derivative (1) and the pharmacologically acceptable salt thereof targeted by the present invention have an action (an anticancer action) that significantly suppresses the growth of cancer cells. For this reason, these compounds are useful as an active ingredient of a cancer therapeutic agent based on such action, and exhibit an excellent therapeutic effect for anticancer treatment.

Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（製造例１）（0.1mM、0.5mM）の大腸癌細胞に対する増殖抑制効果を示す。図中、コントロールはＮ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウムを配合しない場合の大腸癌細胞の増殖能を示す（以下、同じ）。The growth inhibitory effect with respect to a colon cancer cell of sodium N- (alpha)-lipoyl amino ethanesulfonate (manufacture example 1) (0.1 mM, 0.5 mM) is shown. In the figure, the control indicates the ability of colon cancer cells to proliferate when sodium N-α-lipoylaminoethanesulfonate is not blended (hereinafter the same). Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（製造例１）（0.1mM、0.5mM）と亜硫酸ナトリウム（0.1mM、0.5mM）を併用した場合の、大腸癌細胞に対する増殖抑制効果を示す。The growth inhibitory effect with respect to a colon cancer cell at the time of using together N- (alpha)-lipoyl amino ethanesulfonic acid sodium (manufacture example 1) (0.1 mM, 0.5 mM) and sodium sulfite (0.1 mM, 0.5 mM) is shown. Ｎ−リポイルフェニルアラニン（製造例４）（0.1mM、0.5mM）の大腸癌細胞に対する増殖抑制効果を示す。The growth inhibitory effect with respect to a colon cancer cell of N-lipoylphenylalanine (manufacture example 4) (0.1 mM, 0.5 mM) is shown. Ｎ−α−リポイルフェニルアラニン（製造例４）（0.1mM、0.5mM）と亜硫酸ナトリウム（0.1mM、0.5mM）を併用した場合の、大腸癌細胞に対する増殖抑制効果を示す。The growth inhibitory effect with respect to a colon cancer cell when N- (alpha) -lipoylphenylalanine (manufacture example 4) (0.1 mM, 0.5 mM) and sodium sulfite (0.1 mM, 0.5 mM) are used together is shown. Ｎ−リポイルバリン（製造例５）（0.1mM、0.5mM）の大腸癌細胞に対する増殖抑制効果を示す。The growth inhibitory effect with respect to a colon cancer cell of N-lipoyl valine (manufacture example 5) (0.1 mM, 0.5 mM) is shown. Ｎ−α−リポイルバリン（製造例５）（0.1mM、0.5mM）と亜硫酸ナトリウム（0.1mM、0.5mM）を併用した場合の、大腸癌細胞に対する増殖抑制効果を示す。The growth inhibitory effect with respect to a colon cancer cell at the time of using N- (alpha) -lipoyl valine (manufacture example 5) (0.1 mM, 0.5 mM) and sodium sulfite (0.1 mM, 0.5 mM) together is shown. Ｓ−スルホ−リポ酸ナトリウム（製造例１３）（0.1mM、0.5mM）の大腸癌細胞に対する増殖抑制効果を示す。The growth inhibitory effect with respect to the colon cancer cell of S-sulfo-lipoic-acid sodium (manufacture example 13) (0.1 mM, 0.5 mM) is shown.

本発明の制がん剤は、下記一般式（Ｉ）で示されるαリポ酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするものである。 The anticancer agent of the present invention comprises an α lipoic acid derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

（式中、Ｒ_１はＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基またはペプタイド残基を示す。ｎは０または１の整数であり、ｎが０のとき隣接するＳ原子は互いに結合して環を形成し、ｎが１のときＲ_２及びＲ_３は、同一または異なって、水素原子またはスルホ基を示す。但し、Ｒ_１はＯＨ基であるとき、ｎは０ではない。）。

(In the formula, R ₁ represents an OH group, an O-alkyl group, an N-substituted amino group, an amino acid residue or a peptide residue. N is an integer of 0 or 1, and when n is 0, an adjacent S atom Are bonded to each other to form a ring, and when n is 1, R ₂ and R ₃ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a sulfo group, provided that when R ₁ is an OH group, n is 0 Absent.).

上記式中、Ｒ_１で示すＯ−アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の低級アルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基である。 In the above formula, examples of the O-alkyl group represented by R ₁ include a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, Examples include 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group and the like. A methyl group and an ethyl group are preferable.

上記式中、Ｒ_１で示すＮ−置換アミノ基としては、第一級アミノ基の１または２の水素原子または第二級アミノ基の１の水素原子が、炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基；炭素数１〜５の脂肪族アルコール残基；またはピリジン環、ピリミジン環もしくはインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環で置換された基を挙げることができる。なお、ここで脂肪族炭化水素基、脂肪族アルコール残基、及び窒素原子を含むヘテロ環は、それぞれ置換基を有するものであってもよく、かかる置換基としては水酸基；ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子、ヨウ素元素等）；炭素数１〜６のＯ−低級アルキル基；炭素数１〜６のアルキル基；並びに修飾されていてもよいピリジン環、ピリミジン環もしくはインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環基等を、特に制限なく挙げることができる。 In the above formula, as the N-substituted amino group represented by R ₁ , 1 or 2 hydrogen atoms of the primary amino group or 1 hydrogen atom of the secondary amino group is an aliphatic carbon atom having 1 to 5 carbon atoms. Examples thereof include a hydrogen group; an aliphatic alcohol residue having 1 to 5 carbon atoms; or a group substituted with a heterocyclic ring containing a nitrogen atom such as a pyridine ring, a pyrimidine ring or an indole ring. Here, the aliphatic hydrocarbon group, the aliphatic alcohol residue, and the heterocycle containing a nitrogen atom may each have a substituent, such as a hydroxyl group; a halogen atom (chlorine atom, A fluorine atom, an iodine element, etc.); an O-lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; and a nitrogen atom such as an optionally modified pyridine ring, pyrimidine ring or indole ring Heterocyclic groups and the like can be mentioned without particular limitation.

炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜５の直鎖状または分岐状の低級アルキル基、炭素数２〜５の直鎖状または分岐状の低級アルケニル基、及び炭素数２〜５の直鎖状または分岐状の低級アルキニル基を挙げることができる。好ましくは低級アルキル基である。かかる低級アルキル基としては、前述するように、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基である。 Examples of the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms include a linear or branched lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a linear or branched lower alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, and carbon. Examples thereof include linear or branched lower alkynyl groups of 2 to 5. Preferably it is a lower alkyl group. Examples of such lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert, as described above. -A pentyl group etc. are mentioned. A methyl group and an ethyl group are preferable.

また炭素数２〜５の低級アルケニル基としてはビニル基、プロペニル基、ブテニル基およびペンテニル基などを、炭素数２〜５の低級アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等が挙げられる。 Examples of the lower alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms include vinyl, propenyl, butenyl and pentenyl groups, and examples of the lower alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl groups. Can be mentioned.

炭素数１〜５の脂肪族アルコール残基としては、具体的にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびイソブタノール等の低級アルコールが挙げられる。 Specific examples of the aliphatic alcohol residue having 1 to 5 carbon atoms include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and isobutanol.

Ｒ_１がＮ−置換アミノ基である本発明のαリポ酸誘導体（１）として、具体的には、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−２−アミノエタノール（Ｒ_１＝−ＮＨ_２の１つの水素原子がエタノール残基で置換された基、ｎ＝１、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか１方が水素原子で他方がスルホ基であるか、または両方がスルホ基である）、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−２−イソプロピルアミン（Ｒ＝−ＮＨ_２の１つの水素原子がイソプロピル基で置換された基、ｎ＝１、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか１方が水素原子で他方がスルホ基であるか、または両方がスルホ基である）、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−２−アミノピリジン（Ｒ＝−ＮＨ_２の１つの水素原子が２−ピリジル基で置換された基、ｎ＝１、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか１方が水素原子で他方がスルホ基であるか、または両方がスルホ基である）、Ｓ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポイル−５−Ｏ−メチルセロトニン（Ｒ＝５−Ｏ−メチルセロトニンの側鎖のＮＨ_２基の水素原子の１つが置換された基、ｎ＝１、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか１方が水素原子で他方がスルホ基であるか、または両方がスルホ基である）などを挙げることができる。 Specific examples of the α-lipoic acid derivative (1) of the present invention in which R ₁ is an N-substituted amino group include S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-2-aminoethanol (R ₁ = -NH ₂ A group in which one hydrogen atom is substituted with an ethanol residue, n = 1, one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both are sulfo groups), S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-2-isopropylamine (group in which one hydrogen atom of R = -NH ₂ is substituted with isopropyl group, n = 1, any one of R ₂ and R ₃ Is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both are sulfo groups), S-sulfo or S-disulfo-N-lipoyl-2-aminopyridine (wherein one hydrogen atom of R = -NH ₂ is 2 A group substituted with a pyridyl group, n = Or on the other hand any one-way is a hydrogen atom _{R 2} and _{R 3} are a sulfo group, or both a sulfo group), S- sulfo or S- disulfo -N- lipoyl -5-O-methyl serotonin (R = 5-O-methyl serotonin is a group in which one of the hydrogen atoms of the NH ₂ group in the side chain is substituted, n = 1, one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group. Or both are sulfo groups).

上記式中、Ｒ_１で示すアミノ酸残基の「アミノ酸」としては、同一分子内にカルボキシル基とアミノ基を有する、α−アミノ酸；β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、及びε−アミノ酸（本明細書では、β−アミノ酸〜ε−アミノ酸を総称して「ω−アミノ酸」という）；アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸およびアントラニル酸エチル；及び同一分子内にスルホン酸基とアミノ基を有するアミノエタンスルホン酸（タウリン）やｐ−アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）などのアミノ酸（以上のアミノ酸を総称して「特殊アミノ酸」という）を挙げることができる。 In the above formula, the “amino acid” of the amino acid residue represented by R ₁ is an α-amino acid having a carboxyl group and an amino group in the same molecule; β-amino acid, γ-amino acid, δ-amino acid, and ε-amino acid. (In this specification, β-amino acid to ε-amino acid are collectively referred to as “ω-amino acid”); aminomethylcyclohexanecarboxylic acid, anthranilic acid and ethyl anthranilate; and a sulfonic acid group and an amino group in the same molecule. Examples include aminoethanesulfonic acid (taurine) and p-aminobenzenesulfonic acid (sulfanilic acid) amino acids (the above amino acids are collectively referred to as “special amino acids”).

α−アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン及びペニシラミンなどが挙げられる。好ましくはグリシン、アラニン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、バリン、メチオニン、システイン、リジン、ヒスチジン、及びペニシラミンである。なお、これらのα−アミノ酸は、置換基として水酸基を有するものであってもよい。水酸基を有するα−アミノ酸としては、制限されないが、例えばハイドロキシプロリンやハイドロキシトリプトファン等を挙げることができる。 Examples of α-amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, norleucine, serine, threonine, tyrosine, cysteine, methionine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, arginine, lysine, histidine, phenylalanine, tryptophan, and penicillamine. Is mentioned. Glycine, alanine, threonine, serine, aspartic acid, glutamic acid, phenylalanine, valine, methionine, cysteine, lysine, histidine, and penicillamine are preferred. In addition, these α-amino acids may have a hydroxyl group as a substituent. Although it does not restrict | limit as an alpha-amino acid which has a hydroxyl group, For example, a hydroxyproline, a hydroxytryptophan, etc. can be mentioned.

β−アミノ酸としてはβ−アラニンが挙げられる。γ−アミノ酸としてはγ−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）やカルニチンが挙げられる。δ−アミノ酸としては５−アミノレブリン酸や５−アミノ吉草酸が、ε−アミノ酸としては６−アミノヘキサン酸が挙げられる（前述するように、これらのアミノ酸を総称して「ω−アミノ酸」という）。 Examples of β-amino acids include β-alanine. Examples of γ-amino acids include γ-amino-n-butyric acid (GABA) and carnitine. Examples of δ-amino acids include 5-aminolevulinic acid and 5-aminovaleric acid, and examples of ε-amino acids include 6-aminohexanoic acid (as described above, these amino acids are collectively referred to as “ω-amino acids”). .

これらのアミノ酸のうち、好ましくはメチオニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、バリン等のα−アミノ酸；γ−アミノ−ｎ−酪酸や６−アミノヘキサン酸等のω−アミノ酸；及びアントラニル酸やアミノエタンスルホン酸等の特殊アミノ酸であり、より好ましくはフェニルアラニン、バリン、アミノエタンスルホン酸である。 Of these amino acids, α-amino acids such as methionine, histidine, lysine, phenylalanine and valine; ω-amino acids such as γ-amino-n-butyric acid and 6-aminohexanoic acid; and anthranilic acid and aminoethanesulfonic acid And more preferably phenylalanine, valine, and aminoethanesulfonic acid.

上記式中、Ｒ_１で示すペプタイド残基の「ペプタイド」としては、好ましくは同種または異種の２個のアミノ酸（前記と同義）が、互いに一方のカルボキシル基と他方のアミノ酸のアミノ基とが酸アミド結合したジペプチドを挙げることができる。かかるジペプチドとして、具体的にはアスパラチイルグリシンやスレオニイルグリシンなどを挙げることができる。 In the above formula, the “peptide” of the peptide residue represented by R ₁ is preferably two amino acids of the same or different types (as defined above), wherein one carboxyl group and the amino group of the other amino acid are an acid. Mention may be made of amide-linked dipeptides. Specific examples of such dipeptides include asparatiyl glycine and threonyl glycine.

本発明のαリポ酸誘導体（１）の薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩を挙げることができる。なお、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。また、本発明が対象とするαリポ酸誘導体（１）には、その水和物も含まれる。 Examples of the pharmacologically acceptable salt of the α lipoic acid derivative (1) of the present invention include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt. it can. In addition, even if it is a salt other than these, as long as it is a salt accept | permitted pharmacologically, it can use suitably for the objective of this invention. The α lipoic acid derivative (1) targeted by the present invention also includes hydrates thereof.

本発明の制がん剤の有効成分として使用するαリポ酸誘導体（１）のうち、ｎが０であり、隣接する硫黄原子が互いに結合して環を形成してなるαルポ酸誘導体（１）は、制限されないが、例えば、Ｒ_１がアミノ酸残基である化合物（1a）は下記に説明する混合酸無水物法（MA法）により、αリポ酸を原料として合成することができる。 Among the α lipoic acid derivatives (1) used as an active ingredient of the anticancer agent of the present invention, n is 0, and α-lupoic acid derivatives (1) in which adjacent sulfur atoms are bonded to each other to form a ring. The compound (1a) in which R ₁ is an amino acid residue can be synthesized from α-lipoic acid as a raw material by the mixed acid anhydride method (MA method) described below.

（式中、Ｒ_１ａは、アミノ酸残基を意味する。）

(In the formula, R _1a means an amino acid residue.)

具体的にはαリポ酸を有機溶媒（たとえばクロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）に溶かし、これに３級アミン（トリエチルアミン、トリブチルアミンやＮ−メチルモルホリン（NMM）など）の存在下−15℃〜−5℃でハロゲン化炭酸エステル（クロル炭酸エチル、クロル炭酸ブチルなど）、イソブチルオキシカルボニルクロリド、塩化ジエチルアセチルまたは塩化トリメチルアセチルなどの混合酸無水物化試薬を反応させてαリポ酸の混合酸無水物とする。反応時間は1〜2分から数10分程度である。さらにアミノ酸を塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムやトリエチルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン）存在下でアルコール、水またはそれらの混液などの溶媒に溶かしたものを加えて反応させた後、適当な溶媒、たとえば水またはアルコールから再結晶させると、所望のαリポイルアミノ酸（1a）を得ることができる。 Specifically, α-lipoic acid is dissolved in an organic solvent (for example, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.), and in the presence of a tertiary amine (triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine (NMM), etc.) Reaction with a mixed acid anhydride reagent such as halogenated carbonate (ethyl chlorocarbonate, chlorobutyl carbonate, etc.), isobutyloxycarbonyl chloride, diethylacetyl chloride or trimethylacetyl chloride at 5 ° C. To do. The reaction time is about 1-2 minutes to several tens of minutes. Further, after reacting an amino acid dissolved in a solvent such as alcohol, water, or a mixture thereof in the presence of a base (tertiary amine such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tributylamine) and the like, Recrystallization from a solvent such as water or alcohol can give the desired alpha lipoylamino acid (1a).

また本発明の制がん剤の有効成分として使用するαリポ酸誘導体（１）のうち、ｎが１であり、Ｒ_２及びＲ_３が、同一または異なって水素原子またはスルホ基である化合物（1c）及び（1d）は、制限されないが、下記に説明する方法により、αリポ酸を原料として合成することができる。 In the α lipoic acid derivative (1) used as an active ingredient of the anticancer agent of the present invention, a compound in which n is 1, and R ₂ and R ₃ are the same or different and are a hydrogen atom or a sulfo group ( 1c) and (1d) are not limited, but can be synthesized using α-lipoic acid as a raw material by the method described below.

（式中、Ｒ_２及びＲ₃は前記と同義である。Ｒ_１ｂは、前記のうち、ＯＨ基以外の基を意味する。）

(In the formula, R ₂ and R ₃ have the same meanings as described above. R _1b represents a group other than the OH group among the above.)

具体的には、本発明が対象とするαリポ酸誘導体（1c）及び（1d）は、αリポ酸、またはこれを所望によりアルキルエステル、アミノ酸もしくはペプタイド（上記式中、「Ｒ_１ｂ−ＯＨ」として示す）と反応させ、上記式（1b）で示すαリポ酸誘導体としたものに、亜硫酸塩類を付加させて製造することが出来る。 Specifically, α-lipoic acid derivatives (1c) and (1d) targeted by the present invention are α-lipoic acid, or optionally an alkyl ester, amino acid or peptide (in the above formula, “R _1b —OH”). It can be produced by adding sulfites to the α-lipoic acid derivative represented by the above formula (1b).

ここで亜硫酸塩類としては、亜硫酸ナトリウムや亜硫酸カリウムなどの亜硫酸のアルカリ金属塩等の亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウムや亜硫酸水素カリウムなどの亜硫酸水素化物のアルカリ金属塩等の重亜硫酸塩；およびメタ重亜硫酸塩を挙げることができる。好ましくは亜硫酸ナトリウムや亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩である。 The sulfites include sulfites such as alkali metal salts of sulfites such as sodium sulfite and potassium sulfite; bisulfites such as alkali metal salts of sulfites such as sodium hydrogen sulfite and potassium hydrogen sulfite; and metabisulfite. Mention may be made of salts. Preferred are sulfites such as sodium sulfite and potassium sulfite.

αリポ酸をアルキルエステルまたはアミド体とする反応は、混合酸無水物法（ＭＡ法）により実施することが出来る。すなわち、αリポ酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ＴＨＦ，アセトニトリルなど）に溶かし、これに３級アミン（トリエチルアミン、トチブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下、−15〜−5℃で、ハロゲン化炭酸エステル（例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸ブチルなど）を加えて５〜10分後に、さらに、所望のアルコール、アミン、アミノ酸、ペプタイドを必要に応じた塩基（水酸化ナトリウム、トリエチルアミンやトリブチルアミンなどの３級アミンなど）の存在下、水またはアルコールまたはそれらの混液などの溶媒に溶かしたものを一挙に加えて反応させる。次に反応温度を徐々に室温に戻して反応を終結させ、反応液を処理して粗結晶を得た後、適当な溶媒、例えば、水またはアルコールから再結晶させて、αリポ酸のアルキルエステル、または対応したアミド体を得ることが出来る。 The reaction using α-lipoic acid as an alkyl ester or amide can be carried out by a mixed acid anhydride method (MA method). That is, alpha lipoic acid is dissolved in an organic solvent (for example, chloroform, THF, acetonitrile, etc.), and in the presence of a tertiary amine (triethylamine, totibutylamine, N-methylmorpholine, etc.) at −15 to −5 ° C., 5 to 10 minutes after the addition of a halogenated carbonate (eg, ethyl chlorocarbonate, chlorobutyl chlorocarbonate, etc.), the desired alcohol, amine, amino acid or peptide is further added to a base (sodium hydroxide, triethylamine or triethylamine as necessary). In the presence of a tertiary amine such as butylamine), a solution dissolved in a solvent such as water, alcohol, or a mixture thereof is added and reacted at once. Next, the reaction temperature is gradually returned to room temperature to complete the reaction, and the reaction solution is processed to obtain crude crystals, which are then recrystallized from an appropriate solvent, for example, water or alcohol, to obtain an alkyl ester of α-lipoic acid. Alternatively, the corresponding amide can be obtained.

本発明が対象とするαリポ酸誘導体（1c）及び（1d）は、αリポ酸または上記方法で調製されるαリポ酸誘導体（1b）を水に溶かすか、またはサスペンドしておき、これに亜硫酸塩類を徐々に加えて攪拌することによって調製することができる。亜硫酸塩類の配合割合は、特に制限されないが、Ｓ−スルホ体を調製する場合は、αリポ酸またはαリポ酸誘導体１モルに対して亜硫酸塩類が等モル量になるように、Ｓ−ジスルホ体を調製する場合は、αリポ酸またはαリポ酸誘導体１モルに対して亜硫酸塩類が２倍モル量になるように調整することが好ましい。 The α lipoic acid derivatives (1c) and (1d) targeted by the present invention are prepared by dissolving α lipoic acid or the α lipoic acid derivative (1b) prepared by the above method in water or suspending it. It can be prepared by gradually adding sulfites and stirring. The blending ratio of sulfites is not particularly limited. However, when preparing an S-sulfo compound, the S-disulfo compound is used so that the sulfite compound is equimolar with respect to 1 mol of α lipoic acid or α lipoic acid derivative. Is preferably adjusted so that the amount of sulfites is 2 times the molar amount of 1 mol of α lipoic acid or α lipoic acid derivative.

斯くして得られる反応物（反応液）はこのまま本発明の制がん剤の有効成分として使用することも出来るが、通常はこの水溶液を減圧下、４０℃以下で濃縮した後、エタノールを加えて、上記式（1d）で示すＳ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポ酸またはその塩、または上記式（1c）で示すＳ−スルホまたはＳ−ジスルホ−Ｎ−リポ酸誘導体にそれぞれ対応した固形物を得ることが出来る。 The reaction product (reaction solution) thus obtained can be used as it is as an active ingredient of the anticancer agent of the present invention. Usually, this aqueous solution is concentrated at 40 ° C. or lower under reduced pressure, and then ethanol is added. Corresponding to S-sulfo or S-disulfo-N-lipoic acid or a salt thereof represented by the above formula (1d), or S-sulfo or S-disulfo-N-lipoic acid derivative represented by the above formula (1c), respectively. A solid can be obtained.

本発明のαリポ誘導体（１）は構造上、ジヒドロリポ酸誘導体でその薬理学的に許容できる塩は、還元作用並びにラジカル抑制作用も強く、安定性もよく、組成からしても安全性の高い化合物で問題ない優れた化合物である。 The α-lipo derivative (1) of the present invention is structurally a dihydrolipoic acid derivative and its pharmacologically acceptable salt has a strong reducing action and radical inhibiting action, has good stability, and is highly safe in terms of composition. It is an excellent compound that has no problem with the compound.

上記αリポ酸誘導体（１）またはその薬理学上許容される塩は、制がん剤、並びにがん転移抑制剤の有効成分として有効である。 The α lipoic acid derivative (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective as an active ingredient of an anticancer agent and a cancer metastasis inhibitor.

従って、上記αリポ酸誘導体（１）またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬品は、制がん剤（がん転移抑制剤を包含する）として、がん細胞の増殖を抑制し、がんの治療、及びがんの進展やがんの転移を抑制するために有効に使用することができる。なお、αリポ酸誘導体（１）またはその薬理学上許容される塩は、１種単独で使用してもよいが、目的と必要に応じて、２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。 Therefore, a pharmaceutical comprising the α-lipoic acid derivative (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient suppresses the growth of cancer cells as an anticancer agent (including a cancer metastasis inhibitor). It can be used effectively to treat cancer and to suppress cancer progression and cancer metastasis. In addition, although alpha lipoic acid derivative (1) or its pharmacologically acceptable salt may be used individually by 1 type, it can also be used in combination of 2 or more types suitably according to the objective and necessity.

本発明の制がん剤は、経口的にあるいは非経口的に用いることができ、投与形態に応じた製剤形態に調製することができる。製剤の形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤、または注射剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝材、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整化剤等の各種添加剤を適宜使用しても良い。 The anticancer agent of the present invention can be used orally or parenterally, and can be prepared in a dosage form corresponding to the dosage form. As the form of the preparation, any form such as a solid preparation such as a tablet, granule, powder or capsule, or a liquid preparation such as an injection can be prepared by a known method. For these preparations, commonly used excipients, binders, thickeners, dispersants, resorption accelerators, buffer materials, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, tonicity agents, stabilization Various additives such as an agent and a pH adjusting agent may be appropriately used.

本発明の制がん剤の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の場合、成人1日１回、約10ｍｇ〜100ｍｇ、内服剤の場合は、成人１日数回、10ｍｇ〜1000ｍｇ程度投与するのがよい。 The dose of the anticancer drug of the present invention varies depending on the type of the compound used, the weight and age of the patient, the type and state of the target disease, and the administration method. About 10 mg to 100 mg once a day, in the case of internal use, it is better to administer about 10 mg to 1000 mg several times a day for adults.

次に製造例、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 Next, the present invention will be described with reference to production examples, experimental examples, and examples, but the present invention is not limited thereto.

製造例１Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（Ｎ−α−リポイルタウリンナトリウム）
αリポ酸6.2gをクロロホルム60mlに溶かし、トリエチルアミン3.2gを加えて−5℃に冷却した。これにクロル炭酸エチル3.3gを徐々に滴下し、滴下終了15分後に、これにアミノエタンスルホン酸4.5gおよび水酸化ナトリウム1.5gをメタノール60mlに溶かしたものを一挙に加えて、その温度（−5℃）で15分間、さらに室温に戻して1時間攪拌した。次に、これに水酸化ナトリウム1.5gをメタノール50mlに溶かした溶液を加えて、減圧下で溶媒を1/3程度になるまで濃縮した。次いで、これにエタノール60mlを加えて析出した結晶を濾取した。これを水−メタノールを用いて再結晶させて、掲題化合物の白色結晶5.8gを得た。融点235〜237℃。
元素分析： C₁₀H₁₇NO₄S₃Na・H₂Oとして理論値 C：34.08、 H：5.43、N：3.97、実測値 C：34.23、H：5.54、N：3.80。 Production Example 1 Sodium N-α-lipoylaminoethanesulfonate (sodium N-α-lipoyltaurine)
6.2 g of α-lipoic acid was dissolved in 60 ml of chloroform, 3.2 g of triethylamine was added, and the mixture was cooled to −5 ° C. To this, 3.3 g of ethyl chlorocarbonate was gradually added dropwise. 15 minutes after the completion of the addition, a solution of 4.5 g of aminoethanesulfonic acid and 1.5 g of sodium hydroxide in 60 ml of methanol was added all at once, and the temperature (− (5 ° C) for 15 minutes, and the mixture was further returned to room temperature and stirred for 1 hour. Next, a solution obtained by dissolving 1.5 g of sodium hydroxide in 50 ml of methanol was added thereto, and the solvent was concentrated to about 1/3 under reduced pressure. Next, 60 ml of ethanol was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized using water-methanol to obtain 5.8 g of white crystals of the title compound. Melting point 235-237 ° C.
Elementary analysis: Calculated as _{_{_{_{C 10 H 17 NO 4 S 3}}}} Na · H 2 O C: 34.08, H: 5.43, N: 3.97, Found C: 34.23, H: 5.54, N: 3.80.

製造例２Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸カリウム（Ｎ−α−リポイルタウリンカリウム）
製造例１のＮ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウムの製造方法において、アミノエタンスルホン酸4.5gと混合する水酸化ナトリウム1.5gに代えて水酸化カリウム4.0gを用いる以外は、製造例１と同じ方法を実施して結晶を濾取した。これを水−メタノールを用いて再結晶させて、掲題化合物の白色結晶6.5gを得た。融点240〜242℃。 Production Example 2 Potassium N-α-lipoylaminoethanesulfonate (potassium N-α-lipoyltaurine)
Production Example 1 in the production method of sodium N-α-lipoylaminoethanesulfonate in Production Example 1 except that 4.0 g of potassium hydroxide is used instead of 1.5 g of sodium hydroxide mixed with 4.5 g of aminoethanesulfonic acid. The same method was carried out to collect crystals by filtration. This was recrystallized using water-methanol to obtain 6.5 g of white crystals of the title compound. Melting point 240-242 ° C.

製造例３Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸のカルシウムまたはマグネシウム塩
製造例１で得られたＮ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウムを水に溶かし、スルホン酸樹脂で脱塩して遊離酸とした。これを炭酸カルシウムまたは塩基性炭酸マグネシウムで、それぞれ中和させて、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸の水溶性のカルシウム塩またはマグネシウム塩を得た。それぞれ融点300℃以上。 Production Example 3 Calcium or Magnesium Salt of N-α-Lipoylaminoethanesulfonic Acid Sodium N-α-lipoylaminoethanesulfonic acid obtained in Production Example 1 was dissolved in water and desalted with a sulfonic acid resin. Acid was used. This was neutralized with calcium carbonate or basic magnesium carbonate, respectively, to obtain a water-soluble calcium salt or magnesium salt of N-α-lipoylaminoethanesulfonic acid. Each melting point is over 300 ℃.

製造例４Ｎ−α−リポイルフェニルアラニン
原料としてαリポ酸6.2gに代えてαリポ酸4.2g、およびアミノエタンスルホン酸4.5gに代えてL−フェニルアラニン3.5gを用いる以外は、製造例１と同様に反応させた。得られた反応液を減圧下で40℃以下で溶媒を留去濃縮した後、塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出し、水洗した後、酢酸エチルを留去した。残渣結晶をエタノール−水を用いて再結晶させて、掲題化合物の淡黄色結晶4.6gを得た。融点154℃〜156℃。 Production Example 4 Production Example 1 except that 4.2 g of α-lipoic acid was used instead of 6.2 g of α-lipoic acid and 3.5 g of L-phenylalanine was used instead of 4.5 g of aminoethanesulfonic acid as the N-α- lipoylphenylalanine raw material. The reaction was carried out in the same manner. The obtained reaction solution was concentrated by distilling off the solvent at 40 ° C. or lower under reduced pressure, acidified with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, and then ethyl acetate was distilled off. The residual crystals were recrystallized from ethanol-water to obtain 4.6 g of the title compound as pale yellow crystals. Melting point 154 ° C-156 ° C.

製造例５Ｎ−α−リポイルバリン
原料としてαリポ酸4.2g、およびL−フェニルアラニン3.5g に代えてL−バリン2.4gを用いる以外は、製造例４と同様に反応処理して、掲題化合物の淡黄色板状4.1gを得た。 Production Example 5 The reaction of the title compound was carried out in the same manner as in Production Example 4 except that 4.2 g of α-lipoic acid as a raw material for N-α-lipoylvaline and 2.4 g of L-phenylalanine were used instead of 3.5 g of L-phenylalanine. 4.1 g of yellow plate was obtained.

製造例６Ｎ−α−リポイルグリシンナトリウム
原料としてαリポ酸6.2gに代えてαリポ酸4.2g、およびアミノエタンスルホン酸4.5gに代えてグリシン1.9gを用いる以外は、製造例１と同様に反応処理して、掲題化合物4.5gを得た。融点218℃〜220℃。 Production Example 6 Similar to Production Example 1 except that 4.2 g of α-lipoic acid was used instead of 6.2 g of α-lipoic acid and 1.9 g of glycine was used instead of 4.5 g of aminoethanesulfonic acid as the N-α-lipoylglycine sodium raw material. To give 4.5 g of the title compound. Melting point 218 ° C-220 ° C.

製造例７Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸ナトリウム
原料としてαリポ酸6.2gに代えてαリポ酸4.2g、およびアミノエタンスルホン酸4.5gに代えてＬ−アスパラギン酸2.9gを用いる以外は、製造例１と同様に反応処理して、掲題化合物5.1gを得た。融点300℃以上。 Production Example 7 N-α-Lipoyl sodium aspartate was produced except that α-lipoic acid 4.2 g was used instead of α-lipoic acid 6.2 g, and L-aspartic acid 2.9 g was used instead of aminoethanesulfonic acid 4.5 g. The reaction treatment was conducted in the same manner as in Example 1 to obtain 5.1 g of the title compound. Melting point 300 ° C or higher.

製造例８Ｎ−α−リポイルメチオニン
原料としてαリポ酸4.2g、およびL−フェニルアラニン3.5g に代えてL−メチオニン3.5gを用いる以外は、製造例４と同様に処理して、掲題化合物の淡黄色結晶4.0gを得た。融点108℃〜109℃。 Production Example 8 The same procedure as in Production Example 4 was conducted except that 4.2 g of α-lipoic acid as a raw material for N-α- lipoylmethionine and 3.5 g of L-methionine were used instead of 3.5 g of L-phenylalanine. 4.0 g of pale yellow crystals were obtained. Melting point 108 ° C-109 ° C.

製造例９Ｎ−α−リポイルシステインナトリウム
原料としてαリポ酸4.2g、およびアミノエタンスルホン酸4.5g に代えてL−システイン2.6gを用いる以外は、製造例１と同様に処理して、掲題化合物の白色結晶4.5gを得た。融点150℃付近から徐々に分解。 Production Example 9 The same procedure as in Production Example 1 was conducted, except that 4.2 g of α-lipoic acid and 2.6 g of aminoethanesulfonic acid were used as a raw material for sodium N-α- lipoylcysteine, and L-cysteine 2.6 g was used. 4.5 g of white crystals of the compound were obtained. Decomposes gradually from around 150 ° C.

製造例１０Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸ナトリウム
原料としてαリポ酸6.2gに代えてαリポ酸4.2g、およびアミノエタンスルホン酸4.5g に代えて６−アミノヘキサン酸3.0gを用いる以外は、製造例１と同様の方法で反応させて結晶を濾取した。これをエタノールを用いて再結晶させて、標題化合物の黄色がかった白色結晶5.5gを得た。融点200〜202℃（分解）。 Production Example 10 As a sodium N-α-lipoyl-6-aminohexanoate raw material, 4.2 g of α-lipoic acid is used instead of 6.2 g of α-lipoic acid, and 3.0 g of 6-aminohexanoic acid is used instead of 4.5 g of aminoethanesulfonic acid. Except for the above, the reaction was conducted in the same manner as in Production Example 1, and the crystals were collected by filtration. This was recrystallized from ethanol to obtain 5.5 g of yellowish white crystals of the title compound. Melting point 200-202 ° C (decomposition).

製造例１１Ｎ−α−リポイルアントラニル酸ナトリウム
原料としてαリポ酸6.2gに代えてαリポ酸4.2g、およびアミノエタンスルホン酸4.5g に代えてアントラニル酸2.9gを用いる以外は、製造例１と同様に処理して、掲題化合物の白色結晶3.5gを得た。融点300℃以上。 Production Example 11 Production Example 1 except that 4.2 g of α lipoic acid was used instead of 6.2 g of α lipoic acid and 2.9 g of anthranilic acid was used instead of 4.5 g of aminoethanesulfonic acid as the sodium N-α- lipoylanthranilate raw material. In the same manner as above, 3.5 g of white crystals of the title compound were obtained. Melting point 300 ° C or higher.

製造例１２Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸
原料としてαリポ酸4.2g、およびL−フェニルアラニン3.5g に代えて４−アミノ酪酸2.3gを用いる以外は、製造例４と同様に処理して、掲題化合物の淡黄色結晶4.3gを得た。融点235℃付近から分解。 Production Example 12 N-α-lipoyl-4-aminobutyric acid was treated in the same manner as in Production Example 4 except that 4.2 g of α-lipoic acid and 2.3 g of 4-aminobutyric acid were used instead of 3.5 g of L-phenylalanine. 4.3 g of pale yellow crystals of the title compound were obtained. Decomposes from around 235 ° C.

製造例１３Ｓ−スルホ−リポ酸ナトリウム
αリポ酸2.1ｇ（0.01 モル）を水50ｍｌに懸濁したものに、亜硫酸ナトリウム1.3ｇ（0.01モル）を加えて撹拌しながら溶解した。これを減圧下、40℃以下で濃縮した後、エタノールを加え、白色固形物2.3ｇを濾取した。これを水−エタノールを用いて再結晶させて、掲題化合物の白色結晶を得た。 Production Example 13 S-sulfo-lipoic acid sodium salt
To a suspension of 2.1 g (0.01 mol) of α-lipoic acid in 50 ml of water, 1.3 g (0.01 mol) of sodium sulfite was added and dissolved while stirring. This was concentrated at 40 ° C. or lower under reduced pressure, ethanol was added, and 2.3 g of a white solid was collected by filtration. This was recrystallized using water-ethanol to obtain white crystals of the title compound.

製造例１４Ｓ−スルホ−Ｎ−リポイルフェニルアラニンナトリウム
製造例１３において、αリポ酸2.1gの代わりに製造例４で調製したＮ−リポイルフェニルアラニン3.5ｇを用いて、同様に反応処理した。具体的には、Ｎ−リポイルフェニルアラニン3.5ｇ（0.01 モル）を水50ｍｌに懸濁したものに、亜硫酸ナトリウム1.3ｇ（0.01モル）を加えて撹拌しながら溶解した。これを減圧下、40℃以下で濃縮した後、エタノールを加え、白色固形物2.3ｇを濾取した。これを水−エタノールを用いて再結晶させて、掲題化合物の白色結晶を得た。 Production Example 14 In S-sulfo-N-lipoylphenylalanine sodium production example 13, the same reaction treatment was carried out using 3.5 g of N-lipoylphenylalanine prepared in Production Example 4 instead of 2.1 g of α-lipoic acid. Specifically, 1.3 g (0.01 mol) of sodium sulfite was added to a suspension of 3.5 g (0.01 mol) of N-lipoylphenylalanine in 50 ml of water and dissolved while stirring. This was concentrated at 40 ° C. or lower under reduced pressure, ethanol was added, and 2.3 g of a white solid was collected by filtration. This was recrystallized using water-ethanol to obtain white crystals of the title compound.

製造例１５Ｓ−スルホ−Ｎ−リポイルバリンナトリウム溶液
製造例５で調製したＮ−リポイルバリン305ｍｇを水100ｍｌに懸濁しておき、これに無水亜硫酸ナトリウム150ｍｇを加えて溶解して濾過し、掲題化合物の水溶液を調製した。 Production Example 15 S-sulfo- N-lipoylvaline sodium solution 305 mg of N-lipoylvaline prepared in Production Example 5 was suspended in 100 ml of water, and 150 mg of anhydrous sodium sulfite was added thereto, dissolved, filtered, and the title compound An aqueous solution of was prepared.

製造例１６Ｓ−スルホ−Ｎ−リポイルタウリンナトリウム溶液
製造例１で調製したＮ−リポイルタウリンナトリウム335ｍｇを、水100ｍｌに溶解し、これに無水亜硫酸ナトリウム150ｍｇを加えて溶解して濾過して、掲題化合物の水溶液を取得した。 Production Example 16 S-sulfo-N-lipoyl taurine sodium solution 335 mg of N-lipoyl taurine sodium prepared in Production Example 1 was dissolved in 100 ml of water, and 150 mg of anhydrous sodium sulfite was added thereto and dissolved, followed by filtration. An aqueous solution of the title compound was obtained.

実験例１癌細胞増殖能に対する抑制効果
上記で製造したリポ酸誘導体のうち、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（製造例１）、Ｎ−α−リポイルフェニルアラニン（製造例４）、Ｎ−α−リポイルバリン（製造例５）、及びＳ−スルホ−リポ酸ナトリウム（製造例１３）を被験化合物とし、これらの化合物の癌細胞増殖能に対する抑制効果を評価した。なお、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（製造例１）、Ｎ−α−リポイルフェニルアラニン（製造例４）、及びＮ−α−リポイルバリン（製造例５）については、それぞれ各化合物を単独で使用した場合と、亜硫酸ナトリウムを併用した場合との両方で実験を行った。 Experimental Example 1 Inhibitory effect on cancer cell growth ability Among the lipoic acid derivatives produced above, sodium N-α-lipoylaminoethanesulfonate (Production Example 1), N-α-lipoylphenylalanine (Production Example 4), N-α-lipoylvaline (Production Example 5) and S-sulfo-lipoic acid sodium (Production Example 13) were used as test compounds, and the inhibitory effect of these compounds on the ability to grow cancer cells was evaluated. In addition, about N- (alpha) -lipoyl amino ethanesulfonic acid sodium (manufacture example 1), N- (alpha) -lipoylphenylalanine (manufacture example 4), and N- (alpha) -lipoyl valine (manufacture example 5), each compound is respectively shown. Experiments were performed both when used alone and when sodium sulfite was used in combination.

（１）被験化合物
１．Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（製造例１）
２．Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム＋亜硫酸ナトリウム
３．Ｎ−リポイルフェニルアラニン（製造例４）
４．Ｎ−リポイルフェニルアラニン＋亜硫酸ナトリウム
５．Ｎ−リポイルバリン（製造例５）
６．Ｎ−リポイルバリン＋亜硫酸ナトリウム
７．Ｓ−スルホ−リポ酸ナトリウム（製造例１３）。 (1) Test compound Sodium N-α-lipoylaminoethanesulfonate (Production Example 1)
2. 2. sodium N-α-lipoylaminoethanesulfonate + sodium sulfite N-lipoylphenylalanine (Production Example 4)
4). 4. N-lipoylphenylalanine + sodium sulfite N-lipoylvaline (Production Example 5)
6). 6. N-lipoylvaline + sodium sulfite Sodium S-sulfo-lipoate (Production Example 13).

（２）試験方法
コントロール培地として、RPMI 1640に10％ウシ胎児血清と抗菌剤（100 IU/ml penicillin，0.1mg/ml streptomycin，2.5×10^-4mg/ml amphotericin B) を加え調製したものを使用した。また試験培地として、上記コントロール培地に、上記各被験化合物をαリポ酸誘導体の最終濃度が0.1 mMまたは0.5mMに、被験化合物２、４及び６については、培地中の亜硫酸ナトリウムの最終濃度が0.1 mMまたは0.5mMになるように調整した。 (2) Test method A control medium prepared by adding 10% fetal bovine serum and antibacterial agent (100 IU / ml penicillin, 0.1 mg / ml streptomycin, 2.5 × 10 ⁻⁴ mg / ml amphotericin B) to RPMI 1640 used. In addition, as the test medium, the final concentration of the α-lipoic acid derivative is 0.1 mM or 0.5 mM in the control medium, and the final concentration of sodium sulfite in the medium is 0.1 for the test compounds 2, 4 and 6. Adjustments were made to mM or 0.5 mM.

かかる培地を用いて、大腸癌細胞（HT29）（5.0×10⁵/wellまたは1.0×10⁶well）を5％ CO₂，37℃のもとで培養した。培養開始後24時間ごとに0.25％トリプシンを用いて細胞を剥離し,トリパンブルー排除法にて，Haemocytometerで生細胞数を測定した。 Using this medium, colon cancer cells (HT29) (5.0 × 10 ⁵ / well or 1.0 × 10 ⁶ well) were cultured under 5% CO ₂ and 37 ° C. Cells were detached with 0.25% trypsin every 24 hours after the start of culture, and the number of viable cells was measured with a Haemocytometer by trypan blue exclusion.

（３）試験結果
大腸癌細胞増殖能に対する被験化合物１〜７の効果（癌細胞増殖抑制効果）を図１〜７にそれぞれ示す。またその総合評価を表１に示す。 (3) Test results The effects of the test compounds 1 to 7 on the ability to proliferate colon cancer cells (cancer cell growth inhibitory effect) are shown in FIGS. The overall evaluation is shown in Table 1.

図１〜７及び表１の結果から、Ｎ-α-リポイルフェニルアラニン、Ｎ-α-リポイルバリン、及びＮ-α-リポイルアミノエタンスルホン酸等のαリポイルアミノ酸、並びにＳ−スルホ−リポ酸ナトリウムは0.1mM以上の濃度、特に0.5mM以上の濃度で、大腸癌細胞HT29の増殖を顕著に抑制することが確認された。またαリポニルアミノ酸は、亜硫酸塩と併用することで、がん細胞発育の抑制効果が増強される傾向にあることが確認された。 From the results of FIGS. 1 to 7 and Table 1, α-lipoylamino acids such as N-α-lipoylphenylalanine, N-α-lipoylvaline, and N-α-lipoylaminoethanesulfonic acid, and S-sulfo-lipoic acid It was confirmed that sodium significantly suppressed the growth of colon cancer cell HT29 at a concentration of 0.1 mM or more, particularly 0.5 mM or more. It was also confirmed that α-liponyl amino acid tends to enhance the cancer cell growth-inhibiting effect when used in combination with sulfite.

これらの実験結果から、本願発明が対象とするαリポ酸誘導体は大腸がんなどのがん細胞の増殖を抑制する作用があり、かかる作用に基づいて制がん剤（抗がん剤）としての治療効果があると考えられる。 From these experimental results, the α lipoic acid derivative targeted by the present invention has an action of suppressing the growth of cancer cells such as colorectal cancer, and as an anticancer agent (anticancer agent) based on such action. It is considered that there is a therapeutic effect.

〔製剤実施例１〕内服錠
製造例１〜１４のいずれかの化合物３０ｍｇ
乳糖８０ｍｇ
馬鈴薯澱粉１７ｍｇ
ポリエチレングリコール6000 ３ｍｇ
以上の成分を1錠分の材料として常法により成型する。 [Preparation Example 1] 30 mg of any compound of Preparation Examples 1 to 14 for internal use tablets
Lactose 80mg
Potato starch 17mg
Polyethylene glycol 6000 3mg
The above ingredients are molded by a conventional method as a material for one tablet.

〔製剤実施例２〕注射剤
製造例１〜１４のいずれかの化合物１．０ｇ
マニトール４．０ｇ
注射用蒸留水全量１００ｍＬ
以上を常法により混合溶解させ注射剤とする。 [Formulation Example 2] 1.0 g of a compound of any one of injection preparation examples 1 to 14
Manitol 4.0g
100 mL of distilled water for injection
The above is mixed and dissolved by a conventional method to prepare an injection.

Claims

The following general formula (1)

The anticancer agent according to claim 1, wherein R ₁ is an amino acid residue, n is 0, and adjacent S atoms are bonded to each other to form a ring.

2. R ₁ is an OH group, n is 1, one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are sulfo groups. The described anticancer agent.

R ₁ is an O-alkyl group, n is 1, one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are sulfo groups Item 1. The anticancer agent according to Item 1.

R ₁ is an N-substituted amino group, n is 1, and one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are sulfo groups The anticancer agent according to claim 1.

R ₁ is an amino acid residue, n is 1, one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are sulfo groups. 1. The anticancer agent according to 1.

R ₁ is a peptide residue, n is 1, one of R ₂ and R ₃ is a hydrogen atom and the other is a sulfo group, or both R ₂ and R ₃ are sulfo groups. 1. The anticancer agent according to 1.

The following general formula (1)

The anticancer agent according to claim 8, wherein the sulfites are any selected from the group consisting of sulfites, bisulfites, and metabisulfites.