JP2011190236A

JP2011190236A - Analgesic having metal chelate compound as active ingredient

Info

Publication number: JP2011190236A
Application number: JP2010158114A
Authority: JP
Inventors: Kazumi Ogata; 一美緒方; Takayuki Noguchi; 隆之野口; Isao Yokoi; 功横井; Hideo Iwasaka; 日出男岩坂; Satoshi Hagiwara; 聡萩原; Kentaro Okuda; 健太郎奥田; Naozumi Takeshima; 直純竹島; Hironori Koga; 寛教古賀
Original assignee: OGA RES KK; OGA RESEARCH KK; Oita University
Current assignee: OGA RES KK; OGA RESEARCH KK; Oita University
Priority date: 2010-02-22
Filing date: 2010-07-12
Publication date: 2011-09-29

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical composition (an analgesic) effective for mitigating various pains. <P>SOLUTION: As the active ingredient of an analgesic, a metal chelate compound represented by formula (1) (wherein R is an OH group, an O-lower alkyl group, an amino group, an N-substituted amino group an amino acid residue, or a peptide residue; and M is a pharmaceutically acceptable metal) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used. <P>COPYRIGHT: (C)2011,JPO&INPIT

Description

本発明は、金属キレート化合物を有効成分とする鎮痛剤に関する。 The present invention relates to an analgesic comprising a metal chelate compound as an active ingredient.

痛みの発症には、疾病や外傷などによって組織に損傷を受け、局所に発痛物質が産生されて生ずる場合、また、侵害刺激の有無に関わらず神経系の機能異常等によって引き起こされる場合などが知られている。 The onset of pain is caused by damage to tissues due to illness or trauma, etc., caused by local production of pain-causing substances, or cases caused by abnormal nervous system functions regardless of the presence or absence of noxious stimuli. Are known.

痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。侵害受容性疼痛とは外傷など生体に外部から刺激が加わって生じる痛みや、内部組織などに病変があることで生じる痛みである。このような痛みの多くは、基礎疾患が治癒すると消失することが多い。一方で、末梢組織あるいは末梢神経終末部の異常や末梢神経に損傷が及んだことによって中枢神経系に生じた機能異常、さらには、中枢神経系の障害および心理的機序などによって生じる疼痛があり、これらは神経因性疼痛および心因性疼痛に属する。痛みは多種多様の要因によって生じ、その発現メカニズムは未だ十分に解明されているとはいえないが、痛みおよびその調節に関連する体内物質としては、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、セロトニン、サブスタンスP、オピオイドペプチドなどが報告されている。 Pain is classified into three types: (1) nociceptive pain, (2) neuropathic pain, and (3) psychogenic pain. can do. Nociceptive pain is pain caused by external stimulation applied to a living body, such as trauma, or pain caused by a lesion in an internal tissue. Many of these pains often disappear when the underlying disease is cured. On the other hand, abnormalities in peripheral tissues or peripheral nerve endings, dysfunctions in the central nervous system caused by damage to peripheral nerves, and pain caused by central nervous system disorders and psychological mechanisms, etc. Yes, these belong to neuropathic pain and psychogenic pain. Pain is caused by a wide variety of factors, and the mechanism of its expression has not yet been fully elucidated.Bodykinin, histamine, prostaglandin, serotonin, substance P are the body substances related to pain and its regulation. Opioid peptides have been reported.

従来より軽度の痛みの治療薬には、末梢に作用点のあるロキソプロフェンナトリウムやアセトアミノフェンなどに代表される非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)などが主に用いられている。また癌性疼痛などに代表される中等度、重度の痛みには、中枢に作用点のあるモルヒネに代表されるオピオイド鎮痛薬などが用いられている。しかし、NSAIDsなどの末梢性鎮痛薬については、十分な鎮痛効果が得られない場合があったり、消化器系、腎・泌尿器系などに対する副作用が問題となるため使用量が制限される場合がある。オピオイド鎮痛薬の場合は、侵害受容性疼痛には効果を示すものの、神経因性疼痛および心因性疼痛に対しては十分な効果を示さないことが多いため、使用量を増量しても十分な鎮痛効果が得られないこともある。このような疼痛を難治性疼痛と言う。かかる難治性疼痛に対して、単独、あるいは従来の鎮痛薬と併用することによって十分な鎮痛効果を発揮し、かつ、副作用の少ない新たな鎮痛剤の創製が望まれている。 Conventionally, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) typified by loxoprofen sodium and acetaminophen, which have an action point in the periphery, have been mainly used as therapeutic agents for mild pain. For moderate and severe pain typified by cancer pain, opioid analgesics typified by morphine having a central action point are used. However, peripheral analgesics such as NSAIDs may not provide sufficient analgesic effects or may have limited usage due to side effects on the digestive system, kidney / urinary system, etc. . Opioid analgesics are effective for nociceptive pain, but not often enough for neuropathic and psychogenic pain, so increasing the amount used is sufficient May not be effective. Such pain is called intractable pain. For such intractable pain, it is desired to create a new analgesic that exhibits sufficient analgesic effect and has few side effects when used alone or in combination with conventional analgesics.

ところで、６，８−ジメルカプトオクタン酸はミトコンドリア中に存在する補酵素、αリポ酸の還元体であり、酸化型のグルタチオンやビタミンＣを還元型に再生させる作用がある。しかし、６，８−ジメルカプトオクタン酸は空気中では非常に不安定で酸化されてαリポ酸に戻ることが知られている。 By the way, 6,8-dimercaptooctanoic acid is a coenzyme existing in mitochondria, a reduced form of α-lipoic acid, and has an action of regenerating oxidized glutathione and vitamin C into a reduced form. However, it is known that 6,8-dimercaptooctanoic acid is very unstable in air and oxidized to return to α-lipoic acid.

かかるαリポ酸の誘導体としては、αリポ酸にグリシン、メチオニン、グルタミン酸、バリンなどのアミノ酸がそれぞれ結合したαリポイルアミノ酸（特許文献１）、αリポイルアミノエチルスルホン酸のイミダゾール塩（特許文献２）、リポイルエステル（非特許文献１）、及びジヒドロリポ酸およびジヒドロリポアミドの金属誘導体（非特許文献２及び３）が知られている。 Examples of such derivatives of α-lipoic acid include α-lipoyl amino acid in which amino acids such as glycine, methionine, glutamic acid, and valine are bonded to α-lipoic acid (Patent Document 1), and an imidazole salt of α-lipoylaminoethylsulfonic acid (Patent Document) 2), Lipoyl ester (Non-patent document 1), and metal derivatives of dihydrolipoic acid and dihydrolipoamide (Non-patent documents 2 and 3) are known.

これらのαリポ酸またはその誘導体は、その還元体を金属でキレート化させることで安定化することができる。かかる金属キレート化合物（６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物またはその誘導体）には、チロシナーゼ阻害作用、エラスターゼ阻害作用、メラニン産生抑制作用、頭皮脱毛治癒作用、癌治療効果があることが知られている（特許文献３〜６等参照）。しかし、かかる金属キレート化合物に鎮痛作用があることについては知られていない。 These α lipoic acids or derivatives thereof can be stabilized by chelating the reduced form with a metal. Such metal chelate compounds (6,8-dimercaptooctanoic acid metal chelate compounds or derivatives thereof) are known to have tyrosinase inhibitory action, elastase inhibitory action, melanin production inhibitory action, scalp hair loss healing action, and cancer therapeutic effect. (See Patent Documents 3 to 6). However, it is not known that such a metal chelate compound has an analgesic action.

特公昭42-1286号公報（対応米国特許No.3,238,224）Japanese Patent Publication No. 42-1286 (corresponding US Patent No. 3,238,224) 特開2000-169371号公報JP 2000-169371 国際公開公報WO 02/076935 A1International Publication WO 02/076935 A1 国際公開公報WO 04/024139 A1International Publication WO 04/024139 A1 特表2008-174453号公報Special table 2008-174453 gazette 特表2002-528446号公報Special Table 2002-528446

Biochem. J.,（1990）271, 45-49Biochem. J., (1990) 271, 45-49 Inorganica Chimica Acta, 192 (1992) 237-242Inorganica Chimica Acta, 192 (1992) 237-242 J. Org. Chem., 1985, 50, 2522-2524J. Org. Chem., 1985, 50, 2522-2524

本発明は、急性痛から慢性痛などの様々な疼痛を軽減するのに有効な医薬組成物、すなわち鎮痛剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that is effective for reducing various pains such as acute pain to chronic pain, that is, an analgesic.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねていたところ、下記の一般式（１）で示される金属キレート化合物： The inventors of the present invention have made extensive studies in order to solve the above-mentioned problems. As a result, the metal chelate compound represented by the following general formula (1):

（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学上許容される金属を示す。）、
特に、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物に、鎮痛機序において注目されている炎症細胞の遊走を抑制する作用があり、疼痛惹起物質（FCA）によって誘導した疼痛を有意に軽減することができること、しかもその鎮痛効果に持続性があることを見出した。 (In the formula, R represents an OH group, an O-lower alkyl group, an amino group, an N-substituted amino group, an amino acid residue, or a peptide residue, and M represents a pharmaceutically acceptable metal).
In particular, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) histidine sodium / zinc chelate compound has an action of suppressing migration of inflammatory cells, which has been attracting attention in the analgesic mechanism, and was induced by a pain-inducing substance (FCA). It was found that pain can be significantly reduced, and that its analgesic effect is persistent.

かかることから、本発明者らは、当該金属キレート化合物（１）は急性疼痛の軽減・緩和のみならず、慢性疼痛の軽減・緩和にも有効であることを確信し、本発明を開発するにいたった。 Therefore, the present inventors are convinced that the metal chelate compound (1) is effective not only in the reduction / reduction of acute pain but also in the reduction / relief of chronic pain, and develop the present invention. It was.

本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施態様を包含する。
（Ｉ）鎮痛剤
（I-1）次の一般式（１）で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を、疼痛を低減または消失するために有効な割合で含有する鎮痛剤： The present invention has been completed based on such findings and includes the following embodiments.
(I) Analgesic (I-1 ) An analgesic containing a metal chelate compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a proportion effective for reducing or eliminating pain. :

（式中、ＲはＯＨ基、０−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学的に許容される金属を示す）。
（I-2）金属キレート化合物（１）が、６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステルの金属キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物、およびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチドの金属キレート化合物からなる群から選択される少なくとも１種の金属キレート化合物である、（I-1）に記載する鎮痛剤。
（I-3）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物が、６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン金属キレートおよびＮ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（I-2）に記載する鎮痛剤。
（I-4）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（I-2）に記載する鎮痛剤。
（I-5）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートが、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（I-4）に記載する鎮痛剤。
（I-6）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、（I-4）に記載する鎮痛剤。
（I-7）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチド金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、（I-4）に記載する鎮痛剤。
（I-8）金属が亜鉛である（I-1）乃至（I-7）のいずれかに記載する鎮痛剤。
（I-9）治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である、（I-1）乃至（I-8）のいずれかに記載する鎮痛剤。
（I-10）治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、（I-1）乃至（I-9）のいずれかに記載する鎮痛剤。 (In the formula, R represents an OH group, a 0-lower alkyl group, an amino group, an N-substituted amino group, an amino acid residue, or a peptide residue, and M represents a pharmaceutically acceptable metal).
(I-2) The metal chelate compound (1) is a metal chelate compound of 6,8-dimercaptooctanoic acid lower alkyl ester, a metal chelate compound of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amine, N- ( 6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid metal chelate compound and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) dipeptide metal chelate compound, at least one metal chelate compound selected from the group consisting of: The analgesic described in (I-1).
(I-3) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amine metal chelate compound is 6,8-dimercaptooctanoic acid amide metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2 Aminoethanol metal chelates, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) isopropylamine metal chelates, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) 5-O-methyl serotonin metal chelates and N- (5,8 -The analgesic described in (I-2), which is at least one selected from the group consisting of dimercaptooctanoyl) -2-aminopyridine metal chelate compounds.
(I-4) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid metal chelate compound is N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -α-amino acid metal chelate, N- (6,8- Analgesia according to (I-2), which is at least one selected from the group consisting of dimercaptooctanoyl) -ω-amino acid metal chelate and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) special amino acid metal chelate compound. Agent.
(I-5) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -α-amino acid metal chelate is N- (6,8-dimercaptooctanoyl) glycine metal chelate, N- (6,8-dimercapto Octanoyl) alanine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) threonine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) serine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) ) Aspartic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) glutamic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) phenylalanine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) Methionine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) norleucine metal chelate, N- (6 8-dimercaptooctanoyl) cysteine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) hydroxyproline metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) histidine metal chelate, N- (6,8 -Dimercaptooctanoyl) -5-hydroxytryptophan metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) penicillamine metal chelate and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) lysine metal chelate compound The analgesic described in (I-4), which is at least one selected.
(I-6) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -ω-amino acid metal chelate and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) special amino acid metal chelate compound are represented by N- (6,8- Dimercaptooctanoyl) -3-aminopropionic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -4-aminobutyric acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -6-amino Hexanoic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -4-transaminomethyl-1-cyclohexanecarboxylic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2-aminoethanesulfone Acid metal chelates, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) sulfanilic acid metal chelates and N- (6,8-dimercapto Kutanoiru) are those selected from the group consisting of anthranilic acid metal chelate, analgesic agents described (I-4).
(I-7) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) dipeptide metal chelate compound is N- (6,8-dimercaptooctanoyl) aspartiylglycine metal chelate and N- (6,8-di The analgesic according to (I-4), which is selected from the group consisting of (mercaptooctanoyl) threonylglycine metal chelate compounds.
(I-8) The analgesic according to any one of (I-1) to (I-7), wherein the metal is zinc.
(I-9) The analgesic according to any one of (I-1) to (I-8), wherein the pain to be treated is acute pain or chronic pain.
(I-10) The analgesic according to any one of (I-1) to (I-9), wherein the pain to be treated is nociceptive pain, neuropathic pain or psychogenic pain.

（II）鎮痛方法
（II-1）次の一般式（１）で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を、疼痛患者に対して疼痛を低減または消失する有効量投与する工程を有する鎮痛方法： (II) Method of analgesia (II-1) A step of administering an effective amount of a metal chelate compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to pain patients to reduce or eliminate pain Analgesic method having:

（式中、ＲはＯＨ基、０−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学的に許容される金属を示す）。
（II-2）金属キレート化合物（１）が、６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステルの金属キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物、およびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチドの金属キレート化合物からなる群から選択される少なくとも１種の金属キレート化合物である、（II-1）に記載する鎮痛方法。
（II-3）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物が、６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン金属キレートおよびＮ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（II-2）に記載する鎮痛方法。
（II-4）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（II-2）に記載する鎮痛方法。
（II-5）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートが、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（II-4）に記載する鎮痛方法。
（II-6）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、（II-4）に記載する鎮痛方法。
（II-7）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチド金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、（II-4）に記載する鎮痛方法。
（II-8）金属キレート化合物（１）の金属が亜鉛である（II-1）乃至（II-7）のいずれかに記載する鎮痛方法。
（II-9）疼痛患者が、急性疼痛患者または慢性疼痛患者である、（II-1）乃至（II-8）のいずれかに記載する鎮痛方法。
（II-10）疼痛患者が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛の患者である、（II-1）乃至（II-9）のいずれかに記載する鎮痛方法。 (In the formula, R represents an OH group, a 0-lower alkyl group, an amino group, an N-substituted amino group, an amino acid residue, or a peptide residue, and M represents a pharmaceutically acceptable metal).
(II-2) The metal chelate compound (1) is a metal chelate compound of 6,8-dimercaptooctanoic acid lower alkyl ester, a metal chelate compound of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amine, N- ( 6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid metal chelate compound and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) dipeptide metal chelate compound, at least one metal chelate compound selected from the group consisting of: The analgesic method described in (II-1).
(II-3) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amine metal chelate compound is 6,8-dimercaptooctanoic acid amide metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2 Aminoethanol metal chelates, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) isopropylamine metal chelates, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) 5-O-methyl serotonin metal chelates and N- (5,8 -The analgesic method according to (II-2), which is at least one selected from the group consisting of dimercaptooctanoyl) -2-aminopyridine metal chelate compounds.
(II-4) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid metal chelate compound is N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -α-amino acid metal chelate, N- (6,8- Analgesia according to (II-2), which is at least one selected from the group consisting of dimercaptooctanoyl) -ω-amino acid metal chelates and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) special amino acid metal chelates. Method.
(II-5) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -α-amino acid metal chelate is N- (6,8-dimercaptooctanoyl) glycine metal chelate, N- (6,8-dimercapto Octanoyl) alanine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) threonine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) serine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) ) Aspartic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) glutamic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) phenylalanine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) Methionine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) norleucine metal chelate, N- (6 8-dimercaptooctanoyl) cysteine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) hydroxyproline metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) histidine metal chelate, N- (6,8 -Dimercaptooctanoyl) -5-hydroxytryptophan metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) penicillamine metal chelate and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) lysine metal chelate compound The analgesic method according to (II-4), which is at least one selected.
(II-6) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -ω-amino acid metal chelate and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) special amino acid metal chelate compound are represented by N- (6,8- Dimercaptooctanoyl) -3-aminopropionic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -4-aminobutyric acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -6-amino Hexanoic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -4-transaminomethyl-1-cyclohexanecarboxylic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2-aminoethanesulfone Acid metal chelates, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) sulfanilic acid metal chelates and N- (6,8-dimercapto Kutanoiru) are those selected from the group consisting of anthranilic acid metal chelate, analgesic methods described (II-4).
(II-7) N- (6,8-dimercaptooctanoyl) dipeptide metal chelate compound is an N- (6,8-dimercaptooctanoyl) aspartiylglycine metal chelate and N- (6,8-dioxide The analgesic method according to (II-4), which is selected from the group consisting of (mercaptooctanoyl) threonylglycine metal chelate compounds.
(II-8) The analgesic method according to any one of (II-1) to (II-7), wherein the metal of the metal chelate compound (1) is zinc.
(II-9) The analgesic method according to any one of (II-1) to (II-8), wherein the pain patient is an acute pain patient or a chronic pain patient.
(II-10) The analgesic method according to any one of (II-1) to (II-9), wherein the pain patient is a patient with nociceptive pain, neuropathic pain or psychogenic pain.

本発明により、一般式（１）で表される金属キレート化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする鎮痛剤を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide an analgesic comprising as an active ingredient a metal chelate compound represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

左足底に痛み惹起物質（FCA）、右足底に生理食塩水をそれぞれ皮下注射して作成した亜急性疼痛モデルラットの「DHLHzn投与群」に本化合物（DHLHzn）を、また「生食投与群」に生理食塩水を、それぞれ７日間、１日２回の割合で連日皮下投与し、DHLHZnの鎮痛効果をplanter testにて評価した結果を示す（実験例１）。足底に熱刺激を与えた際に足を引っ込めるまでにかかった時間（逃避時間：Latency of response：秒）を測定した結果を示す。統計処理は、Mann-WhitneyのU検定を行い、P＜0.05を有意差ありとした。This compound (DHLHzn) is added to the “DHLHzn administration group” of the subacute pain model rat prepared by subcutaneous injection of a pain-inducing substance (FCA) on the left sole and physiological saline on the right foot sole, The results are shown in which physiological saline was subcutaneously administered every day for 7 days, twice daily, and the analgesic effect of DHLHZn was evaluated by a planter test (Experimental Example 1). The result of measuring the time (escape time: Latency of response: seconds) required to retract the foot when applying thermal stimulation to the sole is shown. For statistical processing, the Mann-Whitney U test was performed, and P <0.05 was considered significant. 実験例１の実験後、「生食投与群」のFCA投与足（Ａ群）、「生食投与群」の生食投与足（Ｂ群）、および「DHLHZn投与群」のFCA投与足（Ｃ群）から採取した各組織をヘマトキシリン・エオシン染色した結果を示す（実験例２）。After the experiment in Experimental Example 1, from the FCA-administered foot (Group A) of the “raw food administration group”, the raw foot (Group B) of the “raw food administration group”, and the FCA-administered foot (Group C) of the “DHLHZn administration group” The results of staining each collected tissue with hematoxylin and eosin are shown (Experimental Example 2). 上記Ａ〜Ｃ群から採取した各組織について、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を測定した結果を示す（実験例２）。The result of having measured myeloperoxidase (MPO) activity about each structure | tissue extract | collected from the said AC group is shown (experimental example 2).

本発明の鎮痛剤は、次の一般式（１）で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする： The analgesic of the present invention comprises a metal chelate compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:

（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学的に許容される金属を示す）。 (In the formula, R represents an OH group, an O-lower alkyl group, an amino group, an N-substituted amino group, an amino acid residue, or a peptide residue, and M represents a pharmaceutically acceptable metal).

ここで上記式中、Ｍで示す「薬学的に許容される金属」とは、生体毒性がなく２つのチオール基と配位結合またはキレート結合し得るものであればよく、例えば亜鉛、コバルトまたはセレン等の２価の金属、鉄等の２価または３価の金属、ゲルマニウムやセレン等の４価の金属を挙げることができる。好ましくは２価の金属であり、より好ましくは亜鉛である。 Here, in the above formula, the “pharmaceutically acceptable metal” represented by M may be any metal having no biotoxicity and capable of coordinating or chelating with two thiol groups, such as zinc, cobalt or selenium. And bivalent metals such as iron, bivalent or trivalent metals such as iron, and tetravalent metals such as germanium and selenium. Preferably it is a bivalent metal, More preferably, it is zinc.

上記式中、ＲがＯ−低級アルキル基である場合の金属キレート化合物（１）を、本発明では「６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステルの金属キレート化合物」と総称する。この場合の「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基である。 In the above formula, the metal chelate compound (1) when R is an O-lower alkyl group is generically referred to as “a metal chelate compound of a 6,8-dimercaptooctanoic acid lower alkyl ester” in the present invention. Examples of the “lower alkyl group” in this case include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, Examples include 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group and the like. A methyl group and an ethyl group are preferable.

上記式中、Ｒがアミノ基またはＮ−置換アミノ基である場合の金属キレート化合物（１）を「Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物」と総称する。この場合の「Ｎ−置換アミノ基」としては、第一級アミノ基の１または２の水素原子または第二級アミノ基の１の水素原子が、炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基；炭素数１〜５の脂肪族アルコール残基；またはピリジン環、ピリミジン環もしくはインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環で置換された基を挙げることができる。なお、ここで脂肪族炭化水素基、脂肪族アルコール残基、及び窒素原子を含むヘテロ環は、それぞれ置換基を有するものであってもよく、かかる置換基としては水酸基；ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子、ヨウ素元素等）；炭素数１〜６のＯ−低級アルキル基；炭素数１〜６のアルキル基；並びに修飾されていてもよいピリジン環、ピリミジン環もしくはインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環基等を、特に制限なく挙げることができる。 In the above formula, the metal chelate compound (1) when R is an amino group or an N-substituted amino group is generically referred to as “metal chelate compound of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amine”. In this case, the “N-substituted amino group” is an aliphatic hydrocarbon group in which 1 or 2 hydrogen atoms of the primary amino group or 1 hydrogen atom of the secondary amino group is 1 to 5 carbon atoms; An aliphatic alcohol residue having 1 to 5 carbon atoms; or a group substituted with a heterocycle containing a nitrogen atom such as a pyridine ring, a pyrimidine ring or an indole ring. Here, the aliphatic hydrocarbon group, the aliphatic alcohol residue, and the heterocycle containing a nitrogen atom may each have a substituent, such as a hydroxyl group; a halogen atom (chlorine atom, A fluorine atom, an iodine element, etc.); an O-lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; and a nitrogen atom such as an optionally modified pyridine ring, pyrimidine ring or indole ring Heterocyclic groups and the like can be mentioned without particular limitation.

炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜５の直鎖状または分岐状の低級アルキル基、炭素数２〜５の直鎖状または分岐状の低級アルケニル基、及び炭素数２〜５の直鎖状または分岐状の低級アルキニル基を挙げることができる。好ましくは低級アルキル基である。かかる低級アルキル基としては、前述するように、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基である。 Examples of the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms include a linear or branched lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a linear or branched lower alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, and carbon. Examples thereof include linear or branched lower alkynyl groups of 2 to 5. Preferably it is a lower alkyl group. Examples of such lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert, as described above. -A pentyl group etc. are mentioned. A methyl group and an ethyl group are preferable.

また炭素数２〜５の低級アルケニル基としてはビニル基、プロペニル基、ブテニル基およびペンテニル基などを、炭素数２〜５の低級アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等が挙げられる。 Examples of the lower alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms include vinyl, propenyl, butenyl and pentenyl groups, and examples of the lower alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl groups. Can be mentioned.

炭素数１〜５の脂肪族アルコール残基としては、具体的にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびイソブタノール等の低級アルコールが挙げられる。 Specific examples of the aliphatic alcohol residue having 1 to 5 carbon atoms include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and isobutanol.

ＲがＮ−置換アミノ基である本発明の金属キレート化合物（１）として、具体的には、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート（Ｒ＝−ＮＨ_２の１つの水素原子がエタノール残基で置換された基）、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート（Ｒ＝−ＮＨ_２の１つの水素原子がイソプロピル基で置換された基）、Ｎ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物（Ｒ＝−ＮＨ_２の１つの水素原子が２−ピリジル基で置換された基）、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン金属キレート（Ｒ＝５−Ｏ−メチルセロトニンの側鎖のＮＨ_２基の水素原子の１つが置換された基）などを挙げることができる。 As the metal chelate compound (1) of the present invention in which R is an N-substituted amino group, specifically, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2-aminoethanol metal chelate (R = —NH ₂ In which one hydrogen atom is substituted with an ethanol residue), N- (6,8-dimercaptooctanoyl) isopropylamine metal chelate (R = -NH ₂ with one hydrogen atom substituted with an isopropyl group) Group), N- (5,8-dimercaptooctanoyl) -2-aminopyridine metal chelate compound (group in which one hydrogen atom of R = -NH ₂ is substituted with 2-pyridyl group), N- (6 , 8-dimercaptooctanoyl) 5-O-methyl serotonin metal chelate (R = 5-O-methyl serotonin, a group in which one of the NH ₂ groups in the side chain is substituted). it can.

上記式中、Ｒがアミノ酸残基である場合の金属キレート化合物（１）を、本発明では「６，８−ジメルカプトオクタン酸アミノ酸の金属キレート化合物」と総称する。この場合の「アミノ酸」としては、同一分子内にカルボキシル基とアミノ基を有する、α−アミノ酸；β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、及びε−アミノ酸（β−〜ε−アミノ酸を総称して「ω−アミノ酸」という）；アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸およびアントラニル酸エチル；及び同一分子内にスルホン酸基とアミノ基を有するアミノエタンスルホン酸（タウリン）やｐ−アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）などのアミノ酸（以上のアミノ酸を総称して「特殊アミノ酸」という）を挙げることができる。 In the above formula, the metal chelate compound (1) in the case where R is an amino acid residue is generically referred to as “a metal chelate compound of 6,8-dimercaptooctanoic acid amino acid” in the present invention. The “amino acid” in this case is an α-amino acid having a carboxyl group and an amino group in the same molecule; β-amino acid, γ-amino acid, δ-amino acid, and ε-amino acid (collectively referred to as β-˜ε-amino acid). Aminomethylcyclohexanecarboxylic acid, anthranilic acid and ethyl anthranilate; and aminoethanesulfonic acid (taurine) or p-aminobenzenesulfonic acid having a sulfonic acid group and an amino group in the same molecule. An amino acid such as (sulfanilic acid) (the above amino acids are collectively referred to as “special amino acids”).

α−アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン及びペニシラミンなどが挙げられる。好ましくはグリシン、アラニン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、リジン、ヒスチジン、及びペニシラミンである。なお、これらのα−アミノ酸は、置換基として水酸基を有するものであってもよい。水酸基を有するα−アミノ酸としては、制限されないが、例えばハイドロキシプロリンやハイドロキシトリプトファン等を挙げることができる。 Examples of α-amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, norleucine, serine, threonine, tyrosine, cysteine, methionine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, arginine, lysine, histidine, phenylalanine, tryptophan, and penicillamine. Is mentioned. Glycine, alanine, threonine, serine, aspartic acid, glutamic acid, phenylalanine, methionine, cysteine, lysine, histidine, and penicillamine are preferred. In addition, these α-amino acids may have a hydroxyl group as a substituent. Although it does not restrict | limit as an alpha-amino acid which has a hydroxyl group, For example, a hydroxyproline, a hydroxytryptophan, etc. can be mentioned.

β−アミノ酸としてはβ−アラニンが挙げられる。γ−アミノ酸としてはγ−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）やカルニチンが挙げられる。δ−アミノ酸としては５−アミノレブリン酸や５−アミノ吉草酸が、ε−アミノ酸としては６−アミノヘキサン酸が挙げられる（前述するように、これらのアミノ酸を総称して「ω−アミノ酸」という）。 Examples of β-amino acids include β-alanine. Examples of γ-amino acids include γ-amino-n-butyric acid (GABA) and carnitine. Examples of δ-amino acids include 5-aminolevulinic acid and 5-aminovaleric acid, and examples of ε-amino acids include 6-aminohexanoic acid (as described above, these amino acids are collectively referred to as “ω-amino acids”). .

これらのアミノ酸のうち、好ましくはメチオニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン等のα−アミノ酸；γ−アミノ−ｎ−酪酸や６−アミノヘキサン酸等のω−アミノ酸；及びアントラニル酸やアミノエタンスルホン酸等の特殊アミノ酸であり、より好ましくはヒスチジンである。 Of these amino acids, α-amino acids such as methionine, histidine, lysine and phenylalanine; ω-amino acids such as γ-amino-n-butyric acid and 6-aminohexanoic acid; and anthranilic acid and aminoethanesulfonic acid A special amino acid, more preferably histidine.

上記式中、Ｒがペプチド残基である場合の金属キレート化合物（１）を、本発明では「６，８−ジメルカプトオクタン酸ペプチドの金属キレート化合物」と総称する。この場合の「ペプチド」としては、好ましくは同種または異種の２個のアミノ酸（前記と同義）が、互いに一方のカルボキシル基と他方のアミノ酸のアミノ基とが酸アミド結合したジペプチドを挙げることができる。かかるジペプチドとして、具体的にはアスパラチイルグリシンやスレオニイルグリシンなどを挙げることができる。 In the above formula, the metal chelate compound (1) when R is a peptide residue is generically referred to as “metal chelate compound of 6,8-dimercaptooctanoic acid peptide” in the present invention. The “peptide” in this case is preferably a dipeptide in which two amino acids of the same or different types (as defined above) are bonded to each other with an acid amide bond between one carboxyl group and the amino group of the other amino acid. . Specific examples of such dipeptides include asparatiyl glycine and threonyl glycine.

本発明の金属キレート化合物（１）の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩を挙げることができる。なお、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。また、本発明が対象とする金属キレート化合物（１）には、その水和物や溶媒和も含まれる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the metal chelate compound (1) of the present invention include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt. In addition, even if it is a salt other than these, as long as it is a salt accept | permitted pharmacologically, it can use suitably for the objective of this invention. The metal chelate compound (1) targeted by the present invention includes hydrates and solvates thereof.

本発明の鎮痛剤の有効成分として使用する金属キレート化合物（１）の合成法を、Ｍで示される金属が亜鉛である場合を例に挙げて次に説明する。 A method for synthesizing the metal chelate compound (1) used as the active ingredient of the analgesic of the present invention will be described below by taking as an example the case where the metal represented by M is zinc.

具体的には、α−リポ酸またはα−リポ酸アミドを亜鉛と塩酸（または酢酸）で還元することで、上記式においてＲが水酸基である、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物またはそのアミド化合物を合成することができる。また、６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル亜鉛キレートは、α−リポ酸の低級アルキルエステルを、上記と同様にして還元することで得ることができる。 Specifically, by reducing α-lipoic acid or α-lipoic acid amide with zinc and hydrochloric acid (or acetic acid), in the above formula, R is a hydroxyl group, a 6,8-dimercaptooctanoic acid zinc chelate compound or The amide compound can be synthesized. The 6,8-dimercaptooctanoic acid lower alkyl ester zinc chelate can be obtained by reducing the lower alkyl ester of α-lipoic acid in the same manner as described above.

さらに、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプチドは、たとえばα−リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミン、アミノ酸またはペプチドを各々、カップリングさせ、Ｎ−α−リポイルアミン、Ｎ−α−リポイルアミノ酸またはＮ−α−リポイルペプチドを得る。これらを亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元することで、各々、目的の化合物を得ることができる。 Furthermore, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amine, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid or N- (6,8-dimercaptooctanoyl) peptide may be, for example, α-lipoic acid Are dissolved in chloroform or acetonitrile, and amines, amino acids or peptides are respectively coupled by mixed acid anhydride method using ethyl chlorocarbonate in the presence of triethylamine, and N-α-lipoylamine, N-α-lipoylamino acid or N Obtain α-lipoyl peptide. By reducing these with zinc and acetic acid (or hydrochloric acid), the desired compounds can be obtained respectively.

さらに、Ｒとしてアミノ酸残基またはペプチド残基を有する金属キレート化合物（１）を、例えばアルカリ塩（アルカリ金属塩、アルカリ金属土類塩）に導く方法としては、その遊離酸を水に溶解または懸濁しておき、これを水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど）で中和して溶解した後、濃縮し、アルコールを加えて結晶を析出させる方法を挙げることができる。斯くして本発明が対象とする金属キレート化合物（１）の塩を得ることができる。 Further, as a method for introducing the metal chelate compound (1) having an amino acid residue or peptide residue as R into, for example, an alkali salt (alkali metal salt, alkali metal earth salt), the free acid is dissolved or suspended in water. A method in which the solution is made turbid, neutralized with an alkali hydroxide (for example, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.) and dissolved, then concentrated, and alcohol is added to precipitate crystals. Thus, the salt of the metal chelate compound (1) targeted by the present invention can be obtained.

α−リポ酸またはα−リポ酸誘導体の還元体、すなわち、６，８−ジメルカプトオクタン酸またはその誘導体は空気中で非常に不安定であるが、金属、例えば亜鉛等の金属でこれをキレート化させると六員環となり結晶性の良い安定な化合物となる。 Reducts of α-lipoic acid or α-lipoic acid derivatives, ie, 6,8-dimercaptooctanoic acid or its derivatives are very unstable in air, but are chelated with metals such as zinc. When converted, it becomes a six-membered ring and becomes a stable compound with good crystallinity.

本発明の金属キレート化合物（１）、特にＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン亜鉛キレート化合物のラットでの急性毒性ＬＤ_５０は、経口投与で２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、毒性がない分類に属する安全性の高い化合物である。 The acute toxicity LD _{50 in} rats of the metal chelate compound (1) of the present invention, particularly N- (6,8-dimercaptooctanoyl) histidine zinc chelate compound, is 2000 mg / kg or more by oral administration and is not toxic. It is a highly safe compound belonging to the classification.

後述する実験例１で示すように、本発明の金属キレート化合物（１）はフロイント完全アジュバント（FCA）投与で誘導した疼痛を軽減・緩和することができる。しかも、その鎮痛効果には持続性がある。従来から多くの急性および慢性疼痛の機序に炎症細胞の遊走が関与することが報告されていることから、本化合物（１）は炎症細胞の遊走抑制作用に基づいて、急性疼痛を軽減または緩和するのみならず、慢性疼痛をも軽減または緩和するための有効成分として有用であると考えられる。 As shown in Experimental Example 1 described later, the metal chelate compound (1) of the present invention can reduce or alleviate pain induced by administration of Freund's complete adjuvant (FCA). Moreover, the analgesic effect is persistent. Since it has been reported that inflammatory cell migration is involved in many mechanisms of acute and chronic pain, this compound (1) reduces or alleviates acute pain based on the inflammatory cell migration inhibitory action. In addition, it is considered useful as an active ingredient for reducing or alleviating chronic pain.

従って本化合物（１）を有効成分とする本発明の医薬品及び医薬組成物は、急性および慢性疼痛の軽減剤または緩和剤（本発明ではこれらを総称して「鎮痛剤」という）として、疼痛患者に対する疼痛の制御及び管理に有効に用いることができる。 Accordingly, the pharmaceutical and pharmaceutical composition of the present invention comprising the present compound (1) as an active ingredient are used as pain and relief agents for acute and chronic pain (in the present invention, these are collectively referred to as “analgesic”). It can be used effectively for control and management of pain.

ここで疼痛とは、不快な知覚や、実際又は潜在的な組織の障害に伴う感情経験（Classification of Chronic Pain,2^nd Edition, IASP Task Force on Taxonomy, edited by H. Merskey and N. Bogdug, IASP Press, Seattle, 1994, p209）として定義される。急性疼痛は、自律（反射）反応が関与する不快な感覚、知覚、感情経験の型、及び傷害や急性疾患によって引き起こされる精神的、行動的反応である（Halpern, 1984, Advances in Pain Research and Therapy, Vol 7, Ed. C. Bendetii et al, page 47）。組織の傷害は侵害受容器によって脊髄に伝達される活動電位に変換される一連の侵害性刺激を引き起こし、その刺激は、上位の神経系へと伝達される。急性疼痛の例としては、歯痛、術後疼痛、産科痛、神経痛および筋痛等が挙げられる。慢性疼痛は、上記Halpern, ibid, 1984に、急性疾患の通常の経過を越える持続する痛み、又は創傷治癒の通常の経過を越える痛みと定義されるが、これに限定されない。慢性疼痛は侵害性疼痛系の持続的な機能障害の典型的な結果である。慢性疼痛の例としては、三叉神経痛、発疹後の神経痛（急性ヘルペスに引き続いて起こる皮膚に分布する皮膚変化に伴う慢性疼痛の一形態）、糖尿病性神経痛、灼熱痛、および幻肢痛、並びに骨関節炎，リューマチまたは癌に伴う疼痛等が挙げられる。 Here, the pain, and unpleasant perception, real or emotional experience associated with the potential tissue of Failure ^{(Classification of Chronic Pain, 2 nd} Edition, IASP Task Force on Taxonomy, edited by H. Merskey and N. Bogdug, IASP Press, Seattle, 1994, p209). Acute pain is an unpleasant sensation, perception, type of emotional experience that involves an autonomic (reflex) response, and a mental or behavioral response caused by injury or acute disease (Halpern, 1984, Advances in Pain Research and Therapy) , Vol 7, Ed. C. Bendetii et al, page 47). Tissue injury causes a series of nociceptive stimuli that are converted into action potentials that are transmitted to the spinal cord by nociceptors, which are transmitted to the upper nervous system. Examples of acute pain include toothache, postoperative pain, obstetric pain, neuralgia and myalgia. Chronic pain is defined in Halpern, ibid, 1984 above as persistent pain beyond the normal course of acute illness or pain beyond the normal course of wound healing, but is not limited thereto. Chronic pain is a typical result of persistent dysfunction of the nociceptive pain system. Examples of chronic pain include trigeminal neuralgia, post-rash neuralgia (a form of chronic pain associated with skin changes following acute herpes), diabetic neuralgia, burning pain, and phantom limb pain, and bone Arthritis, rheumatism, or pain associated with cancer.

背景技術の欄で説明するように、痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。本化合物はその炎症細胞の遊走抑制作用に基づいて、これらの疼痛のいずれにも有効に鎮痛効果を発揮することができる。 As described in the Background Art section, pain is classified according to its source: (1) nociceptive pain, (2) neuropathic pain, (3) psychogenic pain It can be roughly divided into three types (psychogenic pain). This compound can effectively exert an analgesic effect on any of these pains based on its migration inhibitory action of inflammatory cells.

ここで侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛としては、例えば、癌性疼痛及び癌性疼痛症候群、術後疼痛、椎間板ヘルニア、頚椎症、腰椎術後疼痛症候群、Tolosa-Hunt症候群、後縦靭帯骨化症、黄色靭帯骨化症、腰椎分離すべり症、変形性脊椎症を挙げることができる。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛のうち、神経因性疼痛が主と思われるものとしては、帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群（CRPS）、中枢性疼痛症候群、視床痛、頚椎症性脊髄症、頚髄症、幻肢痛、断端痛、脊柱管狭窄症、三叉神経痛、神経絞扼症候群、舌咽神経痛、パンコースト症候群、胸郭出口症候群、助間神経痛、開胸術後神経痛を挙げることができる。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛のうち、侵害受容性疼痛が主と思われるものとしては、筋・筋膜症候群、骨粗鬆症、線維筋痛症、リウマチ性脊椎炎、関節疾患、強直性脊椎炎、外傷性頚部症候群、脊椎炎、椎間板炎、肩関節周囲炎、痛風、顎関節症、椎間関節症、バージャー病、閉塞性動脈硬化症を挙げることができる。 Here, pains belonging to nociceptive pain and neuropathic pain include, for example, cancer pain and cancer pain syndrome, postoperative pain, disc herniation, cervical spondylosis, post-lumbar pain syndrome, Tolosa-Hunt syndrome, Examples include longitudinal ligament ossification, yellow ligament ossification, lumbar spondylolisthesis, and degenerative spondylosis. Among pains belonging to nociceptive pain and neuropathic pain, neuropathic pain seems to be the main ones: herpes zoster and postherpetic neuralgia, complex regional pain syndrome (CRPS), central pain syndrome, Thalamic pain, cervical spondylotic myelopathy, cervical myelopathy, phantom limb pain, stump pain, spinal canal stenosis, trigeminal neuralgia, nerve constriction syndrome, glossopharyngeal neuralgia, pancoast syndrome, thoracic outlet syndrome, intercostal neuralgia, Mention of neuralgia after thoracotomy. Among pains belonging to nociceptive pain and neuropathic pain, nociceptive pain is considered to be mainly the myofascial syndrome, osteoporosis, fibromyalgia, rheumatoid spondylitis, joint disease, ankylosis Spondylitis, traumatic cervical syndrome, spondylitis, intervertebral discitis, shoulder periarthritis, gout, temporomandibular disorders, spondyloarthropathy, Buerger's disease, obstructive arteriosclerosis.

また本化合物は、その炎症細胞の遊走抑制作用に基づいて、上記のいずれにも該当しない疼痛に対しても効果を発揮すると考えられる。かかる疼痛としては、片頭痛、非定型顔面痛、群発頚痛、筋緊張型頭痛、及び側頚動脈炎を挙げることができる。 Moreover, it is thought that this compound exhibits an effect with respect to the pain which does not correspond to either of the above based on the migration inhibitory effect of the inflammatory cell. Such pain can include migraine, atypical facial pain, cluster neck pain, myotonic headache, and lateral carotid arthritis.

本化合物（１）は、鎮痛剤として、ヒトまたはその他の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなど）に、経口的にあるいは非経口的〔静脈投与、皮下投与、経皮投与、経肺投与、経粘膜投与（点鼻など）、直腸投与など〕に投与される。鎮痛剤は、疼痛の軽減または緩和に有効な割合の本化合物（１）と、経口または非経口投与に通常用いられる薬学的に許容される担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、湿潤剤など）や添加剤とを混合し、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、バッカル剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、点眼剤、注射剤、点滴剤、点鼻剤、貼付剤、坐剤などの所望の形態に製剤化することにより調製することができる。 This compound (1) is used as an analgesic agent in humans or other mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, etc.) orally or parenterally [intravenous Administration, subcutaneous administration, transdermal administration, transpulmonary administration, transmucosal administration (such as nasal nose), rectal administration, etc.). The analgesic comprises a proportion of the compound (1) effective for reducing or alleviating pain and a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, disintegration aid) usually used for oral or parenteral administration. Agents, lubricants, wetting agents, etc.) and additives, granules, powders, tablets (including sugar-coated tablets), pills, buccals, capsules, syrups, solutions, emulsions, suspensions, It can be prepared by formulating it into a desired form such as a cream, ointment, eye drop, injection, instillation, nasal drop, patch, suppository and the like.

これらの製剤には通常用いられる薬学的に許容される担体として、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、増粘剤、分散剤等を、またその他の添加剤として、再吸収促進剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤等を例示することができる。 Examples of pharmaceutically acceptable carriers that are commonly used in these preparations include, for example, binders (eg, syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone), excipients (eg, lactose, sugar, corn starch). , Potassium phosphate, sorbit, glycine), lubricant (eg, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica), disintegrant (eg, potato starch), wetting agent (eg, sodium lauryl sulfate), thickener, Examples of the dispersant and other additives include a reabsorption accelerator, a pH adjuster, a surfactant, a solubilizer, a preservative, an emulsifier, an isotonic agent, and a stabilizer.

本化合物（１）を鎮痛剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物（１）の種類、疼痛患者の体重や年齢、対象とする疼痛の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば、本化合物（１）の量に換算して、注射剤の場合は成人１日１回約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、錠剤等の経口投与剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度、さらに軟膏やクリーム及び貼付剤等の外用剤の場合は、１回量約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ程度を投与するのがよい。また、点眼剤等のような粘膜投与剤の場合は、成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜５（ｗ／ｖ）％の製剤を投与するのがよい。 The dosage when this compound (1) is used as an analgesic varies depending on the type of this compound (1) to be used, the weight and age of the pain patient, the type and state of the targeted pain, the administration method, and the like. However, for example, in the case of injections, about 1 mg to about 30 mg once a day for adults, or in the case of oral administration drugs such as tablets, several times a day for adults in terms of the amount of this compound (1) About 1 mg to about 100 mg, and in the case of external preparations such as ointments, creams and patches, a single dose of about 1 mg to about 1000 mg is preferably administered. In the case of a mucosal administration agent such as eye drops, it is preferable to administer a preparation having a concentration of about 0.01 to 5 (w / v)% several times a day for adults.

本化合物（１）を含有する医薬組成物（鎮痛剤）には、本発明の目的に反しない限り、その他の鎮痛剤や疼痛緩和剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。 The pharmaceutical composition (analgesic agent) containing the present compound (1) may appropriately contain other analgesics, pain relievers, or other types of medicinal ingredients as long as the object of the present invention is not violated.

例えば本化合物（１）と共に投与することができる鎮痛剤や疼痛緩和剤の例としては、鎮痛作用または疼痛緩和作用を有するものであればよく、特に制限されないが、例えば非麻薬性鎮痛薬もしくは麻薬性鎮痛薬などの鎮痛薬；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドもしくは抗リウマチ剤などの抗炎症剤；βアドレナリン遮断薬、麦角誘導体、もしくはイソメテプテンなどの片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミン、もしくはイミプラミンなどの三環系抗うつ剤；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウム、もしくはフェニトインなどの抗てんかん薬；α_２刺激薬；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害薬、あるいはそれらの組合せを挙げることができる。また、その他の薬効成分としては、疼痛を伴う疾患の治療に用いられる薬効成分、例えば血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、抗糖尿病剤、感染治療薬、胃腸薬、などを挙げることができる。 For example, examples of analgesics and pain relieving agents that can be administered with the present compound (1) are not particularly limited as long as they have an analgesic action or a pain relieving action. For example, non-narcotic analgesics or narcotics Analgesics such as sex analgesics; anti-inflammatory agents such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), steroids or anti-rheumatic agents; migraine preparations such as beta-adrenergic blockers, ergot derivatives, or isometheptene; A tricyclic antidepressant such as imipramine; an antiepileptic drug such as gabapentin, carbamazepine, topiramate, sodium valproate, or phenytoin; an α ₂ stimulant; or a selective serotonin reuptake inhibitor / selective norepinephrine uptake inhibitor, or Cite their combinations It can be. Examples of other medicinal ingredients include medicinal ingredients used in the treatment of painful diseases, such as angiogenesis inhibitors, antineoplastic agents, antidiabetic agents, infection treatment agents, and gastrointestinal agents.

次に、製造例、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲に限定されない。 Next, although a manufacture example, an experiment example, and an Example are given and this invention is demonstrated, it is not limited to the range of this invention.

〔製造例１〕６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物および６，８−ジメルカプトオクタン酸・亜鉛キレートモノエタノールアミン（アミノエタノール）塩
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇをメタノール７０ｍＬに溶かし、亜鉛未３．０ｇおよび１Ｎ−塩酸４０ｍＬを加えて５０℃で１時間撹拌した。つぎに、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取する。これを水１５０ｍＬに懸濁して置き、２Ｎ−水酸化ナトリウムで約ｐＨ９にして溶解し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、これにエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶させることで掲題の６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物６．０ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 1] 6,8-dimercaptooctanoic acid sodium / zinc chelate compound and 6,8-dimercaptooctanoic acid / zinc chelate monoethanolamine (aminoethanol) salt 6.2 g of DL-α-lipoic acid in 70 mL of methanol Then, 3.0 g of zinc not added and 40 mL of 1N hydrochloric acid were added and stirred at 50 ° C. for 1 hour. Next, the zinc in the end reaction is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and water is added to this, and the precipitated white crystals are collected by filtration. This was suspended in 150 mL of water, dissolved with 2N sodium hydroxide to about pH 9 and dissolved, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated, ethanol was added to the filtrate, and the precipitated white crystals were collected by filtration and recrystallized from water / ethanol to obtain 6.0 g of the title 6,8-dimercaptooctanoic acid sodium / zinc chelate compound. . mp. 300 ° C. or higher, TLC, Rf = 0.88 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

また、上記の水酸化ナトリウムの代わりにモノエタノールアミンを用いることで、６，８−ジメルカプトオクタン酸・亜鉛キレートモノエタノールアミン（アミノエタノール）塩８．５ｇを得た。ｍｐ．１３７〜１３９℃。 Further, by using monoethanolamine instead of the above sodium hydroxide, 8.5 g of 6,8-dimercaptooctanoic acid / zinc chelate monoethanolamine (aminoethanol) salt was obtained. mp. 137-139 ° C.

〔製造例２〕６，８−ジメルカプトオクタン酸エチル・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸エチル３．５ｇをテトラハイドロフラン６０ｍＬに溶かし、これに亜鉛末２．０ｇおよび７０％酢酸水溶液４０ｍＬを加えて、５０℃で２時間撹伴した。次いで、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮し、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、酢酸／水から再結晶させて掲題の金属キレート化合物３．６ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。 [Production Example 2] 3.5 g of ethyl 6,8-dimercaptooctanoate / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid was dissolved in 60 mL of tetrahydrofuran, and 2.0 g of zinc powder and 40 mL of 70% aqueous acetic acid solution were added thereto. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Next, zinc in the end reaction was filtered off, the filtrate was concentrated, water was added to this, and the precipitated white crystals were collected by filtration and recrystallized from acetic acid / water to obtain 3.6 g of the title metal chelate compound. . mp. Decompose gradually from around 290 ° C. TLC, Rf = 0.88 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例３〕６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸アミド４．２ｇをテトラハイドロフラン７０ｍＬに溶かし、これに亜鉛末２．５ｇおよび５０％酢酸水溶液３０ｍＬを加えて５０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を留去した後、析出した亜鉛混じりの結晶を濾取し、水およびエタノールで洗い、酢酸／水から再結晶させて、白色結晶の掲題の金属キレート化合物４．５ｇを得た。ｍｐ．２５７〜２５９℃、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。 [Production Example 3] 4.2 g of 6,8-dimercaptooctanoic acid amide / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid amide was dissolved in 70 mL of tetrahydrofuran, and 2.5 g of zinc dust and 30 mL of 50% acetic acid aqueous solution were added thereto. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Next, after the solvent was distilled off, the precipitated crystals mixed with zinc were collected by filtration, washed with water and ethanol, and recrystallized from acetic acid / water to obtain 4.5 g of the title metal chelate compound as white crystals. mp. 257-259 ° C., TLC, Rf = 0.80 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例４〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびグリシン１．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルグリシンナトリウム（ｍｐ．２１８〜２２０℃）を経て、白色結晶の掲題の金属キレート化合物３．９ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から分解、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。 [Production Example 4] Using 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) glycine sodium / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 1.9 g of glycine, N-α-lipoylglycine sodium ( mp.218-220 ° C.) to obtain 3.9 g of the title metal chelate compound as white crystals. mp. Decomposition from around 297 ° C., TLC, Rf = 0.64 (chloroform: methanol: water = 5: 4: 1).

〔製造例５〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸モノナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アスパラギン酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、白色結晶の掲題の金属キレート化合物４．２ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。 [Production Example 5] Using 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) aspartic acid monosodium / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 2.9 g of L-aspartic acid, N-α- After passing through sodium lipoylaspartate (mp. 300 ° C. or higher), 4.2 g of the title metal chelate compound as white crystals was obtained. mp. Decomposes from around 295 ° C. TLC, Rf = 0.53 (chloroform: methanol: water = 5: 4: 1).

〔製造例６）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−メチオニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルメチオニン（ｍｐ．１０８〜１０９℃）を経て、白色結晶の掲題化合物２．８ｇを得た。ｍｐ．２６０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 6] Using 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) methionine sodium / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 3.5 g of L-methionine, N-α-lipoylmethionine (Mp.108-109 ° C.) to give 2.8 g of the title compound as white crystals. mp. Decomposes from around 260 ° C. TLC, Rf = 0.82 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例７〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン・亜キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−システイン２．６ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルシステインナトリウム（ｍｐ．１５０℃付近から分解）を経て、白色結晶の掲題化合物４．１ｇを得た。ｍｐ．２８０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７１（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。 [Production Example 7] Using N- (6,8-dimercaptooctanoyl) cysteine / sulfite compound DL-α-lipoic acid 4.2 g and L-cysteine 2.6 g, N-α-lipoylcysteine sodium (Decomposition from around mp. 150 ° C.) to give 4.1 g of the title compound as white crystals. mp. Decomposes from around 280 ° C. TLC, Rf = 0.71 (chloroform: methanol: water = 5: 4: 1).

〔製造例８〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−フェニルアラニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リボイルフェニルアラニン（ｍｐ．１５４〜１５６℃）を経て、白色結晶の掲題化合物３．９ｇを得た。ｍｐ．２７０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 8] Using 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) phenylalanine sodium / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 3.5 g of L-phenylalanine, N-α-riboylphenylalanine (Mp.154-156 ° C.) to give 3.9 g of the title compound as white crystals. mp. Decomposes from around 270 ° C. TLC, Rf = 0.82 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例９〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−アミノ酪酸２．３ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸（ｍｐ．２３５℃付近から分解）を経て、白色結晶の掲題化合物５．２ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７０（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１)。 [Production Example 9] Using 4.2 g of sodium N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -4-aminobutyrate / zinc chelate DL-α-lipoic acid and 2.3 g of 4-aminobutyric acid, N— Through α-lipoyl-4-aminobutyric acid (mp. decomposition from around 235 ° C.), 5.2 g of the title compound as white crystals was obtained. mp. Decomposes from around 297 ° C. TLC, Rf = 0.70 (chloroform: methanol: water = 5: 4: 1).

〔製造例１０〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび６−アミノヘキサン酸３．０ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸ナトリウム（ｍｐ．２００〜２０２℃）を経て、白色結晶の掲題化合物２．０ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。 [Production Example 10] Using 4.2 g of sodium N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -6-aminohexanoate / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 3.0 g of 6-aminohexanoic acid, Via sodium N-α-lipoyl-6-aminohexanoate (mp. 200-202 ° C.), 2.0 g of the title compound as white crystals was obtained. mp. Decomposes from around 295 ° C. TLC, Rf = 0.84 (chloroform: methanol: water = 5: 4: 1).

〔製造例１１〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアントラニル酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、白色結晶の掲題化合物２．１ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 11] By using 4.2 g of sodium N- (6,8-dimercaptooctanoyl) anthranilate / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 2.9 g of anthranilic acid, N-α-lipoylanthranyl Through sodium acid (mp. 300 ° C. or higher), 2.1 g of the title compound as white crystals was obtained. mp. Decomposes from around 290 ° C. TLC, Rf = 0.88 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例１２］Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇおよび２−アミノエタンスルホン酸４．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（ｍｐ．２３５〜２３７℃）を経て、白色結晶の掲題化合物４．５ｇを得た。ｍｐ．２９３℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 12] Using 6.2 g of sodium N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2-aminoethanesulfonate / zinc chelate DL-α-lipoic acid and 4.5 g of 2-aminoethanesulfonic acid After passing through sodium N-α-lipoylaminoethanesulfonate (mp. 235 to 237 ° C.), 4.5 g of the title compound as white crystals was obtained. mp. Decomposes from around 293 ° C. TLC, Rf = 0.51 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例１３〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−４−ハイドロキシプロリン２．８ｇから白色結晶の掲題化合物４．９ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 13] Title compound 4 of white crystals from 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) hydroxyproline sodium / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 2.8 g of L-4-hydroxyproline .9 g was obtained. mp. 300 ° C or higher. TLC, Rf = 0.66 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例１４〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ヒスチジン３．４ｇから白色粉末結晶の掲題化合物５．８ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。当該化合物は水によく溶解し、アルコールやエーテルに溶解しない。 [Production Example 14] N- (6,8-dimercaptooctanoyl) histidine sodium / zinc chelate compound 4.2 g of L-histidine 3.4 g and L-histidine 3.4 g of the title compound 5.8 g of white powder crystals Obtained. mp. 300 ° C or higher. TLC, Rf = 0.39 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2). The compound dissolves well in water and does not dissolve in alcohol or ether.

〔製造例１５〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−グルタミン酸３．５ｇから白色結晶の掲題化合物５．７ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 15] 5.7 g of the title compound as white crystals was obtained from 4.2 g of sodium N- (6,8-dimercaptooctanoyl) glutamate / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 3.5 g of L-glutamic acid. It was. mp. 300 ° C or higher. TLC, Rf = 0.74 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例１６〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−スレオニン２．６ｇから白色結晶の掲題化合物５．５ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 16] N- (6,8-dimercaptooctanoyl) threonine sodium zinc / chelate compound DL-α-lipoic acid (4.2 g) and L-threonine (2.6 g) give 5.5 g of the title compound as white crystals. It was. mp. 300 ° C or higher. TLC, Rf = 0.73 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例１７〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アラニン２．１ｇから白色結晶の掲題化合物５．４ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 17] N- (6,8-dimercaptooctanoyl) alanine sodium zinc chelate compound DL-α-lipoic acid 4.2 g and L-alanine 2.1 g were used to obtain 5.4 g of the title compound as white crystals. It was. mp. Decomposes from around 290 ° C. TLC, Rf = 0.78 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例１８〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−セリン２．４ｇから白色結晶の掲題化合物５．０ｇを得た。ｍｐ．２８５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 18] N- (6,8-dimercaptooctanoyl) serine sodium / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid (4.2 g) and L-serine (2.4 g) give white crystalline title compound (5.0 g). It was. mp. Decompose gradually from around 285 ° C. TLC, Rf = 0.64 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例１９〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ノルロイシン３．０ｇからＮ−α−リポイルノルロイシン（ｍｐ．１２０〜１２１℃）を得て、白色結晶の掲題化合物５．１ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．９０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 19] From 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) norleucine sodium / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 3.0 g of L-norleucine to N-α-lipoylnorleucine ( mp.120-121 ° C.) to give 5.1 g of the title compound as white crystals. mp. Decompose gradually from around 295 ° C. TLC, Rf = 0.90 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２０〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−５−ハイドロキシトリプトファン５．０ｇから灰白色結晶の掲題化合物６．５ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 20] N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -5-hydroxytryptophan sodium / zinc chelate DL-α-lipoic acid 4.2 g and L-5-hydroxytryptophan 5.0 g 6.5 g of the title compound was obtained. mp. Decomposes from around 290 ° C. TLC, Rf = 0.81 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２１〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＤ−ペニシラミン３．５ｇから白色結晶の掲題化合物６．０ｇを得た。ｍｐ．２８０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 21] 6.0 g of the title compound as white crystals was obtained from 4.2 g of sodium N- (6,8-dimercaptooctanoyl) penicillamine / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 3.5 g of D-penicillamine. It was. mp. Decompose gradually from around 280 ° C. TLC, Rf = 0.80 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２２〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびβ−アラニン２．０ｇから白色結晶の掲題化合物５．８ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８３（ｎ-ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 22] N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -3-aminopropionic acid sodium / zinc chelate compound Title compound of white crystals from 4.2 g of β-alanine and 2.0 g of β-alanine 5.8 g was obtained. mp. Decompose gradually from around 295 ° C. TLC, Rf = 0.83 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２３〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物（別名、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−トラネキサム酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物）
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−トランスアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸３．５ｇから白色結晶の掲題化合物５．８ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 23] N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -4-transaminomethyl-1-cyclohexanecarboxylate / zinc chelate compound (also known as N- (6,8-dimercaptooctanoyl)- Sodium tranexamic acid / zinc chelate compound)
5.8 g of the title compound as white crystals was obtained from 4.2 g of DL-α-lipoic acid and 3.5 g of 4-transaminomethylcyclohexanecarboxylic acid. mp. Decomposes gradually from around 297 ° C. TLC, Rf = 0.81 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２４］Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびスルファニル酸３．８ｇから白色結晶の掲題化合物５．４ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 24] 5.4 g of the title compound as white crystals was obtained from 4.2 g of sodium N- (6,8-dimercaptooctanoyl) sulfanilate / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 3.8 g of sulfanilic acid. It was. mp. 300 ° C or higher. TLC, Rf = 0.57 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２５〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびトリエチルアミン２．４ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶かして撹件下−５℃に冷却し、これにクロル炭酸エチル２．４ｇを徐々に滴下した。滴下終了２０分後、さらに、イソプロピルアミン１．５ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶かしたものを速やかに加えて３０分間撹拌し、室温に戻してから更に１時間撹拌した。これを減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加えて冷却し、析出した淡黄色結晶を濾取した。これをテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍＬに溶かし、５０％酢酸水溶液２０ｍＬおよび亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃で２時間撹拌した後、未反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮した。残渣に水を加えて析出した白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／酢酸／水から再結晶させて掲題合物５．０ｇを得た。ｍｐ．２７１〜２７３℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 25] 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) isopropylamine / zinc chelate DL-α-lipoic acid and 2.4 g of triethylamine were dissolved in 50 mL of acetonitrile and the mixture was stirred at -5 ° C. After cooling, 2.4 g of ethyl chlorocarbonate was gradually added dropwise. 20 minutes after the completion of the dropwise addition, a solution of 1.5 g of isopropylamine dissolved in 30 mL of acetonitrile was quickly added and stirred for 30 minutes. After returning to room temperature, the mixture was further stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue and the mixture was cooled, and the precipitated pale yellow crystals were collected by filtration. This was dissolved in 60 mL of tetrahydrofuran (THF), 20 mL of 50% aqueous acetic acid solution and 2.0 g of zinc dust were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Unreacted zinc was filtered off, and the filtrate was concentrated. Water was added to the residue, and the precipitated white crystals were collected by filtration and recrystallized from THF / acetic acid / water to obtain 5.0 g of the title compound. mp. 271-273 ° C. TLC, Rf = 0.89 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２６〕Ｎ−（６，８−ジメルカブトオクタノイル）−２−アミノエタノール・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびモノエタノールアミン１．５ｇを用いて白色結晶の掲題化合物４.２ｇを得た。ｍｐ．２９８℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 26] Title of white crystals using 4.2 g of N- (6,8-dimerkabutoctanoyl) -2-aminoethanol / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 1.5 g of monoethanolamine 4.2 g of compound was obtained. mp. Decomposes gradually from around 298 ° C. TLC, Rf = 0.77 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２７］Ｎ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＯ−メチルセロトニン４．０ｇを用いて、白色結晶の掲題化合物６．５ｇを得た。ｍｐ．２１０〜２１２℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 27] Using 4.2 g of N- (5,8-dimercaptooctanoyl) 5-O-methyl serotonin / zinc chelate DL-α-lipoic acid and 4.0 g of O-methyl serotonin, white crystals Of the title compound was obtained. mp. 210-212 ° C. TLC, Rf = 0.84 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２８〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび２−アミノピリジン２．２ｇを用いて白色結晶の掲題化合物５．３ｇを得た。ｍｐ．２４３〜２４５℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 28] Title of white crystal using 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2-aminopyridine / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 2.2 g of 2-aminopyridine 5.3 g of compound was obtained. mp. 243-245 ° C. TLC, Rf = 0.87 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例２９〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸エチル３．６ｇを用いて白色結晶（ＴＨＦ−酢酸−水から再結晶)の掲題化合物４．６ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 29] Using 4.2 g of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) anthranilate / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid and 3.6 g of ethyl anthranilate, white crystals (THF-acetate- 4.6 g of the title compound (recrystallized from water) was obtained. mp. Decompose gradually from around 290 ° C. TLC, Rf = 0.88 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例３０〕Ｎ ^ε ー（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇ、トリエチルアミン２．４ｇおよびクロル炭酸エチル２．４ｇをアセトニトリル５０ｍＬ中、冷却下で混合酸無水物とし、これにＬ−リジン３．１ｇ、硫酸銅（５水和物）５．５ｇおよび水酸化ナトリウム２．０ｇを水６０ｍＬに溶かしたものを加えて反応させた。析出したＮ^ε−（α−リポイル）リジンの銅塩を濾取し、水およびメタノールで洗った後、これを７０％の酢酸水溶液にサスペンドして置き、硫化水素で銅を硫化銅として濾別した。濾液を濃縮し、残渣にメタノールを加えて析出した淡黄色の結晶３．５ｇを濾取した。ｍｐ．２５４〜２５５℃。 [Production Example 30] Cooling 4.2 g of N ^ε- (6,8-dimercaptooctanoyl) lysine / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid, 2.4 g of triethylamine and 2.4 g of ethyl chlorocarbonate in 50 mL of acetonitrile. A mixed acid anhydride was used under the reaction. To this, 3.1 g of L-lysine, 5.5 g of copper sulfate (pentahydrate) and 2.0 g of sodium hydroxide dissolved in 60 mL of water were added and reacted. The precipitated copper salt of N ^ε- (α-lipoyl) lysine was collected by filtration, washed with water and methanol, then suspended in a 70% aqueous acetic acid solution, and filtered with copper sulfide as copper sulfide with hydrogen sulfide. did. The filtrate was concentrated, and 3.5 g of pale yellow crystals deposited by adding methanol to the residue were collected by filtration. mp. 254-255 ° C.

つぎに、これを６０％酢酸水溶液に溶かし、亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃で３時間撹伴し、亜鉛を濾別した後、濾液を濃縮し、これにメタノールを加えて析出した白色結晶の掲題化合物３．４ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 Next, this was dissolved in a 60% aqueous acetic acid solution, 2.0 g of zinc powder was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. After the zinc was filtered off, the filtrate was concentrated, and methanol was added thereto to precipitate it. 3.4 g of the title compound as white crystals was obtained. mp. Decompose gradually from around 295 ° C. TLC, Rf = 0.47 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例３１〕Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシンジナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−アスパラチイルグリシン２．１ｇを用いて、同様にして、Ｎ−（α−リポイル)アスパラチイルグリシンナトリウムを径由して、掲題化合物の白色結晶３．１ｇを得た。ｍｐ．２７０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。 [Production Example 31] N- (6,8-dimercaptooctanoyl) aspartiylglycine disodium / zinc chelate compound 2.1 g of DL-α-lipoic acid and 2.1 g of L-aspartiylglycine were used in the same manner. As a result, 3.1 g of white crystals of the title compound were obtained from N- (α-lipoyl) aspartiylglycine sodium. mp. Decompose gradually from around 270 ° C. TLC, Rf = 0.54 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

〔製造例３２〕Ｎ−（ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−スレオニルグリシン２．１ｇを用いて、掲題化合物の淡黄白色結晶２．６ｇを得た。ｍｐ．２６０℃付近から徐々に分解、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。 [Production Example 32] N- (dimercaptooctanoyl) threonylglycine sodium / zinc chelate compound DL-α-lipoic acid 2.1 g and L-threonylglycine 2.1 g 2.6 g of white crystals were obtained. mp. Slow decomposition from around 260 ° C., TLC, Rf = 0.60 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 2).

実験例１
以下の実験例では、疼痛に対する本発明の金属キレート化合物（１）の鎮痛効果を調べた。なお、本発明の金属キレート化合物（１）として、製造例１４で調製した下式のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物（以下、単に「DHLHZn」という）を用いた。 Experimental example 1
In the following experimental examples, the analgesic effect of the metal chelate compound (1) of the present invention on pain was examined. In addition, as the metal chelate compound (1) of the present invention, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -L-histidine sodium / zinc chelate compound (hereinafter simply referred to as “DHLHZn”) prepared in Production Example 14 Used).

痛みを惹起する物質としてフロイント完全アジュバント（FCA：ROCKRAND製）を用いて疼痛モデル動物を作成し、機械的刺激に対する足引っ込め時間を測定することで、本発明の金属キレート化合物の鎮痛効果（疼痛軽減効果、疼痛緩和効果）を評価した。なお、データはすべてMann-WhitneyのＵ検定を行い、P<0.05を統計的有意とした。 A pain model animal was created using Freund's complete adjuvant (FCA: manufactured by ROCKRAND) as a substance causing pain, and the analgesic effect (pain reduction) of the metal chelate compound of the present invention was measured by measuring the paw withdrawal time for mechanical stimulation. Effect, pain relieving effect). All data were subjected to Mann-Whitney U test, and P <0.05 was considered statistically significant.

（１）被験動物
体重２００-２５０ｇの雄ＳＤラット（６週齢）を使用した。ラットはすべて、実験前後に食物と水に無制限に摂取できるようにした。研究は国立大学法人大分大学医学部の動物研究の倫理委員会によって承認された。すべてのプロトコルは国立衛生研究所（NIH）のガイドラインに沿って行った。かかるラットを無作為に、生理食塩水（0.3ml）投与群（以下、「生食投与群」という）（ｎ＝７）とDHLHZn（10mg/kg）投与群（以下、「DHLHZn投与群」という）（ｎ＝７）の２群に分けた。各群の各ラットの左足底にＦＣＡを、また右足底に生理食塩水をそれぞれ皮下注射により投与し（1.0 ml/kg）、亜急性疼痛モデル動物を作成した。 (1) Test animals Male SD rats (6 weeks old) weighing 200-250 g were used. All rats were allowed unlimited access to food and water before and after the experiment. The study was approved by the Animal Research Ethics Committee of Oita University School of Medicine. All protocols were in accordance with National Institutes of Health (NIH) guidelines. Randomly administer such rats to saline (0.3 ml) administration group (hereinafter referred to as “saline diet administration group”) (n = 7) and DHLHZn (10 mg / kg) administration group (hereinafter referred to as “DHLHZn administration group”) It was divided into two groups (n = 7). Subacute pain model animals were prepared by administering FCA to the left sole of each rat in each group and physiological saline to the right sole by subcutaneous injection (1.0 ml / kg).

（２）実験方法
上記で作成した亜急性疼痛モデル動物の「DHLHZn投与群」に上記本化合物（DHLHZn）を、また「生食投与群」に生理食塩水を、それぞれ７日間、１日２回の割合で連日皮下投与し、DHLHZnの鎮痛効果をplanter testにて評価した。 (2) Experimental method The compound (DHLHZn) was added to the “DHLHZn administration group” of the subacute pain model animal prepared above, and physiological saline was added to the “saline administration group” for 7 days, twice a day. It was subcutaneously administered daily at a rate, and the analgesic effect of DHLHZn was evaluated by a planter test.

具体的には、ラットの足底に熱刺激を与えると、ラットは痛みを感じたところで足を引っ込める。すなわち、痛みが強いほど短時間で足を引っ込めることになる。そこで、本化合物（DHLHZn）の投与から１日目〜７日目の毎日、疼痛モデル動物の両足底に熱刺激を与え、各足（左足：FCA投与、右足：生食投与）を引っ込めるまでの時間（秒）（以下、これを「逃避時間（Latency of response）」という）を測定した。 Specifically, when a thermal stimulus is applied to the sole of the rat, the rat retracts the foot when it feels pain. In other words, the stronger the pain, the shorter the leg can be withdrawn. Therefore, every day from day 1 to day 7 after administration of this compound (DHLHZn), heat stimulation was applied to both soles of pain model animals, and each leg (left foot: FCA administration, right foot: saline administration) was retracted. (Seconds) (hereinafter referred to as “Latency of response”).

（３）実験結果
結果を図１に示す。図１中、―■―「DHLHZn＋FCA」は「DHLHZn投与群」のFCA投与足（左足）の結果、―●―「Saline＋FCA」は「生食投与群」のFCA投与足（左足）の結果、―▲―「DHLHZnのみ」は「DHLHZn投与群」の生理食塩水投与足（右足）の結果、―◆―「Salineのみ」は「生食投与群」の生理食塩水投与足（右足）の結果を示す。 (3) The result of the experiment is shown in FIG. In Fig. 1,-■-"DHLHZn + FCA" is the result of the FCA-administered foot (left foot) in the "DHLHZn-administered group";-"DHLHZnonly" shows the result of the saline-treated foot (right foot) of the "DHLHZn-administered group", and-◆-"Saline only" shows the result of the saline-treated foot (right foot) of the "saline-administered group".

その結果、「DHLHZn＋FCA」（「DHLHZn投与群」のFCA投与足）では１日目と２日目は、疼痛閾値の有意な改善は認められなかったが、３日目から逃避時間が有意に延長し（疼痛閾値改善）、以降７日目まで継続して著明な延長（疼痛閾値改善）を認めた。一方、「Saline＋FCA」（「生食投与群」のFCA投与足）は、１日目も７日目も逃避時間にあまり差異がなく、７日目も１日目と同様に痛みが持続していることが確認された。すなわち、「生食投与群」のFCA投与足と比べて、「DHLHZn投与群」のFCA投与足は逃避時間が長く、DHLHZnを投与することにより痛みをあまり強く感じない状態になることが確認された。以上に示すように、FCAを用いた亜急性疼痛モデル動物に対してDHLHZnを皮下投与することで疼痛閾値が有意に改善されたことから、DHLHZnを始めとする本化合物は急性及び慢性疼痛に対する鎮痛薬として有用であるといえる。 As a result, in "DHLHZn + FCA" (FCA-administered leg of "DHLHZn administration group"), the pain threshold was not significantly improved on the first and second days, but the escape time was significantly extended from the third day. (Pain threshold improvement) and continued to extend until the 7th day thereafter (pain threshold improvement). On the other hand, “Saline + FCA” (FCA-administered leg of “Raw diet group”) has little difference in escape time on day 1 and day 7, and pain continues on day 7 as well as day 1. It was confirmed. That is, it was confirmed that the FCA-administered feet in the “DHLHZn-administered group” have a longer escape time compared to the FCA-administered feet in the “raw food-administered group”, and the pain is not felt so strongly by administering DHLHZn. . As shown above, the pain threshold was significantly improved by subcutaneous administration of DHLHZn to subacute pain model animals using FCA, so this compound including DHLHZn is an analgesic for acute and chronic pain. It can be said that it is useful as a medicine.

また、DHLHZnそのものに痛みを惹起するような作用や、鎮静を起こす作用はないことが確認された。また、実験データは示さないが、DHLHZnは、腎機能などの生体臓器に対しても影響を及ばせず、安全な化合物であることが確認された。 In addition, it was confirmed that DHLHZn itself has no action causing pain or sedation. Although experimental data are not shown, it was confirmed that DHLHZn is a safe compound without affecting biological organs such as renal function.

実験例２
実験例１の実験後、「生食投与群」のFCA投与足（以下「Ａ群」という）、「生食投与群」の生食投与足（以下「Ｂ群」という）、および「DHLHZn投与群」のFCA投与足（以下「Ｃ群」という）からそれぞれ組織を採取した。得られた各組織について、下記試験を行い、DHLHZnの抗炎症作用を評価した。 Experimental example 2
After the experiment of Experimental Example 1, the FCA-administered foot (hereinafter referred to as “Group A”) of the “raw food administration group”, the raw food-administration foot (hereinafter referred to as “Group B”) of the “raw food administration group”, and Tissues were collected from each FCA-administered paw (hereinafter referred to as “Group C”). The obtained tissue was subjected to the following test to evaluate the anti-inflammatory effect of DHLHZn.

（１）組織ヘマトキシリン・エオシン染色
Ａ〜Ｃ群から採取した各組織を１０％ホルマリン中性リン酸緩衝液で固定した。次いで、定法に従ってパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリン・エオシン染色（ＨＥ染色）した後にデジタルカメラ（オリンパス社製のDP11）にて撮影した。 (1) Tissue hematoxylin and eosin staining Each tissue collected from groups A to C was fixed with 10% formalin neutral phosphate buffer. Next, paraffin sections were prepared according to a conventional method, and after hematoxylin and eosin staining (HE staining), they were photographed with a digital camera (DP11 manufactured by Olympus).

結果を図２に示す。 The results are shown in FIG.

この結果からわかるように、DHLHZnの投与は炎症部位における各種炎症細胞の浸潤を抑制できることが示された。 As can be seen from this result, it was shown that administration of DHLHZn can suppress infiltration of various inflammatory cells at the inflammatory site.

（２）組織ミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性の測定
Ａ〜Ｃ群から採取した各組織について、好中球集積のマーカー酵素であるミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性を、下記方法により測定した。 (2) Measurement of tissue myeloperoxidase (MPO) activity For each tissue collected from groups A to C, myeloperoxidase (MPO) activity, which is a marker enzyme for neutrophil accumulation, was measured by the following method.

Ａ〜Ｃ群から採取した各組織をホモジネートし、遠心後の上清液に、過酸化水素と検出試薬としてＡＤＨＰ（10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine）を添加し、生成する蛍光物質（resorufin）をマイクロプレートリーダーにより検出した（Ex 530-540nm/Em 585-595nm）。なお、ＭＰＯ活性（unit/g）は標準物質としてＭＰＯを用いて作成した検量線から算出した。 Each tissue collected from groups A to C is homogenized, and after addition of hydrogen peroxide and ADHP (10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine) as a detection reagent to the supernatant after centrifugation, the resulting fluorescent substance (resorufin ) Was detected by a microplate reader (Ex 530-540 nm / Em 585-595 nm). The MPO activity (unit / g) was calculated from a calibration curve prepared using MPO as a standard substance.

結果を図３に示す。 The results are shown in FIG.

この結果からわかるように、「DHLHZn投与群」のFCA投与足（Ｃ群）において、組織ＭＰＯ活性が有意に抑制されていた。このことから、DHLHZnの投与により、FCAによって誘導された炎症（好中球集積を伴う炎症）が有意に抑制されることが確認された。この結果から、DHLHZnは抗炎症作用を有し、それに伴い鎮痛作用を発揮すると考えられる。 As can be seen from the results, tissue MPO activity was significantly suppressed in the FCA-administered foot (Group C) of the “DHLHZn-administered group”. From this, it was confirmed that the administration of DHLHZn significantly suppressed the inflammation induced by FCA (inflammation with neutrophil accumulation). From this result, it is considered that DHLHZn has an anti-inflammatory action and, accordingly, exhibits an analgesic action.

実施例
〔製剤実施例１〕内服錠
製造例１〜３２のいずれかの化合物３０ｍｇ
乳糖８０ｍｇ
馬鈴薯澱粉１７ｍｇ
ボリエチレングリコール６０００３ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として常法により成型する。 Example [Formulation Example 1] Oral Tablets 30 mg of any compound of Production Examples 1 to 32
Lactose 80mg
Potato starch 17mg
Polyethylene glycol 6000 3mg
The above ingredients are molded by a conventional method as a material for one tablet.

〔製剤実施例２〕注射剤
製造例１〜３２のいずれかの化合物１．０９
マニトール４．０９
注射用蒸留水残部
全量１００ｍＬ
以上を常法により混合溶解させ注射剤とする。 [Formulation Example 2] Injectable Compound Any of Preparation Examples 1 to 32 1.09
Manitol 4 09
Distilled water for injection balance 100mL
The above is mixed and dissolved by a conventional method to prepare an injection.

Claims

An analgesic comprising as an active ingredient a metal chelate compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

(In the formula, R represents an OH group, an O-lower alkyl group, an amino group, an N-substituted amino group, an amino acid residue, or a peptide residue, and M represents a pharmaceutically acceptable metal).

The metal chelate compound (1) comprises 6,8-dimercaptooctanoic acid lower alkyl ester, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amine, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid, and N The analgesic according to claim 1, which is at least one metal chelate compound selected from the group consisting of-(6,8-dimercaptooctanoyl) dipeptide.

N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amine metal chelate compound is 6,8-dimercaptooctanoic acid amide metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2-aminoethanol metal chelate N- (6,8-dimercaptooctanoyl) isopropylamine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) 5-O-methyl serotonin metal chelate and N- (5,8-dimercaptooctanoyl) The analgesic according to claim 2, which is at least one member selected from the group consisting of) -2-aminopyridine metal chelate compounds.

The metal chelate compound of N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid is N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -α-amino acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) The analgesic according to claim 2, which is at least one selected from the group consisting of -ω-amino acid metal chelates and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) special amino acid metal chelates.

N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -α-amino acid metal chelate is N- (6,8-dimercaptooctanoyl) glycine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) alanine metal Chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) threonine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) serine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) aspartate metal chelate N- (6,8-dimercaptooctanoyl) glutamic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) phenylalanine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) methionine metal chelate, N -(6,8-dimercaptooctanoyl) norleucine metal chelate, N- (6,8- Mercaptooctanoyl) cysteine metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) hydroxyproline metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) histidine metal chelate, N- (6,8-dimercapto Octanoyl) -5-hydroxytryptophan metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) penicillamine metal chelate and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) lysine metal chelate compound The analgesic according to claim 4, which is one type.

N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -ω-amino acid metal chelate and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) special amino acid metal chelate compound are N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -3-aminopropionic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -4-aminobutyric acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -6-aminohexanoic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -4-transaminomethyl-1-cyclohexanecarboxylic acid metal chelate, N- (6,8-dimercaptooctanoyl) -2-aminoethanesulfonic acid metal chelate, N -(6,8-dimercaptooctanoyl) sulfanilic acid metal chelate and N- (6,8-dimercaptoocta Yl) are those selected from the group consisting of anthranilic acid metal chelate, analgesics according to claim 4.

N- (6,8-dimercaptooctanoyl) dipeptide metal chelate compound is an N- (6,8-dimercaptooctanoyl) aspartiylglycine metal chelate and N- (6,8-dimercaptooctanoyl) thread. The analgesic according to claim 2, which is selected from the group consisting of onylglycine metal chelate compounds.

The analgesic according to any one of claims 1 to 7, wherein the metal is zinc.

The analgesic according to any one of claims 1 to 8, wherein the pain to be treated is acute pain or chronic pain.

The analgesic according to any one of claims 1 to 9, wherein the pain to be treated is nociceptive pain, neuropathic pain or psychogenic pain.