JP2011184330A - Method for producing n-oxycarbonyl-(2s)-oxycarbonyl-(5s)-phosphonylpyrrolidine derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法である。詳しくは、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体とリン酸エステル誘導体を反応させて製造するＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法に関する。 The present invention is a method for producing a novel N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative. Specifically, a method for producing an N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative produced by reacting an N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative with a phosphate ester derivative About.
２位にオキシカルボニル基、５位にホスホニル基を有するＮ−オキシカルボニルピロリジン誘導体は、エンドセリン転換酵素阻害剤等の生理活性物質の前駆体として極めて重要な化合物である。通常、不斉炭素を有する有機化合物を生理活性物質の前駆体として使用する場合には、不斉炭素の絶対配置によって生理活性が異なるため、混合物としての使用は避け、単一化合物として使用するのが一般的である。 N-oxycarbonylpyrrolidine derivatives having an oxycarbonyl group at the 2-position and a phosphonyl group at the 5-position are extremely important compounds as precursors of physiologically active substances such as endothelin converting enzyme inhibitors. Normally, when an organic compound having an asymmetric carbon is used as a precursor of a physiologically active substance, the physiological activity differs depending on the absolute configuration of the asymmetric carbon, so avoid using it as a mixture and use it as a single compound. Is common.
２位にオキシカルボニル基、５位にホスホニル基を有するＮ−オキシカルボニルピロリジン誘導体は、ピロリジン環の２位および５位が、不斉炭素であるため、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｒ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｒ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の四つの異性体が存在し、目的に合わせて、四つの異性体から一つが選ばれて使用される。このため、これら四つの異性体の内、一つの化合物を優先的に製造できる技術は、工業的に極めて重要な技術となる。 Since N-oxycarbonylpyrrolidine derivatives having an oxycarbonyl group at the 2-position and a phosphonyl group at the 5-position are asymmetric carbons at the 2-position and 5-position of the pyrrolidine ring, N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl -(5S) -phosphonylpyrrolidine derivatives, N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives, N-oxycarbonyl- (2R) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidines There are four isomers of the derivative, N-oxycarbonyl- (2R) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative, and one of the four isomers is selected and used according to the purpose. For this reason, the technique which can manufacture one compound preferentially among these four isomers becomes an industrially very important technique.
これら四つの異性体の内、２位の絶対配置がＳとなる二つの異性体に関しては、天然物として入手が容易なＬ−ピログルタミン酸を出発物質として用いれば、既に２位の絶対配置がＳと決定しているため、後は５位のホスホニル基を導入する際に、５位の絶対配置を決めればよいため、合成は極めて容易となる。具体的な製造方法としては、Ｎ−オキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル誘導体を、アルゴン雰囲気下、−７８℃、リチウムトリエチルハイドロボレートで還元することでヘミアセタール体に変換した後、無水酢酸を用いて水酸基をアシル化し、次いで、ルイス酸存在下、トリアルキルリン酸を用いて５位にホスホニル基を導入する合成方法が知られている（非特許文献１参照）。 Of these four isomers, regarding the two isomers whose absolute configuration at the 2-position is S, if L-pyroglutamic acid, which is readily available as a natural product, is used as a starting material, the absolute configuration at the 2-position is already S. Therefore, when the phosphonyl group at the 5-position is introduced later, the absolute configuration at the 5-position only has to be determined, so that the synthesis becomes extremely easy. As a specific production method, an N-oxycarbonyl-L-pyroglutamic acid methyl ester derivative is converted to a hemiacetal form by reduction with lithium triethyl hydroborate in an argon atmosphere at −78 ° C., and then acetic anhydride is converted. A synthesis method is known in which a hydroxyl group is acylated and then a phosphonyl group is introduced into the 5-position using trialkylphosphoric acid in the presence of a Lewis acid (see Non-Patent Document 1).
しかし、かかる方法においては、生成するＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、およびＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体の生成比が、最大でも１．９：１（光学純度３１％ｄｅ）に留まっており、一方の化合物をより優先的に製造するといった点で改善の余地があった。 However, in such a method, the resulting N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative and N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine The production ratio of the derivative remained at a maximum of 1.9: 1 (optical purity 31% de), and there was room for improvement in that one compound was more preferentially produced.
また、上記方法においては、−７８℃という低温において還元反応を実施しなければならないため、工業的により有利な製造方法の開発が望まれていた。 Further, in the above method, since the reduction reaction must be carried out at a low temperature of −78 ° C., the development of an industrially more advantageous production method has been desired.
したがって、本発明の目的は、高選択的にＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。さらには、工業的により有利な方法でＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing an N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative with high selectivity. It is another object of the present invention to provide a method for producing an N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative by an industrially more advantageous method.
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体を出発物質として、ルイス酸存在下、亜リン酸エステル誘導体を反応させることによって、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体をより優先的に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 In view of this situation, as a result of intensive studies, the present inventors have determined that N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative is used as a starting material to react with a phosphite ester derivative in the presence of Lewis acid. It has been found that -oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivatives can be produced more preferentially, and the present invention has been completed.
即ち、本発明は、下記式（Ｉ） That is, the present invention relates to the following formula (I)
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基であり、
Ｒ４は、メチル基、又はエチル基である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と下記式（ＩＩ）
(Where
R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group,
R 4 is a methyl group or an ethyl group. )
N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the following formula (II)
（式中、
Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。）
で示される亜リン酸エステル誘導体をルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
(Where
R 2 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. )
A phosphite derivative represented by the formula (III) is reacted in the presence of a Lewis acid:
（式中、
Ｒ１、およびＲ３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法である。
(Where
R 1 and R 3 have the same meaning as in formula (I),
R 2 has the same meaning as in formula (II). )
Is an N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative represented by the formula:
本発明によれば、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体から亜リン酸エステル誘導体を用いて、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造することが出来る。さらに、比較的、温和な条件でも製造が可能なため、本発明の方法は、工業的利用価値が非常に高い。 According to the present invention, an N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative is obtained using a phosphite derivative from an N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative. It can be preferentially manufactured. Furthermore, since it can be produced even under relatively mild conditions, the method of the present invention has a very high industrial utility value.
本発明は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体を、ルイス酸存在下反応させ、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造するものである。先ず、原料となるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体について説明する。 In the present invention, an N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) and a phosphite ester derivative represented by the above formula (II) are reacted in the presence of a Lewis acid, The N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative represented by (III) is produced. First, the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative used as a raw material will be described.
（Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体）
本発明において、原料となるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体は、下記式（Ｉ）
(N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative)
In the present invention, the starting N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative is represented by the following formula (I):
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基であり、
Ｒ４は、メチル基、又はエチル基である。）
で示される化合物である。
(Where
R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group,
R 4 is a methyl group or an ethyl group. )
It is a compound shown by these.
上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体は、得られるＮ−２−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の構造を決定する上で非常に重要な物質である。 The N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) is a very important substance for determining the structure of the obtained N-2-oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative. It is.
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、調製が容易という点で、メチル基、エチル基が好ましい。 In the above formula (I), R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Here, as the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl Group, cyclopentyl group and the like. Among these groups, a methyl group and an ethyl group are preferable in terms of easy preparation.
上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、調整が容易という点で、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基であることが好ましく、さらに生成物の収率を考慮するとベンジル基であることが好ましい。 In the above formula (I), R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. Here, as the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl Group, cyclopentyl group and the like. Among these groups, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group are preferable because adjustment is easy. In view of the rate, a benzyl group is preferred.
上記式（Ｉ）において、Ｒ４は、メチル基又はエチル基である。 In the above formula (I), R 4 is a methyl group or an ethyl group.
これら基を有する上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体を具体的に例示すると、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−プロピオルキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) having these groups include N-methoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-methoxy. Carbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-methoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N-methoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-methoxycarbonyl-α -Methoxy-L-proline n-butyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-methoxy- L-proline n-propyl ester, N-ester Xyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-butyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-propyloxy Carbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-propiol Xyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-butyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester , -Tert-butyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-methoxy-L -Proline n-butyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-methoxy-L -Proline n-propyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-butyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy -L-proline methyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy -L-proline isopropyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-butyl ester, N-methoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-methoxycarbonyl-α-ethoxy-L -Proline ethyl ester, N-methoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N-methoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl ester, N-methoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n -Butyl Ter, N-ethoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N -Ethoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-butyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-propyl Oxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl ester, N-propyl Oxy Rubonyl-α-ethoxy-L-proline n-butyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-ethoxy- L-proline n-butyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-ethoxy- L-proline n-propyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-butyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-ethoxy-L -Proline methyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-ethoxy-L -Proline isopropyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-butyl ester and the like.
これらの中でも特に、原料として調製が容易な、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル等が特に好適である。 Among these, N-methoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-methoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-methoxy, which are easy to prepare as raw materials -L-proline methyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-methoxy-L- Proline ethyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-methoxy- L-proline meth Ester, N-phenyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N-methoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-methoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N- Ethoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-ethoxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-propyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-propyloxycarbonyl- α -Ethoxy-L-proline ethyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-phenyloxycarbonyl -Α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-phenyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α -Ethoxy-L-proline ethyl ester, N-benzyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester and the like are particularly suitable.
これらＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の幾つかは試薬として入手可能である。また、入手できない場合には、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の前駆体である下記式（ＩV） Some of these N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivatives are available as reagents. In addition, when it is not available, the following formula (IV) which is a precursor of N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative
（式中、Ｒ１、およびＲ３は、上記式（Ｉ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体のα位を公知の方法でアルコキシ化することにより製造できる。本発明に供されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の構造に応じて、Ｎ−オキシカルボニル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体を選択し、公知の方法でアルコキシ化してやればよい。
(In the formula, R 1 and R 3 have the same meanings as in the above formula (I).)
The α-position of the N-oxycarbonyl-L-proline alkyl ester derivative represented by the formula can be produced by alkoxylation by a known method. The N-oxycarbonyl-L-proline alkyl ester derivative may be selected according to the structure of the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative used in the present invention and alkoxylated by a known method.
Ｎ−オキシカルボニル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体のα位をメトキシ化あるいはエトキシ化する方法としては、種々の方法が知られているため、特に限定されるものではない。メトキシ化方法の一例を例示すると、メタノールもしくはエタノール溶媒中、テトラエチルアンモニウムトリフルオロボレートのような四級アンモニウム塩存在下、陽極に炭素、陰極に白金を用いて、定電流酸化する方法等を挙げることができる。本発明においては、このような方法によって製造されたＮ−オキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリン誘導体、およびＮ−オキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリン誘導体が、亜リン酸エステル誘導体との反応に使用することもできる。 There are no particular limitations on the method of methoxylation or ethoxylation of the α-position of the N-oxycarbonyl-L-proline alkyl ester derivative, since various methods are known. An example of a methoxylation method is a constant current oxidation method using carbon as an anode and platinum as a cathode in the presence of a quaternary ammonium salt such as tetraethylammonium trifluoroborate in a methanol or ethanol solvent. Can do. In the present invention, the N-oxycarbonyl-α-methoxy-L-proline derivative and the N-oxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline derivative produced by such a method are combined with a phosphite ester derivative. It can also be used for the reaction.
次に、亜リン酸エステル誘導体について説明する。 Next, the phosphite derivative will be described.
（亜リン酸エステル誘導体）
本発明で使用する亜リン酸エステル誘導体は、下記式（ＩＩ）
(Phosphite derivative)
The phosphite derivative used in the present invention has the following formula (II)
（式中、Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。）で示される化合物である。 (Wherein R 2 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group).
上記式（ＩＩ）において、Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基又はベンジル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、反応性を考慮すると、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基であることが好ましい。さらに、より高い選択性を発揮するという点でメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基であることが好ましい。 In the above formula (II), R 2 is an alkyl group, a phenyl group or a benzyl group having 1 to 5 carbon atoms. Here, as the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl Group, cyclopentyl group and the like. Among these groups, considering the reactivity, R 2 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group. Furthermore, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a phenyl group are preferable in terms of exhibiting higher selectivity.
前記亜リン酸エステル誘導体は、三価の亜リン酸エステル誘導体であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用できる。具体的な亜リン酸エステル誘導体を例示すると、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリｎ−ブチル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリベンジル等を挙げることができる。これらのリン酸エステル誘導体の中でも特に、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と反応して高い選択性を示す、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリｎ−ブチル、亜リン酸トリフェニル、等が好適に使用される。 As the phosphite ester derivative, any trivalent phosphite ester derivative that can be obtained as a reagent can be used without particular limitation. Specific examples of phosphite derivatives include trimethyl phosphite, triethyl phosphite, triisopropyl phosphite, tri-n-butyl phosphite, triphenyl phosphite, tribenzyl phosphite and the like. Can do. Among these phosphate ester derivatives, trimethyl phosphite and triethyl phosphite exhibit high selectivity by reacting with the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I). , Triisopropyl phosphite, tri-n-butyl phosphite, triphenyl phosphite and the like are preferably used.
本発明において、亜リン酸エステル誘導体の使用量は、特に制限はないが、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体とは量論反応であるため、理論的には該Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と等モル量使用することが好ましい。ただし、工業的な生産を考慮すると、亜リン酸エステル誘導体の使用量は、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体１モルに対して、１〜５モルとすることが好ましく、さらに、１〜３モルとすることが好ましい。 In the present invention, the amount of the phosphite derivative is not particularly limited, but is a stoichiometric reaction with the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I). Theoretically, it is preferable to use an equimolar amount with the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative. However, in consideration of industrial production, the use amount of the phosphite derivative is preferably 1 to 5 mol with respect to 1 mol of the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative. , 1 to 3 mol is preferable.
次に、ルイス酸について説明する。 Next, the Lewis acid will be described.
（ルイス酸）
本発明に使用するルイス酸としては、通常試薬として入手可能なルイス酸が何ら制限なく使用できる。これらルイス酸を具体的に例示すると、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、フッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄、トリフルオロメタンスルホン酸鉄、塩化錫、臭化錫、ヨウ化錫、トリフルオロメタンスルホン酸錫、塩化チタン（ＩＶ）、臭化チタン（ＩＶ）、ヨウ化チタン（ＩＶ）、フッ化アンチモン（ＩＩＩ）、フッ化アンチモン（Ｖ）、塩化アンチモン（ＩＩＩ）、塩化アンチモン（Ｖ）、臭化アンチモン（ＩＩＩ）、臭化アンチモン（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等を挙げることができる。これらの中でも、高い選択性と収率を与えるという理由から、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化錫、等を使用するのが特に好適である。
(Lewis acid)
As the Lewis acid used in the present invention, a Lewis acid usually available as a reagent can be used without any limitation. Specific examples of these Lewis acids include boron trifluoride diethyl ether complex, aluminum fluoride, aluminum chloride, aluminum bromide, aluminum trifluoromethanesulfonate, iron chloride, iron bromide, iron iodide, trifluoromethanesulfonic acid. Iron, tin chloride, tin bromide, tin iodide, tin trifluoromethanesulfonate, titanium (IV) chloride, titanium (IV) bromide, titanium (IV) iodide, antimony fluoride (III), antimony fluoride ( V), antimony (III) chloride, antimony chloride (V), antimony bromide (III), antimony bromide (V), cerium trifluoromethanesulfonate, hafnium trifluoromethanesulfonate, lanthanum trifluoromethanesulfonate, trifluoromethanesulfone Neodymium oxide, trifluoro Methanesulfonic acid scandium trifluoromethanesulfonate, yttrium, may be mentioned trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate or the like. Among these, it is particularly preferable to use boron trifluoride diethyl ether complex, aluminum chloride, iron chloride, tin chloride, or the like because it provides high selectivity and yield.
本発明で使用するルイス酸の量は、特に制限されるものではないが、あまり量が多いと後処理工程が煩雑となる上に、生成物の分解反応に寄与するおそれがあり、あまり量が少ないと反応の転化率が低くなるおそれがある。そのため、通常、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体１モルに対して０．５〜５モル、特に０．８〜４モルの範囲から選択するのが好適である。 The amount of Lewis acid used in the present invention is not particularly limited. However, if the amount is too large, the post-treatment process becomes complicated, and there is a possibility that it may contribute to the decomposition reaction of the product. If the amount is too small, the conversion rate of the reaction may be lowered. Therefore, it is usually selected from the range of 0.5 to 5 mol, particularly 0.8 to 4 mol, with respect to 1 mol of the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I). Is preferred.
次に、上記Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記亜リン酸エステル誘導体とを反応させて、該Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体をリン酸エステル化する反応条件、および得られた生成物、該生成物の同定方法、および精製方法について説明する。 Next, the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative and the phosphite ester derivative are reacted to convert the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative into a phosphate ester. The reaction conditions, the obtained product, a method for identifying the product, and a purification method will be described.
（リン酸エステル化の反応、生成物、および精製方法）
本発明は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、ルイス酸の存在下、上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体を反応させるが、この反応（以下、この反応を単に、リン酸エステル化反応とする場合もある）は、有機溶媒中で行うことが好ましい。
(Phosphate esterification reaction, product, and purification method)
In the present invention, an N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) is reacted with a phosphite ester derivative represented by the above formula (II) in the presence of a Lewis acid. This reaction (hereinafter, this reaction may be simply referred to as a phosphoric acid esterification reaction) is preferably performed in an organic solvent.
本発明において、リン酸エステル化反応に使用する有機溶媒は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、およびルイス酸に対して不活性な溶媒であれば特に制限なく使用できる。これらの有機溶媒を具体的に例示すれば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を挙げることができる。これらの有機溶媒の中でも特に、高い収率と反応速度が期待できるという理由から、塩化メチレン、クロロホルムのハロゲン化炭化水素類等、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を使用するのが特に好適である。 In the present invention, the organic solvent used for the phosphoric acid esterification reaction may be an N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) and a solvent inert to Lewis acid. Can be used without any particular restrictions. Specific examples of these organic solvents include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, acetonitrile, propionitrile and the like. Examples thereof include nitriles, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, carbonates such as dimethyl carbonate, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane. Among these organic solvents, use of aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc., especially because halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform are expected because high yield and reaction rate can be expected. Is particularly preferred.
有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、あまり量が少ないとバッチあたりの収量が減少する傾向にあり、経済的ではなく、一方、あまり量が多いと攪拌等に支障をきたすおそれがある。そのため、通常、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の濃度が、好ましくは０．１〜７０質量％、さらに好ましくは１〜６０重量％となるような量を使用する。 The amount of the organic solvent used is not particularly limited, but if the amount is too small, the yield per batch tends to decrease, which is not economical. On the other hand, if the amount is too large, stirring or the like is hindered. There is a fear. Therefore, the concentration of the N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) is usually preferably 0.1 to 70% by mass, more preferably 1 to 60% by weight. Use the correct amount.
本発明において、リン酸エステル化反応は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、ルイス酸、および亜リン酸エステル誘導体を混合することにより実施できる。この際、反応系に原料（Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、および亜リン酸エステル誘導体）、ルイス酸を添加する順序は、特に制限されるものではない。一般的には、有機溶媒中で、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と亜リン酸エステルを混合攪拌した後に、ルイス酸を添加することが好ましい。 In the present invention, the phosphoric esterification reaction can be carried out by mixing an N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I), a Lewis acid, and a phosphite derivative. At this time, the order of adding the raw materials (N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative and phosphite derivative) and Lewis acid to the reaction system is not particularly limited. Generally, it is preferable to add a Lewis acid after mixing and stirring an N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) and a phosphite in an organic solvent. .
このとき、反応温度としては、使用する上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、ルイス酸及び亜リン酸エステル誘導体の種類によって異なるため、一義的に限定できないが、あまり温度が低いと反応速度が著しく遅くなる傾向にあり、あまり温度が高いと副反応を助長するおそれがある。そのため、本発明の方法は、−５０℃未満の温度下でも実施することは可能であるが、通常、−５０〜６０℃、好ましくは、−３０〜３０℃の範囲であることが好ましい。中でも、本発明によれば、比較的温和な条件でも反応を実施することができる。そのため、０〜３０℃の範囲でも副反応を抑制することができる。また、反応時間としては、収率に応じて適宜決定すればよいが、通常、０．１〜４０時間もあれば十分である。 At this time, the reaction temperature is uniquely limited because it varies depending on the types of N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative, Lewis acid and phosphite derivative represented by the above formula (I) to be used. However, if the temperature is too low, the reaction rate tends to be remarkably slow, and if the temperature is too high, side reactions may be promoted. For this reason, the method of the present invention can be carried out even at a temperature lower than −50 ° C., but is usually in the range of −50 to 60 ° C., preferably −30 to 30 ° C. Among these, according to the present invention, the reaction can be carried out even under relatively mild conditions. Therefore, side reactions can be suppressed even in the range of 0 to 30 ° C. The reaction time may be appropriately determined according to the yield, but usually 0.1 to 40 hours is sufficient.
本発明において、リン酸エステル化反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、該反応は、空気中で実施してもよいし、或は窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施してもよい。 In the present invention, the phosphoric esterification reaction can be carried out in any state of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure. The reaction may be performed in air or in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium or argon.
上記リン酸エステル化反応によって、下記式（ＩＩＩ） By the phosphoric esterification reaction, the following formula (III)
（式中、
Ｒ１、およびＲ３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造することができる。
(Where
R 1 and R 3 have the same meaning as in formula (I),
R 2 has the same meaning as in formula (II). )
N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivatives represented by the formula can be preferentially produced.
本発明において、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の構造は、使用する上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体の構造によって決定される。 In the present invention, the structure of the N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative represented by the above formula (III) is the N-oxycarbonyl represented by the above formula (I) to be used. It is determined by the structures of the α-alkoxy-L-proline derivative and the phosphite derivative represented by the above formula (II).
なお、本発明の方法によれば、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造できるが、その異性体であるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体も、反応物に含まれる。以下、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、およびその異性体であるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体をまとめて、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体とする場合がある。このようなＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、新規物質であると考えられる。つまり、上記非特許文献１には、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の一化合物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−（５Ｒ）−リン酸ジメチルエステルが示されているが、これは加水分解機構を説明するための概念図の中にモデル化合物として示されているだけであり、本化合物を実際に合成し、それが合成されたことを証明したものではない。そのため、本発明の方法により製造されたＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、新規物質であると考えられる。 According to the method of the present invention, an N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative can be produced preferentially, but its isomer N-oxycarbonyl- (2S ) -Oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives are also included in the reaction. Hereinafter, N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivatives and N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives which are isomers thereof will be described. In summary, N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivatives may be used. Such N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivatives are considered to be novel substances. That is, Non-Patent Document 1 includes N-tert-butoxycarbonylpyrrolidine- (2S) -methoxycarbonyl- (5R), which is one compound of N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivatives. ) -Phosphoric acid dimethyl ester is shown, but this is only shown as a model compound in the conceptual diagram for explaining the hydrolysis mechanism. This compound was actually synthesized and synthesized. It is not a proof that it was done. Therefore, the N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative produced by the method of the present invention is considered to be a novel substance.
このＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の構造は、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか二つ以上の方法により確認することができる。 The structure of this N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative can be confirmed by any two or more of the following methods (i) to (iii).
（ｉ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、化合物中に存在する水素原子の結合様式を知ることができる。例えば、７．０〜８．０ｐｐｍ付近にベンゼン環の水素のスペクトルを示し、４．４〜５．０ｐｐｍ付近に窒素原子のα位の水素のスペクトルを示す。 (I) By measuring the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum, the bonding mode of hydrogen atoms present in the compound can be known. For example, the hydrogen spectrum of the benzene ring is shown in the vicinity of 7.0 to 8.0 ppm, and the hydrogen spectrum of the α-position of the nitrogen atom is shown in the vicinity of 4.4 to 5.0 ppm.
（ｉｉ）赤外吸収スペクトルを測定することにより、化合物の官能基に由来する特性吸収を観察することができる。例えば、１７５０ｃｍ−１付近および１６５０ｃｍ−１付近にＣ＝Ｏの吸収スペクトルを示す。 (Ii) By measuring the infrared absorption spectrum, characteristic absorption derived from the functional group of the compound can be observed. For example, an absorption spectrum of C═O is shown around 1750 cm −1 and 1650 cm −1 .
（ｉｉｉ）ＭＳスペクトルを測定し、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の分子量を決定することができる。 (Iii) The MS spectrum can be measured, and the molecular weight of the N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative represented by the above formula (III) can be determined.
次に、本発明において、上記リン酸エステル化反応によって得られた反応物から目的とするＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を分離精製する方法について説明する。目的物を分離精製する方法は、反応物（混合物）を公知の単離精製方法、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラム分離（シリカゲルクロマトグラフィー）、およびこれらの方法を組み合わせた方法等により精製してやればよい。中でも、得られた反応物を水洗し、非水溶性溶媒、例えば、上記ハロゲン化炭化水素類溶媒、または上記芳香族炭化水素類により抽出を行った後、目的物であるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を単離精製することが好ましい。より具体的な単離精製方法を例示すれば以下の方法を挙げることができる。先ず、反応終了後の反応液を水に投入する。次いで、塩化メチレンで抽出し、得られた有機溶媒を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離してやればよい。こうすることにより、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を分離精製することができる。 Next, in the present invention, a method for separating and purifying the target N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative from the reaction product obtained by the phosphoric esterification reaction will be described. The target product can be separated and purified by purifying the reaction product (mixture) by known isolation and purification methods such as solvent extraction, recrystallization, column separation (silica gel chromatography), and a combination of these methods. That's fine. Among them, the obtained reaction product is washed with water, extracted with a non-water-soluble solvent such as the halogenated hydrocarbon solvent or the aromatic hydrocarbon, and then the target product N-oxycarbonyl- ( It is preferable to isolate and purify the 2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative. Examples of more specific isolation and purification methods include the following methods. First, the reaction solution after completion of the reaction is poured into water. Next, extraction with methylene chloride is performed, and the obtained organic solvent is dried with a desiccant such as magnesium sulfate. Then, the solvent is distilled off, and the residue is separated by silica gel chromatography. By doing so, the N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative can be separated and purified.
本発明によれば、このように分離精製したＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の生成比が非常に高いものとなる。具体的には、光学異性体分用カラム（例えば、ダイセル化学工業製キラルパックＯＤ等）を装着した液体クロマトグラフィーを用いて、その生成比を確認することができるが、光学純度を４０％ｄｅ以上、さらに条件を調整すれば光学純度を５０％ｄｅ以上とすることもできる。 According to the present invention, the N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative separated and purified in this way is represented by N-oxycarbonyl- (2S) -oxy represented by the above formula (III). The production ratio of the carbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative becomes very high. Specifically, the production ratio can be confirmed using a liquid chromatography equipped with a column for optical isomers (for example, Chiral Pack OD manufactured by Daicel Chemical Industries), but the optical purity is 40% de As described above, if the conditions are further adjusted, the optical purity can be 50% de or more.
以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is hung up and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited at all by these.
実施例１
１０ｍｌの茄子型フラスコに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル２９３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリメチル３３２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２ｍｌを加え攪拌した。その後、この混合液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２４６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間反応させた後、反応液を１０ｍｌの水に投入し、塩化メチレンで抽出（２０ｍｌ×３）を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離精製したところ、無色透明の液体を２６７ｍｇ取得した。
Example 1
N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester 293 mg (1 mmol), trimethyl phosphite 332 mg (2 mmol) and methylene chloride 2 ml were added to a 10 ml cocoon flask and stirred. Thereafter, 246 mg (2 mmol) of boron trifluoride diethyl ether complex was added to this mixed solution and reacted at room temperature for 12 hours, and then the reaction solution was poured into 10 ml of water and extracted with methylene chloride (20 ml × 3). Went. The extract was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified using silica gel chromatography (developing solution n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 267 mg of a colorless transparent liquid. did.
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５７ｃｍ−１と１７０１ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1757 cm −1 and 1701 cm −1 . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
７．４５−７．２１ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２９−４．９５ｐｐｍ、４．５１−４．２５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し（ａ）および（ｄ）のメチン基のプロトン、（ｆ）のメチレン基のプロトンに相当した。３．８７−３．４７ｐｐｍに水素原子９個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）および（ｈ）のメチル基のプロトンに相当した。２．９３−１．８５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ７Ｐに相当する計算値３７１．３２２２に対して、測定値３７１．１１５０となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 5 hydrogen atoms was observed at 7.45-7.21 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (g). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 5.29-4.95 ppm and 4.51-4.25 ppm, and the protons of the methine group of (a) and (d) and the proton of the methylene group of (f) It was equivalent. A multiplet peak corresponding to 9 hydrogen atoms was observed at 3.87-3.47 ppm, which corresponded to the methyl group protons in (e) and (h). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.93-1.85 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 371.3222 corresponding to the estimated molecular formula C 16 H 22 NO 7 P, confirmed next measured value 371.1150, the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジメチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、７２％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ ２０＝−１．０（Ｃ＝４．１０、エタノール）であった。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム ダイセル化学工業製キラルパック、展開液 ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１ 測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は５９％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzyloxycarbonylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid dimethyl ester. The isolation yield was 72%. Further, the optical rotation at 20 ° C. of this compound was [α] D 20 = −1.0 (C = 4.10, ethanol).
Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Pack manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 59% de, The absolute configuration was (2S), (5S).
実施例２〜７
実施例１の塩化メチレンおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を表１に示した溶媒およびルイス酸に変えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果得られたＮ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−（５Ｓ）−リン酸ジメチルエステルの収率と光学純度を表１に示した。
Examples 2-7
The same operation as in Example 1 was carried out except that the methylene chloride and boron trifluoride diethyl ether complex of Example 1 were changed to the solvents and Lewis acids shown in Table 1. The yield and optical purity of the resulting N-benzyloxycarbonylpyrrolidine- (2S) -methoxycarbonyl- (5S) -phosphoric acid dimethyl ester are shown in Table 1.
実施例８
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−（５Ｓ）−リン酸ジメチルエステルの収率は、６０％であり、光学純度は５７％ｄｅであった。
Example 8
The same operation as in Example 1 was carried out except that N-benzyloxycarbonyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester was used instead of N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester. As a result, the yield of N-benzyloxycarbonylpyrrolidine- (2S) -methoxycarbonyl- (5S) -phosphoric acid dimethyl ester was 60%, and the optical purity was 57% de.
実施例９
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリエチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を１７８ｍｇ取得した。
Example 9
The same operation as in Example 1 was performed except that triethyl phosphite was used instead of the phosphite ester derivative of Example 1 in place of trimethyl phosphite. As a result, 178 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５９ｃｍ−１と１７１０ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1759 cm −1 and 1710 cm −1 . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
７．３３ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．３０−４．９５ｐｐｍに水素原子２個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基のプロトンに相当した。４．３７−３．９０ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し（ａ）および（ｄ）のメチン基のプロトンおよび（ｈ）のメチレン基のプロトンに相当した。３．９４−３．７７ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．８１−１．９５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．３９−１．２４ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ｉ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ１８Ｈ２６ＮＯ７Ｐに相当する計算値３９９．３７５２に対して、測定値３９９．１４３１となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 5 hydrogen atoms was observed at 7.33 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (g). A multiplet peak corresponding to two hydrogen atoms was observed at 5.30-4.95 ppm, which corresponded to the proton of the methylene group in (f). A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 4.37-3.90 ppm, which corresponded to the proton of the methine group of (a) and (d) and the proton of the methylene group of (h). A multiplet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 3.94-3.77 ppm, which corresponded to the methyl group proton in (e). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.81-1.95 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 1.39-1.24 ppm, corresponding to the methyl group proton in (i). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 399.3752 corresponding to the estimated molecular formula C 18 H 26 NO 7 P, confirmed next measured value 399.1431, the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジエチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、４５％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ ２０＝＋４．８（Ｃ＝１．５５、エタノール）であった。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム ダイセル化学工業製キラルパック、展開液 ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１ 測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は７８％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzyloxycarbonylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid diethyl ester. The isolation yield was 45%. Further, the optical rotation of this compound at 20 ° C. was [α] D 20 = + 4.8 (C = 1.55, ethanol).
Moreover, when the optical purity was measured using high-performance liquid chromatography (column Daicel Chemical Industries Chiral Pack, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 78% de, The absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１０
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例９と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジエチルエステルを１６８ｍｇ（収率４２％）取得した。光学純度は、７５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
Example 10
The same operation as in Example 9 was performed except that the solvent was changed from methylene chloride to chloroform. As a result, 168 mg (yield 42%) of N-benzyloxycarbonylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diethyl ester as a product was obtained. The optical purity was 75% de and the absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１１
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例９と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジエチルエステルを１６０ｍｇ（収率４０％）取得した。光学純度は、７６％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
Example 11
The same operation as in Example 9 was performed except that the Lewis acid was changed from boron trifluoride diethyl ether complex to aluminum chloride. As a result, 160 mg (yield 40%) of N-benzyloxycarbonylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diethyl ester as a product was obtained. The optical purity was 76% de, and the absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１２
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリイソプロピルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を２１４ｍｇ取得した。
Example 12
The same operation as in Example 1 was performed except that triisopropyl phosphite was used instead of the phosphite ester derivative of Example 1 in place of trimethyl phosphite. As a result, 214 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５２ｃｍ−１と１７１７ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1752 cm −1 and 1717 cm −1 . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
７．４３−７．１８ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２１−４．６９ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基、（ｈ）のメチン基のプロトンに相当した。４．４０−３．９７ｐｐｍに水素原子２個分のマルチプレットピークを観測し（ａ）および（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．７３−３．４７ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．７２−１．８５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．３２−１．２１ｐｐｍに水素原子１２個分のマルチプレットピークを観測し、（ｉ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ７Ｐに相当する計算値４２７．４２８５に対して、測定値４２７．１７５８となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 5 hydrogen atoms was observed at 7.43-7.18 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (g). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 5.21 to 4.69 ppm, which corresponded to protons in the methylene group in (f) and the methine group in (h). A multiplet peak corresponding to two hydrogen atoms was observed at 4.40-3.97 ppm, which corresponded to the proton of the methine group in (a) and (d). A multiplet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 3.73-3.47 ppm, which corresponded to the proton of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.72-1.85 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). A multiplet peak corresponding to 12 hydrogen atoms was observed at 1.32-1.21 ppm, which corresponded to the methyl group proton in (i). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 427.4285 corresponding to the estimated molecular formula C 20 H 30 NO 7 P, confirmed next measured value 427.1758, the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジイソプロピルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、５０％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ ２０＝−１０．１（Ｃ＝３．６０、エタノール）であった。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム ダイセル化学工業製キラルパック、展開液 ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１ 測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は８５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzyloxycarbonylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid diisopropyl ester. The isolation yield was 50%. Further, the optical rotation at 20 ° C. of this compound was [α] D 20 = −10.1 (C = 3.60, ethanol).
Moreover, when the optical purity was measured using high-performance liquid chromatography (column Daicel Chemical Industries Chiral Pack, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 85% de, The absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１３
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例１２と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジイソプロピルエステルを２００ｍｇ（収率４７％）取得した。光学純度は、８０％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
Example 13
The same operation as in Example 12 was performed except that the solvent was changed from methylene chloride to chloroform. As a result, 200 mg (yield 47%) of N-benzyloxycarbonylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diisopropyl ester as a product was obtained. The optical purity was 80% de, and the absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１４
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例１２と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジイソプロピルエステルを２２３ｍｇ（収率５２％）取得した。光学純度は、８５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
Example 14
The same operation as in Example 12 was performed except that the Lewis acid was changed from boron trifluoride diethyl ether complex to aluminum chloride. As a result, 223 mg (yield 52%) of N-benzyloxycarbonylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diisopropyl ester as a product was obtained. The optical purity was 85% de, and the absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１５
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリフェニルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を１９３ｍｇ取得した。
Example 15
The same operation as in Example 1 was performed except that triphenyl phosphite was used instead of the phosphite ester derivative of Example 1 in place of trimethyl phosphite. As a result, 193 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７４８ｃｍ−１と１７０７ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1748 cm −1 and 1707 cm −1 . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
７．３０−６．９８ｐｐｍに水素原子１５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）および（ｉ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．１０ｐｐｍに水素原子２個分のダブルダブレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基のプロトンに相当した。４．８４ｐｐｍに水素原子１個分のダブルダブレットピークを観測し（ａ）のメチン基のプロトンに相当した。４．４９ｐｐｍに水素原子１個分のダブルダブレットピークを観測し（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．７３ｐｐｍと３．４７ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．７６−１．８１ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ２６Ｈ２６ＮＯ７Ｐに相当する計算値４９５．４６０９に対して、測定値４９５．１４２０となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 15 hydrogen atoms was observed at 7.30-6.98 ppm, which corresponded to the protons of the benzene ring in (g) and (i). A double doublet peak corresponding to two hydrogen atoms was observed at 5.10 ppm, which corresponded to the proton of the methylene group in (f). A double doublet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 4.84 ppm and corresponded to the proton of the methine group in (a). A double doublet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 4.49 ppm and corresponded to the proton of the methine group in (d). Singlet peaks corresponding to three hydrogen atoms were observed at 3.73 ppm and 3.47 ppm, which corresponded to the protons of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.76 to 1.81 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 495.4609 corresponding to the estimated molecular formula C 26 H 26 NO 7 P, confirmed next measured value 495.1420, the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジフェニルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、３９％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ ２０＝−４３．９（Ｃ＝３．８５、エタノール）であった。 From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzyloxycarbonylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid diphenyl ester. The isolation yield was 39%. Further, the optical rotation at 20 ° C. of this compound was [α] D 20 = −43.9 (C = 3.85, ethanol).
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム ダイセル化学工業製キラルパック、展開液 ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１ 測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は８４％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。 Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Pack manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 84% de, The absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１６
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例１５と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジフェニルエステルを２１８ｍｇ（収率４４％）取得した。光学純度は、７８％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
Example 16
The same operation as in Example 15 was performed except that the solvent was changed from methylene chloride to chloroform. As a result, 218 mg (yield 44%) of N-benzyloxycarbonylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diphenyl ester as a product was obtained. The optical purity was 78% de, and the absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１７
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例９と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジフェニルエステルを２０５ｍｇ（収率４１％）取得した。光学純度は、８４％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
Example 17
The same operation as in Example 9 was performed except that the Lewis acid was changed from boron trifluoride diethyl ether complex to aluminum chloride. As a result, 205 mg (yield 41%) of N-benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diphenyl ester as a product was obtained. The optical purity was 84% de, and the absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１８
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリｎ−ブチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を２０５ｍｇ取得した。
Example 18
The same operation as in Example 1 was performed except that tri-n-butyl phosphite was used instead of the phosphite ester derivative of Example 1 in place of trimethyl phosphite. As a result, 205 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５９ｃｍ−１と１７１７ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1759 cm −1 and 1717 cm −1 . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
７．４２−７．２２ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２９−４．９５ｐｐｍ、４．３７ｐｐｍに水素原子４個分のマルチブレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基のプロトンおよび（ａ）、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。４．１６−４．０３ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し（ｈ）のメチレン基のプロトンに相当した。２．８１−１．８５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチレットピークを観測し、（ｉ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．７０−１．５６ｐｐｍ、１．５６−１．２８ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｊ）のメチレン基のプロトンに相当した。０．９３−０．８９ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ｋ）のメチル基に相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ２２Ｈ３４ＮＯ７Ｐに相当する計算値４５５．４８１７に対して、測定値４５５．２０９８となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 5 hydrogen atoms was observed at 7.42 to 7.22 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (g). A multi-bret peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 5.29-4.95 ppm and 4.37 ppm, which corresponded to the proton of the methylene group in (f) and the proton of the methine group in (a) and (d). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 4.16-4.03 ppm, corresponding to the proton of the methylene group in (h). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.81 to 1.85 ppm, which corresponded to the proton of the methylene group in (i). Multiplet peaks corresponding to 4 hydrogen atoms were observed at 1.70-1.56 ppm and 1.56-1.28 ppm, which corresponded to the protons of the methylene group in (j). A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 0.93-0.89 ppm, which corresponded to the methyl group in (k). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 455.4817 corresponding to the estimated molecular formula C 22 H 34 NO 7 P, confirmed next measured value 455.2098, the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジｎ−ブチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、４５％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ ２０＝＋２．４（Ｃ＝３．６、エタノール）であった。 From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzyloxypyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid di-n-butyl ester. The isolation yield was 45%. Further, the optical rotation of this compound at 20 ° C. was [α] D 20 = + 2.4 (C = 3.6, ethanol).
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム ダイセル化学工業製キラルパック、展開液 ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１ 測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は７５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。 Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Pack manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 75% de, The absolute configuration was (2S), (5S).
実施例１９
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例１８と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジｎ−ブチルエステルを１８２ｍｇ（収率４４％）取得した。光学純度は、７３％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
Example 19
The same operation as in Example 18 was performed, except that the solvent was changed from methylene chloride to chloroform. As a result, 182 mg (yield 44%) of N-benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-5-phosphate di-n-butyl ester as a product was obtained. The optical purity was 73% de, and the absolute configuration was (2S), (5S).
実施例２０
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例１８と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジｎ−ブチルエステルを１９０ｍｇ（収率４２％）取得した。光学純度は、７５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
Example 20
The same operation as in Example 18 was performed except that the Lewis acid was changed from boron trifluoride diethyl ether complex to aluminum chloride. As a result, 190 mg (yield 42%) of N-benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-5-phosphate di-n-butyl ester as a product was obtained. The optical purity was 75% de and the absolute configuration was (2S), (5S).
実施例２１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを用い。亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリエチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を７３ｍｇ取得した。
Example 21
Instead of N-benzyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-tert-butyloxycarbonyl-α-methoxy-L-proline methyl ester was used. The same operation as in Example 1 was performed except that triethyl phosphite was used instead of trimethyl phosphite. As a result, 73 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１６９８ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1698 cm −1 . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
４．４２−４．０１ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ａ）、（ｄ）のメチン基および（ｇ）のメチレン基のプロトンに相当した。３．８２−３．６２ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．４９−１．７０ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．６６−１．０１ｐｐｍに水素原子１５個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）および（ｈ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ７Ｐに相当する計算値３６５．３５９１に対して、測定値３６５．１５８３となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 4.42 to 4.01 ppm, which corresponded to protons of the methine group of (a) and (d) and the methylene group of (g). A multiplet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 3.82 to 3.62 ppm, which corresponded to the proton of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.49-1.70 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). A multiplet peak corresponding to 15 hydrogen atoms was observed at 1.66 to 1.01 ppm, which corresponded to protons of methyl groups in (f) and (h). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 365.3591 corresponding to the estimated molecular formula C 15 H 28 NO 7 P, confirmed next measured value 365.1583, the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジエチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、２０％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ ２０＝−２．０（Ｃ＝１．００、エタノール）であった。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム ダイセル化学工業製キラルセルＯＤ−Ｈ、展開液 ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１ 測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は４１％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-tert-butyloxycarbonylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid diethyl ester. The isolation yield was 20%. Further, the optical rotation at 20 ° C. of this compound was [α] D 20 = −2.0 (C = 1.00, ethanol).
Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Cell OD-H manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1, measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 41% de. Yes, the absolute configuration was (2S), (5S).
Claims (1)
Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基であり、又はベンジル基であり、
Ｒ４は、メチル基、又はエチル基である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と下記式（ＩＩ）
Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。）
で示される亜リン酸エステル誘導体をルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
Ｒ１、およびＲ３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法。 Formula (I)
R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group,
R 4 is a methyl group or an ethyl group. )
N-oxycarbonyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the following formula (II)
R 2 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. )
A phosphite derivative represented by the formula (III) is reacted in the presence of a Lewis acid:
R 1 and R 3 have the same meaning as in formula (I),
R 2 has the same meaning as in formula (II). )
A method for producing an N-oxycarbonyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative represented by the formula:
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