JP2011125218A - Method for anticipating sensitivity to phenylalanine derivative-based compound in diabetes patient - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、個々の糖尿病患者に対するフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の有効性を、当該糖尿病患者の遺伝子情報に基づいて検出する方法に関する。また本発明は、固有の遺伝子多型を有する特定の糖尿病患者に対して用いられるフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。 The present invention relates to a method for detecting the effectiveness of a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient for individual diabetic patients based on genetic information of the diabetic patients. The present invention also relates to a therapeutic agent for diabetes comprising a phenylalanine derivative-based drug used as an active ingredient for a specific diabetic patient having a unique genetic polymorphism.
上記本発明の方法は、糖尿病を治療し改善するための有効かつ的確な治療指針を糖尿病患者並びに医療従事者に与えるものであり、個々の患者に適した治療薬が選択できる結果、当該患者に有効かつ的確な治療を行うことができるとともに、無効な治療による精神的、肉体的および経済的負担が回避できる点で有用なものである。 The above-described method of the present invention provides effective and accurate treatment guidelines for treating and improving diabetes to diabetic patients and medical professionals. As a result of selecting therapeutic agents suitable for individual patients, It is useful in that effective and accurate treatment can be performed and the mental, physical and economic burden caused by invalid treatment can be avoided.
厚生労働省の平成14年の糖尿病実態調査によると、日本の糖尿病患者数は、約740万人、「糖尿病の可能性が否定できない人」とされる予備軍まで含めると、成人の6.3人に一人にあたる約1620万人にも上ると推計されている。糖尿病患者の増加は、食生活の変化や高齢化の影響が大きいとされ、5年前の調査に比べると予備軍を含む全体で250万人も増加しており、2010年には予備軍を除く糖尿病が「強く疑われる人」の人数だけでも1080万人に達すると試算されている。 According to the 2002 diabetes fact-finding survey by the Ministry of Health, Labor and Welfare, the number of diabetics in Japan is approximately 7.4 million, including the reserve arm that is considered “a person who cannot be denied the possibility of diabetes”. It is estimated that the number is about 16.2 million. The increase in the number of diabetics is said to be greatly affected by changes in dietary habits and aging, and the number of people including the reserves increased by 2.5 million compared to the survey five years ago. Excluding diabetes, it is estimated that the number of people who are strongly suspected will reach 10.8 million.
糖尿病の治療の柱は、食事療法、運動療法、および薬物療法である。しかしながら、糖尿病が「強く疑われる人」の中でも治療を受けている人は５割に過ぎない。また、一旦治療を開始した後にそれを中断してしまう糖尿病患者も少なくなく、これが合併症の増加につながっていると考えられている。また、既に薬物治療を受けている糖尿病患者のなかでも良好な状態が維持できているのは３割程度にすぎないとの報告もあり、より有効な薬物選択法が求められている。 The pillars of diabetes treatment are diet, exercise, and medication. However, only 50% of people who are strongly suspected of having diabetes are being treated. In addition, there are not a few diabetic patients who once stop treatment after starting treatment, which is thought to lead to an increase in complications. In addition, there are reports that only about 30% of diabetic patients who have already undergone drug treatment have maintained a good state, and a more effective drug selection method is required.
一方、厚生労働省発表の「国民医療費の概況」によると、平成16年度の糖尿病の医療費は1兆1168億円であり、その額は20年後には2兆円を超えると予測されている。世界的にも糖尿病の医療費は増大傾向にあり、国際糖尿病連合（IDF）が2003年に発表した全世界の成人糖尿病の医療費は1530億ドルであり、2025年にはその額が2130億から3960億ドルにまで増加すると試算されている。特に医療費がかさむのは、長期の治療が必要となる糖尿病の合併症（心臓病、脳血管疾患、腎臓障害、足の障害など）であり、なかでも腎臓障害の治療の負担は重く、合併症の治療費の約74％を占めるという報告もある。 On the other hand, according to the “Overview of National Health Expenditure” published by the Ministry of Health, Labor and Welfare, the medical expenses for diabetes in FY 2004 were 1,116.8 billion yen, which is expected to exceed 2 trillion yen in 20 years . Diabetes health care costs are on the rise worldwide, and the International Diabetes Federation (IDF) announced in 2003 the global health care costs for adult diabetes was $ 153 billion, and in 2025 that amount would be 213 billion Is estimated to increase to $ 396 billion. Medical costs are particularly high because of complications of diabetes that require long-term treatment (heart disease, cerebrovascular disease, kidney disorders, foot disorders, etc.). There are also reports that account for about 74% of the cost of treating the disease.
かかる合併症を予防するためにも、適確な治療選択により長期間HbA1c（ヘモグロビンA1c）を6.5%未満に維持することが必要とされている。 In order to prevent such complications, it is necessary to maintain HbA 1c (hemoglobin A 1c ) at less than 6.5% for a long time by appropriate treatment selection.
現在糖尿病の治療に使用されている経口剤（経口糖尿病薬）は、その作用メカニズムに応じて大きく下記の３種類に分類することができる：
（A）インスリン分泌促進薬（スルホニル尿素系薬剤、フェニルアラニン誘導体系薬剤）
（B）食物の吸収を遅らせて高血糖による糖毒性を解除する薬剤（αグルコシダーゼ阻害剤）
（C）インスリン抵抗性改善薬（ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤）。
Oral preparations (oral diabetes drugs) currently used for the treatment of diabetes can be roughly classified into the following three types according to their mechanism of action:
(A) Insulin secretion promoter (sulfonylurea, phenylalanine derivative)
(B) Drug that delays the absorption of food and releases the sugar toxicity caused by hyperglycemia (α-glucosidase inhibitor)
(C) Insulin resistance improving drug (biguanide, thiazolidine drug).
しかしながら、これらの糖尿病治療薬を糖尿病患者に投与した場合、高い有効性を示す者（good responder）、有効性が低い者（poor responder）、または全く効果を示さない者（non responder）など、患者の応答はさまざまであり、個々の患者に適した薬剤を的確に選択し処方する必要性が認識されている。しかしながら、インスリン分泌促進薬の種類ならびに投与量の決定には客観的な選択基準が無く、医師の経験的な判断に大きく依存している。また、薬剤の種類によっては低血糖や心血管系への副作用が指摘されている。したがって患者に応じて適切な糖尿治療薬を処方するためのシステムの確立は医療において極めて重要である。特に、近年は、Evidence Based Medicine (EBM)という理念のもと、医師の専門知識、経験および技術に加えて、科学的方法で確かめられた最新、最良の医療技術に関するエビデンス（証拠）をもとに、個々の患者に対して最も効果的で且つ安全な医療を施すことが求められるようになっているため、各種の糖尿病治療薬の投与に対して有効な患者群を科学的根拠に基づいて明らかにすることは重要なことである。またそうすることによって、患者の服薬コンプライアンスを高め、有効な治療効果が得られるとともに、医療費の効率的な運用にもつながる。 However, when these antidiabetic drugs are administered to diabetics, patients such as those who are highly effective (good responder), those who are not effective (poor responder), or those who are not effective at all (non responder) There are various responses, and it is recognized that there is a need to accurately select and prescribe drugs suitable for individual patients. However, there is no objective selection criterion in determining the type and dose of insulin secretagogues, and it is highly dependent on the physician's empirical judgment. Depending on the type of drug, side effects on hypoglycemia and the cardiovascular system have been pointed out. Therefore, the establishment of a system for prescribing appropriate antidiabetic drugs according to patients is extremely important in medicine. In particular, based on the philosophy of Evidence Based Medicine (EBM), in recent years, in addition to the expertise, experience and technology of doctors, evidence based on the latest and best medical technologies confirmed by scientific methods has been used. In addition, the most effective and safe medical care for individual patients is required, and therefore, effective patient groups for the administration of various antidiabetic drugs are based on scientific evidence. It is important to clarify. By doing so, the patient's compliance can be improved, an effective therapeutic effect can be obtained, and the medical expenses can be efficiently operated.
最近、糖尿病の発症には食事を含む生活習慣等の非遺伝的因子のみならず、いくつかの遺伝的因子が関わっていることが報告されている。例えば、糖尿病と関連する遺伝子（糖尿病関連遺伝子）として、Adiponectin(G276T)（非特許文献１）、PGC-1(G1302A)（非特許文献２）、beta3-Adrenergic Receptor(Trp64Arg)（非特許文献３）、Resistin(C-420G)（非特許文献４）などが同定され、それらの遺伝子多型〔例えば、SNPs（single nucleotide polymorphisms：単一塩基多型）〕と糖尿病との関連が報告されている。また、特定の薬効の作用機序に直接的に関与する遺伝子多型の違いによって、薬効発現に個人差と副作用の違いがあるということが報告されているが（例えば非特許文献５−６）、これらで報告されている糖尿病関連遺伝子以外の遺伝子の遺伝子多型が各種の糖尿病治療薬の有効性を事前に評価する選別指標になることについては知られておらず、個々の糖尿病患者の遺伝子情報に基づいて、当該患者に適した有効な糖尿病治療薬を選択するという発想はまだない。
本発明は、経口糖尿病薬のなかでも、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の有効性に関わる遺伝子多型を提供し、この情報をもとにして当該フェニルアラニン誘導体系薬物が有効に奏効する糖尿病患者を選別し決定することを目的とする。 The present invention provides a gene polymorphism related to the effectiveness of an antidiabetic agent comprising a phenylalanine derivative drug as an active ingredient among oral diabetes drugs. Based on this information, the phenylalanine derivative drug is effectively used. The purpose is to select and determine diabetic patients who respond.
言い換えれば、糖尿病患者を対象として、上記のフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の有効性を事前に検出しまた判定する方法を提供することを目的とする。 In other words, an object of the present invention is to provide a method for detecting and determining in advance the effectiveness of a therapeutic agent for diabetes containing the above-mentioned phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient for diabetic patients.
また、本発明は、特定の遺伝子多型を有する糖尿病患者に対して適した薬剤を提供することを目的とする。 Another object of the present invention is to provide a drug suitable for diabetic patients having a specific gene polymorphism.
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を進めていたところ、糖尿病患者について薬剤応答性を規定している遺伝子多型、特にフェニルアラニン誘導体系薬物に対する応答性を規定する遺伝子多型を特定することに成功した。具体的には、本発明者らは、糖尿病患者のうち、(1) 骨格筋グリコーゲン合成酵素（Muscle glycogen synthase）（以下、単に「GYS1」という）遺伝子の260位にG(グアニン)をホモ接合体(GG) またはヘテロ接合体(AGまたはGA)として有する患者；(2) 可溶性 epoxide hydrolase遺伝子 (Soluble epoxide hydrolase)（以下、単に「EPHX2」という）遺伝子の860位にA(アデニン)をホモ接合体(AA) またはヘテロ接合体(AGまたはGA)として有する患者；(3) CD14遺伝子の-159位にC(シトシン）をホモ接合体(CC)またはヘテロ接合体(CTまたはTC)として有する患者は、フェニルアラニン誘導体系薬物による改善効果が顕著に優れていることを見出した。 The inventors of the present invention have been diligently studying to achieve the above-mentioned object. As a result, gene polymorphisms defining drug responsiveness for diabetic patients, particularly gene polymorphisms defining responsiveness to phenylalanine derivative drugs. Succeeded in identifying. Specifically, the present inventors, among diabetic patients, (1) G (guanine) homozygous at position 260 of the skeletal muscle glycogen synthase (hereinafter simply referred to as “GYS1”) gene (2) Soluble epoxide hydrolase gene (hereinafter simply referred to as “EPHX2”) gene, homozygous for A (adenine) at position 860 of the gene (GG) or heterozygote (AG or GA) (3) Patients with C (cytosine) as a homozygote (CC) or heterozygote (CT or TC) at position -159 of the CD14 gene Found that the improvement effect by phenylalanine derivative drugs was remarkably excellent.
かかる知見から、個々の糖尿病患者について、上記(1)〜(3)のいずれかの遺伝子（遺伝子多型）のGENOTYPEを調べることによって、事前にフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の投与有効性を判断することができ、当該患者に対する有効な糖尿病治療剤として当該治療剤を選択決定することができること（言い換えれば、当該糖尿病患者に対してフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする治療剤の投与有効者であるか否かを決定できること）、そして投与有効性が判断された患者（投与有効者）に対して選択的に当該治療剤を投与することによって、有効でしかも的確な糖尿病治療が可能になることを確信して、本発明を完成するにいたった。 From this finding, by examining the GENOTYPE of any of the genes (gene polymorphisms) of (1) to (3) above for individual diabetic patients, The administration effectiveness can be judged, and the therapeutic agent can be selected and determined as an effective diabetes therapeutic agent for the patient (in other words, a therapeutic agent comprising a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient for the diabetic patient) Effective administration and appropriate diabetes treatment by selectively administering the therapeutic agent to a patient whose administration effectiveness is judged (administration effective person). As a result, the present invention was completed.
すなわち、本発明は下記の態様を有するものである。 That is, the present invention has the following aspects.
I．糖尿病患者についてフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の投与有効性を検出する方法
I-1．糖尿病患者について、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の投与有効性を検出する方法であって、当該糖尿病患者が(1)〜(3)のいずれか少なくとも一つの遺伝子について下記のGENOTYPEを有していることを指標とすることを特徴とする方法：
遺伝子（遺伝子多型） ： GENOTYPE
(1) GYS1(A260G) ： GGまたはAG
(2) EPHX2(G860A) ： AAまたはAG
(3) CD14(T-159C) ： CCまたはCT。
I. A method for detecting the administration effectiveness of an antidiabetic agent comprising a phenylalanine derivative as an active ingredient in diabetic patients
I-1. A method for detecting the administration effectiveness of a therapeutic agent for diabetes comprising a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient for a diabetic patient, wherein the diabetic patient has at least one gene of (1) to (3) described below with respect to GENOTYPE A method characterized by having an index of having:
Gene (gene polymorphism) : GENOTYPE
(1) GYS1 (A260G): GG or AG
(2) EPHX2 (G860A): AA or AG
(3) CD14 (T-159C): CC or CT.
I-2．下記の工程を有する、I-1に記載する方法：
（a）糖尿病患者の生体試料を対象として、上記(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型におけるGENOTYPEを検出する工程、
（b）上記(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型におけるGENOTYPEが、上記I-1に記載するGENOTYPEであるかを識別する工程。
I-2. The method described in I-1, having the following steps:
(A) a step of detecting GENOTYPE in a genetic polymorphism of at least one gene described in (1) to (3) above for a biological sample of a diabetic patient;
(B) A step of identifying whether the GENOTYPE in the polymorphism of at least one gene described in (1) to (3) is the GENOTYPE described in I-1.
I-3．さらに下記の工程(c)を有する、I-2に記載する方法：
(c)上記(b)の結果に基づいて、(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型におけるGENOTYPEが、上記I-1に記載する遺伝子型と一致する場合に、当該糖尿病患者の治療にはフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の投与が有効であると判定する工程。
I-3. The method according to I-2, further comprising the following step (c):
(c) Based on the result of (b) above, when the GENOTYPE in the genetic polymorphism of at least one gene described in (1) to (3) matches the genotype described in I-1 above, A step of determining that administration of a therapeutic agent for diabetes comprising a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient is effective for treating the diabetic patient.
I-4．上記フェニルアラニン誘導体系薬物が、ナテグリニド（nateglinide）、ミチグリニド（mitiglinide）、レパグリニド（repaglinide）またはこれらの薬学的に許容される塩である、I-1乃至I-3のいずれかに記載する方法。 I-4. The method according to any one of I-1 to I-3, wherein the phenylalanine derivative-based drug is nateglinide, mitiglinide, repaglinide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
II．フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤
II-1．(1)〜(3)のいずれか少なくとも１つの遺伝子について下記のGENOTYPEを有することが確認された糖尿病患者を対象として投与されることを特徴とする、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤：
遺伝子（遺伝子多型） ： GENOTYPE
(1) GYS1(A260G) ： GGまたはAG
(2) EPHX2(G860A) ： AAまたはAG
(3) CD14(T-159C) ： CCまたはCT。
II. Antidiabetic agent comprising phenylalanine derivative as active ingredient
II-1. Diabetes treatment comprising a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient, which is administered to a diabetic patient whose GENOTYPE is confirmed to be at least one of any one of the genes (1) to (3) Agent:
Gene (gene polymorphism) : GENOTYPE
(1) GYS1 (A260G): GG or AG
(2) EPHX2 (G860A): AA or AG
(3) CD14 (T-159C): CC or CT.
II-2．上記フェニルアラニン誘導体系薬物が、ナテグリニド（nateglinide）、ミチグリニド（mitiglinide）、レパグリニド（repaglinide）またはこれらの薬学的に許容される塩である、II-1に記載する糖尿病治療剤。 II-2. The diabetes therapeutic agent according to II-1, wherein the phenylalanine derivative is nateglinide, mitiglinide, repaglinide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明によれば、糖尿病患者について、(1)GYS1(A260G）、(2)EPHX2(G860A）、および(3)CD14(T-159C)のいずれか少なくとも１つの遺伝子多型のGENOTYPEを調べることで、当該糖尿病患者のフェニルアラニン誘導体系薬物に対する有効性を事前に検出しまたは判定することができる。そして、当該薬物が有効であると判断された患者に対しては、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤を投与することにより、個々の患者に応じた的確かつ有効な糖尿病治療が可能となる。これは反面、その患者に的確かつ有効でない治療を行うことによって生じる治療費（医療費）の負担増を低減するとともに、生じ得る副作用などによる肉体的・精神的苦痛を低減し、また治療の遅れによる糖尿病の進行や合併症を防止するという面においても有効である。 According to the present invention, the GENOTYPE of at least one gene polymorphism of any one of (1) GYS1 (A260G), (2) EPHX2 (G860A), and (3) CD14 (T-159C) is examined for a diabetic patient. Thus, the effectiveness of the diabetic patient with respect to the phenylalanine derivative-based drug can be detected or determined in advance. In addition, for patients who are judged to be effective, administration of diabetes treatments containing phenylalanine derivative drugs as active ingredients enables accurate and effective treatment of diabetes according to individual patients. It becomes. This, on the other hand, reduces the burden of treatment costs (medical costs) caused by the treatment that is accurate and ineffective for the patient, reduces physical and mental distress due to possible side effects, and delays treatment. It is also effective in preventing diabetes progression and complications.
（１）用語の説明
本明細書において「遺伝子」は、特に言及しない限り、ヒトゲノムＤＮＡを含む２本鎖ＤＮＡ、及び１本鎖ＤＮＡ（センス鎖）、並びに当該センス鎖と相補的な配列を有する１本鎖ＤＮＡ（アンチセンス鎖）、及びそれらの断片のいずれもが含まれる、また、本明細書で「遺伝子」とは、特に言及しない限り、調節領域、コード領域、エクソン、及びイントロンを区別することなく示すものとする。
(1) Explanation of terms Unless otherwise specified, “gene” in this specification has double-stranded DNA including human genomic DNA, single-stranded DNA (sense strand), and a sequence complementary to the sense strand. Both single-stranded DNA (antisense strand) and fragments thereof are included, and “gene” in the present specification distinguishes a regulatory region, a coding region, an exon, and an intron unless otherwise specified. It shall be shown without doing.
本明細書に記載する(1)GYS1(A260G)、(2)EPHX2(G860A)、および(3)CD14(T-159C)の遺伝子多型に関する遺伝子情報（塩基配列や染色体位置など）ならびに遺伝子多型の位置情報はおのおの下記に示す文献に基づく。 (1) GYS1 (A260G), (2) EPHX2 (G860A), and (3) CD14 (T-159C) gene polymorphism information (base sequence, chromosome position, etc.) and gene polymorphism described in this specification The position information of the mold is based on the following documents.
(1)GYS1(A260G)
Shimomura H, et al. A missense mutation of the muscle glycogen synthase gene (M416V) is associated with insulin resistance in the Japanese population. Diabetologia. 1997 Aug;40(8):947-52。
(1) GYS1 (A260G)
Shimomura H, et al. A missense mutation of the muscle glycogen synthase gene (M416V) is associated with insulin resistance in the Japanese population. Diabetologia. 1997 Aug; 40 (8): 947-52.
(2) EPHX2(G860A)
Ohtoshi K, et al. Association of soluble epoxide hydrolase gene polymorphism with insulin resistance in type 2 diabetic patients. Biochem Biophys Res Commun. 2005 May 27;331(1):347-50。
(2) EPHX2 (G860A)
Ohtoshi K, et al. Association of soluble epoxide hydrolase gene polymorphism with insulin resistance in
(3) CD14(T-159C)
Fernandez-Real JM, et al. CD14 monocyte receptor, involved in the inflammatory cascade, and insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Apr;88(4):1780-4。
(3) CD14 (T-159C)
Fernandez-Real JM, et al. CD14 monocyte receptor, involved in the inflammatory cascade, and insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Apr; 88 (4): 1780-4.
本明細書において、(1)「GYS1(A260G)」とは、GYS1遺伝子が、その塩基配列の260番目の塩基がAまたはGである遺伝子多型を有することを意味する。同様に、(2)「EPHX2(G860A)」とは、EPHX2遺伝子が、その塩基配列の860番目の塩基がGまたはAである遺伝子多型を有すること：(3)「CD14(T-159C)」とは、CD14遺伝子が、その塩基配列の-159番目の塩基がTまたはCである遺伝子多型を有することを、各々意味する。 In this specification, (1) “GYS1 (A260G)” means that the GYS1 gene has a gene polymorphism in which the 260th base of the base sequence is A or G. Similarly, (2) “EPHX2 (G860A)” means that the EPHX2 gene has a gene polymorphism in which the 860th base of the nucleotide sequence is G or A: (3) “CD14 (T-159C) “Means that the CD14 gene has a polymorphism in which the −159th base of the nucleotide sequence is T or C, respectively.
「遺伝子多型」とは、同一集団内において、一つの遺伝子座に２種類以上の対立遺伝子（アレル）が存在する遺伝子の多様性を意味する。具体的には、ある集団において一定の頻度以上で存在する遺伝子の変異を示す。ここでいう遺伝子の変異は、ＲＮＡとして転写される領域に限定されるものではなく、プロモーター、エンハンサー等の制御領域などを含むヒトゲノム上で特定しうるすべてのＤＮＡにおける変異を含むものである。ヒトゲノムＤＮＡの９９．９％は各個人間で共通しており、残る０．１％がこのような多様性の原因となり、特定の疾患に対する感受性、薬物や環境因子に対する反応性の個人差として関与し得る。遺伝子多型があっても表現型に差が出るとは限らない。また、本発明対象とするＳＮＰ（一塩基多型）も遺伝子多型の一種である。 “Gene polymorphism” means the diversity of genes in which two or more alleles (alleles) exist at one locus in the same population. Specifically, it indicates a mutation of a gene that exists at a certain frequency or more in a certain population. The gene mutation referred to here is not limited to the region transcribed as RNA, but includes mutations in all DNAs that can be identified on the human genome including regulatory regions such as promoters and enhancers. 99.9% of human genomic DNA is common among individuals, and the remaining 0.1% is responsible for such diversity, and is involved in individual differences in susceptibility to specific diseases, responsiveness to drugs and environmental factors. obtain. A genetic polymorphism does not always make a difference in phenotype. The SNP (single nucleotide polymorphism) targeted by the present invention is also a kind of genetic polymorphism.
本発明で対象とする「糖尿病」は、主として２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）である。日本糖尿病学会の指針(1999)によると、随時血糖値が200mg/dL以上、空腹時血糖値が126mg/dL以上、75g経口ブドウ糖負荷試験２時間値が200mg/dL以上のいずれかに該当する場合には、糖尿病と判断することができる。また、違う日の検査で上記基準に２回該当した場合、または１回の確認でも糖尿病の特徴的な症状がある場合、HbA1c（ヘモグロビンA1c）が6.5％以上の場合、若しくは糖尿病網膜症がある場合、糖尿病と判断することができる。血糖コントロール指標では、HbA1c値を重視し、主要な判定はこれによって行う。HbA1c値は患者の過去１〜２ヵ月間の平均血糖値を反映する指標で、１人の患者での値のばらつきが少なく、血糖コントロール状態の最も重要な指標である。
The “diabetes” targeted in the present invention is mainly
（２）糖尿病治療剤の投与有効性の決定方法
本発明に係る糖尿病治療剤の投与有効性の決定方法は、糖尿病患者の有する遺伝子多型（遺伝子型（genotype）を考慮した遺伝子）に応じて、その患者に対してフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の投与有効性を決定する方法である。本発明の実施の形態に係る糖尿病治療剤の投与有効性の決定方法を図１に示したフローチャートに従って説明する。以下に説明する各処理は、ＣＰＵ、メモリ、記録装置（例えばハードディスク）、入力装置（例えば、キーボード、マウス、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ）、表示装置（例えば、液晶ディスプレイ）、通信装置（例えば、ネットワークボード）などを備えたコンピュータを用いて行うこととして説明する。即ち、処理対象データは、入力装置、通信装置を介して入力されて記録装置に記録され、ＣＰＵが、メモリをワーク領域として使用して記録装置から読み出したデータに対して処理を実行する。処理の途中結果、最終結果は、必要に応じて記録部の所定領域に記録される。
(2) Method for Determining Administration Effectiveness of Diabetes Treatment Agent The method for determining the administration effectiveness of a diabetes treatment agent according to the present invention depends on the gene polymorphism (a gene in consideration of genotype) possessed by a diabetic patient. This is a method for determining the administration efficacy of a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative as an active ingredient for the patient. A method for determining the administration effectiveness of a therapeutic agent for diabetes according to an embodiment of the present invention will be described with reference to the flowchart shown in FIG. Each processing described below includes a CPU, a memory, a recording device (for example, a hard disk), an input device (for example, a keyboard, a mouse, a flexible disk drive, a CD-ROM drive), a display device (for example, a liquid crystal display), a communication device ( For example, the description will be made assuming that a computer equipped with a network board) is used. That is, the processing target data is input via the input device and the communication device and recorded in the recording device, and the CPU executes processing on the data read from the recording device using the memory as a work area. The intermediate result of the process and the final result are recorded in a predetermined area of the recording unit as necessary.
まず、ステップＳ１において、糖尿病患者の遺伝子情報の入力を受け付けて、入力されたデータを記録装置に記録する。ここで、遺伝子情報はGENOTYPEの情報を含んでおり、例えば、遺伝子多型名称を表すテキストデータとGENOTYPEを表すテキストデータとの対である。また、遺伝子情報は、コードで入力されてもよい。例えば、遺伝子多型名称毎、GENOTYPE毎に付与したコード（テキストデータ）で入力されてもよい。遺伝子情報は、キーボードを介して入力されても、記録媒体に記録された状態から読み出しドライブを介して入力されても、通信回線を介して入力されてもよい。さらに遺伝子情報は、表示装置に表示された複数の候補の中から選択されることで入力されてもよく、その他の公知の方法を用いて入力されてもよい。 First, in step S1, an input of genetic information of a diabetic patient is accepted and the input data is recorded in a recording device. Here, the gene information includes GENOTYPE information, for example, a pair of text data representing a gene polymorphism name and text data representing GENOTYPE. The gene information may be input as a code. For example, a code (text data) assigned to each gene polymorphism name or GENOTYPE may be input. The genetic information may be input via a keyboard, may be input via a read drive from a state recorded on a recording medium, or may be input via a communication line. Furthermore, the genetic information may be input by being selected from a plurality of candidates displayed on the display device, or may be input using other known methods.
ステップＳ２において、遺伝子多型情報のテーブルを記録部から読み出す。予め記録装置に記録されたテーブルの一例を図２に示す。これは、後述するように、フェニルアラニン誘導体系薬物、特にナテグリニドを有効成分とする糖尿病治療剤の投与有効性を示す遺伝子多型情報のテーブルである。図２のテーブルでは、遺伝子（遺伝子多型）、GENOTYPE（上記の用語の説明で示した数字表記に従う）が記載されている。この場合、遺伝子（遺伝子多型）及びGENOTYPEが遺伝子多型情報に該当する。即ち、記録装置には、図２に示した各情報及びそれらの対応関係を表すデータが、例えばテキストデータとして記録されているとする。 In step S2, a table of genetic polymorphism information is read from the recording unit. An example of a table recorded in advance in the recording device is shown in FIG. As will be described later, this is a table of genetic polymorphism information indicating the administration effectiveness of a therapeutic agent for diabetes containing phenylalanine derivative drugs, particularly nateglinide as an active ingredient. In the table of FIG. 2, genes (gene polymorphisms) and GENOTYPE (according to the numerical notation shown in the explanation of the above terms) are described. In this case, the gene (gene polymorphism) and GENOTYPE correspond to the gene polymorphism information. In other words, it is assumed that the data shown in FIG. 2 and the data indicating the corresponding relationship are recorded as text data, for example, in the recording device.
ステップＳ３において、ステップＳ２で読み出したテーブル中の遺伝子多型情報が、ステップＳ１で入力された患者の遺伝子情報に含まれているか否かを判断し、その結果をメモリの所定領域に一時的に記録する。例えば、図２の場合、第１行の“GYS1(A260G)”および“GGまたはAG”を読み出し、遺伝子（遺伝子多型）が“GYS1(A260G)”でありGENOTYPEが“GGまたはAG”である遺伝子多型情報が、患者の遺伝子情報に含まれている否かを判断する。含まれている場合、例えば、第１行の遺伝子多型情報に対応するフラグ（初期値を“０”としてメモリ上に設定されているとする）に“１”をセットする。含まれていない場合、同フラグに対しては何もせずに、第２行の“EPHX2(G860A)”および“AAまたはAG”を読み出し、同様にそれらが患者の遺伝子情報に含まれている否かを判断し、含まれていれば第２行の遺伝子多型情報に対応するフラグに“１”をセットする。含まれていない場合、さらに次の遺伝子多型情報について同様に処理する。このようにして、図２のテーブル中の遺伝子多型情報が患者の遺伝子情報に含まれているか否かを例えばフラグとして一時的に記録する。 In step S3, it is determined whether the genetic polymorphism information in the table read in step S2 is included in the patient genetic information input in step S1, and the result is temporarily stored in a predetermined area of the memory. Record. For example, in the case of FIG. 2, “GYS1 (A260G)” and “GG or AG” in the first row are read, the gene (gene polymorphism) is “GYS1 (A260G)”, and GENOTYPE is “GG or AG”. It is determined whether the genetic polymorphism information is included in the patient genetic information. If it is included, for example, “1” is set in a flag corresponding to the genetic polymorphism information in the first row (assumed that the initial value is set to “0” on the memory). If not included, do nothing for the flag and read “EPHX2 (G860A)” and “AA or AG” in the second row, and if they are included in the patient's genetic information as well If it is included, “1” is set in the flag corresponding to the gene polymorphism information in the second row. If not included, the following genetic polymorphism information is similarly processed. In this way, whether or not the gene polymorphism information in the table of FIG. 2 is included in the patient gene information is temporarily recorded as a flag, for example.
ここで、テーブル中の全ての遺伝子多型情報について、患者の遺伝子情報に含まれているか否かを判断してもよいが、少なくとも１つの遺伝子多型情報が患者の遺伝子情報に含まれていれば、残りの遺伝子多型情報に関して処理することなく、ステップＳ４に移行してもよい。 Here, it may be determined whether or not all genetic polymorphism information in the table is included in the patient genetic information. However, if at least one genetic polymorphism information is included in the patient genetic information. For example, you may transfer to step S4, without processing regarding the remaining gene polymorphism information.
ステップＳ４において、ステップＳ３での判断の結果に応じて、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤がその患者にとって有効であるか否かを提示（例えば表示装置に表示）する。例えば、上記したフラグの値の少なくとも１つが“１”であれば有効であることを提示し、全てのフラグの値が“０”であれば有効でないことを提示する。 In step S4, according to the result of the determination in step S3, it is presented (for example, displayed on a display device) whether the therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative-based drug is effective for the patient. For example, if at least one of the above flag values is “1”, it indicates that it is valid, and if all the flag values are “0”, it indicates that it is not valid.
以上の処理によって、特定の糖尿病患者が持つ遺伝子情報に応じて、その患者に対してフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤を投与する場合の有効性を予め決定することができる。従って、患者毎のオーダーメイド治療が可能となる。 By the above process, according to the genetic information possessed by a specific diabetic patient, the effectiveness of administering a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient to the patient can be determined in advance. Therefore, tailor-made treatment for each patient is possible.
以上においては、図２のテーブルを用いて、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の投与有効性を決定する場合を説明したが、複数の糖尿病治療剤（フェニルアラニン誘導体系薬物以外を有効成分とする糖尿病治療剤を含む）の中から、特定の糖尿病患者に対して有効な薬剤としてフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤を選択するために使用することもできる。即ち、複数の薬剤の各々について、図２と同様のテーブルを用いて、遺伝子多型情報（遺伝子（遺伝子多型）及びGENOTYPE）が患者の遺伝子情報に含まれているか否かを判断し、含まれていた場合、対応する薬剤、例えばフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤を選択する。選択された薬剤は、その患者にとって糖尿病治療に有効な薬剤である。 In the above, the case where the administration effectiveness of a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative drug as an active ingredient was determined using the table of FIG. 2 was explained. It can also be used to select an antidiabetic agent comprising a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient as a drug effective for a specific diabetic patient. That is, for each of a plurality of drugs, it is determined whether or not genetic polymorphism information (gene (gene polymorphism) and GENOTYPE) is included in the patient's genetic information using the same table as in FIG. If so, a therapeutic agent for diabetes containing a corresponding drug, for example, a phenylalanine derivative as an active ingredient is selected. The selected drug is an effective drug for treating diabetes for the patient.
判定に用いるテーブルは、図２に示したテーブルに限定されず、図２に示した遺伝子（遺伝子多型）及びGENOTYPEの情報を含むテーブルであればよい。 The table used for the determination is not limited to the table illustrated in FIG. 2, and may be any table including information on the gene (gene polymorphism) and GENOTYPE illustrated in FIG. 2.
また、本発明の実施の形態をコンピュータが、図１に示したフローチャートに従って、図２に対応する電子データを用いて行なう処理として説明したが、これに限定されない。図２に示したテーブル又はこれと同等の遺伝子多型情報を含むテーブル（何れも電子データに限定されない）を用いさえすればよく、医師などが、糖尿病患者の遺伝子情報中に図２のテーブルに記載された遺伝子（遺伝子多型）及びGENOTYPEが含まれているか否かを判断し、その患者に対してフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の有効性を決定することもできる。 Further, although the embodiment of the present invention has been described as processing performed by the computer using the electronic data corresponding to FIG. 2 according to the flowchart shown in FIG. 1, the present invention is not limited to this. It suffices to use the table shown in FIG. 2 or a table containing genetic polymorphism information equivalent to this (both are not limited to electronic data). It is also possible to determine whether the described gene (gene polymorphism) and GENOTYPE are included, and to determine the effectiveness of a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative as an active ingredient for the patient.
（３）Genotypeにより有効性が異なる糖尿病治療剤
上記したように、図２に示したテーブルは、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の有効性の判断に利用する遺伝子多型情報を示すテーブルである。即ち、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤は、図２のテーブルに記載された遺伝子多型情報の少なくとも１つを有する糖尿病患者の治療剤として有効である。
(3) Diabetes therapeutic agents whose effectiveness varies depending on Genotype As described above, the table shown in FIG. 2 shows genetic polymorphism information used for determining the effectiveness of a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient. It is a table to show. That is, a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient is effective as a therapeutic agent for diabetic patients having at least one of genetic polymorphism information described in the table of FIG.
より具体的に説明すれば、図２に示したテーブルは、フェニルアラニン誘導体系薬物、特にナテグリニドを有効成分とする糖尿病治療剤が投与された糖尿病患者の集合を対象として、患者のHbA1c（ヘモグロビンA1c）を統計処理して得られた。同意の得られた1320例に関して糖尿病の程度、及び糖尿病合併症に関連すると考えられる環境要因と遺伝要因を調査した。このうち、２型糖尿病のナテグリド投与例（137例）は、男82例、女55例であり、年齢(歳)、罹病期間(年)、ＢＭＩ(kg/m2)の平均値はそれぞれ63.2（±8.0:標準偏差、以下同様）、11.4（±6.8）、22.9（±2.7）であった。また、GENOTYPEとHbA1cの関係について統計解析を行った結果、後述するように、特定の遺伝子において特定のGENOTYPEを有する患者が、それと異なるGENOTYPEを有する患者と比べて有意にHbA1cを低下させていたことがわかり、この特定のGENOTYPEをまとめて、図２のテーブルが得られた。なお、血中のHbA1cの測定は、臨床的に用いられている高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、アフィニティカラム法、免疫学的測定法などの方法が公知である。
More specifically, the table shown in FIG. 2 shows a patient's HbA 1c (hemoglobin A) for a group of diabetic patients to whom a phenylalanine derivative drug, particularly a diabetes therapeutic agent containing nateglinide as an active ingredient, was administered. 1c ) was obtained by statistical processing. We investigated the extent of diabetes and the environmental and genetic factors thought to be related to diabetic complications in 1320 consented cases. Of these, nateglide administration cases (137 cases) of
上記のデータを用いて、図２に示したテーブルの各遺伝子多型情報が患者の遺伝子情報に含まれているか否か、さらにフェニルアラニン誘導体系薬物（ナテグリニド）の有効性を示す指標としてHbA1cを6.5%以上と6.5%未満に4分割し、Fisherの直接確率計算法を行なった結果を図３に示す。 Using the above data, HbA 1c is used as an index indicating whether or not each gene polymorphism information in the table shown in FIG. Fig. 3 shows the result of Fisher's direct probability calculation method divided into four parts of 6.5% or more and less than 6.5%.
図３において、GENOTYPE(1)およびGENOTYPE(2)は、各遺伝子（遺伝子多型）について、GENOTYPEによって患者全体を２つに区分した集合をそれぞれ表す。具体的に示せば、GYS1(A260G)に関して、AAのGENOTYPEを持つ患者の集合をGENOTYPE(1)で表し、GGまたはAGのGENOTYPEを持つ患者の集合をGENOTYPE(2)で表す。同様に、EPHX2(G860A)に関して、GGのGENOTYPEを持つ患者の集合をGENOTYPE(1)で表し、AAまたはAGのGENOTYPEを持つ患者の集合をGENOTYPE(2)で表し、CD14(T-159C)に関して、TTのGENOTYPEを持つ患者の集合をGENOTYPE(1)で表し、CCまたはCTのGENOTYPEを持つ患者の集合をGENOTYPE(2)で表す。また、n1の列は、HbA1cの値が6.5%以上である患者数を表し、n2の列は、HbA1cの値が6.5%未満である患者数を表す。例えば、GYS1(A260G)に関して、GENOTYPE(1)の患者のうち、HbA1cの値が6.5%以上である患者が66例であり、HbA1cの値が6.5%未満である患者が37例であり、GENOTYPE(2)の患者のうち、HbA1cの値が6.5%以上である患者が14例であり、HbA1cの値が6.5%未満である患者が19例である。EPHX2(G860A)、CD14(T-159C)についても同様である。 In FIG. 3, GENOTYPE (1) and GENOTYPE (2) each represent a set of the entire patient divided into two by GENOTYPE for each gene (gene polymorphism). More specifically, for GYS1 (A260G), a set of patients with AA GENOTYPE is represented by GENOTYPE (1), and a set of patients with GG or AG GENOTYPE is represented by GENOTYPE (2). Similarly, for EPHX2 (G860A), the set of patients with GG GENOTYPE is represented by GENOTYPE (1), the set of patients with AA or AG GENOTYPE is represented by GENOTYPE (2), and for CD14 (T-159C) A set of patients having GEN type of TT is represented by GENOTYPE (1), and a set of patients having GENOTYPE of CC or CT is represented by GENOTYPE (2). The n1 column represents the number of patients whose HbA 1c value is 6.5% or more, and the n2 column represents the number of patients whose HbA 1c value is less than 6.5%. For example, regarding GYS1 (A260G), among GENOTYPE (1) patients, 66 patients have a HbA 1c value of 6.5% or more, and 37 patients have a HbA 1c value of less than 6.5%. Among GENOTYPE (2) patients, 14 patients have HbA 1c values of 6.5% or higher, and 19 patients have HbA 1c values of less than 6.5%. The same applies to EPHX2 (G860A) and CD14 (T-159C).
GYS1(A260G)についてGENOTYPE(1)とGENOTYPE(2)、n1とn2の４つに分割された表について、Fisherの直接確率計算法により独立性の検定を行ったところ、有意差（P<0.05）が認められた。このことはGENOTYPEによってHbA1cへの有効性が異なることを示すが、具体的にはGENOTYPE(2)はGENOTYPE(1)に比べてHbA1cを6.5%未満にコントロールされている割合が有意に多かったことを意味する。EPHX2(G860A)、CD14(T-159C)についても同様である。 For GYS1 (A260G), a table divided into four parts, GENOTYPE (1) and GENOTYPE (2), n1 and n2, was tested for independence by Fisher's exact probability calculation. ) Was recognized. This indicates that the effectiveness of HbA1c differs depending on GENOTYPE. Specifically, GENOTYPE (2) was significantly more likely to control HbA1c to less than 6.5% compared to GENOTYPE (1). Means. The same applies to EPHX2 (G860A) and CD14 (T-159C).
ここで、フェニルアラニン誘導体系薬物とは、後述するようにナテグリニド（nateglinide）、ミチグリニド（mitiglinide）、またはこれらの薬学的に許容される塩である。 Here, the phenylalanine derivative-based drug is nateglinide, mitiglinide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described later.
（４）フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤
本発明が提供する糖尿病治療剤は、下記の(1)〜(3)のいずれか少なくとも１つの遺伝子（遺伝子多型）が下記のGENOTYPEである糖尿病患者に対して有効な、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする薬剤である。当該薬剤は、下記の(1)〜(3)のいずれか少なくとも１つの遺伝子が下記のGENOTYPEを有していることが確認された糖尿病患者に対して投与されることを特徴とする。
(4) Diabetes therapeutic agent comprising phenylalanine derivative-based drug as active ingredient The diabetes therapeutic agent provided by the present invention has at least one gene (gene polymorphism) of the following (1) to (3) shown below in GENOTYPE It is a drug containing a phenylalanine derivative based drug that is effective for diabetic patients. The drug is characterized by being administered to a diabetic patient in which at least one gene of any of the following (1) to (3) is confirmed to have the following GENOTYPE.
遺伝子（遺伝子多型） ： GENOTYPE
(1) GYS1(A260G) ： GGまたはAG
(2) EPHX2(G860A) ： AAまたはAG
(3) CD14(T-159C) ： CCまたはCT。
Gene (gene polymorphism) : GENOTYPE
(1) GYS1 (A260G): GG or AG
(2) EPHX2 (G860A): AA or AG
(3) CD14 (T-159C): CC or CT.
本発明の糖尿病治療剤が治療対象とする糖尿病患者は、上記(1)〜(3)のうち少なくとも１つの遺伝子について上記のGENOTYPEを有する患者、これら任意の２以上の遺伝子について上記のGENOTYPEを有する患者であってもよい。 A diabetic patient to be treated by the therapeutic agent for diabetes of the present invention has a GENOTYPE for at least one gene among the above (1) to (3), and has a GENOTYPE for any two or more of these genes. It may be a patient.
本発明の糖尿病治療剤が有効成分とするフェニルアラニン誘導体系薬物は、膵β細胞にあるスルホニル尿素受容体（SUR1）と内向き整流Ｋ＋チャンネルからなるＡＴＰ依存性Ｋチャンネルを抑制することで、β細胞膜の脱分極細胞外カルシウムを流入させてインスリンの分泌を促進させる薬物である。本発明の糖尿病治療剤は、かかる作用機序に基づいてインスリンの分泌を誘導して血糖を降下させる作用を有するフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分として含むものであれば、特に制限されない。 The phenylalanine derivative-based drug which is an active ingredient of the therapeutic agent for diabetes of the present invention suppresses an ATP-dependent K channel composed of a sulfonylurea receptor (SUR1) and an inward rectifier K + channel in pancreatic β cells. It is a drug that promotes insulin secretion by allowing extracellular calcium to flow into the cell membrane. The therapeutic agent for diabetes of the present invention is not particularly limited as long as it contains, as an active ingredient, a phenylalanine derivative based on such an action mechanism that induces insulin secretion and lowers blood glucose.
なお、ここで対象とするフェニルアラニン誘導体系薬物には、下記一般式（Ｉ）で示される化合物およびその類縁物が含まれる： The phenylalanine derivative drugs targeted here include compounds represented by the following general formula (I) and related compounds thereof:
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数６〜１２のアラルキル基；Ｒ２は置換基を有していてもよい、ヘテロ５若しくは６員環、シクロアルキル基、ジシクロアルキル基、またはシクロアルケニル基；Ｒ３は水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基；Ａは−Ｎ−または−ＣＨ−を意味する。）。 (Wherein R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 6 to 12 carbon atoms; R 2 may have a substituent. , Hetero 5- or 6-membered ring, cycloalkyl group, dicycloalkyl group, or cycloalkenyl group; R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; A represents —N— or —CH—. .)
一般式（Ｉ）で示される化合物において、式（Ｉ）中、Ｒ１で示される炭素数１〜５のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基を；炭素数６〜１２のアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基を；炭素数６〜１２のアラルキル基としてはベンジル基、下式で示される基を挙げることができる： In the compound represented by the general formula (I), in the formula (I), the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 1 is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group. , Sec-butyl group; examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms include phenyl group, tolyl group and naphthyl group; examples of the aralkyl group having 6 to 12 carbon atoms include benzyl group and groups represented by the following formulae: it can:
また、式（Ｉ）中、Ｒ２で示される炭素数６〜１２のアリール基としてはフェニル基、ナフチル基、インダニル基を；ヘテロ５員環としては２−ベンゾフラニル基を；ヘテロ６員環としてはキノリニル基およびピリジル基を；シクロアルキル基としてはシクロヘキシル基およびシクロペンチル基を；ジシクロアルキル基としてはジシクロヘプチル基を；またはシクロアルケニル基としては１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基を挙げることができる。なお、これらの基はいずれも１または２以上の置換基を有することができる。 In the formula (I), the aryl group having 6 to 12 carbon atoms represented by R 2 is a phenyl group, a naphthyl group, or an indanyl group; the hetero 5-membered ring is a 2-benzofuranyl group; the hetero 6-membered ring Represents a quinolinyl group and a pyridyl group; a cycloalkyl group as a cyclohexyl group and a cyclopentyl group; a dicycloalkyl group as a dicycloheptyl group; or a cycloalkenyl group as a 1-cyclohexenyl group, a 2-cyclohexenyl group, A 3-cyclohexenyl group, 1-cyclopentenyl group, and 2-cyclopentenyl group can be exemplified. Any of these groups can have one or more substituents.
置換基としてはハロゲン原子（例えば、フッ素原子または塩素原子）、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基）、炭素数１〜５のアルケニル基（例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基）、炭素数１〜５のアルキルオキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基）、炭素数１〜５のアルキルオキシ基で置換された炭素数１〜５のアルキル基（例えば、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基）、炭素数１〜５のアルキルオキシ基で置換された炭素数１〜５のアルキレン基（例えば、メトキシエチレン基）、および下式で示されるアルキリデン基を挙げることができる。 Examples of the substituent include a halogen atom (for example, a fluorine atom or a chlorine atom), a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, sec -Butyl group), alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms (for example, ethenyl group, propenyl group, butenyl group), alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms (for example, methoxy group, ethoxy group), 1 to 5 carbon atoms An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms (for example, a methoxymethyl group or 1-ethoxyethyl group) substituted with an alkyloxy group, and an alkylene having 1 to 5 carbon atoms substituted with an alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms Examples thereof include a group (for example, methoxyethylene group) and an alkylidene group represented by the following formula.
また、式（Ｉ）中、Ｒ３で示される炭素数１〜５のアルキル基としては、Ｒ１に関して説明したアルキル基を同様に挙げることができる。 In the formula (I), examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 3 include the alkyl groups described for R 1 .
式（Ｉ）中、Ａは−Ｎ−（窒素原子）または−ＣＨ−（一つの水素原子がＲ３で置換されたメチレン基）であり、これらは任意に選択することができる。なお、Ａが−Ｎ−である化合物（Ｉ）はＤ−フェニルアラニン誘導体として、またＡが−ＣＨ−である化合物（Ｉ）はベンジルコハク酸誘導体として、各々定義することもできる。 In the formula (I), A represents —N— (nitrogen atom) or —CH— (methylene group in which one hydrogen atom is substituted with R 3 ), and these can be arbitrarily selected. The compound (I) in which A is —N— can also be defined as a D-phenylalanine derivative, and the compound (I) in which A is —CH— can be defined as a benzyl succinic acid derivative.
なお、本発明でいうフェニルアラニン誘導体系薬物には、上記式（Ｉ）で表される化合物の水和物および薬学的に許容される塩も含まれる。ここで塩としては、例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンを例示することができる。 The phenylalanine derivative drugs referred to in the present invention also include hydrates and pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the above formula (I). Examples of the salt herein include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; non-ammonium such as ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, and ethylamine. Toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations can be exemplified.
フェニルアラニン誘導体系薬物として好ましくは、Ｄ−フェニルアラニン誘導体に相当する化合物であって下式（１）で示されるナテグリニド（nateglinide）〔商品名「スターシス錠」（アステラス製薬）等〕: Preferred as the phenylalanine derivative-based drug is a compound corresponding to the D-phenylalanine derivative, and nateglinide represented by the following formula (1) [trade name “Starcis Tablets” (Astellas Pharma Inc., etc.]:
また、ベンジルコハク酸誘導体に相当する化合物であって、下式（２）で示されるミチグリニド（mitiglinide）またはそのカルシウム水和物： Further, it is a compound corresponding to a benzyl succinic acid derivative, which is represented by the following formula (2): mitiglinide or calcium hydrate thereof:
を挙げることができる。 Can be mentioned.
また、フェニルアラニン誘導体の類縁体として好ましいフェニルアラニン誘導体系薬物としては、下式（３）で示されるレパグリニド（repaglinide）を挙げることができる： In addition, as a preferred phenylalanine derivative-based drug as an analog of the phenylalanine derivative, there can be mentioned repaglinide represented by the following formula (3):
本発明の糖尿病治療剤は、これらのフェニルアラニン誘導体系薬物を糖尿病の治療効果を発揮する有効量含有するものであればよく、その限りにおいて他の成分、例えば薬学的に許容される担体や添加剤を含有していてもよい。本発明の糖尿病治療剤は、通常経口的に投与することができ、それらの投与に適した形態〔例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤など〕をとることができる。 The anti-diabetic agent of the present invention only needs to contain these phenylalanine derivative drugs in an effective amount that exerts a therapeutic effect on diabetes, and as long as other components, such as pharmaceutically acceptable carriers and additives, are used. May be contained. The therapeutic agent for diabetes of the present invention can usually be administered orally and is in a form suitable for their administration (for example, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, etc.). Can be taken.
当該糖尿病治療剤に配合できる薬学的に許容される担体としては、上記各種の投与形態に応じて、当業界で通常使用されるものを広く挙げることができる。例えば、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、緩衝剤、キレート剤、pH調整剤、界面活性剤等を挙げることができる。また、本発明の糖尿病治療剤には、必要に応じて安定剤、殺菌剤、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味料等を配合することもできる。 Examples of the pharmaceutically acceptable carrier that can be blended in the therapeutic agent for diabetes can include a wide range of those commonly used in the art depending on the various administration forms. For example, a filler, a bulking agent, a binder, a moistening agent, a disintegrating agent, a surfactant, a lubricant, a buffering agent, a chelating agent, a pH adjusting agent, a surfactant and the like can be mentioned. In addition, stabilizers, bactericides, coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, sweetening agents, and the like can be blended with the antidiabetic agent of the present invention as necessary.
なお、本発明の糖尿病治療剤は、公知の方法に従ってフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする徐放性製剤または持続性製剤の形態として調製することもできる。 The therapeutic agent for diabetes of the present invention can also be prepared in the form of a sustained-release preparation or a sustained-release preparation containing a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient according to a known method.
本発明の糖尿病治療剤中に含有されるべきフェニルアラニン誘導体系薬物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常約１〜７０重量％とするのがよい。 The amount of the phenylalanine derivative-based drug to be contained in the therapeutic agent for diabetes of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but is usually about 1 to 70% by weight.
本発明の糖尿病治療剤の投与量および投与形態は特に制限はなく、例えば有効成分として配合するフェニルアラニン誘導体系薬物の種類、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば、ナテグリニドは１回90〜120mg程度を１日３回毎食直前に；ミチグリニドカルシウム水和物は１回10mg程度を１日３回毎食直前に投与することが推奨される。 There are no particular restrictions on the dosage and mode of administration of the therapeutic agent for diabetes of the present invention. For example, it depends on the type of phenylalanine derivative-based drug to be blended as an active ingredient, various pharmaceutical forms, patient age, sex and other conditions, and the degree of disease. Administered by the method. For example, it is recommended that nateglinide be administered about 90-120 mg at a time, 3 times a day immediately before meals; mitiglinide calcium hydrate, about 10 mg at a time, 3 times a day immediately before each meal.
（５）糖尿病患者についてフェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の投与有効性を検出する方法
本発明は、糖尿病患者について、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療剤の投与有効性を検出する方法を提供する。
(5) Method for detecting the administration effectiveness of a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient for diabetic patients The present invention relates to the effectiveness of administration of a therapeutic agent for diabetes containing a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient for diabetic patients. Provide a method of detecting
当該方法は、糖尿病患者の生体試料を対象として、下記の(1)〜(3)のいずれか少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型におけるGENOTYPEを検出することによって実施することができる。 The method can be carried out by detecting GENOTYPE in at least one gene polymorphism of any one of the following (1) to (3) for a biological sample of a diabetic patient.
上記(1)〜(3)に示す遺伝子のうち、(1)GYS1遺伝子を例にして説明すれば、本発明の方法は、糖尿病患者のGYS1遺伝子の260位〔GYS1(A260G)〕のGENOTYPEを検出して、GGのホモ接合体、AGまたはGAのヘテロ接合体、またはAAのホモ接合体の別を同定する方法であり、上記の記載に基づいて、GGのホモ接合体またはAGまたはGAのヘテロ接合体である場合に、当該糖尿病患者の治療にはフェニルアラニン誘導体系薬物の投与が有効であると事前に判定することができる。逆に、GYS1(A260G)がGGのホモ接合体でもAGまたはGAのヘテロ接合体でもない場合〔すなわち、AAのホモ接合体である場合〕は、当該糖尿病患者の治療にフェニルアラニン誘導体系薬物の投与は有効でないと判定することができる。同様に(2)〜(3)の遺伝子を対象とする場合も、上記表１に記載するGENOTYPEに基づいて、糖尿病患者についてフェニルアラニン誘導体系薬物の投与有効性を事前に検出することができる。 Of the genes shown in the above (1) to (3), (1) GYS1 gene will be described as an example.The method of the present invention is based on the GENOTYPE at position 260 [GYS1 (A260G)] A method of detecting and identifying another of a GG homozygote, an AG or GA heterozygote, or an AA homozygote, and based on the above description, a GG homozygote or an AG or GA When it is a heterozygote, it can be determined in advance that administration of a phenylalanine derivative-based drug is effective for the treatment of the diabetic patient. Conversely, when GYS1 (A260G) is neither a GG homozygote nor an AG or GA heterozygote (ie, AA homozygote), a phenylalanine derivative is administered to treat the diabetic patient. Can be determined to be invalid. Similarly, when targeting the genes (2) to (3), the administration effectiveness of the phenylalanine derivative drug can be detected in advance for diabetic patients based on the GENOTYPE described in Table 1 above.
上記表に示す遺伝子（遺伝子多型）は、糖尿病患者についてフェニルアラニン誘導体系薬物の有効性（フェニルアラニン誘導体系薬物に対する感受性）を示す遺伝子マーカーである。当該遺伝子マーカーは、糖尿病患者について、糖尿病治療にフェニルアラニン誘導体系薬物の投与が有効であるかを判定するために好適に用いることができる。対象とする患者の遺伝子（遺伝子多型）が、上記表１に示すGENOTYPEと一致する場合、当該患者はフェニルアラニン誘導体系薬物に応答性（感受性）であること、すなわち、フェニルアラニン誘導体系薬物が当該患者の糖尿病治療に奏効することを意味する。 The genes (gene polymorphisms) shown in the above table are gene markers that indicate the effectiveness of phenylalanine derivative drugs (sensitivity to phenylalanine derivative drugs) for diabetic patients. The gene marker can be suitably used for diabetic patients to determine whether administration of a phenylalanine derivative-based drug is effective for treating diabetes. If the gene (gene polymorphism) of the target patient matches the GENOTYPE shown in Table 1 above, the patient is responsive (sensitive) to the phenylalanine derivative drug, that is, the phenylalanine derivative drug is the patient. It is effective in the treatment of diabetes.
遺伝子型の検出は、具体的には、(i)被験者のゲノムDNAを対象として、(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型を含む領域でPCRを行い、SSCP法で検出する方
法、(ii) 被験者のゲノムDNAを対象として、(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型を含む領域でPCRを行い、PCR産物に対する制限酵素の切断様式から検出する方法、(iii)同PCR産物を直接シーケンシングして、配列を決定する方法、(iv) 被験者のゲノムDNAを対象として、(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型を含む領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドをプローブとして使用し、個体のDNAとハイブリダイズさせるASO（allele specific oligonucleotide）法、(v) 被験者のゲノムDNAを対象として、(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型を含む領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドをプローブとして使用して、質量分析装置等で検出する方法など、公知の方法を用いることにより行うことができる。
Specifically, genotype detection is performed by performing PCR in a region containing at least one gene polymorphism described in (1) to (3), using the subject's genomic DNA as a target, and using the SSCP method. (Ii) PCR using a region containing at least one gene polymorphism described in (1) to (3) targeting the genomic DNA of the subject, and the restriction enzyme cleavage pattern for the PCR product (Iii) a method in which the PCR product is directly sequenced to determine the sequence; (iv) the subject's genomic DNA, and at least one of the genes described in (1) to (3) ASO (allele specific oligonucleotide) method that uses oligonucleotides that hybridize to regions containing gene polymorphisms as probes and hybridizes with individual DNA, (v) (1)-(3 The genetic polymorphism of at least one gene described in) An oligonucleotide that hybridizes to a region comprising using as a probe, and a method of detecting in a mass spectrometer or the like, can be carried out by using a known method.
本発明の方法は、より具体的には、以下の工程(a)及び(b)を行うことによって実施することができる：
（a）糖尿病患者の生体試料を対象として、(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型におけるGENOTYPEを検出する工程、
（b）上記(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型におけるGENOTYPEが、上記表１に記載する遺伝子型であるかを識別する工程。
More specifically, the method of the present invention can be carried out by performing the following steps (a) and (b):
(A) a step of detecting GENOTYPE in a genetic polymorphism of at least one gene described in (1) to (3) for a biological sample of a diabetic patient;
(B) A step of identifying whether the GENOTYPE in the genetic polymorphism of at least one gene described in (1) to (3) is the genotype described in Table 1 above.
なお、(a)の工程は、具体的には糖尿病患者の生体試料から抽出したゲノムDNAを対象として行うことができる。 The step (a) can be performed specifically on genomic DNA extracted from a biological sample of a diabetic patient.
これらの工程によって、(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型におけるGENOTYPEが、上記表１に記載するGENOTYPEに一致した場合、当該ゲノムDNA試料を提供した糖尿病患者の糖尿病治療には、フェニルアラニン誘導体系薬物の投与が有効であると判断することができる。逆に、上記に記載するGENOTYPEに一致しない場合は、フェニルアラニン誘導体系薬物は治療に有効でなく、これ以外の糖尿病治療剤の投与を検討するという選択肢を与えることができる。 By these steps, when the GENOTYPE in the polymorphism of at least one gene described in (1) to (3) matches the GENOTYPE described in Table 1 above, the diabetes of the diabetic patient who provided the genomic DNA sample It can be judged that administration of a phenylalanine derivative-based drug is effective for treatment. Conversely, if it does not match the GENOTYPE described above, the phenylalanine derivative drug is not effective for treatment, and can give an option to consider administration of other therapeutic agents for diabetes.
かかる判断工程は本発明の方法の必須工程ではないが、かかる判断工程を、下記工程(c)として任意に有することもできる：
(c)上記(b)の結果に基づいて、(1)〜(3)に記載する少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型におけるGENOTYPEが、上記表１に記載するGENOTYPEと一致する場合に、当該糖尿病患者の治療にはフェニルアラニン誘導体系薬物の投与が有効であると判断し、逆に上記に記載するGENOTYPEと一致しない場合に、当該糖尿病患者の治療にはフェニルアラニン誘導体系薬物の投与は有効でないと判断する工程。
Such a determination step is not an essential step of the method of the present invention, but such a determination step can optionally be included as the following step (c):
(c) Based on the result of (b) above, when the GENOTYPE in the polymorphism of at least one gene described in (1) to (3) matches the GENOTYPE described in Table 1 above, the diabetes Judgment that the administration of phenylalanine derivatives is effective for the treatment of patients, and conversely, if it does not agree with the GENOTYPE described above, the administration of phenylalanine derivatives is not effective for the treatment of diabetic patients Process.
すなわち、本発明の方法によれば、糖尿病患者に対するフェニルアラニン誘導体系薬物の投与有効性の有無を決定することができる。これらの決定は、糖尿病患者の上記(1)〜(3)遺伝子の遺伝子多型が上記に示すGENOTYPEであるか否かを判断基準（判断指標）とすることにより、投与前に専門医でも極めて困難な判断を自動的／機械的に行なうことができる。 That is, according to the method of the present invention, it is possible to determine the presence or absence of the administration effectiveness of a phenylalanine derivative drug for diabetic patients. These determinations are extremely difficult even for specialists prior to administration by determining whether the polymorphisms in the above genes (1) to (3) in the diabetic patients are the GENOTYPE shown above or not. Decisions can be made automatically / mechanically.
なお、上記工程(a)と工程(b)は、公知の方法〔例えば、Bruce, et al., Geneme Analysis/A laboratory Manual (vol.4), Cold Spring Harbor Laboratory, NY., (1999)〕を用いて行うことができる。 The above steps (a) and (b) are known methods [eg Bruce, et al., Geneme Analysis / A laboratory Manual (vol. 4), Cold Spring Harbor Laboratory, NY., (1999)]. Can be used.
工程(a)で対象とする生体試料としては、前述するように具体的にはゲノムDNAを挙げることができる。かかるゲノムDNAは、糖尿病患者から単離されたあらゆる細胞（培養
細胞を含む。但し生殖細胞は除く）、組織（培養組織を含む）、または体液（例えば、血液、唾液、リンパ液、気道粘膜、精液、汗、尿等）などの生体試料を材料として調製することができる。好ましくは血液または尿である。なお、ゲノムDNAの抽出は、上記の方法に限定されず、当該技術分野で周知の方法（例えば、Sambrook J. et. al., “Molecular Cloning: A Laboratry Manual (2nd Ed.)”Cold Spring Harbor Laboratory, NY）や、市販のDNA抽出キット等を利用して行なうことができる。
Specific examples of the biological sample to be processed in step (a) include genomic DNA as described above. Such genomic DNA can be any cell (including cultured cells, excluding germ cells), tissue (including cultured tissue), or body fluid (eg, blood, saliva, lymph, airway mucosa, semen, isolated from a diabetic patient. , Sweat, urine, etc.) can be prepared as a material. Preferably it is blood or urine. Incidentally, extraction of the genomic DNA is not limited to the above method, methods well known in the art (e.g., Sambrook J. et al,.. "Molecular Cloning:. A Laboratry Manual (2 nd Ed)" Cold Spring Harbor Laboratory, NY) and commercially available DNA extraction kits can be used.
工程(b)において、上記のようにして得られたヒトゲノムDNAを含む抽出物から、(1)〜(3)のいずれか少なくとも１つの遺伝子の遺伝子多型部位に位置する塩基を識別する。目的の塩基を識別する方法としては、該当領域の遺伝子配列を直接決定する方法の他に、多型配列が制限酵素認識部位である場合は、制限酵素切断パターンの相違を利用して、GENOTYPEを決定する方法（以下、RFLPという）、多型特異的なプローブを用いハイブリダイゼーションを基本とする方法（例えば、チップやガラススライド、ナイロン膜上に特定なプローブを張り付け、それらのプローブに対するハイブリダイゼーション強度の差を検出することによって、多型の種類を決定する、または、特異的なプローブのハイブリダイゼーションの効率を、鋳型２本鎖増幅時にポリメレースが分解するプローブの量を検出することによりGENOTYPEを特定する方法、ある種の２本鎖特異的な蛍光色素が発する蛍光を、温度変化を追うことにより２本鎖融解の温度差を検出し、これにより多型を特定する方法、多型部位特異的なオリゴプローブの両端に相補的な配列を付け、温度によって該当プローブが自己分子内で２次構造をつくるか、ターゲット領域にハイブリダイズするかの差を利用して遺伝子型を特定する方法など）がある。また、さらに鋳型特異的なプライマーからポリメレースによって塩基伸長反応を行わせ、その際に多型部位に取り込まれる塩基を特定する方法（ダイデオキシヌクレオタイドを用い、それぞれを蛍光標識し、それぞれの蛍光を検出する方法、取り込まれたダイデオキシヌクレオタイドをマススペクトロメトリーにより検出する方法）、さらに鋳型特異的なプライマーに続いて変異部位に相補的な塩基対または非相補的な塩基対の有無を酵素によって認識させる方法などがある。 In step (b), the base located at the gene polymorphic site of at least one gene of (1) to (3) is identified from the extract containing human genomic DNA obtained as described above. As a method of identifying the target base, in addition to the method of directly determining the gene sequence of the corresponding region, if the polymorphic sequence is a restriction enzyme recognition site, the difference in restriction enzyme cleavage pattern is used to change GENOTYPE. Method of determination (hereinafter referred to as RFLP), method based on hybridization using polymorphic-specific probes (for example, a specific probe is stuck on a chip, glass slide, nylon membrane, and hybridization intensity for those probes) Determine the type of polymorphism by detecting the difference between them, or specify the efficiency of specific probe hybridization, and identify the GENOTYPE by detecting the amount of probe that polymerase degrades during template double-stranded amplification Fluorescence emitted by a certain type of double-strand-specific fluorescent dyes can be obtained by following the change in temperature. A method of detecting the temperature difference of the polymorphism, thereby identifying the polymorphism, attaching a complementary sequence to both ends of the polymorphic site-specific oligo probe, and depending on the temperature, the corresponding probe creates a secondary structure within the self molecule, There is a method of specifying a genotype using a difference of whether it hybridizes to a target region. In addition, a method in which a base-extension reaction is performed by polymerase from a template-specific primer and a base incorporated into a polymorphic site at that time is identified (by using dideoxynucleotide, each is fluorescently labeled, and each fluorescence is Detection method, method of detecting incorporated dideoxynucleotide by mass spectrometry), and further using template-specific primers followed by the presence or absence of base pairs complementary to the mutation site or non-complementary base pairs. There is a method to make it recognize.
以下、従来公知の代表的な遺伝子多型の検出方法を列記するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 Hereinafter, conventionally known representative methods for detecting gene polymorphisms are listed, but the present invention is not limited to these.
(a)RFLP（制限酵素切断断片長多型）法、（b）PCR-SSCP法（一本鎖DNA高次構造多型解析）〔Biotechniques, 16, 296-297 (1994)、及びBiotechniques, 21, 510-514 (1996)〕、（c）ASO（Allele Specific Oligonucleotide）ハイブリダイゼーション法〔Clin. Chim. Acta, 189, 153-157 (1990)〕、（d）ダイレクトシークエンス法〔Biotechniques, 11, 246-249 (1991)〕、（e）ARMS（Amplification Refracting Mutation System）法〔Nuc. Acids. Res., 19, 3561-3567 (1991)；Nuc. Acids. Res., 20, 4831-4837 (1992)〕、（f）変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（Denaturing Gradient Gel Electrophoresis；DGGE）法〔Biotechniques, 27, 1016-1018 (1999)〕、（g）RNase A切断法〔DNA Cell. Biol., 14, 87-94 (1995)〕、（h）化学切断法〔Biotechniques, 21, 216-218 (1996)〕、（i）DOL（Dye-labeled Oligonucleotide Ligation）法〔Genome Res., 8, 549-556 (1998)〕、（j）TaqMan-PCR法〔Genet. Anal., 14, 143-149 (1999)；J. Clin. Microbiol., 34, 2933-2936 (1996)〕、（k）インベーダー法〔Science, 5109, 778-783 (1993)；J.Biol.Chem., 30,21387-21394 (1999)；Nat. Biotechnol., 17, 292-296 (1999)〕、（l）MALDI-TOF／MS法（Matrix Assisted Laser Desorption-time of Flight/Mass Spectrometry）法〔Genome Res., 7, 378-388 (1997)；Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem., 35, 545-548 (1997)〕、（m）TDI（Template-directed Dye-terminator Incorporation）法〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 10756-10761 (1997)〕、（n）モレキュラー・ビーコン（Molecular Beacons）法〔Nat. Biotechnol., 1, p49-53 (1998)；遺伝子医学、4, p46-48 (2000)〕、（o）ダイナミック・アレル−スペシフィック・ハイブリダイゼーション（Dynamic Allele-Specific Hybridization；DASH）法〔Nat.Biotechnol.,1.p.87-88 (1999)；遺伝子医学,4, 47-48 (2000)〕、（p）パドロック・プローブ（Padlock Probe）法〔Nat. Genet.,3,p225-232 (1998) ；遺伝子医学,4, p50-51 (2000)〕、（q）UCAN法〔タカラ酒造株式会社ホームぺージ（http://www.takara.co.jp）参照〕、（r）DNAチップまたはDNAマイクロアレイ（「ＳＮＰ遺伝子多型の戦略」松原謙一・榊佳之、中山書店、p128-135）、（s）ＥＣＡ法〔Anal. Chem., 72, 1334-1341, (2000)〕。 (a) RFLP (restriction fragment length polymorphism) method, (b) PCR-SSCP method (single-stranded DNA higher-order structure polymorphism analysis) [Biotechniques, 16, 296-297 (1994), and Biotechniques, 21 , 510-514 (1996)], (c) ASO (Allele Specific Oligonucleotide) hybridization method [Clin. Chim. Acta, 189, 153-157 (1990)], (d) Direct sequencing method [Biotechniques, 11, 246 -249 (1991)], (e) ARMS (Amplification Refracting Mutation System) method (Nuc. Acids. Res., 19, 3561-3567 (1991); Nuc. Acids. Res., 20, 4831-4837 (1992) (F) Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE) method [Biotechniques, 27, 1016-1018 (1999)], (g) RNase A cleavage method [DNA Cell. Biol., 14, 87-94 (1995)], (h) chemical cleavage method [Biotechniques, 21, 216-218 (1996)], (i) DOL (Dye-labeled Oligonucleotide Ligation) method [Genome Res., 8, 549-556 ( 1998)], (j) TaqMan-PCR method [Genet. Anal., 14, 143-149 (1999); J. Clin. Micro biol., 34, 2933-2936 (1996)], (k) Invader method [Science, 5109, 778-783 (1993); J. Biol. Chem., 30, 21387-21394 (1999); Nat. Biotechnol. , 17, 292-296 (1999)], (l) MALDI-TOF / MS (Matrix Assisted Laser Desorption-time of Flight / Mass Spectrometry) method [Genome Res., 7, 378-388 (1997); Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 35, 545-548 (1997)], (m) TDI (Template-directed Dye-terminator Incorporation) method [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 10756- 10761 (1997)], (n) Molecular Beacons method [Nat. Biotechnol., 1, p49-53 (1998); Gene medicine, 4, p46-48 (2000)], (o) Dynamic Allele-Specific Hybridization (DASH) method [Nat. Biotechnol., 1.p.87-88 (1999); Gene Medicine, 4, 47-48 (2000)], (p) Padlock・ Padlock Probe method [Nat. Genet., 3, p225-232 (1998); Gene medicine, 4, p50-51 (2000)], (q) UCAN method [see Takara Shuzo Co., Ltd. home page (http://www.takara.co.jp)], (r) DNA chip or DNA microarray ("SNP gene polymorphism strategy" Kenichi Matsubara, Yoshiyuki Tsuji, Nakayama Bookstore, p128-135), (s) ECA method [Anal. Chem., 72, 1334-1341, (2000)].
以上は代表的な遺伝子多型検出方法であるが、本発明の方法には、これらに限定されず、他の公知または将来開発される遺伝子多型検出方法を広く用いることができる。また、本発明の遺伝子多型検出に際して、これらの遺伝子多型検出方法を単独で使用してもよいし、また２以上を組み合わせて使用することもできる。 The above are typical gene polymorphism detection methods, but the method of the present invention is not limited to these, and other known or future developed gene polymorphism detection methods can be widely used. Moreover, when detecting the gene polymorphism of the present invention, these gene polymorphism detection methods may be used singly or in combination of two or more.
なお、 (1)〜(3)の遺伝子多型の違いに基づいてコードするアミノ酸に変異が生じる場合は、本発明の方法は、当該遺伝子のGENOTYPEを直接検出し識別する方法に限らず、当該遺伝子の発現産物であるタンパク質のアミノ酸配列を検出し、アミノ酸の変異の有無を識別する方法を採用することもできる。 In addition, when a mutation occurs in the amino acid encoded based on the difference in the gene polymorphisms (1) to (3), the method of the present invention is not limited to the method of directly detecting and identifying the GENOTYPE of the gene, A method of detecting the amino acid sequence of a protein that is an expression product of a gene and identifying the presence or absence of an amino acid mutation can also be employed.
上記(1)〜(3)遺伝子の遺伝子多型を検出し識別するための例えばプローブやプライマーは、各糖尿病患者について、当該患者がフェニルアラニン誘導体系薬物の投与有効者であるか否かを選別するためのツールとして、使用することができる。 For example, probes and primers for detecting and identifying genetic polymorphisms of the above-mentioned (1) to (3), for each diabetic patient, select whether or not the patient is a person who is effective in administering a phenylalanine derivative. Can be used as a tool for
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
２型糖尿病患者の遺伝子を分析し、図２に示す遺伝子（遺伝子多型）及びGENOTYPEの何れかを有する患者を選別し、フェニルアラニン誘導体系薬物（ナテグリニド）を有効成分とする糖尿病治療薬剤（商品名「スターシス錠」）を投与した。また、図２に示す遺伝子（遺伝子多型）を有するが、そのGENOTYPEが図２に示すものと異なる患者を選別し、同剤を投与した。
Analyzes the genes of
図３は、患者の遺伝子多型とHbA1c値との対応がわかるように整理したものである。遺伝子（遺伝子多型）及びGENOTYPEの意味及び表記方法は、上記と同じである。カラム「n1」および「n2」欄に示した値は、遺伝子（遺伝子多型）及びGENOTYPEで表される遺伝子多型を有する患者中、HbA1c値が6.5%以上（HbA1c(%)≧6.5）である患者数およびHbA1c値が6.5%未満（HbA1c(%)＜6.5）である患者数をそれぞれ示す。 FIG. 3 shows the correspondence between the patient's genetic polymorphism and the HbA 1c value. The meaning and notation method of gene (gene polymorphism) and GENOTYPE are the same as above. The values shown in the columns “n1” and “n2” are HbA 1c values of 6.5% or more (HbA 1c (%) ≧ 6.5) in patients having a gene (gene polymorphism) and a gene polymorphism represented by GENOTYPE. ) And the number of patients whose HbA 1c value is less than 6.5% (HbA 1c (%) <6.5).
図３から分かるように、図２に示すGENOTYPEの何れかを有する患者は、そうでない患者に比べてHbA1c値が6.5%未満にコントロールされている割合が有意（P<0.05）に多い。このことは、図２に示すGENOTYPEの何れかを有する患者に関しては、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療薬剤の投与が有効であり、一方、図２に示す遺伝子（遺伝子多型）を有するが、そのGENOTYPEが図２に示すものと異なる患者に関しては、同剤の投与が有効ではないと言える。このように、糖尿病患者が図２に示す遺伝子（遺伝子多型）及びGENOTYPEの何れかを有するか否かによって、フェニルアラニン誘導体系薬物を有効成分とする糖尿病治療薬剤の投与効果に明らかな差が見られた。 As can be seen from FIG. 3, patients with any of the GENOTYPEs shown in FIG. 2 are significantly (P <0.05) more likely to control the HbA 1c value to less than 6.5% compared to patients who do not. This means that for patients with any of the GENOTYPEs shown in FIG. 2, administration of a therapeutic drug for diabetes containing a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient is effective, while the gene (gene polymorphism) shown in FIG. However, for patients whose GENOTYPE is different from that shown in FIG. 2, it can be said that the administration of this drug is not effective. In this way, there is a clear difference in the administration effect of a therapeutic drug for diabetes containing a phenylalanine derivative as an active ingredient, depending on whether the diabetic patient has any of the gene (gene polymorphism) and GENOTYPE shown in FIG. It was.
Claims (4)
遺伝子（遺伝子多型） ： GENOTYPE
(1) GYS1(A260G) ： GGまたはAG
(2) EPHX2(G860A) ： AAまたはAG
(3) CD14(T-159C) ： CCまたはCT A method for detecting the administration effectiveness of a therapeutic agent for diabetes comprising a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient for a diabetic patient, wherein the diabetic patient has at least one gene of (1) to (3) described below with respect to GENOTYPE A method characterized by having an index of having:
Gene (gene polymorphism) : GENOTYPE
(1) GYS1 (A260G): GG or AG
(2) EPHX2 (G860A): AA or AG
(3) CD14 (T-159C): CC or CT
遺伝子（遺伝子多型） ： GENOTYPE
(1) GYS1(A260G) ： GGまたはAG
(2) EPHX2(G860A) ： AAまたはAG
(3) CD14(T-159C) ： CCまたはCT Diabetes treatment comprising a phenylalanine derivative-based drug as an active ingredient, wherein the drug is administered to a diabetic patient whose GENOTYPE is confirmed to be at least one of any one of (1) to (3) Agent:
Gene (gene polymorphism) : GENOTYPE
(1) GYS1 (A260G): GG or AG
(2) EPHX2 (G860A): AA or AG
(3) CD14 (T-159C): CC or CT
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