JP2011101650A5 - - Google Patents

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ヒトプレセニリン−１またはプレセニリン−２遺伝子の対立遺伝子改変体または異種特異的ホモログを同定する方法であって、該方法は、
ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でヒトプレセニリン−１またはプレセニリン−２遺伝子配列にハイブリダイズし得る核酸プローブまたはプライマーを選択する工程；
該改変体またはホモログに対応する核酸を含み得る核酸のサンプルと、該プローブまたはプライマーを混合する工程；
該改変体またはホモログに対応する該核酸への該プローブまたはプライマーのハイブリダイゼーションを検出する工程、
を包含する、方法。 A method of identifying an allelic variant or a heterospecific homologue of a human presenilin-1 or presenilin-2 gene comprising the steps of:
Selecting a nucleic acid probe or primer capable of hybridizing to human presenilin-1 or presenilin-2 gene sequences under stringent hybridization conditions;
Mixing the probe or primer with a sample of nucleic acid that may contain nucleic acid corresponding to the variant or homolog;
Detecting hybridization of the probe or primer to the nucleic acid corresponding to the variant or homolog;
Including the method. 請求項１に記載の方法であって、前記サンプルは、ヒトゲノムＤＮＡ、ヒトｍＲＮＡ、およびヒトｃＤＮＡからなる群より選択される核酸のサンプルを含む、方法。 2. The method of claim 1, wherein the sample comprises a sample of nucleic acid selected from the group consisting of human genomic DNA, human mRNA, and human cDNA. 請求項１に記載の方法であって、前記サンプルは、哺乳動物ゲノムＤＮＡ、哺乳動物ｍＲＮＡ、および哺乳動物ｃＤＮＡからなる群より選択される核酸のサンプルを含む、方法。 2. The method of claim 1, wherein the sample comprises a sample of nucleic acid selected from the group consisting of mammalian genomic DNA, mammalian mRNA, and mammalian cDNA. 請求項１に記載の方法であって、前記サンプルは、無脊椎動物ゲノムＤＮＡ、無脊椎動物ｍＲＮＡ、および無脊椎動物ｃＤＮＡからなる群より選択される核酸のサンプルを含む、方法。 2. The method of claim 1, wherein the sample comprises a sample of nucleic acid selected from the group consisting of invertebrate genomic DNA, invertebrate mRNA, and invertebrate cDNA. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、前記改変体またはホモログに対応する核酸を単離する工程をさらに包含する、方法。 The method according to any one of claims 1 to 4 , further comprising the step of isolating a nucleic acid corresponding to the variant or homologue. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記核酸は、ハイブリダイゼーションによって同定される、方法。 6. The method according to any one of claims 1 to 5 , wherein the nucleic acid is identified by hybridization. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記核酸は、ＰＣＲ増幅によって同定される、方法。 6. The method of any one of claims 1-5 , wherein the nucleic acid is identified by PCR amplification. ヒトプレセニリン−１またはプレセニリン−２遺伝子の対立遺伝子改変体または異種特異的ホモログを同定する方法であって、該方法は、
ヒトプレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質に選択的に結合し得る抗体を選択する工程；
該抗体と、該改変体またはホモログに対応するタンパク質を含み得るタンパク質のサンプルとを混合する工程；
該抗体の、該改変体またはホモログに対応するタンパク質への結合を検出する工程、
を包含する、方法。 A method of identifying an allelic variant or a heterospecific homologue of a human presenilin-1 or presenilin-2 gene comprising the steps of:
Selecting an antibody capable of selectively binding to human presenilin-1 or presenilin-2 protein;
Mixing the antibody with a protein sample that may contain a protein corresponding to the variant or homolog;
Detecting the binding of the antibody to a protein corresponding to the variant or homolog;
Including the method. 請求項８に記載の方法であって、前記サンプルは、ヒトタンパク質、ヒト融合タンパク質、およびそれらのタンパク質分解フラグメントからなる群より選択されるタンパク質のサンプルを含む、方法。 9. The method of claim 8, wherein the sample comprises a sample of a protein selected from the group consisting of a human protein, a human fusion protein, and proteolytic fragments thereof. 請求項８に記載の方法であって、前記サンプルは、哺乳動物タンパク質、哺乳動物融合タンパク質、およびそれらのタンパク質分解フラグメントからなる群より選択されるタンパク質のサンプルを含む、方法。 9. The method of claim 8, wherein the sample comprises a sample of a protein selected from the group consisting of a mammalian protein, a mammalian fusion protein, and proteolytic fragments thereof. 請求項８に記載の方法であって、前記サンプルは、無脊椎動物タンパク質、無脊椎動物融合タンパク質、およびそれらのタンパク質分解フラグメントからなる群より選択されるタンパク質のサンプルを含む、方法。 9. The method of claim 8, wherein the sample comprises a sample of a protein selected from the group consisting of invertebrate proteins, invertebrate fusion proteins, and proteolytic fragments thereof. 請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記改変体またはホモログに対応するタンパク質を実質的に精製する工程をさらに包含する、方法。 12. The method according to any one of claims 8 to 11, further comprising the step of substantially purifying the protein corresponding to the variant or homologue. 以下：
（ｉ）実質的に純粋なプレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的調製物；
（ｉｉ）プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質を作動可能にコードする発現ベクターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該発現ベクターは、ヒト被験体において該プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質を発現し得る、薬学的調製物、
（ｉｉｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２に対するアンチセンス配列を作動可能にコードする発現ベクターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該発現ベクターは、ヒト被験体において、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２に対する該アンチセンス配列を発現し得る、薬学的調製物、
（ｉｖ）実質的に純粋な抗体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該抗体は、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質に選択的に結合する、薬学的調製物、
（ｖ）実質的に純粋な抗体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該抗体は、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質に選択的に結合し、該調製物は、正常プレセニリン−１またはプレセニリン−２に選択的に結合する抗体を本質的に含まない、薬学的調製物、
（ｖｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基の実質的に純粋な調製物を含む、薬学的調製物、および
（ｖｉｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基の実質的に純粋な調製物を含む薬学的調製物であって、該調製物は、正常プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基を本質的に含まない、薬学的調製物
からなる群より選択される、医薬としての使用のための薬学的調製物。 Less than:
(I) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure presenilin-1 or presenilin-2 protein and a pharmaceutically acceptable carrier;
(Ii) a pharmaceutical preparation comprising an expression vector operably encoding a presenilin-1 or presenilin-2 protein and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the expression vector is the presenilin in a human subject. A pharmaceutical preparation capable of expressing -1 or presenilin-2 protein,
(Iii) a pharmaceutical preparation comprising an expression vector operably encoding an antisense sequence to mutant presenilin-1 or presenilin-2 and a pharmaceutically acceptable carrier, the expression vector comprising a human test A pharmaceutical preparation capable of expressing the antisense sequence against mutant presenilin-1 or presenilin-2 in the body,
(Iv) A pharmaceutical preparation comprising a substantially pure antibody and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the antibody selectively binds to a mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein. Preparation,
(V) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure antibody and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the antibody selectively binds to a mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein, The preparation is essentially free of antibodies that selectively bind to normal presenilin-1 or presenilin-2,
(Vi) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure preparation of the antigenic determinant of the mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein, and (vii) of the antigenic determinant of the mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein A pharmaceutical preparation comprising a substantially pure preparation, said preparation comprising the group consisting of pharmaceutical preparations essentially free of normal presenilin-1 or presenilin-2 protein antigenic determinants A pharmaceutical preparation for use as a medicament, selected. 以下：
（ｉ）実質的に純粋なプレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的調製物；
（ｉｉ）プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質を作動可能にコードする発現ベクターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該発現ベクターは、ヒト被験体において該プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質を発現し得る、薬学的調製物、
（ｉｉｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２に対するアンチセンス配列を作動可能にコードする発現ベクターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該発現ベクターは、ヒト被験体において、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２に対する該アンチセンス配列を発現し得る、薬学的調製物、
（ｉｖ）実質的に純粋な抗体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該抗体は、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質に選択的に結合する、薬学的調製物、
（ｖ）実質的に純粋な抗体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該抗体は、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質に選択的に結合し、該調製物は、正常プレセニリン−１またはプレセニリン−２に選択的に結合する抗体を本質的に含まない、薬学的調製物、
（ｖｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基の実質的に純粋な調製物を含む、薬学的調製物、および
（ｖｉｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基の実質的に純粋な調製物を含む薬学的調製物であって、該調製物は、正常プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基を本質的に含まない、薬学的調製物
からなる群より選択される、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２遺伝子を有する患者の処置における使用のための薬学的調製物。 Less than:
(I) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure presenilin-1 or presenilin-2 protein and a pharmaceutically acceptable carrier;
(Ii) a pharmaceutical preparation comprising an expression vector operably encoding a presenilin-1 or presenilin-2 protein and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the expression vector is the presenilin in a human subject. A pharmaceutical preparation capable of expressing -1 or presenilin-2 protein,
(Iii) a pharmaceutical preparation comprising an expression vector operably encoding an antisense sequence to mutant presenilin-1 or presenilin-2 and a pharmaceutically acceptable carrier, the expression vector comprising a human test A pharmaceutical preparation capable of expressing the antisense sequence against mutant presenilin-1 or presenilin-2 in the body,
(Iv) A pharmaceutical preparation comprising a substantially pure antibody and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the antibody selectively binds to a mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein. Preparation,
(V) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure antibody and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the antibody selectively binds to a mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein, The preparation is essentially free of antibodies that selectively bind to normal presenilin-1 or presenilin-2,
(Vi) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure preparation of the antigenic determinant of the mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein, and (vii) of the antigenic determinant of the mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein A pharmaceutical preparation comprising a substantially pure preparation, said preparation comprising the group consisting of pharmaceutical preparations essentially free of normal presenilin-1 or presenilin-2 protein antigenic determinants A pharmaceutical preparation for use in the treatment of a patient having a mutated presenilin-1 or presenilin-2 gene selected. アルツハイマー病および関連する認知症の処置における使用のための、請求項１３または１４に記載の薬学的調製物。 15. A pharmaceutical preparation according to claim 13 or 14 for use in the treatment of Alzheimer's disease and related dementia. 前記薬学的調製物は、心臓、脳、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、膵臓および神経細胞からなる群より選択される細胞型に対して標的化される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の薬学的調製物。 16. The pharmaceutical preparation according to any one of claims 13 to 15, wherein the pharmaceutical preparation is targeted to a cell type selected from the group consisting of heart, brain, lung, liver, skeletal muscle, kidney, pancreas and nerve cells. A pharmaceutical preparation according to paragraph. 以下：
（ｉ）実質的に純粋なプレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的調製物；
（ｉｉ）プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質を作動可能にコードする発現ベクターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該発現ベクターは、ヒト被験体において該プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質を発現し得る、薬学的調製物、
（ｉｉｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２に対するアンチセンス配列を作動可能にコードする発現ベクターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該発現ベクターは、ヒト被験体において、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２に対する該アンチセンス配列を発現し得る、薬学的調製物、
（ｉｖ）実質的に純粋な抗体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該抗体は、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質に選択的に結合する、薬学的調製物、
（ｖ）実質的に純粋な抗体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物であって、該抗体は、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質に選択的に結合し、該調製物は、正常プレセニリン−１またはプレセニリン−２に選択的に結合する抗体を本質的に含まない、薬学的調製物、
（ｖｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基の実質的に純粋な調製物を含む、薬学的調製物、および
（ｖｉｉ）変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基の実質的に純粋な調製物を含む薬学的調製物であって、該調製物は、正常プレセニリン−１またはプレセニリン−２タンパク質の抗原決定基を本質的に含まない、薬学的調製物
からなる群より選択される薬学的調製物の、医薬の製造における使用。 Less than:
(I) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure presenilin-1 or presenilin-2 protein and a pharmaceutically acceptable carrier;
(Ii) a pharmaceutical preparation comprising an expression vector operably encoding a presenilin-1 or presenilin-2 protein and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the expression vector is the presenilin in a human subject. A pharmaceutical preparation capable of expressing -1 or presenilin-2 protein,
(Iii) a pharmaceutical preparation comprising an expression vector operably encoding an antisense sequence to mutant presenilin-1 or presenilin-2 and a pharmaceutically acceptable carrier, the expression vector comprising a human test A pharmaceutical preparation capable of expressing the antisense sequence against mutant presenilin-1 or presenilin-2 in the body,
(Iv) A pharmaceutical preparation comprising a substantially pure antibody and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the antibody selectively binds to a mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein. Preparation,
(V) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure antibody and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the antibody selectively binds to a mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein, The preparation is essentially free of antibodies that selectively bind to normal presenilin-1 or presenilin-2,
(Vi) a pharmaceutical preparation comprising a substantially pure preparation of the antigenic determinant of the mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein, and (vii) of the antigenic determinant of the mutant presenilin-1 or presenilin-2 protein A pharmaceutical preparation comprising a substantially pure preparation, said preparation comprising the group consisting of pharmaceutical preparations essentially free of normal presenilin-1 or presenilin-2 protein antigenic determinants Use of a selected pharmaceutical preparation in the manufacture of a medicament. 前記医薬が、変異プレセニリン−１またはプレセニリン−２遺伝子を有する患者の処置のためのものである、請求項１７に記載の使用。 18. Use according to claim 17, wherein the medicament is for the treatment of a patient having a mutated presenilin-1 or presenilin-2 gene. 前記医薬が、アルツハイマー病および関連する認知症の処置のためのものである、請求項１８に記載の使用。 19. Use according to claim 18, wherein the medicament is for the treatment of Alzheimer's disease and related dementia. 前記医薬は、心臓、脳、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、膵臓および神経細胞からなる群より選択される細胞型に対して標的化される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の使用。 20. The medicament according to any one of claims 17 to 19, wherein the medicament is targeted to a cell type selected from the group consisting of heart, brain, lung, liver, skeletal muscle, kidney, pancreas and nerve cells. Use of. 明細書中に記載の発明。 Invention described in the specification. 薬学的組成物であって、A pharmaceutical composition comprising:
(a) 実質的に純粋なプレセニリンタンパク質；(a) a substantially pure presenilin protein;
(b) プレセニリンタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸；(b) an isolated nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding a presenilin protein;
(c) プレセニリンタンパク質を作動可能にコードする発現ベクターであって、ここで該発現ベクターが、ヒト被験体中で該プレセニリンタンパク質を発現し得る；(c) an expression vector that operably encodes a presenilin protein, wherein the expression vector is capable of expressing the presenilin protein in a human subject;
(d) プレセニリンアンチセンス配列を作動可能にコードする発現ベクターであって、ここで該発現ベクターが、ヒト被験体中で該プレセニリンアンチセンス配列を発現し得る；および(d) an expression vector operably encoding a presenilin antisense sequence, wherein the expression vector is capable of expressing the presenilin antisense sequence in a human subject; and
(e) 実質的に純粋な抗体であって、ここで該抗体が、変異プレセニリンタンパク質に選択的に結合する；(e) a substantially pure antibody, wherein the antibody selectively binds to a mutated presenilin protein;
からなる群より選択される活性成分、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。A pharmaceutical composition comprising an active ingredient selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable carrier. 変異プレセニリン−１またはプレセリニン−２遺伝子を有する患者の処置方法において使用するための、請求項２２に記載の薬学的組成物。23. A pharmaceutical composition according to claim 22 for use in a method of treating a patient having a mutated presenilin-1 or presenilin-2 gene. プレセニリン−２の活性を調節し得る化合物の同定方法であって、A method for identifying a compound capable of modulating the activity of presenilin-2, comprising:
プレセニリン−２または変異プレセニリン−２遺伝子を発現する細胞を提供する工程；  Providing a cell expressing a presenilin-2 or mutant presenilin-2 gene;
該細胞と、少なくとも１つの候補化合物とを接触させる工程；および  Contacting the cell with at least one candidate compound; and
該活性のマーカーの変化を検出する工程；  Detecting a change in the marker of activity;
を包含する、方法。Including the method. 被験体が変異プレセニリン−２遺伝子を有するかどうかを決定するための診断の補助方法であって、A diagnostic aid for determining whether a subject has a mutated presenilin-2 gene, comprising:
該被験体由来の生物学的サンプルにおいて変異プレセニリン−２核酸、変異プレセニリン−２タンパク質、または変異プレセニリン−２活性を検出する工程；  Detecting mutant presenilin-2 nucleic acid, mutant presenilin-2 protein, or mutant presenilin-2 activity in a biological sample from the subject;
を包含する、方法。Including the method. プレセニリン−１タンパク質（PS1)の少なくとも１つの機能的ドメインを含むポリペプチドの調製物であって、該機能的ドメインが、以下：A preparation of a polypeptide comprising at least one functional domain of a presenilin-1 protein (PS1), wherein the functional domain is:
と規定され、該プレセニリン-1タンパク質は、And the presenilin-1 protein is
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列において残基257がアラニンにより置換されており、そして残基258〜290が削除されているアミノ酸配列を含む、プレセニリン-1タンパク質；および(A) a presenilin-1 protein comprising an amino acid sequence in which the residue 257 is replaced by alanine in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and residues 258-290 are deleted; and
（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列において残基253がアラニンにより置換されており、そして残基254〜286が削除されているアミノ酸配列を含む、プレセニリン-1タンパク質；(B) a presenilin-1 protein comprising an amino acid sequence in which the residue 253 is replaced by alanine in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 and residues 254 to 286 are deleted;
からなる群より選択されるか、または、Or selected from the group consisting of
該タンパク質は、The protein is
(a) 配列番号２のアミノ酸配列；(a) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2;
(b) 配列番号４のアミノ酸配列；(b) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4;
(c) 配列番号17のアミノ酸配列；(c) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17;
(d) 配列番号２のアミノ酸配列において残基257がアラニンにより置換されており、そして残基258〜290が削除されているアミノ酸配列；(d) an amino acid sequence in which residue 257 is substituted with alanine and residues 258 to 290 are deleted in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2;
(e) 配列番号４のアミノ酸配列において残基253がアラニンにより置換されており、そして残基254〜286が削除されているアミノ酸配列；(e) an amino acid sequence in which the residue 253 is replaced by alanine and the residues 254 to 286 are deleted in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4;
からなる群より選択されるアミノ酸配列において、Ala79の別のアミノ酸への変異、V82L、V96F、Y115H、M139T、M139V、I143T、M146L、M146V、H163R、H163Y、L171P、G209V、I211T、A231T、A246E、A260V、C263R、P264L、P267S、E280A、E280G、A285V、L286V、Δ291-319、G384A、L392V、およびC410Yからなる群より選択される配列番号２の変異に対応する変異からなる群より選択される少なくとも１つの変異を有するアミノ酸配列In an amino acid sequence selected from the group consisting of: mutation of Ala79 to another amino acid, V82L, V96F, Y115H, M139T, M139V, I143T, M146L, M146V, H163R, H163Y, L171P, G209V, I211T, A231T, A246E, At least selected from the group consisting of mutations corresponding to the mutation of SEQ ID NO: 2 selected from the group consisting of A260V, C263R, P264L, P267S, E280A, E280G, A285V, L286V, Δ291-319, G384A, L392V, and C410Y Amino acid sequence with one mutation
を含む、調製物。A preparation comprising
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