JP2011051968A - Process for purifying bisoxazolinyl alkane compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビスオキサゾリニルアルカン化合物の精製方法に関する。 The present invention relates to a method for purifying a bisoxazolinylalkane compound.
ビスオキサゾリニルアルカン化合物は不斉合成に用いられる触媒の配位子として知られており、特に、シクロプロパン環を有する光学活性な化合物を製造するのに有用である。 Bisoxazolinyl alkane compounds are known as ligands for catalysts used in asymmetric synthesis, and are particularly useful for producing optically active compounds having a cyclopropane ring.
ビスオキサゾリニルアルカン化合物の製造方法は、例えば非特許文献１において知られており、また、得られた２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリニル］］プロパンをペンタンより再結晶することが知られている。 A method for producing a bisoxazolinylalkane compound is known, for example, in Non-Patent Document 1, and the obtained 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyloxazolinyl]] propane It is known to recrystallize from pentane.
しかしながら、かかる方法では、得られるビスオキサゾリニルアルカン化合物の化学純度が必ずしも十分に高いものではなく、より高純度のビスオキサゾリニルアルカン化合物を得るための精製方法が必要とされていた。 However, in such a method, the chemical purity of the obtained bisoxazolinylalkane compound is not necessarily sufficiently high, and a purification method for obtaining a higher-purity bisoxazolinylalkane compound is required.
このような状況のもと、本発明者らは、より高純度のビスオキサゾリニルアルカン化合物を得るための精製方法について鋭意検討したところ、本発明に至った。 Under such circumstances, the present inventors diligently studied a purification method for obtaining a bisoxazolinylalkane compound having a higher purity, and reached the present invention.
すなわち本発明は、下記〔１〕〜〔１４〕を提供するものである。
〔１〕式（１）
That is, the present invention provides the following [1] to [14].
[1] Formula (1)
で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物を、ニトリル溶媒およびエステル溶媒からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の混合溶媒に溶解し、得られた溶液からビスオキサゾリニルアルカン化合物を析出させる、ビスオキサゾリニルアルカン化合物の精製方法。
〔２〕アラルキル基がフェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基である〔１〕に記載される精製方法。
〔３〕フェニル基およびアラルキル基の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基および炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基から選ばれる１種以上の置換基である〔２〕に記載される精製方法。
〔４〕ビスオキサゾリニルアルカン化合物の溶液を冷却することにより析出させる〔１〕に記載される精製方法。
〔５〕式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物が光学活性体である〔１〕に記載される精製方法。
〔６〕ビスオキサゾリニルアルカン化合物を溶解する溶媒がアセトニトリルである〔１〕に記載される精製方法。
〔７〕ビスオキサゾリニルアルカン化合物を溶解する溶媒が酢酸エチルである〔１〕に記載される精製方法。
〔８〕Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載される精製方法。
〔９〕Ｒ２およびＲ３が共にメチル基である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載される精製方法。
〔１０〕Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がメチル基である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載される精製方法。
〔１１〕式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物が、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン、または２，２−ビス［２−［４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパンである〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載される精製方法。
〔１２〕式（１）
The bisoxazolinyl alkane compound represented by is dissolved in one solvent selected from the group consisting of a nitrile solvent and an ester solvent, or two or more mixed solvents, and a bisoxazolinyl alkane compound is precipitated from the resulting solution. A method for purifying a bisoxazolinylalkane compound.
[2] The purification method according to [1], wherein the aralkyl group is a C 1-6 alkyl group substituted with a phenyl group, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group.
[3] Substituents for phenyl group and aralkyl group are alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms and cycloalkyloxy having 3 to 6 carbon atoms The purification method according to [2], which is one or more substituents selected from a group.
[4] The purification method according to [1], wherein the solution of the bisoxazolinylalkane compound is precipitated by cooling.
[5] The purification method according to [1], wherein the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) is an optically active substance.
[6] The purification method according to [1], wherein the solvent for dissolving the bisoxazolinylalkane compound is acetonitrile.
[7] The purification method according to [1], wherein the solvent for dissolving the bisoxazolinylalkane compound is ethyl acetate.
[8] The purification method according to any one of [1] to [7], wherein R 1 is a tert-butyl group.
[9] The purification method according to any one of [1] to [7], wherein R 2 and R 3 are both methyl groups.
[10] The purification method according to any one of [1] to [7], wherein R 1 is a tert-butyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a methyl group.
[11] The bisoxazolinyl alkane compound represented by the formula (1) is 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane, or 2,2- The purification method according to any one of [1] to [7], which is bis [2- [4 (R) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane.
[12] Formula (1)
で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物を、ニトリル溶媒およびエステル溶媒からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の混合溶媒に溶解し、得られた溶液からビスオキサゾリニルアルカン化合物を析出させ、析出した精製ビスオキサゾリニルアルカン化合物を得る、式（１）で示される精製ビスオキサゾリニルアルカン化合物の製造方法。
〔１３〕フェニル基およびアラルキル基の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基および炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基から選ばれる１種以上の置換基である〔１２〕に記載される製造方法。
〔１４〕Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がメチル基である〔１２〕または〔１３〕に記載される製造方法。
The bisoxazolinyl alkane compound represented by is dissolved in one solvent selected from the group consisting of a nitrile solvent and an ester solvent, or two or more mixed solvents, and the bisoxazolinyl alkane compound is precipitated from the resulting solution. A method for producing a purified bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1), wherein a precipitated purified bisoxazolinylalkane compound is obtained.
[13] A phenyl group and an aralkyl group are substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyloxy group having 3 to 6 carbon atoms. [12] The production method according to [12], which is one or more substituents selected from a group.
[14] The production method according to [12] or [13], wherein R 1 is a tert-butyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a methyl group.
本発明によれば、高純度の式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物が得られる。 According to the present invention, a high-purity bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) is obtained.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物の式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。 In the formula of the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1), R 1 may have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, or a substituent. Represents an aralkyl group.
Ｒ１で表わされる炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の直鎖状または分枝状のアルキル基が挙げられる。 Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 include a straight chain of a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. And a branched or branched alkyl group.
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいフェニル基において、置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基の炭素数３〜６のシクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基の炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基等が挙げられる。置換基の数は２以上でもよく、その場合２以上の置換基は互いに異なっていてもよい。置換基を有していてもよいフェニル基の具体例としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基等が挙げられる。 In the phenyl group optionally having a substituent represented by R 1 , examples of the substituent include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group. Group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group and the like, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group having 3 to 6 carbon atoms; C1-C6 alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, etc. C 3-6 of a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group And the like. The number of substituents may be 2 or more, in which case the 2 or more substituents may be different from each other. Specific examples of the phenyl group which may have a substituent include a phenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group etc. are mentioned.
Ｒ１で示されるアラルキル基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基と上述の炭素数１〜６のアルキル基とから構成されるものが挙げられ、これらは置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基の炭素数３〜６のシクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基の炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基等が挙げられる。置換基の数は２以上でもよく、その場合２以上の置換基は互いに異なっていてもよい。置換基を有していてもよいアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。 Examples of the aralkyl group represented by R 1 include those composed of an aryl group such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and the above-described alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The substituent may have, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n- An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group and an n-hexyl group; a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms of a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group; a methoxy group, an ethoxy group and an n-propoxy group Group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, etc. An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group having 3 to 6 carbon atoms. The number of substituents may be 2 or more, in which case the 2 or more substituents may be different from each other. Specific examples of the aralkyl group which may have a substituent include a benzyl group, 2-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, Examples include 4-methoxybenzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group and the like.
Ｒ１としては、メチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、フェニル基、ベンジル基が好ましく、tert-ブチル基がより好ましい。 R 1 is preferably a methyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a phenyl group, or a benzyl group, and more preferably a tert-butyl group.
式（１）において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす。Ｒ２およびＲ３で示される炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基が挙げられる。Ｒ２およびＲ３は、共に水素原子であるか、共にメチル基であることが好ましく、特に、共にメチル基であることが好ましい。 In the formula (1), R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms represented by R 2 and R 3 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group. R 2 and R 3 are preferably both hydrogen atoms or both methyl groups, and particularly preferably both methyl groups.
式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物の好ましい例としては、ビス［２−（４−イソプロピル−１，３−オキサゾリニル）］メタン、ビス［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル）］メタン、２，２−ビス［２−［（４−イソプロピル−１，３−オキサゾリニル）］］プロパン、２，２−ビス［２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル）］］プロパン等が挙げられ、特に、２，２−ビス［２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル）］］プロパンが好ましい。 Preferred examples of the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) include bis [2- (4-isopropyl-1,3-oxazolinyl)] methane, bis [2- (4-tert-butyl-1, 3-oxazolinyl)] methane, 2,2-bis [2-[(4-isopropyl-1,3-oxazolinyl)]] propane, 2,2-bis [2-[(4-tert-butyl-1,3 -Oxazolinyl)]] propane and the like, and 2,2-bis [2-[(4-tert-butyl-1,3-oxazolinyl)]] propane is particularly preferable.
式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物は、その分子内に少なくとも２つの不斉中心を有しており、少なくとも２種類の光学異性体が存在する。本発明で用いられるビスオキサゾリニルアルカン化合物は、光学異性体を任意の割合で含む光学活性体であってもラセミ体であってもよく、メソ異性体であってもよいが、光学活性体であることが好ましい。 The bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) has at least two asymmetric centers in the molecule, and there are at least two optical isomers. The bisoxazolinylalkane compound used in the present invention may be an optically active isomer containing an optical isomer in an arbitrary ratio, a racemic isomer, or a meso isomer. It is preferable that
式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物の光学異性体としては、例えば、ビス［２−［４（Ｓ）−イソプロピル−１，３−オキサゾリニル］］メタン、ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］メタン、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−イソプロピル−１，３−オキサゾリニル]]プロパン、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン、ビス［２−［４（Ｒ）−イソプロピル−１，３−オキサゾリニル］］メタン、ビス［２−［４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］メタン、２，２−ビス［２−［４（Ｒ）−イソプロピル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン、２，２−ビス［２−［４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン等が挙げられる。なかでも、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン、２，２−ビス［２−［４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパンが好ましい。 Examples of the optical isomer of the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) include bis [2- [4 (S) -isopropyl-1,3-oxazolinyl]] methane, bis [2- [4 ( S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] methane, 2,2-bis [2- [4 (S) -isopropyl-1,3-oxazolinyl]] propane, 2,2-bis [2- [ 4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane, bis [2- [4 (R) -isopropyl-1,3-oxazolinyl]] methane, bis [2- [4 (R) -tert -Butyl-1,3-oxazolinyl]] methane, 2,2-bis [2- [4 (R) -isopropyl-1,3-oxazolinyl]] propane, 2,2-bis [2- [4 (R) -Tert-butyl-1,3- Kisazoriniru]] propane. Among them, 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane, 2,2-bis [2- [4 (R) -tert-butyl-1, 3-oxazolinyl]] propane is preferred.
式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物の製造方法は、例えば、特開２００５−３２０３０４号公報、ＷＯ２００７／１３０７８０明細書、オーガニック・レター，第９巻，４９７９−４９８２頁，２００７年、シンレット，第１５巻，２３２１−２３２４頁，２００５年、オーガニック・レター，第７巻，１９７１−１９７４頁，２００５年、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，第６３巻，４５４１−４５４４頁，１９９８年、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー，第１２０巻，５８２４−５８２５頁，１９９８年、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー，第１２０巻，４８９５−４８９６頁，１９９８年等で知られている。 The method for producing the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) is described in, for example, JP-A-2005-320304, WO2007 / 130780, Organic Letter, Vol. 9, 4979-4982, 2007, Sinlet, Vol. 15, pp. 2321-2324, 2005, Organic Letter, Vol. 7, 1971-1974, 2005, Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, pp. 4541-4544, 1998, Journal of American Chemical Society, Volume 120, pages 5824-5825, 1998, Journal of American Chemical Society, Volume 120, pages 4895-4896, 1998, and the like.
こうした製造方法により得られるビスオキサゾリニルアルカン化合物の粗製物は本発明の精製方法に供されるが、一般に、化学純度が６０％〜９９％のものが供され、好ましくは８０％〜９８％のものが供される。尚、化学純度は高速液体クロマトグラフ分析の面積百分率法により決定され、式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物のピーク面積値／クロマトグラム中に検出されたピークの総面積値（ただし、溶媒のピーク面積値を除く）×１００（％）により算出され、決定される。 A crude product of a bisoxazolinylalkane compound obtained by such a production method is subjected to the purification method of the present invention, but generally has a chemical purity of 60% to 99%, preferably 80% to 98%. Things are served. The chemical purity is determined by the area percentage method of high performance liquid chromatographic analysis, and the peak area value of the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) / the total area value of peaks detected in the chromatogram (however, , Excluding the peak area value of the solvent) × 100 (%).
本発明の最初の段階では、式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物は、ニトリル溶媒およびエステル溶媒からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の混合溶媒に溶解される。 In the first stage of the present invention, the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) is dissolved in one solvent or two or more mixed solvents selected from the group consisting of a nitrile solvent and an ester solvent.
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル等の炭素数２〜４の脂肪族ニトリル、ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルが挙げられる。これらの中でも、アセトニトリルが好ましい。 Examples of the nitrile solvent include aliphatic nitriles having 2 to 4 carbon atoms such as acetonitrile, propionitrile, acrylonitrile, methacrylonitrile, butyronitrile, and isobutyronitrile, and aromatic nitriles such as benzonitrile. Among these, acetonitrile is preferable.
エステル溶媒としては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル等のギ酸の炭素数１〜４アルキルエステル；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸の炭素数１〜４アルキルエステル；プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル等のプロピオン酸の炭素数１〜４アルキルエステル；酪酸メチル、酪酸エチル等の酪酸の炭素数１〜４アルキルエステル；イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル等のイソ酪酸の炭素数１〜４アルキルエステルが挙げられる。これらの中でも、酢酸エステル、特に酢酸エチルが好ましい。 Examples of the ester solvent include C1-C4 alkyl esters of formic acid such as methyl formate, ethyl formate, propyl formate, isopropyl formate, and butyl formate; acetic acid such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate. 1 to 4 alkyl esters of propionate such as methyl propionate, ethyl propionate, propyl propionate, isopropyl propionate, butyl propionate; butyric acid such as methyl butyrate and ethyl butyrate C1-C4 alkyl ester; C1-C4 alkyl ester of isobutyric acid, such as methyl isobutyrate and ethyl isobutyrate, is mentioned. Among these, acetate ester, especially ethyl acetate is preferable.
溶媒は、式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物の粗製物を溶解させることができる量で使用され、該粗製物１ｇに対して、例えば０．５〜２０ｍＬ、好ましくは１〜１０ｍＬ、より好ましくは１．５〜５ｍＬの範囲内である。 The solvent is used in an amount capable of dissolving the crude product of the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1). For example, 0.5 to 20 mL, preferably 1 to 10 mL with respect to 1 g of the crude product. More preferably, it is in the range of 1.5 to 5 mL.
式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物を溶媒に加えるか又は式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物に溶媒を加え、必要により攪拌することで溶液が調製される。溶液の調製は、室温から溶媒の沸点までの任意の温度で行えるが、好ましくは３５〜１２０℃、より好ましくは４０〜９０℃、さらに好ましくは４５〜８０℃の範囲内である。溶媒を予め加温しておき、式（１）で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物と混合してもよいが、操作性の点からは、室温で混合した後に加温するのが好ましい。溶液の調製に要する時間は、例えば１分〜１２時間程度である。 The solution is prepared by adding the bisoxazolinyl alkane compound represented by the formula (1) to the solvent or adding the solvent to the bisoxazolinyl alkane compound represented by the formula (1) and stirring as necessary. The solution can be prepared at any temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of 35 to 120 ° C, more preferably 40 to 90 ° C, and even more preferably 45 to 80 ° C. The solvent may be preheated and mixed with the bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1), but from the viewpoint of operability, it is preferable to heat after mixing at room temperature. The time required for preparing the solution is, for example, about 1 minute to 12 hours.
次の段階では、調製した溶液からビスオキサゾリニルアルカン化合物を析出させる。析出させる方法としては、例えば、冷却晶析法、蒸発晶析法、真空晶析法等が挙げられ、冷却晶析法および蒸発晶析法が好ましく、特に操作性の面から冷却晶析法が好ましい。その場合、好ましくは−２０〜３０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜１５℃の範囲内、さらに好ましくは−５〜１０℃の範囲内に溶液を冷却して析出させる。また、必要により、精製されたビスオキサゾリニルアルカン化合物を種晶として添加してもよい。種晶は小片１つで十分であり、例えばビスオキサゾリニルアルカン化合物の粗製物１重量部に対して、０．００１〜０．１重量部程度の割合である。 In the next step, the bisoxazolinylalkane compound is precipitated from the prepared solution. Examples of the precipitation method include a cooling crystallization method, an evaporation crystallization method, a vacuum crystallization method, and the like. The cooling crystallization method and the evaporation crystallization method are preferable, and the cooling crystallization method is particularly preferable in terms of operability. preferable. In that case, the solution is preferably cooled and precipitated in the range of −20 to 30 ° C., more preferably in the range of −10 to 15 ° C., and still more preferably in the range of −5 to 10 ° C. Further, if necessary, a purified bisoxazolinylalkane compound may be added as a seed crystal. One small piece of seed crystal is sufficient, for example, a ratio of about 0.001 to 0.1 parts by weight with respect to 1 part by weight of a crude product of a bisoxazolinylalkane compound.
析出したビスオキサゾリニルアルカン化合物は、濾過等の分離方法により単離し、乾燥することで、精製されたビスオキサゾリニルアルカン化合物を取得することができる。 The precipitated bisoxazolinyl alkane compound is isolated by a separation method such as filtration and dried to obtain a purified bisoxazolinyl alkane compound.
このようにして得られる式(1)で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物の精製品の化学純度は例えば９６％〜１００％である。 The chemical purity of the purified bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) thus obtained is, for example, 96% to 100%.
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
以下の実施例および比較例において、２，２−ビス［２−［（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパンの化学純度は、以下の方法により求めた。 In the following examples and comparative examples, the chemical purity of 2,2-bis [2-[(4S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane was determined by the following method.
高速液体クロマトグラフ分析
装置： アジレント１１００シリーズ
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ ＯＤＳ Ａ−２１０ＥＣ
３．０ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ液 水、Ｂ液 アセトニトリル
グラジエント条件
時間（分） ０ １５ ２０ ３０
Ｂ液濃度（％） ７０ ８０ ７０ ７０
流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
測定時間：３０分
算出方法：面積百分率法＝２，２−ビス［２−［（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパンのピーク面積値／クロマトグラム中に検出されたピークの総面積値（ただし、溶媒のピーク面積値を除く）×１００（％）
High-performance liquid chromatographic analyzer: Agilent 1100 series Column: SUMPAX ODS A-210EC
3.0mm × 150mm, 5μm
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: A liquid water, B liquid acetonitrile
Gradient condition
Time (minutes) 0 15 20 30
B liquid concentration (%) 70 80 70 70
Flow rate: 0.8mL / min
Detection wavelength: 210 nm
Measurement time: 30 minutes Calculation method: area percentage method = 2,2-bis [2-[(4S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane peak area value / peak detected in chromatogram Total area value (excluding solvent peak area value) x 100 (%)
製造例１：ジメチルマロン酸
窒素雰囲気下、濃硝酸７５０ｇにジメチルプロパンジオール１０ｇを、０〜２０℃で添加した。そこへ、別途ジメチルプロパンジオール４０ｇと水１２ｍＬとを混合し２０〜３０℃に調整した混合物を加えた。室温で終夜攪拌し、析出した固形物を濾取した。得られた固形物を冷水で洗浄した後、乾燥してジメチルマロン酸51.8ｇ（収率８６％）を白色固体として得た。融点１８８〜１９１℃。
Production Example 1: Dimethylmalonic acid In a nitrogen atmosphere, 10 g of dimethylpropanediol was added to 750 g of concentrated nitric acid at 0 to 20 ° C. The mixture which mixed dimethylpropanediol 40g and water 12mL separately and adjusted to 20-30 degreeC was added there. The mixture was stirred overnight at room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with cold water and then dried to obtain 51.8 g (yield 86%) of dimethylmalonic acid as a white solid. Mp 188-191 ° C.
製造例２：ジメチルマロン酸ジクロライド
水素化カルシウムで乾燥し蒸留して精製した塩化メチレン６５０ｇ、ジメチルマロン酸４６ｇ（０．３５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｇ（０．０２７ｍｏｌ）を混合し、混合物を−１０℃に冷却した。混合物に、オキザリルクロライド１１５ｇ（０．９ｍｏｌ）を０．５時間以上かけて滴下した。滴下の際、ガスが発生した。得られた黄色混合物を２５℃で１８時間攪拌した後、減圧濃縮した。窒素雰囲気下、濃縮された残渣を常圧で蒸留して１００〜１１０℃の留分を採取し、ジメチルマロン酸ジクロライド５０．３ｇ（収率８５％）を無色透明液体として得た。
Production Example 2: Dimethylmalonic dichloride 650 g of methylene chloride purified by drying with calcium hydride and purified by distillation, 46 g (0.35 mol) of dimethylmalonic acid and 2 g (0.027 mol) of N, N-dimethylformamide were mixed and mixed. Was cooled to -10 ° C. To the mixture, 115 g (0.9 mol) of oxalyl chloride was added dropwise over 0.5 hours. Gas was generated during the dropping. The resulting yellow mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours and then concentrated under reduced pressure. Under nitrogen atmosphere, the concentrated residue was distilled at normal pressure, and a fraction at 100 to 110 ° C. was collected to obtain 50.3 g (yield 85%) of dimethylmalonic acid dichloride as a colorless transparent liquid.
製造例３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール
水素化ホウ素ナトリウム４７ｇ（１．２５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４４０ｇ中に懸濁させ、そこへ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシン６５ｇ（０．５ｍｏｌ）を加えた。混合物の温度を１０〜２０℃に調節し、そこへ、同温度に保ったまま、濃硫酸６０ｇ（６１２ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル６３ｍＬとから得た溶液を加えた。混合物を３０〜３５℃に調節して終夜攪拌した後、氷水浴により冷却し、冷却した混合物にメタノール５０ｍＬを加えて攪拌した。得られた混合物をその体積が２５０ｍＬになるまで濃縮し、残渣に５規定水酸化ナトリウム水２５０ｍＬを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。混合物を氷水浴により冷却し、そこへ、６規定塩酸（４０ｍＬ）を加えてｐＨ９に調整した。混合物を濾過し、濾液を分液して得た水層をその体積が１２０ｍＬになるまで濃縮した。前記濾過時に得られた固形物をｎ−ブタノール１５０ｍＬで３回洗浄し、得られた洗浄液と濃縮した水層とを合わせた。合わせた混合物を、その体積が２００ｍＬになるまで濃縮した。残渣を冷却して析出した固形物を濾過し、得られた固形物をｎ−ブタノールで洗浄した。洗浄液と濾液を合わせて濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール４８．７ｇ（収率８３．２％）を淡黄色油状物として得た。旋光度[α]Ｄ２０＝＋３４° （ｃ＝１、エタノール）。
Production Example 3: (S) -tert-leucinol 47 g (1.25 mol) of sodium borohydride was suspended in 440 g of tetrahydrofuran, and 65 g (0.5 mol) of (S) -tert-leucine was added thereto. The temperature of the mixture was adjusted to 10 to 20 ° C., and a solution obtained from 60 g (612 mmol) of concentrated sulfuric acid and 63 mL of diethyl ether was added thereto while maintaining the same temperature. The mixture was adjusted to 30 to 35 ° C. and stirred overnight, then cooled with an ice-water bath, and 50 mL of methanol was added to the cooled mixture and stirred. The obtained mixture was concentrated until the volume became 250 mL, 250 mL of 5N sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was stirred for 3 hours under heating to reflux. The mixture was cooled with an ice-water bath, and 6N hydrochloric acid (40 mL) was added thereto to adjust the pH to 9. The mixture was filtered, and the aqueous layer obtained by separating the filtrate was concentrated until the volume became 120 mL. The solid substance obtained at the time of filtration was washed with 150 mL of n-butanol three times, and the obtained washing liquid and the concentrated aqueous layer were combined. The combined mixture was concentrated until its volume was 200 mL. The residue was cooled and the precipitated solid was filtered, and the resulting solid was washed with n-butanol. The washing solution and the filtrate were combined and concentrated to obtain 48.7 g (yield: 83.2%) of (S) -tert-leucinol as a pale yellow oil. Optical rotation [α] D20 = + 34 ° (c = 1, ethanol).
製造例４：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール７．４ｇ（６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５．３ｇ（１５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６５ｍＬに溶解し、−１０〜０℃に冷却した。そこへ、ジメチルマロン酸ジクロライド５．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解して得た溶液を、２０分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した後、そこへ塩化メチレン５０ｍＬを加えた。さらに食塩水を加えて攪拌し、分液した。水層に塩化メチレンを加え、攪拌した後、分液した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから再結晶し、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミド９．１ｇ（収率８７％）を白色結晶として得た。融点１６０〜１６２℃。旋光度[α]Ｄ２５＝＋４° （ｃ＝１、エタノール）。
Production Example 4: (S) -N, N′-bis [1- (hydroxymethyl) -2,2-dimethylpropyl] -2,2-dimethyl-1,3-propanediamide (S) -tert-leucinol 7 .4 g (63 mmol) and triethylamine 15.3 g (151 mmol) were dissolved in 65 mL of methylene chloride and cooled to −10 to 0 ° C. A solution obtained by dissolving 5.1 g (30 mmol) of dimethylmalonic dichloride in 10 mL of methylene chloride was added dropwise over 20 minutes. After the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, 50 mL of methylene chloride was added thereto. Further, brine was added and stirred for liquid separation. Methylene chloride was added to the aqueous layer, and the mixture was stirred and then separated. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 8. Reconcentrate the concentrated residue from ethyl acetate to give (S) -N, N′-bis [1- (hydroxymethyl) -2,2-dimethylpropyl] -2,2-dimethyl-1,3-propanediamide. 1 g (yield 87%) was obtained as white crystals. Melting point 160-162 ° C. Optical rotation [α] D25 = + 4 ° (c = 1, ethanol).
製造例５：２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミド９．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）および七モリブテン酸二アンモニウム５．４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）をトルエン６０ｍＬに溶解し、ディーンスターク装置を用いて、加熱還流下、水を除去しながら攪拌した。６時間後、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。濃縮残渣をｎ−ヘキサンから結晶化し、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン６．８ｇ（収率８５％）を白色固体として得た。化学純度は９０％であった。融点８８〜９０℃。
Production Example 5: 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane (S) -N, N′-bis [1- (hydroxymethyl) -2, 2-dimethylpropyl] -2,2-dimethyl-1,3-propanediamide (9.0 g, 27 mmol) and diammonium hexamolybdate (5.4 g, 4.4 mmol) were dissolved in 60 mL of toluene, and a Dean-Stark apparatus was used. The mixture was stirred while removing water while heating under reflux. After 6 hours, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was crystallized from n-hexane to obtain 6.8 g (yield 85%) of 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane as a white solid. It was. The chemical purity was 90%. Mp 88-90 ° C.
実施例１：
製造例５に準じて得られた化学純度９１％の２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン１５．０ｇ（純分１３．７ｇ）をアセトニトリル４５ｍＬと混合し、５０〜５５℃に加熱して溶液を調製した。次いで、溶液を冷却し、固形物を析出させた。さらに０〜５℃まで冷却し、析出した固形物を濾過により採取し、乾燥して、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン１２．７ｇ（収率８４．７％）を白色固体として得た。化学純度は９９．４％であった。旋光度[α]Ｄ２５＝＋１１２° （ｃ＝１、塩化メチレン）。
Example 1:
15.0 g of 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane having a chemical purity of 91% obtained according to Production Example 5 (pure 13.7 g) Was mixed with 45 mL of acetonitrile and heated to 50-55 ° C. to prepare a solution. The solution was then cooled to precipitate a solid. The mixture was further cooled to 0 to 5 ° C., and the precipitated solid was collected by filtration, dried, and 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane 12 0.7 g (84.7% yield) was obtained as a white solid. The chemical purity was 99.4%. Optical rotation [α] D25 = + 112 ° (c = 1, methylene chloride).
実施例２：
製造例５に準じて得られた化学純度８９％の２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン２０．０ｇ（純分１７．８ｇ）を酢酸エチル４０ｍＬと混合し、加熱して溶液を調製した。次いで、溶液を冷却し、固形物を析出させた。さらに０〜５℃まで冷却し、析出した固形物を濾過により採取し、乾燥して、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン１９．０ｇ（収率９５．０％）を白色固体として得た。化学純度は９７％であった。
Example 2:
20.0 g of 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane having a chemical purity of 89% obtained according to Production Example 5 (pure 17.8 g) Was mixed with 40 mL of ethyl acetate and heated to prepare a solution. The solution was then cooled to precipitate a solid. The mixture was further cooled to 0 to 5 ° C., and the precipitated solid was collected by filtration, dried, and 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane 19 0.0 g (95.0% yield) was obtained as a white solid. The chemical purity was 97%.
比較例１：
製造例５に準じて得られた化学純度８９％の２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン１０．０ｇ（純分８．９ｇ）をｎ−ヘキサン６０ｍＬと混合し、混合物を加熱して溶液を調製した。その後、溶液を冷却し、固形物を析出させた。混合物を０〜５℃までさらに冷却し、析出した固形物を濾過により採取し、乾燥して、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン８．９ｇ（収率８９．０％）を白色固体として得た。化学純度は９５．３％であった。
Comparative Example 1:
10.0 g of 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane having a chemical purity of 89% obtained according to Production Example 5 (pure content: 8.9 g) Was mixed with 60 mL of n-hexane, and the mixture was heated to prepare a solution. Thereafter, the solution was cooled to precipitate a solid. The mixture was further cooled to 0-5 ° C. and the precipitated solid was collected by filtration, dried and 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]]. Propane (8.9 g, yield 89.0%) was obtained as a white solid. The chemical purity was 95.3%.
参考例１：
製造例５に準じて得られた化学純度８５％の２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン２．０ｇ（純分１．７ｇ）を９５％エタノール４ｍＬと混合し、混合物を加熱して溶液を調製した。その後、溶液を冷却して固形物を析出させ、析出した固形物を濾過により採取し、乾燥することで、２，２−ビス［２−［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾリニル］］プロパン０．７ｇ（収率３５．０％）の白色固体を得た。化学純度は９６％であった。
Reference example 1:
2.0 g of 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3-oxazolinyl]] propane having a chemical purity of 85% obtained according to Production Example 5 (1.7 g pure) Was mixed with 4 mL of 95% ethanol and the mixture was heated to prepare a solution. Thereafter, the solution is cooled to precipitate a solid, and the precipitated solid is collected by filtration and dried to give 2,2-bis [2- [4 (S) -tert-butyl-1,3- [Oxazolinyl]] propane (0.7 g, yield 35.0%) was obtained as a white solid. The chemical purity was 96%.
式(1)で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物は不斉合成に用いられる触媒の配位子として知られており、特に、シクロプロパン環を有する光学活性な化合物を製造するのに有用である。本発明は、該化合物を精製する方法として利用可能である。 The bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1) is known as a ligand of a catalyst used for asymmetric synthesis, and is particularly useful for producing an optically active compound having a cyclopropane ring. . The present invention can be used as a method for purifying the compound.
Claims (14)
で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物を、ニトリル溶媒およびエステル溶媒からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の混合溶媒に溶解し、得られた溶液からビスオキサゾリニルアルカン化合物を析出させる、ビスオキサゾリニルアルカン化合物の精製方法。 Formula (1)
The bisoxazolinyl alkane compound represented by is dissolved in one solvent selected from the group consisting of a nitrile solvent and an ester solvent, or two or more mixed solvents, and a bisoxazolinyl alkane compound is precipitated from the resulting solution. A method for purifying a bisoxazolinylalkane compound.
で示されるビスオキサゾリニルアルカン化合物を、ニトリル溶媒およびエステル溶媒からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の混合溶媒に溶解し、得られた溶液からビスオキサゾリニルアルカン化合物を析出させ、析出した精製ビスオキサゾリニルアルカン化合物を得る、式（１）で示される精製ビスオキサゾリニルアルカン化合物の製造方法。 Formula (1)
The bisoxazolinyl alkane compound represented by is dissolved in one solvent selected from the group consisting of a nitrile solvent and an ester solvent, or two or more mixed solvents, and a bisoxazolinyl alkane compound is precipitated from the resulting solution. A method for producing a purified bisoxazolinylalkane compound represented by the formula (1), wherein a precipitated purified bisoxazolinylalkane compound is obtained.
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