JP2011045735A

JP2011045735A - 膜を有する血管内器具

Info

Publication number: JP2011045735A
Application number: JP2010231001A
Authority: JP
Inventors: Leon Rudakov; ルダコフレオン; Tsui Ying Rachel Hong; インレイチェルホンツィー; Peir Fen Sung; フェンスンペア
Original assignee: Merlin MD Pte Ltd
Current assignee: Merlin MD Pte Ltd
Priority date: 2010-10-13
Filing date: 2010-10-13
Publication date: 2011-03-10
Anticipated expiration: 2026-02-13
Also published as: JP5323022B2

Abstract

【課題】新規な構成の血管内器具を提供する。
【解決手段】血管壁の患部、損傷部または脆弱部を処置するために体内血管５に挿入される血管内器具１０であって、機械的に拡張可能な器具１１であって、該機械的に拡張可能な器具が、半径方向に外向きに拡張することで、該機械的に拡張可能な器具の外周面が該血管の内面と密着し、該血管への血液の経路を維持する、器具と；該機械的に拡張可能な器具の該外周面の少なくとも一部を覆う膜４０であって、該膜が複数の孔を含み、該膜の多孔度が、該孔の大きさと隣接する孔の間の距離によって決定される該膜の材料表面積の比率によって定められる、膜とを含み；該機械的に拡張可能な器具が体内血管に留置され、膜が該血管壁の少なくとも該患部、損傷部または脆弱部を覆い、該膜の多孔度によって血管壁の該患部、損傷部または脆弱部への血液供給が阻害され、該血管の治癒を促進する。
【選択図】図５

Description

（技術分野）
本発明は、血管壁の患部、損傷部または脆弱部を処置するために体内血管中に挿入するための血管内器具に関するものである。

（関連出願への相互参照）

題：医療用器具出願番号：国際特許出願第ＰＣＴ／ＳＧ２００４／０００４０７号、出願日：２００４年１２月１３日。公開番号：国際公開第２００５／０９４７２６号パンフレット、公開日：２００５年１０月１３日。発明者：ＬｅｏｎＲｕｄａｋｏｖ、ＭｉｃｈａｅｌＯ’ＣｏｎｎｏｒおよびＤｅｅｐａｋＧａｎｄｈｉ

（発明の背景）
異物が体内血管に移植された場合に体内血管が示す反応は、一般的にネガティブなものである。異物が留置されると、細胞が防御反応を示して炎症反応を引き起こし、さらに体内血管の狭窄や閉塞の原因となる血管内膜の増殖が起こる。

ポリウレタンは長期間用のインプラントに使用されてきたが、血管内治療、特に微小血管の治療時における上述の問題を解決するには至っていない。微小血管は、内径が２．０〜４．５ｍｍの血管と考えられている。

頭蓋内動脈瘤を治療するために体内血管に挿入される医療器具に使用される透過性の多孔質膜については、開示内容が参考として本明細書で援用される、先に出願した関連出願に開示されている。

本願発明は、上記従来技術の課題を解決することを目的とする。

（発明の要旨）
第１の好適な態様においては、血管壁の患部、損傷部または脆弱部を処置するために体内血管に挿入される血管内器具であって、該血管内器具が：
第１の位置から第２の位置へと拡張することができる、機械的に拡張可能な器具であって、該機械的に拡張可能な器具が、該第２の位置へと半径方向に外向きに拡張することで、該機械的に拡張可能な器具の外周面が該血管の内面と密着し、該血管への流体の経路を維持する、器具と；
該機械的に拡張可能な器具の該外周面の少なくとも一部を覆う膜であって、該膜が複数の孔を含み、該膜の多孔度が、該孔の大きさと隣接する孔の間隔によって決定される該膜の材料表面積の比率によって定められる、膜と、
を含み；
該機械的に拡張可能な器具が体内血管に留置され、該膜が該血管壁の少なくとも該患部、損傷部または脆弱部を覆い、該膜の多孔度によって該血管壁の該患部、損傷部または脆弱部への血液供給が阻害され、該体内血管の治癒を促進する、
血管内器具が提供される。

膜は、生体適合性の高弾性ポリマーで作製される場合がある。

ポリマーは、ポリエーテルウレタン（ＰＥＵ）またはポリカーボネートウレタン（ＰＣＵ）である場合がある。

ポリマーは、末端基を有するポリウレタン系材料である場合があり、該末端基は、フルオロカーボン表面修飾末端基、ならびにポリエチレングリコールおよびシリコン表面修飾末端基からなる群のうちのいずれか１つである場合がある。

膜は、マクロ多孔質膜またはミクロ多孔質膜である場合がある。

マクロ多孔質膜の多孔度は、主要動脈の穿通枝への血液供給を可能にする場合がある。マクロ多孔質膜の各孔の大きさは、約２０μｍ〜１５０μｍである場合がある。
マクロ多孔質膜の隣接する孔の間隔は、約４０μｍ〜１００μｍである場合がある。
マクロ多孔質膜の厚さは、約０．０００５インチ〜０．００３インチである場合がある。

ミクロ多孔質膜の多孔度は、内皮細胞の遊走および組織の内部成長を促進し、迅速な内皮化をもたらす場合がある。
ミクロ多孔質膜の各孔の大きさは、約１μｍ〜３０μｍである場合がある。
ミクロ多孔質膜の隣接する孔の間隔は、約１０μｍ〜１００μｍである場合がある。
膜の材料表面積の比率は、マクロ多孔質膜では約２５％〜７５％、ミクロ多孔質膜では約７５％〜１００％である場合がある。

孔は、互いに等間隔に配置される場合がある。
孔は、第１の領域においては互いに第１の距離を隔てて配置される場合があり、第２の領域においては互いに第２の距離を隔ててさらに配置される場合がある。
第１の領域における各孔の大きさは、第２の領域における各孔の大きさよりも小さい場合がある。
第１の領域は、血管壁の患部、損傷部または脆弱部に隣接している場合がある。
第１の領域には、体内血管中の血流の方向に基づいて、第２の領域よりも先に血液が流入する場合がある。

第２の態様においては、血管壁の患部、損傷部または脆弱部を処置するために体内血管に挿入される血管内器具であって、該血管内器具が：
第１の位置から第２の位置へと拡張することができる、機械的に拡張可能な器具であって、該機械的に拡張可能な器具が、該第２の位置へと半径方向に外向きに拡張することで、該機械的に拡張可能な器具の外周面が該血管の内面と密着し、該血管への流体の経路を維持する、器具；および
該機械的に拡張可能な器具の該外周面の少なくとも一部を覆う膜と、
を含み、
該機械的に拡張可能な器具が体内血管内に留置され、該膜が該血管壁の少なくとも患部、損傷部または脆弱部を覆い；
該膜が生体適合性の高弾性ポリマーから作製され、該ポリマーが末端基を有するポリウレタン系材料であり、該血管内器具が該体内血管に挿入された後の該体内血管の狭窄を最小限に抑える、
血管内器具が提供される。

末端基は、フルオロカーボン表面修飾末端基、ならびにポリエチレングリコールおよびシリコン表面修飾末端基からなる群のうちのいずれか１つである場合がある。

膜および／または機械的に拡張可能な器具と、体内血管の血管壁との摩擦を減らすため、膜の外面および／または機械的に拡張可能な器具の外周面に潤滑層を塗布する場合がある。

潤滑層は、親水性ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ヒドロゲル、ポリエチレンオキシド、およびゼラチンからなる群のうちのいずれか１つのポリマーから作製される場合がある。

膜の材料は、膜の所定の表面多孔度が得られるように、潤滑層のポリマーを使用して修飾される場合がある。

機械的に拡張可能な器具上には、血管壁の患部、損傷部または脆弱部への膜の位置合わせが可能になるように、放射線不透過性マーカーを配置する場合がある。

血管壁の患部、損傷部または脆弱部は、頭蓋内動脈瘤、嚢状動脈瘤、広基性動脈瘤、紡錘状動脈瘤、頸動脈海綿静脈洞瘻、および動静脈奇形（ＡＶＭ）からなる群のうちのいずれか１つである場合がある。

体内血管の内径は約２．０〜４．５ｍｍである場合がある。

第３の態様においては、血管壁の患部、損傷部または脆弱部を処置するために体内血管に挿入される血管内器具の多孔質膜であって、該膜が：
複数の孔であって、該膜の多孔度が、該孔の大きさと隣接する孔の間隔によって決定される膜の材料表面積の比率によって定められる、複数の孔、
を含み；
該膜が該血管壁の少なくとも該患部、損傷部または脆弱部を覆い、該膜の該多孔度によって該血管壁の該患部、損傷部または脆弱部への血液供給が阻害され、該体内血管の治癒を促進する、
膜が提供される。
より特定すれば、本願発明は以下の項目に関し得る。
（項目１）
血管壁の患部、損傷部または脆弱部を処置するために体内血管に挿入される血管内器具であって、上記血管内器具が：
第１の位置から第２の位置へと拡張することができる、機械的に拡張可能な器具であって、上記機械的に拡張可能な器具が、上記第２の位置へと半径方向に外向きに拡張することで、上記機械的に拡張可能な器具の外周面が上記血管の内面と密着し、上記血管への流体の経路を維持する、器具と；
上記機械的に拡張可能な器具の上記外周面の少なくとも一部を覆う膜であって、上記膜が複数の孔を含み、上記膜の多孔度が、上記孔の大きさおよび隣接する孔の間隔によって決定される上記膜の材料表面積の比率によって定められる、膜と、
を含み；
上記機械的に拡張可能な器具が上記体内血管に留置され、上記膜が上記血管壁の少なくとも上記患部、損傷部または脆弱部を覆い、上記膜の多孔度によって上記血管壁の上記患部、損傷部または脆弱部への血液供給が阻害され、上記血管の治癒を促進する、
血管内器具。
（項目２）
上記膜が生体適合性の高弾性ポリマーで作製される、項目１に記載の器具。
（項目３）
上記ポリマーがポリエーテルウレタン（ＰＥＵ）またはポリカーボネートウレタン（ＰＣＵ）である、項目２に記載の器具。
（項目４）
上記ポリマーが、末端基を有するポリウレタン系材料であって、上記末端基が、フルオロカーボン表面修飾末端基、ならびにポリエチレングリコールおよびシリコン表面修飾末端基からなる群のうちのいずれか１つである、項目２に記載の器具。
（項目５）
上記膜がマクロ多孔質膜またはミクロ多孔質膜である、項目１に記載の器具。
（項目６）
上記マクロ多孔質膜の多孔度が、主要動脈の穿通枝への血液供給を可能にする、項目５に記載の器具。
（項目７）
上記マクロ多孔質膜の各孔の大きさが、約２０μｍ〜１５０μｍである、項目５に記載の器具。
（項目８）
上記マクロ多孔質膜の隣接する孔の間隔が、約４０μｍ〜１００μｍである、項目５に記載の器具。
（項目９）
上記マクロ多孔質膜の厚さが、約０．０００５インチ〜０．００３インチである、項目５に記載の器具。
（項目１０）
上記ミクロ多孔質膜の上記多孔度が、より早い内皮化のために、促進された内皮細胞の遊走および組織の内部成長を可能にする、項目５に記載の器具。
（項目１１）
上記ミクロ多孔質膜の各孔の大きさが、約１μｍ〜３０μｍである、項目５に記載の器具。
（項目１２）
上記ミクロ多孔質膜の隣接する孔の間隔が、約１０μｍ〜１００μｍである、項目５に記載の器具。
（項目１３）
上記膜の材料表面積の比率が、マクロ多孔質膜では約２５％〜７５％、ミクロ多孔質膜では約７５％〜１００％である場合がある、項目１に記載の器具。
（項目１４）
上記孔が互いに等間隔に配置される、項目１に記載の器具。
（項目１５）
上記孔が、第１の領域においては互いに第１の間隔を隔てて配置され、第２の領域においては互いに第２の間隔を隔ててさらに配置される、項目１に記載の器具。
（項目１６）
第１の領域における各孔の大きさが、第２の領域における各孔の大きさよりも小さい、項目１に記載の器具。
（項目１７）
上記第１の領域が、上記血管壁の上記患部、損傷部または脆弱部に隣接している、項目１５または１６に記載の器具。
（項目１８）
上記第１の領域には、体内血管の血流の方向に応じて、上記第２の領域よりも先に血液が流入する、項目１７に記載の器具。
（項目１９）
血管壁の患部、損傷部または脆弱部を処置するために体内血管に挿入される血管内器具であって、上記血管内器具が：
第１の位置から第２の位置へと拡張することができる、機械的に拡張可能な器具であって、上記機械的に拡張可能な器具が、上記第２の位置へと半径方向に外向きに拡張することで、上記機械的に拡張可能な器具の上記外周面が上記血管の内面と密着し、上記血管への流体の経路を維持する、器具と；
上記機械的に拡張可能な器具の上記外周面の少なくとも一部を覆う膜と、
を含み、
上記機械的に拡張可能な器具が上記体内血管内に留置され、上記膜が上記血管壁の少なくとも患部、損傷部または脆弱部を覆い；
上記膜が生体適合性の高弾性ポリマーから作製され、上記ポリマーが末端基を有するポリウレタン系材料であり、上記血管内器具が上記体内血管に挿入された後の上記体内血管の狭窄を最小限に抑える、
血管内器具。
（項目２０）
上記末端基が、フルオロカーボン表面修飾末端基、ならびにポリエチレングリコールおよびシリコン表面修飾末端基からなる群のうちのいずれか１つである、項目１９に記載の器具。
（項目２１）
上記膜および／または機械的に拡張可能な器具と、上記体内血管の上記血管壁との摩擦を減らすため、上記膜の外面および／または上記機械的に拡張可能な器具の外周面に塗布する潤滑層をさらに含む、項目１または１９に記載の器具。
（項目２２）
上記潤滑層が、親水性ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ヒドロゲル、ポリエチレンオキシド、およびゼラチンからなる群のうちのいずれか１つのポリマーから作製される、項目２１に記載の器具。
（項目２３）
上記膜の材料が、上記膜の所定の表面特性が得られるように、上記潤滑層の上記ポリマーを使用して修飾される、項目２２に記載の器具。
（項目２４）
上記血管壁の上記患部、損傷部または脆弱部への上記膜の位置合わせが可能になるように、上記機械的に拡張可能な器具上に配置される放射線不透過性マーカーをさらに含む、項目１または１９に記載の器具。
（項目２５）
上記血管壁の上記患部、損傷部または脆弱部が、頭蓋内動脈瘤、嚢状動脈瘤、広基性動脈瘤、紡錘状動脈瘤、頸動脈海綿静脈洞瘻、および動静脈奇形（ＡＶＭ）からなる群のうちのいずれか１つである、項目１または１９に記載の器具。
（項目２６）
上記体内血管の内径が約２．０〜４．５ｍｍである、項目１または１９に記載の器具。
（項目２７）
血管壁の患部、損傷部または脆弱部を処置するために体内血管に挿入される血管内器具のための多孔質膜であって、上記膜が：
複数の孔であって、上記膜の多孔度が、上記孔の大きさと隣接する孔の間隔によって決定される膜の材料表面積の比率によって定められる、複数の孔、
を含み；
上記膜が上記血管壁の少なくとも上記患部、損傷部または脆弱部を覆い、上記膜の上記多孔度によって上記血管壁の上記患部、損傷部または脆弱部への血液供給が阻害され、上記体内血管の治癒を促進する、
膜。
（項目２８）
上記膜が生体適合性の高弾性ポリマーで作製される、項目２７に記載の膜。
（項目２９）
上記ポリマーが、末端基を有するポリウレタン系材料であって、上記末端基が、フルオロカーボン表面修飾末端基、ならびにポリエチレングリコールおよびシリコン表面修飾末端基からなる群のうちのいずれか１つである、項目２８に記載の膜。

以下では、本発明の実施例を添付の図面を参照して説明する。
本発明の好ましい実施形態による血管内器具の膜の孔の特徴の説明図である。等間隔に配置された孔の説明図である。本発明の好ましい実施形態による血管内器具のマクロ多孔質膜の説明図である。本発明の好ましい実施形態による血管内器具のミクロ多孔質膜の説明図である。体内血管に挿入された血管内器具および体内血管から動脈瘤への血流を示す側面図である。血管内器具の平面図である。ウサギ鎖骨下動脈に位置する動脈瘤の画像である。図７に示した動脈瘤に対して留置された血管内器具と、処置の効果を示す画像である。フルオロカーボン表面修飾末端基を有するポリウレタン系材料から作製された無孔質膜を有する血管内器具が移植された血管の開存性を示す、腸骨動脈の血管造影画像である。フルオロカーボン表面修飾末端基を有するポリウレタン系材料から作製された多孔質膜を有する血管内器具が移植された血管の開存性を示す、腸骨動脈の血管造影画像である。

（図の詳細な説明）
図１〜６を参照すると、血管壁の患部、損傷部または脆弱部５０を処置するために血管５に挿入される血管内器具１０が提供される。患部、損傷部または脆弱部５０は動脈瘤である場合がある。血管内器具１０は、ステント１１および膜２０を有する。ステント１１はバルーン拡張型または自己拡張型である場合がある。膜２０は、ステント１１の外周面の少なくとも一部を覆う。膜２０は複数の孔２５を有する。膜２０の多孔度は、孔２５の大きさ２１と、隣接する孔２５の間隔２２によって決定される膜２０の材料表面積の比率によって定められる。ステント１１は、膜２０が血管壁の少なくとも患部、損傷部または脆弱部５０を覆うように、血管５に留置される。膜２０の多孔度によって血管壁の患部、損傷部または脆弱部５０への血液供給が阻害され、血管５の治癒が促進される。

膜２０はステント１１の一部または全体を覆う。膜２０は、特別に設計された孔パターンを有する透過性の多孔質膜である。膜２０は極薄フィルムであり、器具１０の生体適合性を高め、器具１０の留置後の血管５の治癒を促進するために特別な表面処理および修飾が施されたポリウレタン系ポリマーから作製される。

この器具１０は、動脈瘤、動静脈奇形、および頸動脈海綿静脈洞瘻などの血管内疾患の処置に使用される場合がある。孔パターンは、血管の個別の血流状態、頭蓋内領域内や眼動脈の上方および下方などの病変血管の場所、嚢状動脈瘤、広基性動脈瘤、紡錘状動脈瘤、および頸動脈海綿静脈洞瘻などの血管壁が脆弱化または損傷した血管内疾患の種類、ならびに血管内疾患に付随するその他の異常などの要素を考慮して設計される。

移植後の長期にわたる成果を向上させるためにいくつかの方法が採られた。膜２０はＢｉｏＳｐａｎ^ＴＭと呼ばれる生体適合材料である。膜２０は、血管５に留置するバルク材をできる限り少なくしてあらゆるネガティブな血管反応を最小限に抑えるために、可能な限り薄く加工される。しかし、膜２０の材料は、動脈瘤５０への血液の循環を阻害し、血圧の脈動に耐え得る強度を有するように作製する必要がある。材料は多孔質に作製され、特別なパターンの多孔度で設計される。この手法を使用すると、血管５内の膜２０の容積がさらに減少するため、占有する空間を減らすことができる。特別なパターンの多孔度は、血液と血管壁細胞を自由に接触させ血管５の治癒を促進し、さらに動脈瘤５０を覆って分離する。膜２０の表面は、膜２０の材料基質が血液や血管壁の細胞の環境と直接接触しないように、種々の末端基を使用して分子的に変化させている。合成過程では、材料溶液に種々の末端基を添加した。以下の末端基を使用して、基質に共有結合させた：シリコン、ＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）、およびフルオロカーボン。

まずは、器具１０の用途に応じて膜２０の設計が決定される。次に、膜２０の材料比率に影響を与える３つの主要要素である、孔の大きさ２１、ブリッジ寸法２２、２３を検討する。

孔の大きさ２１は、膜２０が２つの異なる段階、すなわち「設計および製造時」および「設置時」にある時に、測定することができる。「製造時」の孔の大きさが「設置時」の孔の大きさ２１よりも１．５〜２．５分の１小さい関数関係が成立する。

ブリッジ寸法２２、２３は、１つの孔２５から隣接する孔の間の最も短い間隔を指す。各孔２５は、隣接する孔と異なる間隔で配置される場合がある。好ましくは、図２に示すように、等間隔の多孔度、すなわち１つの孔２５から隣接する孔までの間隔がすべて等しい状態が望ましい。膜２０の異なる部位において異なるブリッジ寸法２２、２３が、例えば円周方向や縦方向に使用される場合がある。孔の大きさ２１と同様に、ブリッジ寸法２２、２３もまた、関数関係が成立する２つの段階である「設計および製造時」と「設置時」において測定可能である。「設計時のブリッジ寸法」は「設置時」のブリッジ寸法２２、２３よりも１〜２倍大きい。

材料比率とは、ステント１１の外径に対する、膜２０の総表面積に対する材料の被覆範囲の割合を指す。材料比率はパーセント形式で表すことが可能であり、この場合、材料比率は材料被覆率と同じであり、すなわち１００％−被覆率＝多孔度である。材料比率はまた、「製造時」および「設置時」の段階で表すことも可能である。材料比率の段階間の関数関係は、孔の大きさ２１とブリッジ寸法２２の組み合わせとなる。

膜２０の主な機能は、動脈瘤頚部と血管壁の損傷部または脆弱部を覆って、血管壁の患部の修復および治癒をもたらすことである。一方で、膜２０を使用することで、穿通枝５５などの隣接する微小血管枝をはじめとするすべての関連する血管を、必要に応じて膜の留置後も、必要なら開存させておくことができる。

器具１０の２つの実施形態、すなわちマクロ多孔質およびミクロ多孔質が提供される。

マクロ多孔質
マクロ多孔質器具１０は、中等度から高度の多孔性を有する膜２０を有する。マクロ多孔質器具１０の一用途は、分枝または穿通枝５５に極めて近い場所に発生した動脈瘤を処置することである。別の特定用途は、動脈瘤５０に極めて近い場所にある親動脈から穿通枝５５が分岐する場合に、眼動脈の上方に発生した頭蓋内嚢状動脈瘤または広基性動脈瘤５０を処置することである。

動脈瘤５０は、器具１０を使用して、動脈瘤頚部を介して動脈瘤嚢に流入する血液の量、速度および力を減少させることによって処置される。これらの減少は、動脈瘤５０の処置を２つの側面から支援できる。第一に、動脈瘤嚢の増大または破裂のリスクが減少する。より重要なことには、動脈瘤嚢の血液の流出入を阻害し、動脈瘤５０内部の血流を分散させることで、動脈瘤内における血栓の形成を誘発する。その結果、動脈瘤５０の閉塞が起こる。器具１０は、動脈瘤内血栓を誘発することができるが、膜２０の孔２５を介して重要な穿通枝５５および分枝動脈に供給を続けるに充分な多孔性を有する。

図３を参照すると、器具１０の膜２０の孔の大きさは約２０〜１５０μｍであり、ブリッジ寸法は４０〜１００μｍである（「製造時」または「設置時」のいずれかの段階において）。マクロ多孔質膜２０の総材料比率は、約２５％〜７５％の範囲である。膜２０の厚さは約０．０００５〜０．００２インチである。

図７および図８を参照すると、器具１０は動脈瘤５０への血流量を効果的に減少させる。これにより、動脈瘤内血栓の発生が促進される。図７は、ウサギ鎖骨下動脈内に位置する動脈瘤を示す。図８は、器具１０を血管５内に留置した後、数時間以内の結果を示す。動脈瘤５０内への血液供給は著しく阻害される。同時に、膜２０の孔パターンによって、留置された器具１０の近くにある重要な微小血管（穿通枝）５５を介した血液供給が阻害されずに持続する。

器具１０は、動脈瘤５０を崩壊させ、そして治癒するのに十分な血液供給量の減少と、微小血管枝（穿通枝）５５を開存させておくのに不可欠となる十分な血液供給量の維持の間に存在する拮抗関係を利用する。例えば、動脈瘤頚部の直径が６ｍｍ、高さが１０ｍｍの動脈瘤５０を考察する。材料比率２５％のマクロ多孔質器具１０で動脈瘤頚部を覆った場合、動脈瘤嚢内へ流入する血流量を２５％減少させることが可能である。血液の粘度によって２５％を上回る血流量の減少が予想される上に、流れの阻害と分散によって血流量がさらに減少することが予想される。動脈瘤５０内へ流入する血液の循環を効果的に阻害し、動脈瘤内血栓を発生させるには、最大７５％の材料比率（被覆率）が必要となる場合がある。しかし、この値は特定の動脈瘤５０の形状により異なる。

膜２０の孔パターンは、マクロ多孔質器具１０を穿通枝５５の近くに留置した時に、穿通枝５５を部分的に覆うものの、それらを閉塞させないように設計される。血管枝／穿通枝動脈５５の開存性を維持するには、小孔の直径が５０％以上覆われてはならない。最も微細な穿通枝５５の直径は約１００μｍである。したがって、膜２０のブリッジ寸法２２、２３は、４０〜１００ミクロンになるように選択される。器具１０が拡張した後は、孔２５が拡大し、ブリッジ寸法２２、２３が狭まる。したがって、最も微細な直径１００μｍの穿通枝５５であっても、被覆率は５０％より小さくなる。材料被覆率は、穿通枝５５内への血流を阻害せず、血栓形成反応を誘発しないように制限される。

動脈瘤５０内への血液の循環を阻害し血流を停滞させると、きわめて短時間の間に血液の凝固と動脈瘤５０の閉塞が生じる。その結果、血管の完全な修復が達成される場合がある。

一般的には、動脈瘤５０内へ流入する血流および動脈瘤５０内部での血流の速度が低下すると、動脈瘤が閉塞する可能性が高くなる。動脈瘤５０の覆われる範囲が２０％を超えると、血行動態に影響が及び、血栓の形成が促進されて動脈瘤５０の閉塞につながる。この値は動脈瘤５０の大きさと形により異なる。例えば、動脈瘤５０の頚部が長く太いものでは、血行動態に影響を与えるために覆う範囲を広げる必要がある。

図５を参照すると、動脈瘤頚部に対して留置された膜２０が持つ特定の孔パターンによって動脈瘤５０内へ流入する血液供給量がわずかに減少または阻害されると、動脈瘤５０の遠位外側壁に向かう血流による高エネルギー流の衝撃が分散される。ほとんどの動脈瘤５０が増大し破裂する場所が動脈瘤５０の遠位外側壁である。したがって、膜２０を使用することで、動脈瘤５０の破裂の可能性が回避される。

器具１０は、器具１０を血管５内に移植することにより生じる損傷のリスクを最小限に抑える。膜２０の多孔度によって、血管５内に占める容積が減少し、血管５の損傷も減少する。さらに、膜２０の特定のパターンによる多孔度によって、膜２０を介した細胞の遊走と連絡が可能になり、治癒が促進される。

一実施形態において、器具１０の材料比率は、膜２０の全長および周囲にわたって変化する。この特徴によって、動脈瘤５０の治癒による器具１０の性能と効果が向上し、親血管の開存性が維持される。膜２０の材料比率の変化としては、動脈瘤頚部の遠位部における高い材料比率、動脈瘤頚部の近位部における低い材料比率、動脈瘤頚部領域から離れた部位における最小の材料比率、または部分的に覆われたステント１１などが挙げられる。

動脈瘤頚部の遠位部における高い材料比率については、拍動流中であったとしても、動脈瘤頚部を介して動脈瘤５０内へ流入する血流は、頚部断面部の遠位部において発生することが多い。膜４０の孔の大きさ２１を縮小させ、ブリッジ寸法２２、２３を増大させて材料比率を増やすことで、動脈瘤５０内に流入する血液の量が減少し、動脈瘤５０内の流動動態が妨げられる。また、膜４０によって血流の衝撃が阻害され分散されるため、動脈瘤の破裂に関与する動脈瘤頚部の遠位部に加わる血行動態の力も減少する。

動脈瘤頚部の近位部における低い材料比率については、通常の血流流出部位である動脈瘤頚部の近位部において膜４０の多孔度を増加させると有益な場合がある。これにより、動脈瘤５０からの血液の流出が促進される。阻害された血流が代わりに近位部の動脈瘤５０へ流入することを防ぐため、材料比率の度合いを慎重に管理する。遠位部から近位部にかけての材料比率の変化も漸増的または漸進的でなければならない場合がある。

動脈瘤頚部領域から離れた部位における最小の材料比率については、孔の大きさ２１を大きくして材料比率を可能な限り小さくするが、これには以下の２つの理由がある：すなわち、第一に、動脈瘤５０にきわめて近い場所にある親動脈から分岐する穿通枝５５への血流を許容するためであり、そして第二に、動脈瘤頚部とその周囲から離れた場所に留置される材料の量を減らすことで生体適合性を高めるためである。高い被覆率が必要とされない領域の材料比率を減らすことで、体内に導入されるポリマーの正味量が減少する。材料が少ないほど、炎症やその他の免疫反応も減少する。大きなサイズの孔２５はまた、器具１０の、より早い内皮化のための、より良い内皮細胞の遊走を可能にし得る。

部分的に覆われたステント１１では、材料比率をさらに低下させるため、膜２０の足場として使用しないステント１１の領域をむき出しの金属の足場のまま残しておく場合がある。これによって、穿通枝５５が閉塞する可能性がさらに低くなり、器具１０の生体適合性が高まる。例えば、むき出しのステント末端部１２が存在することで、血管５内への器具１０の正確な留置を確実に行うことができる。

器具１０は、親動脈と穿通枝５５の開存性を確保すると同時に、動脈瘤５０の治癒を促進する。適切な孔の大きさ２５とブリッジ幅２２、２３の選択に関連するさらなる特徴が、特定の病態に適する場合がある。例えば、異なる種類または形状の動脈瘤５０には、異なる孔パターンが必要になる場合がある。

ミクロ多孔質
図４を参照すると、頸動脈海綿静脈洞瘻などのように、速やかに血流を遮断するために完全な被覆が必要な病態や、眼動脈下部などの、穿通枝５５の閉塞のリスクがきわめて低いか全くない場所に対して、ミクロ多孔質器具１０が使用される。

ミクロ多孔質器具１０の機能はマクロ多孔質器具１０と類似するが、例外として、ミクロ多孔質器具１０は、図４に示すように多孔度が著しく小さい膜３０を使用している。器具１０は、病変血管壁付近の微小血管の閉塞が問題とならない部位に使用される。患者の生存率は、動脈瘤５０の効果的な閉塞にすべて依存しており、多孔度は治癒プロセスに加えて内皮化を促進する場合もある。

「製造時」、「設置時」のいずれの段階においても、ミクロ多孔質器具１０の膜３０の孔の大きさは約１〜４０μｍであり、ブリッジ寸法は約１０〜１００μｍである。ミクロ多孔質膜３０の総材料比率は、約７５％〜１００％の範囲にある。

ミクロ多孔質器具１０の被覆度は高く、これにより膜３０を通って流れる血流が著しく減少するか、あるいは完全に遮断される。孔３５の大きさは血流の表面張力に影響を及ぼすほどに小さいため、マクロ多孔質器具１０の膜２０の孔２５とは対照的に、孔３５を通って流れる血液が阻害される。孔３５は、大きさがきわめて小さいとはいえ、内皮細胞の遊走や組織の内部成長を向上させ、速やかな内皮化と血管５の治癒を可能とする。

同様に、ミクロ多孔質器具１０は、材料の使用量を減らして生体適合性を高めるために、ステント１１の末端部１２を露出させて、部分的に覆われた状態となっている場合がある。

膜および／またはステントの潤滑コーティング
器具１０を手術部位に送達させる際の追従性を高めるために、ステント１１の外表面に潤滑層７０を塗布することができる。このコーティング７０は、器具１０を製造して送達装置に装着した後に塗布する場合もあれば、あるいは送達装置に装着する前に塗布する場合もある。あるいは、この層７０は、さらなる表面特性として膜の材料と組み合わせて導入される場合がある。すなわち、膜２０の化学構造または表面特性を修飾して、表面の摩擦係数を本質的に小さくする。層７０は生体適合性を有しており、追従時のステント１１および／または膜２０と血管壁との間の摩擦係数を減らす特性を有する。層７０はまた、安定性と耐久性のバランスに優れており、追従時の完全性を維持する。この層７０は、マクロ多孔質およびミクロ多孔質器具１０のどちらにも塗布することができる。

潤滑層７０は、追従時に発生する摩擦を減らすために、例えば親水性ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）から作製される場合がある。ポリアクリレートまたはポリメタクリレートのようなその他の親水性ポリマーはもちろん、ＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）のようなヒドロゲルも使用される場合がある。ゼラチンも使用される場合がある。これらのポリマーは、膜材料を修飾して膜２０の所定の表面特性を達成するために使用される場合もある。

ステントマーカー
図６を参照すると、ステント１１に専用のステントマーカー１５が組み込まれている場合がある。これにより、膜２０の材料比率が高い（被覆率が高い）部分を動脈瘤頚部に正確に合わせることができる。微小血管枝、側枝、または穿通枝５５を有することが知られている領域の動脈瘤５０を効果的に処置するには、正確な位置合わせが重要である。

膜の材料
膜２０は生体適合性の高弾性ポリマーで作製される。ポリエーテルウレタン（ＰＥＵ）またはポリカーボネートウレタン（ＰＣＵ）が使用される場合がある。ＰＥＵの商標名には、ＴｅｃｏｆｌｅｘＴｅｃｏｔｈａｎｅ^ＴＭ、Ｈａｐｆｌｅｘ^ＴＭ、Ｃａｒｄｉｏｔｈａｎｅ^ＴＭ、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ^ＴＭ、およびＢｉｏｓｐａｎ^ＴＭが含まれる。ＰＣＵの商標名には、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ^ＴＭ、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ^ＴＭ、およびＣｏｒｅｔｈａｎｅ^ＴＭが含まれる。

別の実施形態において、膜２０は多孔質でない場合がある。膜２０は、Ｐｏｌｙｍｅｒ
ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＰＴＧ）（米国カリフォルニア州バークレー）が開発した材料であるＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭで作製される。ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭは、フルオロカーボン表面修飾末端基を有するポリウレタン系材料である。ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏ試験では、この材料が微小血管の環境に適合する優れた適合性特性を示している。ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭが持つ抗血栓特性と治癒特性から、微小血管の処置に使用する器具１０の膜２０にはこのＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭを選択するのが好ましい。好ましくは、より良好な結果を得るために、膜２０は上述のような特別な孔パターンを有している。これは、膜２０の種々の材料を比較した一連のｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎ
ｖｉｖｏ実験によって確認されている。

ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭは膜２０に適した材料であり、血管内の環境における材料の受容性が高まるように、何らかの追加の表面変性または処理が施される場合がある。ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏ実験では、数種の表面および材料修飾を使用した。

以下の表を参照すると、初期のｉｎｖｉｔｒｏ生体適合性試験では、ＢｉｏＳｐａｎ^ＴＭ、ｅＰＴＦＥ、およびＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭの３つの材料の比較で、ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭが以下で例示する通り最も血栓形成傾向が低いことが示されている。図９を参照すると、さらなる動物実験において、優れた生体適合性がＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭを使用して確認される。右腸骨動脈上には、ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭで作製した膜を使用した血管内器具７６が認められ（図左側）、血管５の狭窄が最小限に抑えられ、開存していることが示されている。ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭはまた、その他すべて種類の材料やＢｉｏＳｐａｎ^ＴＭのバリエーションと比べても、予想以上に良好な治癒反応を示した。比較のため、対照材料で作製した膜を使用した血管内器具８０が左腸骨動脈上（図右側）に示されているが、血管５の完全な閉塞が認められる。

図１０を参照すると、ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭを使用した場合、特別に設計し製造した孔パターンを有する膜２０では狭窄の度合いが小さいため、間隙なく覆われたステントよりも治癒特性が良好であることも動物試験で示されている。また、動物試験では、ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭが小血管用の血管内器具１０への使用に適した材料であることも示されている。右腸骨動脈上には、ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭで作製した多孔質膜を使用した血管内器具７８が示されており（図左側）、血管５の狭窄が５％未満であることがわかる。左腸骨動脈上には、ＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭで作製した無孔質／間隙のない膜を使用した血
管内器具７９が示されており（図右側）、血管５が１５〜２０％狭窄していることがわかる。

その他の材料には、同じ表面修飾末端基技術を使用しているが、末端基が異なるＢｉｏＳｐａｎＦ^ＴＭファミリーのバリエーションが含まれる。これらのバリエーションにはＢｉｏＳｐａｎＰＳ^ＴＭが含まれる。ＢｉｏＳｐａｎＰＳ^ＴＭは、ＰＥＯおよびシリコン末端基で表面修飾した材料である。

特定の実施形態で示される通り、本発明の趣旨および適用範囲から逸脱することなく、種々の変更および／または改変が本発明に加えられる場合があることが、当業者に理解されるであろう。したがって、本明細書の実施形態はいずれの点においても例示的なものであり、限定的なものではないと見なすものとする。

Claims

図５に示される血管内器具。