JP2011021011A

JP2011021011A - Loxoprofen-containing pharmaceutical composition

Info

Publication number: JP2011021011A
Application number: JP2010138126A
Authority: JP
Inventors: Masaya Takamiya; 雅哉高宮; Masaaki Haruhara; 政明春原; Toshiki Usui; 俊樹薄井
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2009-06-17
Filing date: 2010-06-17
Publication date: 2011-02-03

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel means for reducing or suppressing digestive tract disorders caused by loxoprofen. <P>SOLUTION: A pharmaceutical composition containing ephedrine and loxoprofen or a loxoprofen salt is provided. The pharmaceutical composition in which loxoprofen or a loxoprofen salt is loxoprofen sodium hydrate is also provided. <P>COPYRIGHT: (C)2011,JPO&INPIT

Description

本発明は、ロキソプロフェンを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing loxoprofen.

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
また、ロキソプロフェンは、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等の他のＮＳＡＩＤに比べ、副作用として消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を生じにくいとされている。しかしながら、実際にロキソプロフェンに消化管障害の虞が全くないわけではなく、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減させる方策が種々検討されている。例えば、ロキソプロフェンと、胃・胃粘膜保護作用を有する生薬（特許文献１）、プロトンポンプ阻害剤（特許文献２）又は制酸剤（特許文献３）とを組み合わせた組成物が知られている。 Loxoprofen is a non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, neck-shoulder arm syndrome, toothache, acute upper respiratory tract, post-surgical / post-traumatic It is known as effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after tooth extraction (Non-patent Document 1).
In addition, loxoprofen is considered to be less likely to cause gastrointestinal disorders (gastric mucosal irritation, ulcer formation in the small intestine) as a side effect than other NSAIDs such as ketoprofen, naproxen, and indomethacin. However, in fact, loxoprofen is not completely free from gastrointestinal disturbances, and various measures for reducing gastrointestinal disorders caused by loxoprofen have been studied. For example, a composition in which loxoprofen is combined with a herbal medicine (Patent Document 1), a proton pump inhibitor (Patent Document 2), or an antacid (Patent Document 3) having a gastric / gastric mucosa protecting action is known.

一方、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳効果をもたらすことが知られている。このため、ＯＴＣ薬としては、鎮咳成分として、かぜ薬、鎮咳・去痰薬に配合され、また、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に配合される薬物である（非特許文献２及び３）。 On the other hand, ephedrines are known to have an antitussive effect by bronchodilating action based on sympathomimetic action. For this reason, as an OTC drug, it is a drug compounded in cold medicines, antitussives and expectorants as an antitussive component, and in a rhinitis drug for the purpose of alleviating nasal congestion due to vasoconstriction (non-patent document). 2 and 3).

ロキソプロフェンとエフェドリン類の組み合せは幾つか知られている。例えば、ロキソプロフェンとメチルエフェドリンを組み合わせることにより、抗炎症作用及び解熱作用が増強すること（特許文献４）、ロキソプロフェンとプソイドエフェドリンを組み合わせることにより、ロキソプロフェンの抗くしゃみ作用が増強すること（特許文献５）、ロキソプロフェンとメチルエフェドリン塩酸塩を組み合わせると、気道杯細胞過形成抑制作用を示すこと（特許文献６）が知られている。
しかしながら、エフェドリン類と、ロキソプロフェンとを併用した場合に、消化管に対する作用がどのように変化するかについては知られていない。 Several combinations of loxoprofen and ephedrines are known. For example, anti-inflammatory action and antipyretic action are enhanced by combining loxoprofen and methylephedrine (Patent Document 4), and anti-sneezing action of loxoprofen is enhanced by combining loxoprofen and pseudoephedrine (Patent Document 5). It is known that when loxoprofen and methylephedrine hydrochloride are combined, the airway goblet cell hyperplasia inhibitory action is shown (Patent Document 6).
However, it is not known how the action on the gastrointestinal tract changes when ephedrines and loxoprofen are used in combination.

特開２００４−１６１６６７号公報JP 2004-161667 A 特表２００７−５２２２１７号公報Special table 2007-522217 gazette 特開２００６−５２２１０号公報JP 2006-52210 A 特開２０００−１４３５０５号公報JP 2000-143505 A 特開２００４−２３６２号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-2362 特開２００７−３１４５１７号公報JP 2007-314517 A

第１５改正日本薬局方解説書株式会社廣川書店第Ｃ−４７９０−４７９５頁Fifteenth revised Japanese Pharmacopoeia explanation book Yodogawa Shoten Co., Ltd. C-4790-4759 ＯＴＣハンドブック２００８−０９株式会社学術情報センター第２９０頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Center, Inc. Page 290 ＯＴＣハンドブック２００８−０９株式会社学術情報センター第３６９頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Center Co., Ltd., page 369

本発明の課題は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a new means for reducing or suppressing gastrointestinal disorders caused by loxoprofen.

本発明者らは、ロキソプロフェンの消化管障害の発現の軽減・抑制策について鋭意研究したところ、ロキソプロフェン又はその塩に、エフェドリン類を配合すると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制できることを見出し、本発明を完成した。 The present inventors diligently studied about the reduction / suppression measures of the gastrointestinal disorders of loxoprofen, and found that the combination of ephedrines with loxoprofen or a salt thereof can reduce or suppress the gastrointestinal disorders caused by loxoprofen. The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、エフェドリン類を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤を提供するものである。 That is, the present invention provides a pharmaceutical composition containing ephedrines and loxoprofen or a salt thereof.
The present invention also provides an agent for reducing or suppressing gastrointestinal disorders caused by loxoprofen or a salt thereof containing ephedrine as an active ingredient.

エフェドリン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減する。
したがって、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物とすることで、消化管障害の虞がなく、ロキソプロフェンの優れたＮＳＡＩＤの効果を奏し、かつエフェドリン類の優れた鎮咳作用、血管収縮作用等をも奏することができるため、優れた医薬組成物となり得る。また、エフェドリン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の軽減又は抑制剤の有効成分として有用である。 Ephedrines reduce gastrointestinal disorders caused by loxoprofen.
Therefore, by using a pharmaceutical composition containing ephedrines and loxoprofen or a salt thereof, there is no risk of gastrointestinal tract disorder, and the superior NSAID effect of loxoprofen is exhibited, and the coughing action and vasoconstriction of ephedrines are excellent. Since it can also have an effect | action etc., it can become an outstanding pharmaceutical composition. Ephedrines are useful as active ingredients for reducing or suppressing gastrointestinal disorders caused by loxoprofen.

本発明は、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知のものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing ephedrines and loxoprofen or a salt thereof.
The loxoprofen or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention includes not only loxoprofen but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and further a solvate with water, alcohol and the like. These are known ones and can be produced by a known method, or commercially available ones can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).

本発明の医薬組成物にはエフェドリン類が含まれる。当該エフェドリン類は、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上を含む概念である。このうち、エフェドリンの誘導体が好ましい。
上記エフェドリン誘導体としては、ノルエフェドリン（フェニルプロパノールアミン）、メチルエフェドリン等が挙げられ、メチルエフェドリンが特に好ましい。また、塩としては、無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。
また、エフェドリンには２つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、ｌ−体、ｄｌ−体が好ましい。
なお、エフェドリン類は、公知物質であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention includes ephedrines. The ephedrine is a concept including one or more selected from the group consisting of ephedrine, ephedrine derivatives, and salts thereof. Of these, derivatives of ephedrine are preferred.
Examples of the ephedrine derivative include norephedrine (phenylpropanolamine), methylephedrine, and the like, and methylephedrine is particularly preferable. In addition, examples of the salt include salts of inorganic acids and organic acids, and preferable specific examples include hydrochloride, sulfate, and saccharin salt.
In addition, since ephedrine has two asymmetric carbons, it has various optical isomers. In the present invention, it may be a single optical isomer or a mixture of various optical isomers. In the present invention, l-form and dl-form are preferable.
Ephedrines are known substances, and can be produced by known methods, and commercially available products can be used.

本発明におけるエフェドリン類の好適な具体例としては、例えば、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらは１種のみを用いてもよく、また２種以上を混合して用いてもよい。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。 Preferable specific examples of ephedrines in the present invention include, for example, 1-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, 1-methylephedrine saccharin salt, dl-methylephedrine saccharin salt, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate These may be used, and these may be used alone or in combination of two or more. Ephedrine and pseudoephedrine are in an enantiomeric relationship with each other.

また、エフェドリン類としては、これらを成分として含有するマオウ（麻黄）も用いることができる。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A.又はEphedra equisetina Bunge(Ephedraceae)の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。 Moreover, as ephedrines, the mao (mao) which contains these as a component can also be used.
Maou means the ground stem of Ephedra sinica Stapf, Ephedra intermedia Schrenk et CA or Ephedra equisetina Bunge (Ephedraceae), as published in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. Maow can be adjusted in its form as needed, and can be cut or crushed into small pieces, lumps, or ground into powder. For example, Maow powder is called “Maow powder”.

また、マオウは、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びｎ−ブタノール等の低級一価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類、酢酸エチルエステル等のエステル類、ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類、ベンゼン及びトルエン等芳香族炭化水素、及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。 In addition, Maou is a liquid obtained by adding an appropriate leaching agent after concentrating to an appropriate size based on a known method described in the Fifteenth Amendment Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations, etc. It may be “extract” or “tinced”. Examples of leaching agents include lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol and n-butanol, lower polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol and glycerin, ethers such as diethyl ether, acetone and ethyl. Examples include ketones such as methyl ketone, esters such as ethyl acetate, halogenoalkanes such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and water. These may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, the extract can be dried.

本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましい。これらは、上述のとおり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いてもよい。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、葛根湯、小青竜湯、麻黄湯等を用いることもできる。 In the present invention, when maou is used as the ephedrine, maow powder, mao stream extract, mao soft extract, mao dry extract, mao extract and the like are preferable. As described above, these may be produced by a known method, or commercially available products may be used. Furthermore, in the case of using maou, Kakkon-to, Shosei-ryu, Mao-to, etc., which are Kampo prescriptions containing maou, can also be used.

本発明の医薬組成物に含まれる成分の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、経口投与の場合、ロキソプロフェン又はその塩は、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量が特に好ましい。
また、エフェドリン類は、１日あたり、５〜５００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜３６０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２０〜２４０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。 The content of the components contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but in the case of oral administration, loxoprofen or a salt thereof is 1 The amount that can be taken 10 to 300 mg per day of loxoprofen sodium anhydride is preferable, the amount that can be taken 30 to 240 mg is more preferable, the amount that can be taken 30 to 180 mg is more preferable, and the amount that can be taken 60 to 180 mg is particularly preferable.
In addition, the amount of ephedrine that can be taken from 5 to 500 mg per day is preferred, the amount that can be taken from 10 to 360 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 20 to 240 mg is even more preferred.

なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。マオウは、１日あたり、０．１〜２５ｇ（原生薬換算量）服用できる量が好ましく、０．２５〜１０ｇ（原生薬換算量）服用できる量がより好ましく、０．４〜４ｇ（原生薬換算量）服用できる量がさらに好ましい。
これら投与量は、年齢、性別、症状等により適宜増減することができ、１日１〜４回に分けて服用すればよい。 In addition, a part or all of ephedrines can be substituted for the above-mentioned maou. The amount of maou that can be taken 0.1 to 25 g (concentration of active ingredient) per day is preferred, the amount that can be taken 0.25 to 10 g (concentration of active ingredient) is more preferred, and 0.4 to 4 g (active ingredient) The amount that can be taken is more preferred.
These dosages can be appropriately increased or decreased depending on age, sex, symptoms, etc., and may be taken in 1 to 4 times a day.

本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の割合は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対してロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１〜９７質量％が好ましく、５〜９０質量％がさらに好ましく、７〜８０質量％が特に好ましい。 The proportion of loxoprofen or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the above-mentioned daily dose. For example, loxoprofen sodium is used for the whole pharmaceutical composition. 1-97 mass% is preferable in conversion of an anhydride, 5-90 mass% is further more preferable, and 7-80 mass% is especially preferable.

また、本発明の医薬組成物中に含まれるエフェドリン類の割合は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対して０．１〜４０質量％が好ましく、０．５〜２０質量％がさらに好ましく、１〜１０質量％が特に好ましい。 Further, the proportion of ephedrines contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose. 1-40 mass% is preferable, 0.5-20 mass% is further more preferable, and 1-10 mass% is especially preferable.

本発明の医薬組成物において、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類の配合比は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェンナトリウム無水物１質量部に対してエフェドリン類が、０．０１５〜５０質量部が好ましく、０．０５〜１２質量部がより好ましく、０．１〜４質量部が特に好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the blending ratio of loxoprofen or a salt thereof and ephedrine may be determined by appropriate examination according to the above-mentioned daily dose, but with respect to 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride The ephedrine is preferably 0.015 to 50 parts by mass, more preferably 0.05 to 12 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 4 parts by mass.

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。 The pharmaceutical composition of the present invention contains, as pharmaceutical ingredients, drugs other than ephedrines and loxoprofen or salts thereof, such as antipyretic analgesics, antihistamines, antitussives, noscapines, bronchodilators, expectorants, hypnotic sedatives, vitamins 1 type, or 2 or more types selected from the group which consists of an anti-inflammatory agent, a gastric mucosa protective agent, an anticholinergic agent, a herbal medicine, a Chinese medicine prescription, caffeine, a xanthine type component, etc. may be included.

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、チアラミド塩酸塩等が挙げられる。 Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, lactylphenetidine, sodium salicylate, isopropylantipyrine, and thiaramide hydrochloride.

抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等が挙げられる。 Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, clemastine fumarate, ketotifen fumarate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, dipheterol hydrochloride, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, Tondylamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, methodirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, alimemazine tartrate, diphenhydramine tannate, diphenylpyraline theocrate, mebhydroline napadisil Acid salt, promethazine methylene disalicylate, carbinoxamine maleate, dl-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine male Phosphate, mequitazine, epinastine hydrochloride, difeterol phosphate and the like.

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、チペピジンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, carbetapentane citrate, tipepidine citrate, dibutate sodium, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenolphthaline salt, tipepidine hibenz And acid salts, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, dimethylmorphane phosphate, and eprazinone hydrochloride.

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。 Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.

気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。 Examples of bronchodilators include trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, and the like.

去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩化アンモニウム、ｌ−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。 As an expectorant, for example, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, potassium cresol sulfonate, ammonium chloride, l-menthol, ammonia fennel, ethylcysteine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride, bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride And carbocysteine.

催眠鎮静剤としては、例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。 Examples of the hypnotic sedative include bromvalerylurea and allyl isopropyl acetyl urea.

ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。 Examples of vitamins include vitamin B ₁ , vitamin B ₂ , vitamin B ₅ , vitamin B ₆ , vitamin B ₁₂ , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, sodium riboflavin phosphate, panthenol, pantethine, calcium pantothenate, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecoba Lamin, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).

抗炎症剤としては、例えば、塩化リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼ、セアプローゼ、プロクターゼ、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、トラネキサム酸等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include lysozyme chloride, serrapeptase, bromelain, semi-alkaline proteinase, pronase, seaprose, proctase, glycyrrhizic acid and derivatives thereof, and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, etc.), tranexam An acid etc. are mentioned.

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、ゲファルナート、テプレノン等が挙げられる。 Examples of the gastric mucosa protective agent include aminoacetic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide. Magnesium carbonate mixed dry gel, coprecipitation product of aluminum hydroxide / sodium bicarbonate, coprecipitation product of aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate, coprecipitation product of magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate, magnesium carbonate, Magnesium aluminate metasilicate, aldioxa, copper chlorophyllin sodium, copper chlorophyllin potassium, methylmethionine sulfonium chloride, sucralfate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, gefarna Door, teprenone, and the like.

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。 Anticholinergic agents include, for example, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, chipepidium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- Examples include 1-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, butylscopolamine bromide, diphenylpiperidinomethyldioxolane iodide, funnel extract, funnel root, funnel root total alkaloid citrate.

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ（蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。 Herbal medicines include, for example, akamegashiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyokaku (horny sheep), fennel (mushrooms), turmeric (depressed gold), engosaku (yenkogong), enmeisou (extended herb), ogon (yellow jade) ), Ousei (yellow spirit), Oubak (yellow twilight), Spruce (cherry skin), Auren (yellow ream), Onji (distant), Gajutsu (we), Ganoderma (deer herb), Chamomile, Caronin (Karojin), Licorice (licorice), Kyo-kyo (kikyo), Kyo-nin (Kyojin), Kukoshi (coconut), Kuko-yo (Kashiwa), Keihi (Kinko), Ketsumeishi (Katsumeko), Gentiana, Gennoshouko (current evidence), Koubushi (Kosuke), Gooh (Gyuhuang), Goshi (Gomiko), Saishin (Spicy), Salamander (Sambu), Zion (Purple), Zykopi (Peel), Peonies (Glue), Ji Jakkou, Shajin, Shazenshi (car forerunner), Shazenso (car forerunner), Beast gall (including yutan (gum gal)), Shakyo (ginger), Giryu (land dragon), Xinyi ), Sexan (Seki), Senega, Senkyu (Ryukyu), Zenko (Mae-Hu), Senburi (Senri), Sojutsu (蒼朮), Sohakuhi (mulberry white skin), Soyo (Soba), Taisan (Otsuchi) Chiku Ginseng (bamboo ginseng), clove (clove), chimpi (Chen), Toki (to home), Tokon (root), Nantenjitsu (southern), carrot (carrot), baimo (shellfish mother), Bakumondou (baramon) Winter), mint (light load), Hange (semi-summer), bankouka (banka), hampi (anti-nasal), peony (white), peanut (white moth), bukuro (茯苓), button pi (peony skin), volley ( Herbal medicines such as oysters) These extracts (extract, tincture, dry extract, etc.) and the like can be mentioned.

漢方処方としては、例えば、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯等が挙げられる。 Examples of Kampo prescriptions include Keishi-yu, Kosou-san, Saiko-Kei-do, Sho-saiko-yu, Bakumon-fu-to, Hanka-koboku-yu, and the like.

カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。 Examples of caffeine include caffeine, anhydrous caffeine, and sodium benzoate caffeine.

キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。 Examples of the xanthine component include aminophylline, diprofylline, theophylline, proxyphylline and the like.

本発明の医薬組成物は、製剤化に際して、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製することができ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬品添加物を用いて製することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a known method described in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation, etc., and includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. It can be manufactured using pharmaceutical additives.

本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、経口投与製剤が好ましく、中でも固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。 The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets, liquids, syrups, jellies, and lozenges. Orally administered preparations such as topical preparations, ointments, creams, gel creams, poultices, transdermal preparations, patches, liniments, lotions, suppositories and the like. In the present invention, a preparation for oral administration is preferable, and a solid preparation is more preferable. The solid preparation may be coated with sugar coating, film coating or the like by a known method.

本発明の医薬組成物は、鎮咳作用、血管収縮作用等を有するエフェドリン類及びＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェンを含有するので、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき、たん等に効能又は効果を有するものである。 Since the pharmaceutical composition of the present invention contains ephedrines having antitussive action, vasoconstrictive action and the like and loxoprofen which is a kind of NSAID, headache, toothache, pain after extraction, sore throat, ear pain, joint pain, neuralgia・ Back pain, muscle pain, shoulder pain, bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstrual pain (menstrual pain), pain relief, chills, antipyretic fever, cold symptoms (sore throat, cough, tongue) , Chills, fever, headache, joint pain, muscle pain), cough, sputum and the like.

本発明の医薬組成物は、エフェドリン類を含有することにより、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞がなく優れたものである。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
また、エフェドリン類は、ロキソプロフェン以外のアルミノプロフェン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド、テノキシカム、トルフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プログルメタシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロキソプロフェン、ロルノキシカム等の他のＮＳＡＩＤの副作用としての消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を軽減又は抑制することが期待できる。 By containing ephedrines, the pharmaceutical composition of the present invention is excellent because there is no risk of gastrointestinal disorders due to loxoprofen. Therefore, patients suffering from peptic ulcer and patients with a history of history can also take loxoprofen or a salt thereof without fear of gastrointestinal tract disorders caused by loxoprofen.
Ephedrines include aluminoprofen other than loxoprofen, ampiroxicam, ampenac sodium, ibuprofen, indomethacin, etodolac, epilysole, oxaprozin, ketoprofen, zaltoprofen, diclofenac, sulindac, celecoxib, thiaprofenic acid, thiaramide, tenoxicam, tolfenam Gastrointestinal disorders (gastric mucosal irritation, small intestine) as side effects of other NSAIDs such as nabumetone, naproxen, piroxicam, pranoprofen, flufenamic acid, flurbiprofen, progouritacin, mefenamic acid, meloxicam, mofezolac, loxoprofen, lornoxicam It can be expected to reduce or suppress ulcer formation, etc.).

以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２００．６〜２３９．４ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、メチルエフェドリン（ＭＥ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（２０、６０、１８０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数（Ｕ．Ｉ．：ＵｌｃｅｒＩｎｄｅｘ）として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出した。
潰瘍抑制率（％）＝｛１−（被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）｝×１００
結果を表１に示す。 Example 1. Loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder inhibitory effect Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 200.6 to 239.4 g) were used, and the test was carried out as 6 animals per group. Rats were fasted from the day before the test (16 hours or longer). Water intake was free up to 1 hour before the start of the test, and then water was stopped.
As a test drug, methylephedrine (ME) was suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in predetermined amounts (20, 60, 180 mg / 5 mL / kg). In the control group, only the solvent (0.5% MC) was orally administered in the same volume (5 mL / kg).
One hour after administration of the test drug, loxoprofen sodium hydrate 120 mg / 2 mL saline / kg was orally administered to each group of rats to induce gastric mucosal damage. Five hours after administration of loxoprofen sodium hydrate, the rats were euthanized by cervical dislocation, the cardia was ligated, and the stomach was removed. After injecting 10 mL of 1% formalin solution into the stomach from the pyloric region and ligating the pyloric region, the entire stomach was immersed in the formalin solution for about 20 minutes and fixed lightly.
Evaluation of the degree of gastric mucosal damage is performed by measuring the length (mm) of individual damage (erosion) occurring in the glandular stomach portion under a stereomicroscope after incising the stomach along the large curvature. The total damage per rat was calculated as the ulcer index (UI). According to the following formula, the ulcer suppression rate (%) in the test drug was calculated.
Ulcer inhibition rate (%) = {1− (ulcer index of test drug / ulcer index of control group)} × 100
The results are shown in Table 1.

表１から明らかなように、メチルエフェドリンはロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。この結果から、エフェドリン類がロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減することが判明した。 As is apparent from Table 1, methylephedrine alleviated gastric mucosal damage caused by loxoprofen. From these results, it was found that ephedrines alleviate gastric mucosal damage caused by loxoprofen.

本発明は、エフェドリン類と、ロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものであり、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び鎮咳作用、血管収縮作用等を有するエフェドリン類を含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき、たん等に効能又は効果を有する。
また、本発明によれば、エフェドリン類はロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減した。したがって、本発明によると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減され、上述のすぐれた効能又は効果を示す医薬組成物を提供することができ、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができるため、極めて有用なものである。 The present invention provides a pharmaceutical composition containing ephedrines and loxoprofen or a salt thereof, and the pharmaceutical composition of the present invention has loxoprofen, which is a kind of NSAID, an antitussive action, a vasoconstrictive action, and the like. Contains ephedrines.
Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has a headache, toothache, pain after extraction, sore throat, ear pain, joint pain, neuralgia, low back pain, muscle pain, stiff shoulder pain, bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstrual pain ( Menstrual pain), pain relief, trauma, antipyretic fever, cold symptoms (sore throat, cough, sputum, chills, fever, headache, joint pain, muscle pain), cough, sputum etc. Has efficacy or effect.
Moreover, according to the present invention, ephedrines reduced gastrointestinal disorders caused by loxoprofen. Therefore, according to the present invention, a gastrointestinal disorder caused by loxoprofen can be reduced, and a pharmaceutical composition exhibiting the above-mentioned excellent efficacy or effect can be provided. Patients with peptic ulcers or patients with a past history can also be provided. Since loxoprofen or a salt thereof can be taken without fear of gastrointestinal tract disorders caused by loxoprofen, it is extremely useful.

Claims

A pharmaceutical composition comprising ephedrines and loxoprofen or a salt thereof.

The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein loxoprofen or a salt thereof is loxoprofen sodium hydrate.

The pharmaceutical composition according to claim 2, comprising loxoprofen sodium hydrate as a daily dose of 10 to 300 mg in terms of loxoprofen sodium anhydride.

The ephedrine is at least one selected from the group consisting of l-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, l-methylephedrine saccharin salt, dl-methylephedrine saccharin salt, pseudoephedrine hydrochloride, and pseudoephedrine sulfate. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, comprising 5 to 500 mg of ephedrine as a daily dose.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, which is an orally administered preparation.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, which is a solid preparation.

An agent for reducing or suppressing gastrointestinal disorders caused by loxoprofen or a salt thereof containing ephedrine as an active ingredient.