JP2011016786A - Skin care external preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、トラネキサム酸の経皮吸収性を向上させ、かつ、製剤として安定なトラネキサム酸を含有する皮膚外用剤に関する。 The present invention relates to an external preparation for skin which improves the transdermal absorbability of tranexamic acid and contains tranexamic acid which is stable as a preparation.
抗プラスミン薬として知られるトラネキサム酸は、止血剤や抗炎症剤としてだけでなく、顔面頬部を中心とした色素沈着である肝斑の改善薬として、今日、広く内服されている。 Today, tranexamic acid, known as an antiplasmin drug, is widely used not only as a hemostatic agent or anti-inflammatory agent, but also as an agent for improving melasma, which is pigmentation centered on the facial cheek.
トラネキサム酸の外用については、ヒト表皮細胞を用いたin vitro試験によってトラネキサム酸のメラニン産生抑制作用が確認されている（特許文献１参照）。また、トラネキサム酸含有クリームの投与群と、クリーム基剤のみの投与群との二重盲検比較試験の結果、高濃度（5％）のトラネキサム酸投与で、かつ、肝斑重症例に有用性に有意差を認めたことが報告されている（非特許文献１参照）。 Regarding the external use of tranexamic acid, the inhibitory action of tranexamic acid on melanin production has been confirmed by in vitro tests using human epidermal cells (see Patent Document 1). In addition, as a result of a double-blind comparative study between a group administered with tranexamic acid-containing cream and a group administered only with cream base, it was administered with high concentration (5%) of tranexamic acid and useful for severe cases of melasma It has been reported that a significant difference was recognized (see Non-Patent Document 1).
塩酸パパベリンの水溶液にモノカプリル酸プロピレングリコールを添加すると、塩酸パパベリンの経皮吸収性が向上することが開示されている（特許文献２参照）。 It has been disclosed that when propylene glycol monocaprylate is added to an aqueous solution of papaverine hydrochloride, the transdermal absorbability of papaverine hydrochloride is improved (see Patent Document 2).
また、トラネキサム酸含有外用剤組成物については以下の報告がある。
１）トラネキサム酸、1,3-ブチレングリコール（1,3-ブタンジオール）他を配合した肌荒れ改善効果と保湿効果を有する皮膚外用剤（特許文献３の表１参照）。
２）トラネキサム酸、1,3-ブチレングリコール（1,3-ブタンジオール）他を含有する乳液や、トラネキサム酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油他を配合したファンデーション（特許文献４の実施例４〜６参照）。
３）トラネキサム酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油他を配合した外用液剤（特許文献５の表１参照）。
４）トラネキサム酸、1,3-ブタンジオール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油他を配合した外用液剤（特許文献１の表２参照）。
Moreover, about the tranexamic acid containing external preparation composition, there are the following reports.
1) A skin external preparation having an effect of improving rough skin and a moisturizing effect, containing tranexamic acid, 1,3-butylene glycol (1,3-butanediol) and the like (see Table 1 of Patent Document 3).
2) Foundation containing tranexamic acid, emulsion containing 1,3-butylene glycol (1,3-butanediol), etc., tranexamic acid, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc. (Examples 4 to 6 of Patent Document 4) reference).
3) A liquid preparation for external use containing tranexamic acid, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like (see Table 1 of Patent Document 5).
4) External liquid preparation containing tranexamic acid, 1,3-butanediol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like (see Table 2 of Patent Document 1).
先行技術文献に開示されているような従来のトラネキサム酸の外用剤は、その色素沈着抑制効果は現在なお不充分である。そして、これまでに、トラネキサム酸、モノカプリル酸プロピレングリコールなどのモノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤を配合した皮膚外用剤は知られておらず、さらに、1,3-ブタンジオールなどの多価アルコールを含有した皮膚外用剤も知られていない。 Conventional topical preparations of tranexamic acid as disclosed in prior art documents are still insufficient in their pigmentation-suppressing effect. Until now, skin external preparations containing monocaprylic acid such as tranexamic acid, propylene glycol monocaprylate and polyhydric alcohol, and nonionic surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil Further, it is not known, and a skin external preparation containing a polyhydric alcohol such as 1,3-butanediol is not known.
従って、本発明の課題は、トラネキサム酸に特化して、経皮吸収性を向上させ、かつ安定な製剤を実現することであり、ひいては優れた色素沈着抑制作用を有する皮膚外用剤を提供することである。 Accordingly, an object of the present invention is to specialize in tranexamic acid, to improve transdermal absorbability and to realize a stable preparation, and thus to provide a skin external preparation having an excellent pigmentation inhibitory action. It is.
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を進めてきた結果、トラネキサム酸を含有する皮膚外用剤に、モノカプリル酸プロピレングリコールなどのモノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤を含有させることにより、優れた経皮吸収作用が発現するとともに製剤の物理的安定性も確保できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent research to solve such problems, the present inventors, as a result of skin external preparations containing tranexamic acid, esters of monocaprylic acid and polyhydric alcohols such as propylene glycol monocaprylate, and In addition, it has been found that the inclusion of a nonionic surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil can provide excellent transdermal absorption and secure physical stability of the preparation, and has led to the completion of the present invention. It was.
すなわち、本発明は、
（１）トラネキサム酸、モノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、非イオン性界面活性剤を含有する皮膚外用剤、
（２）モノカプリル酸と多価アルコールとのエステルが、モノカプリル酸エチレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはモノカプリル酸グリセリンである、前記（１）に記載の皮膚外用剤、
（３）モノカプリル酸と多価アルコールとのエステルが、モノカプリル酸プロピレングリコールである、前記（１）に記載の皮膚外用剤、
（４）モノカプリル酸プロピレングリコールの皮膚外用剤における濃度が、3〜10w/v％である、前記（３）に記載の皮膚外用剤、
（５）モノカプリル酸プロピレングリコールの皮膚外用剤における濃度が、5〜10w/v％である、前記（３）に記載の皮膚外用剤、
（６）モノカプリル酸プロピレングリコールの皮膚外用剤における濃度が、5〜7w/v％である、前記（３）に記載の皮膚外用剤、
（７）非イオン性界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびアルキルグルコシドからなる群より選択される少なくとも一種である、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（８）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体である、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（９）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)である、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（１０）多価アルコールを含有しない、前記（１）〜（９）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（１１）多価アルコールをさらに含有する、前記（１）〜（９）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（１２）多価アルコールが1,3-ブタンジオールおよびグリセリンからなる群より選択される少なくとも一種である、前記（１１）に記載の皮膚外用剤、ならびに、
（１３）医薬品、医薬部外品または化粧品である、前記（１）〜（１２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
である。
That is, the present invention
(1) An external preparation for skin containing tranexamic acid, an ester of monocaprylic acid and a polyhydric alcohol, and a nonionic surfactant,
(2) The skin external preparation according to (1), wherein the ester of monocaprylic acid and polyhydric alcohol is ethylene glycol monocaprylate, propylene glycol monocaprylate or glyceryl monocaprylate,
(3) The external preparation for skin according to (1), wherein the ester of monocaprylic acid and polyhydric alcohol is propylene glycol monocaprylate,
(4) The external preparation for skin according to (3) above, wherein the concentration of propylene glycol monocaprylate in the external preparation for skin is 3 to 10 w / v%,
(5) The external preparation for skin according to (3) above, wherein the concentration of propylene glycol monocaprylate in the external preparation for skin is 5 to 10 w / v%,
(6) The external preparation for skin according to (3) above, wherein the concentration of propylene glycol monocaprylate in the external preparation for skin is 5 to 7 w / v%,
(7) Nonionic surfactant is sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid, propylene glycol fatty acid ester, hydrogenated castor oil derivative, glycerin alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbit fatty acid ester , Polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, polyoxyethylene / polyoxypropylene alkyl ethers, polyoxyethylene hydrogenated castor oil derivatives, The external preparation for skin according to any one of (1) to (6), which is at least one selected from the group consisting of sucrose fatty acid esters and alkyl glucosides,
(8) The skin external preparation according to any one of (1) to (6), wherein the nonionic surfactant is a polyoxyethylene hydrogenated castor oil derivative,
(9) The external preparation for skin according to any one of (1) to (6), wherein the nonionic surfactant is polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60),
(10) The skin external preparation according to any one of (1) to (9), which does not contain a polyhydric alcohol;
(11) The skin external preparation according to any one of (1) to (9), further containing a polyhydric alcohol,
(12) The skin external preparation according to (11), wherein the polyhydric alcohol is at least one selected from the group consisting of 1,3-butanediol and glycerin, and
(13) The external preparation for skin according to any one of (1) to (12), which is a pharmaceutical, a quasi-drug, or a cosmetic.
It is.
本発明は、トラネキサム酸を含有する皮膚外用剤に、モノカプリル酸プロピレングリコールなどのモノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体など非イオン性界面活性剤を含有させることにより、経皮吸収作用の向上および製剤の安定性の向上という効果を奏することができる。特に、多価アルコールを含有しない本発明の皮膚外用剤は、顕著な経皮吸収性の向上という効果を奏することができる。一方、多価アルコールをさらに含有する本発明の皮膚外用剤は、経皮吸収性または製剤の安定性を向上しつつ、各種製剤への適用性の向上という効果を奏することができる。 The present invention contains a skin external preparation containing tranexamic acid, an ester of monocaprylic acid and polyhydric alcohol such as propylene glycol monocaprylate, and a nonionic surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil derivative. By doing so, it is possible to achieve the effects of improving the transdermal absorption action and improving the stability of the preparation. In particular, the external preparation for skin of the present invention that does not contain a polyhydric alcohol can exhibit the effect of significantly improving transdermal absorbability. On the other hand, the skin external preparation of the present invention further containing a polyhydric alcohol can exhibit the effect of improving the applicability to various preparations while improving the transdermal absorbability or the stability of the preparation.
本発明に用いられるモノカプリル酸と多価アルコールとのエステルにおける多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、1,3-ブタンジオール、イソプレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ペンタエリスリトール、ネオペンチルグリコール、ソルビタンなどが挙げられるが、好ましくは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンであり、より好ましくは、プロピレングリコールである。 Examples of the polyhydric alcohol in the ester of monocaprylic acid and polyhydric alcohol used in the present invention include ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, diglycerin, 1,3-butanediol, isoprene glycol, dipropylene glycol, polyethylene Glycol, pentaerythritol, neopentyl glycol, sorbitan and the like can be mentioned, and ethylene glycol, propylene glycol or glycerin is preferable, and propylene glycol is more preferable.
本発明に用いられるモノカプリル酸と多価アルコールとのエステルとしては、モノカプリル酸エチレングリコール、モノカプリル酸ブチレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリンなどが挙げられ、好ましくは、モノカプリル酸プロピレングリコールである。 Examples of the ester of monocaprylic acid and polyhydric alcohol used in the present invention include monocaprylic acid ethylene glycol, monocaprylic acid butylene glycol, monocaprylic acid propylene glycol, monocaprylic acid glycerin, etc., preferably monocaprylic acid Propylene glycol acid.
本発明に用いられる非イオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン（以下、単にPOEという場合がある）ソルビタン脂肪酸エステル類、POEソルビット脂肪酸エステル類、POEグリセリン脂肪酸エステル類、POE脂肪酸エステル類、POEアルキルエーテル類、POEアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン（以下、単にPOPという場合がある）アルキルエーテル類、POE硬化ヒマシ油誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシドなどが挙げられ、好ましくは、POE硬化ヒマシ油誘導体であり、より好ましくは、POE硬化ヒマシ油(60)である。ここで、POE硬化ヒマシ油誘導体とはヒマシ油に水素を添加して得た硬化油に、酸化エチレンを付加重合して得られる非イオン界面活性剤のことである。得られたPOE硬化ヒマシ油中の酸化エチレンの付加モル数によって、POE硬化ヒマシ油(5)、POE硬化ヒマシ油(10)、POE硬化ヒマシ油(20)、POE硬化ヒマシ油(40)、POE硬化ヒマシ油(50)、POE硬化ヒマシ油(60)、POE硬化ヒマシ油(100)などに類別される。 Nonionic surfactants used in the present invention include, for example, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acids, propylene glycol fatty acid esters, hydrogenated castor oil derivatives, glycerin alkyl ethers, polyoxyethylene (hereinafter simply referred to as POE) Sorbitan fatty acid esters, POE sorbite fatty acid esters, POE glycerin fatty acid esters, POE fatty acid esters, POE alkyl ethers, POE alkyl phenyl ethers, polyoxyethylene / polyoxypropylene (hereinafter simply referred to as POP) And alkyl ethers, POE hydrogenated castor oil derivatives, sucrose fatty acid esters, alkyl glucosides, and the like. POE hydrogenated castor oil derivatives are preferable, and POE hydrogenated castor oil (60) is more preferable. Here, the POE hydrogenated castor oil derivative is a nonionic surfactant obtained by addition polymerization of ethylene oxide to a hardened oil obtained by adding hydrogen to castor oil. Depending on the number of moles of ethylene oxide added in the obtained POE hydrogenated castor oil, POE hydrogenated castor oil (5), POE hydrogenated castor oil (10), POE hydrogenated castor oil (20), POE hydrogenated castor oil (40), POE Hardened castor oil (50), POE hardened castor oil (60), POE hardened castor oil (100) and the like.
本発明に用いられる多価アルコールとしては、例えば、1,3-ブタンジオール（別名：1,3-ブチレングリコール）、1,2-ヘキサンジオール、1,2-ペンタンジオール、1,2-オクタンジオール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどが挙げられ、好ましくは、1,3-ブタンジオール、グリセリンおよび／または1,2-ヘキサンジオールであり、より好ましくは、1,3-ブタンジオールおよび／またはグリセリンである。これらは１種類で使用されてもよいし、２種以上を組み合わせて使用されてもよい。 Examples of the polyhydric alcohol used in the present invention include 1,3-butanediol (also known as 1,3-butylene glycol), 1,2-hexanediol, 1,2-pentanediol, and 1,2-octanediol. , Propylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, diglycerin, sorbitol, xylitol, maltitol and the like, preferably 1,3-butanediol, glycerin and / or 1,2-hexanediol, More preferred is 1,3-butanediol and / or glycerin. These may be used alone or in combination of two or more.
トラネキサム酸は第１５改正日本薬局方に収載されており、当業者であれば容易に入手することができる。 Tranexamic acid is listed in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia and can be easily obtained by those skilled in the art.
モノカプリル酸プロピレングリコールなどのモノカプリル酸と多価アルコールとのエステルは、化粧品に使用されている成分でもあり、当業者であれば容易に入手することができる。 Esters of monocaprylic acid and polyhydric alcohols such as propylene glycol monocaprylate are components used in cosmetics and can be easily obtained by those skilled in the art.
POE硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤は、医薬品添加物事典2007などにも収載されており、また化粧品にも使用されている成分でもあり、当業者であれば容易に入手することができる。 Nonionic surfactants such as POE hydrogenated castor oil are listed in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007, etc., and are also used in cosmetics, and can be easily obtained by those skilled in the art. it can.
1,3-ブタンジオール、グリセリンなどの多価アルコールは、医薬品添加物事典2007などにも収載されており、また化粧品にも使用されている成分でもあり、当業者であれば容易に入手することができる。 Polyhydric alcohols such as 1,3-butanediol and glycerin are listed in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007, etc., and are also components used in cosmetics. Those skilled in the art can easily obtain them. Can do.
本発明の皮膚外用剤におけるトラネキサム酸の濃度は、好ましくは、0.1〜20w/v％であり、より好ましくは、0.5〜10w/v％である。 The concentration of tranexamic acid in the external preparation for skin of the present invention is preferably 0.1 to 20 w / v%, more preferably 0.5 to 10 w / v%.
本発明の皮膚外用剤におけるモノカプリル酸と多価アルコールとのエステルのうちモノカプリル酸プロピレングリコールの濃度は、経皮吸収性を向上させつつ、モノカプリル酸プロピレングリコールの特有のにおいを減少させるという観点から、好ましくは、3〜10w/v％であり、より好ましくは、5〜10w/v％であり、さらにより好ましくは、5〜7w/v％である。 The concentration of propylene glycol monocaprylate among the esters of monocaprylic acid and polyhydric alcohol in the external preparation for skin of the present invention improves the transdermal absorbability and reduces the characteristic odor of propylene glycol monocaprylate. From the viewpoint, it is preferably 3 to 10 w / v%, more preferably 5 to 10 w / v%, and still more preferably 5 to 7 w / v%.
本発明の皮膚外用剤における非イオン性界面活性剤の濃度は、本発明の効果が発揮できる範囲であれば特に限定されないが、好ましくは、0.1〜10w/v％、より好ましくは、0.3〜5w/v％である。 The concentration of the nonionic surfactant in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be exhibited, but is preferably 0.1 to 10 w / v%, more preferably 0.3 to 5 w. / v%.
本発明の一態様において、経皮吸収性を優先する観点からは、本発明の皮膚外用剤は多価アルコールを含まないことが好ましい。 In one embodiment of the present invention, from the viewpoint of giving priority to transdermal absorbability, the external preparation for skin of the present invention preferably contains no polyhydric alcohol.
本発明の一態様において、各種製剤への適用性を優先する観点からは、本発明の皮膚外用剤が多価アルコールを含有することも好ましい。この場合、本発明の皮膚外用剤における多価アルコールの濃度は、本発明の効果が発揮できる範囲内であれば特に限定されないが、好ましくは、1〜30w/v％、より好ましくは、3〜20w/v％である。 In one embodiment of the present invention, it is also preferable that the skin external preparation of the present invention contains a polyhydric alcohol from the viewpoint of giving priority to applicability to various preparations. In this case, the concentration of the polyhydric alcohol in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range in which the effect of the present invention can be exhibited, but preferably 1 to 30 w / v%, more preferably 3 to 20w / v%.
本発明の皮膚外用剤は、前記４成分以外に、通常、医薬品、医薬部外品、化粧品などの皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、美白剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、pH調節、剤香料、色素などを適宜必要に応じて配合して、例えば、日局製剤総則に記載の方法に従って調製すればよい。 In addition to the above four components, the external preparation for skin of the present invention is usually used for external preparations for skin such as pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics, for example, aqueous components, oily components, powder components, alcohols, humectants. , Thickeners, UV absorbers, whitening agents, preservatives, antioxidants, surfactants, pH adjusters, fragrances, pigments, etc., as necessary, It may be prepared according to the method.
本発明の皮膚外用剤の剤型としては、皮膚に適用できる剤型であれば特に限定されないが、クリーム剤、軟膏剤、液剤、ゲル剤、ローション剤などの塗布剤、パップ剤、テープ剤、パッチ剤などの貼付剤などが挙げられる。 The dosage form of the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form that can be applied to the skin, but it is a cream, ointment, liquid, gel, lotion and other coating agents, poultices, tapes, Examples include patches such as patches.
本発明の皮膚外用剤はまた、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品などとして利用することができ、これを1日1〜数回皮膚に塗布または貼付すればよく、医薬品として使用する場合は、トラネキサム酸として成人1日あたり1〜1500mgとなるように塗布すればよい。 The external preparation for skin of the present invention can also be used, for example, as a pharmaceutical product, quasi-drug, cosmetic product, etc., which may be applied or applied to the skin once to several times a day. What is necessary is just to apply | coat so that it may become 1-1500 mg per day as an adult as tranexamic acid.
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。 Examples of the present invention are described below, but are not limited thereto.
（実施例１〜５および比較例１〜４）ローション剤
表１に示す成分および分量をとり、日局製剤総則「ローション剤」の項に準じて実施例１〜５および比較例１〜４の製剤を製造したが、本発明における必須成分である非イオン性界面活性剤を含有していない比較例４は水性成分と油性成分が分離してしまい、良好なエマルジョンが形成できなかった。
(Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 4) Lotion Agents Ingredients and amounts shown in Table 1 were taken, and Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 4 were taken according to the section “General lotion preparations”. Although the preparation was produced, in Comparative Example 4 which did not contain the nonionic surfactant which is an essential component in the present invention, the aqueous component and the oily component were separated, and a good emulsion could not be formed.
ここで、モノカプリル酸PGはモノカプリル酸プロピレングリコールであり、POE60硬化ヒマシ油はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)である。 Here, monocaprylic acid PG is propylene glycol monocaprylate, and POE60 hydrogenated castor oil is polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60).
（実施例６〜７）クリーム剤
表２に示す成分および分量をとり、日局製剤総則「軟膏」の項に準じて実施例６〜７の製剤を製造する。
(Examples 6 to 7) Cream The ingredients and amounts shown in Table 2 are taken, and the preparations of Examples 6 to 7 are produced according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Ointment”.
ここで、モノカプリル酸PGおよびPOE60硬化ヒマシ油は上述の通りである。 Here, monocaprylic acid PG and POE60 hydrogenated castor oil are as described above.
（実施例８〜１１および比較例５〜６）ローション剤
表３に示す成分および分量をとり、日局製剤総則「ローション剤」の項に準じて実施例８〜１１および比較例５〜６の製剤を製造したが、本発明における必須成分であるモノカプリル酸プロピレングリコールの代わりに、従来から経皮吸収性の向上の目的でよく利用されているジカプリル酸プロピレングリコールを使用した比較例６の製剤は、調製5時間後には不均一な乳白色を示すようになり、さらに20時間には水性成分と油性成分が分離してしまい、トラネキサム酸の経皮吸収剤には利用できないことが明らかとなった。
(Examples 8 to 11 and Comparative Examples 5 to 6) Lotion Agents Ingredients and amounts shown in Table 3 were taken, and Examples 8 to 11 and Comparative Examples 5 to 6 were taken according to the section “General lotion preparations”. Although the preparation was manufactured, the preparation of Comparative Example 6 using propylene glycol dicaprylate, which has been often used for the purpose of improving percutaneous absorption, instead of propylene glycol monocaprylate, which is an essential component in the present invention, Became non-uniform milky white after 5 hours of preparation, and after 20 hours the aqueous and oily components were separated, and it became clear that they could not be used as a transaneous absorbent for tranexamic acid. .
ここで、モノカプリル酸PGおよびPOE60硬化ヒマシ油は上述の通りであり、ジカプリル酸PGはジカプリル酸プロピレングリコールである。 Here, monocaprylic acid PG and POE60 hydrogenated castor oil are as described above, and dicaprylic acid PG is propylene glycol dicaprylate.
（実施例１２および１３ならびに比較例６および７）ローション剤
表４に示す成分および分量をとり、日局製剤総則「ローション剤」の項に準じて実施例１２および１３ならびに比較例６および７の製剤を製造した。
(Examples 12 and 13 and Comparative Examples 6 and 7) Lotion Agents Ingredients and amounts shown in Table 4 were taken, and in accordance with the section “General lotion preparations” in Examples 12 and 13, and Comparative Examples 6 and 7 The formulation was manufactured.
表４の結果からわかるように、本発明における必須成分であるモノカプリル酸プロピレングリコールの代わりに、従来から経皮吸収性の向上の目的でよく利用されているジカプリル酸プロピレングリコールを使用した比較例６および７の製剤は、調製5時間後には不均一な乳白色を示すようになり、調製5時間後の製剤を遠心分離することにより水性成分と油性成分が分離した。さらに調製20時間後には水性成分と油性成分が分離し、ジカプリル酸プロピレングリコールは、トラネキサム酸の経皮吸収剤の成分としては利用できないことが明らかとなった。 As can be seen from the results in Table 4, instead of propylene glycol monocaprylate, which is an essential component in the present invention, a comparative example using propylene glycol dicaprylate that has been often used for the purpose of improving percutaneous absorption. The preparations 6 and 7 became uneven milky white after 5 hours of preparation, and the aqueous and oily components were separated by centrifuging the preparation after 5 hours of preparation. Furthermore, after 20 hours of preparation, the aqueous component and the oily component were separated, and it became clear that propylene glycol dicaprylate could not be used as a component of a transdermal agent for tranexamic acid.
（試験例）トラネキサム酸の皮膚透過試験
（１）被験物質
トラネキサム酸はシグマアルドリッチ製、1,3-ブタンジオールおよびグリセリンは和光純薬工業製、モノカプリル酸プロピレングリコールは日光ケミカルズ製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)は日光ケミカルズ製のものを使用した。
(Test example) Skin permeation test of tranexamic acid (1) Test substance Tranexamic acid is manufactured by Sigma-Aldrich, 1,3-butanediol and glycerin are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, and propylene glycol monocaprylate is manufactured by Nikko Chemicals, polyoxyethylene Hardened castor oil (60) manufactured by Nikko Chemicals was used.
（２）使用動物
雄性ヘアレスラット（WBN/ILA-Ht、体重220〜260g）を石川実験動物研究所から購入したものを使用した。
(2) Animal used Male hairless rats (WBN / ILA-Ht, body weight 220-260 g) purchased from Ishikawa Laboratory Animal Research Institute were used.
（３）試験方法
皮膚透過試験前日に毛刈りを行ったラット腹部より、全層皮膚を切り取り、脂肪を取り除き、pH7.4等張リン酸緩衝液を湿らせたキムワイプに30分間挟み、水和させた後、拡散セルに装着した。ドナー側溶液として実施例１〜５、実施例８〜１１、比較例１〜３または比較例５の製剤を各3mL適用し、レシーバー側溶液としてpH7.4等張リン酸緩衝液を適用した。試験中は各セル内に32℃の水を循環させ、また、各溶液はマグネットスターラーで攪拌した。経時的にレシーバー側からサンプルを500μLずつ採取し、同量のpH7.4等張リン酸緩衝液を補充した。得られたサンプル中のトラネキサム濃度はHPLCを用いて測定した。
(3) Test method From the abdomen of the rat that had been shaved on the day before the skin permeation test, the skin of all layers was cut off, the fat was removed, and the mixture was placed in a Kimwipe moistened with a pH 7.4 isotonic phosphate buffer for 30 minutes to hydrate. Then, it was attached to a diffusion cell. 3 mL of each of the preparations of Examples 1 to 5, Examples 8 to 11, Comparative Examples 1 to 3 or Comparative Example 5 was applied as the donor side solution, and pH 7.4 isotonic phosphate buffer was applied as the receiver side solution. During the test, 32 ° C. water was circulated in each cell, and each solution was stirred with a magnetic stirrer. Over time, 500 μL of sample was collected from the receiver side and supplemented with the same amount of pH 7.4 isotonic phosphate buffer. The tranexam concentration in the obtained sample was measured using HPLC.
（４）試験結果
実施例８〜１１および比較例５の製剤について、トラネキサム酸の24時間後の累積皮膚透過量を測定した結果を図１に、実施例１〜５および比較例１〜３の製剤について、トラネキサム酸の10時間後の累積皮膚透過量を測定した結果を図２に示す。
(4) Test result About the formulation of Examples 8-11 and the comparative example 5, the result of having measured the cumulative amount of skin permeation of tranexamic acid after 24 hours is shown in FIG. FIG. 2 shows the results of measuring the cumulative skin permeation amount after 10 hours of tranexamic acid for the preparation.
図１の結果より、トラネキサム酸とモノカプリル酸プロピレングリコールと非イオン界面活性剤を含有する製剤（実施例８）、トラネキサム酸とモノカプリル酸プロピレングリコールと非イオン界面活性剤と多価アルコール（1,3-ブタンジオール）を含有する製剤（実施例９）、トラネキサム酸とモノカプリル酸プロピレングリコールと非イオン界面活性剤と多価アルコール（1,3-ブタンジオールとグリセリン）を含有する製剤（実施例１０）、および、トラネキサム酸とモノカプリル酸プロピレングリコールと非イオン界面活性剤と多価アルコール（グリセリン）を含有する製剤（実施例１１）は、24時間におけるトラネキサム酸の累積皮膚透過量が、トラネキサム酸と水を含有する製剤（比較例５）と比べ、それぞれ、約5.3倍、約2.4倍、約3.2倍、約3.4倍となり、本発明が優れた経皮吸収性を有することがわかり、特に多価アルコールを含有しない製剤が非常に高い経皮吸収性を示すことがわかる。 From the results of FIG. 1, a preparation containing tranexamic acid, propylene glycol monocaprylate and a nonionic surfactant (Example 8), tranexamic acid, propylene glycol monocaprylate, a nonionic surfactant and a polyhydric alcohol (1 , 3-butanediol) (Example 9), tranexamic acid, propylene glycol monocaprylate, a nonionic surfactant and a polyhydric alcohol (1,3-butanediol and glycerin) Example 10) and a formulation (Example 11) containing tranexamic acid, propylene glycol monocaprylate, a nonionic surfactant and a polyhydric alcohol (glycerin) had a cumulative skin permeation amount of tranexamic acid at 24 hours, Compared to a preparation containing tranexamic acid and water (Comparative Example 5), the ratio is about 5.3 times, about 2.4 times, and about 3.2 times, respectively. It can be seen that the present invention has an excellent transdermal absorbability, and in particular, a preparation containing no polyhydric alcohol exhibits an extremely high transdermal absorbability.
図２の結果より、多価アルコールを含有させた場合に、モノカプリル酸プロピレングリコールの濃度によって、累積皮膚透過量に差が出る場合も見られるが、モノカプリル酸プロピレングリコールの濃度が3〜10w/v％である製剤（実施例２〜５）は、トラネキサム酸と水を含有する製剤（比較例１）と比べ、10時間という短時間であっても、それぞれ、約1.1倍、約2.0倍、約2.7倍、約1.9倍となり、本発明が優れた経皮吸収性を維持していることがわかる。そして、トラネキサム酸の短時間適用における累積皮膚透過量は、皮膚外用剤におけるモノカプリル酸プロピレングリコールの濃度が5〜7w/v％で特に優れた経皮吸収性が得られることがわかる。 From the result of FIG. 2, when polyhydric alcohol is contained, the cumulative skin permeation amount may differ depending on the concentration of propylene glycol monocaprylate, but the concentration of propylene glycol monocaprylate is 3 to 10 w. / v% preparations (Examples 2 to 5) are about 1.1 times and about 2.0 times, respectively, even in a short time of 10 hours, compared to a preparation containing tranexamic acid and water (Comparative Example 1). 2.7 times and 1.9 times, indicating that the present invention maintains excellent transdermal absorbability. The cumulative skin permeation amount after a short time application of tranexamic acid shows that particularly excellent transdermal absorbability is obtained when the concentration of propylene glycol monocaprylate in the external preparation for skin is 5 to 7 w / v%.
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