JP2006290873A - Aquaporin expression promoter - Google Patents

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JP2006290873A
JP2006290873A JP2006058780A JP2006058780A JP2006290873A JP 2006290873 A JP2006290873 A JP 2006290873A JP 2006058780 A JP2006058780 A JP 2006058780A JP 2006058780 A JP2006058780 A JP 2006058780A JP 2006290873 A JP2006290873 A JP 2006290873A
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JP
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aquaporin
expression
skin
hyaluronic acid
promoting
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Pending
Application number
JP2006058780A
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Japanese (ja)
Inventor
Yoichi Honma
陽一 本間
Original Assignee
Rohto Pharmaceut Co Ltd
ロート製薬株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an aquaporin expression promoter in skin cells and to provide an improving agent for the skin cell environment promoting expression of a hyaluronic acid synthase, promoting the expression of the aquaporin in the skin cells and maintaining the state of the whole environment of the skin cells healthy.
SOLUTION: The aquaporin expression promoter comprising a tocopheryl retinoate as an active ingredient is provided. The aquaporin expression promoter having excellent humectant effects on the aqueous environment of the skin cells by promoting the expression of the aquaporin is provided. Since the expression of the aquaporin is promoted by increasing the expression of the hyaluronic acid synthase, remarkably increasing the amount of the synthesized hyaluronic acid and simultaneously promoting the expression of the aquaporin using the tocopheryl retinoate as the active ingredient, the excellent improving agent for the skin cell environment preparing the suitable whole environment of the skin cells containing intercellular spaces and maintaining the cells healthy is provided.
COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、トコフェリルレチノエートを有効成分として含有することを特徴とするアクアポリン発現促進剤に関する。 The present invention relates to aquaporin expression promoting agent characterized by containing the tocopheryl retinoate benzoate as an active ingredient. また本発明は、トコフェリルレチノエートを有効成分として含有することを特徴とする皮膚細胞環境改善剤に関する。 The present invention relates to skin cell environment improvement agent characterized by containing the tocopheryl retinoate benzoate as an active ingredient.

皮膚の構造は、表面から表皮・真皮・皮下組織の3層構造をとっている。 Structure of the skin, taking a three-layer structure of epidermis, dermis, subcutaneous tissue from the surface. 表皮は角層・顆粒層・有棘層・基底層に分かれており、基底細胞が分裂し細胞が順に押し上げられていき、すべての細胞が2〜4週間で新しく置き換わるサイクルを繰り返している。 The epidermis is divided into the stratum corneum, the granular layer, spinous-basal layer, cell basal cells divide is gradually pushed up in the order, all of the cells are repeatedly newly replaced cycle in two to four weeks. 表皮では細胞が規則的に整列して肌表面のキメを整え、肌表面の立体的な構造を支え肌にハリや艶を保ち、細胞間ネットワークを介して情報や物質交換を行いながら、表皮全体の細胞環境を健康な状態に維持しつつターンオーバーを繰り返すことで表皮細胞環境を維持しているのである。 Cells in the epidermis are regularly aligned established a skin texture surface, the skin support three-dimensional structure of the skin surface maintaining firmness and luster, while information and mass exchange via cell-cell networks, total epidermis repeating the turnover while maintaining the cellular environment in a healthy state with each other to maintain the skin cell environment.

ところで、皮膚細胞には広くヒアルロン酸が分布している。 Meanwhile, hyaluronic acid is widely distributed in skin cells. なかでも、表皮には基底層から顆粒層まで広くヒアルロン酸が分布しており、表皮細胞間の細胞外空間の構造を支え、表皮基底層から角層への栄養分・老廃物等の物質輸送に関与したり、表皮細胞のターンオーバーを促進するトリガーとして働いたり、ヒアルロン酸の保水作用によって、細胞間隙に水分を保持する役割を担っていることが知られている。 Among them, the epidermis are widely hyaluronic acid distribution from the basal layer to the granular layer, supporting the structure of the extracellular space between epidermal cells, the mass transport of nutrients, waste products, etc. from the epidermal basal layer to the stratum corneum involved or, or act as a trigger to facilitate the turnover of epidermal cells, the water retention effect of hyaluronic acid, are known to play a role in retaining moisture in the intercellular space. ヒアルロン酸は高分子化合物であるため、皮膚の外側から表皮に供給することは困難であり、生体内で低分子の原料物質からヒアルロン酸合成酵素によって産生されているから、表皮細胞間にヒアルロン酸を供給するためにはヒアルロン酸合成酵素の発現が重要である。 Since hyaluronic acid is a polymer compound, be supplied from the outside of the skin epidermis is difficult, because they are produced from raw materials of low molecular in vivo by hyaluronan synthase, hyaluronic acid between epidermal cells expression of hyaluronic acid synthase to supply is important.

また、皮膚細胞では水チャンネルとして知られるアクアポリンが発現しており、細胞膜上に発現して細胞間隙の水分子等の低分子物質を細胞内へ取り込む役割を担っていることが知られている。 Further, the skin cells has been expressed aquaporin known as water channels, are known to play a role to capture expressed on the cell membrane of low molecular substances, such as water molecules in the cell gap into the cell. ヒトでは11種類のアクアポリン遺伝子が発見されており、水に加えて保水作用に関わるグリセリンのような低分子化合物をも取り込むアクアポリンの存在も知られている。 Humans has been found 11 different aquaporins gene, also known presence of aquaporin taking even low molecular compounds such as glycerin involving water retention effect in addition to water.

従来知られたヒアルロン酸合成促進剤としては、アロエ抽出物、オクラ抽出物、水溶性β−1,3−グルカン誘導体、酵母抽出物(特開2004−051533号公報)、ツカサノリ科トサカモドキ属に属する海藻の抽出物(特開2000−136147号公報)、ラベンダー抽出物(特開平10−182402号公報)、ダービリア科ダービリア属に属する海藻の抽出物(特開平9−176036号公報)が知られている。 Conventional known hyaluronan synthesis promoter, belong aloe extract, okra extract, a water-soluble beta-1,3-glucan derivatives, yeast extract (JP 2004-051533), the Tsukasanori family Tosakamodoki genus seaweed extract (JP 2000-136147), lavender extract (Japanese Patent Laid-Open No. 10-182402), Durvillea family Durvillea belonging to the genus seaweed extract (JP-a 9-176036 JP) is known there. また、ヒアルロン酸合成酵素の発現を促進する化合物としては、ホスフェート誘導体(特開2002−363081号公報)、N−アセチル−D−グルコサミン含有糖ベンジル誘導体(特開2004−51579号公報)が知られている。 The compound that promotes the expression of hyaluronic acid synthase, phosphate derivatives (JP 2002-363081 JP), N- acetyl -D- glucosamine-containing sugars benzyl derivative (JP 2004-51579) is known ing. さらに、アクアポリン合成促進剤としては、ノウゼンハレン科植物より得られる抽出物(特開2004−168732号公報)が知られている。 Further, as the aquaporin synthesis promoter, Nouzenharen family extract obtained from a plant (JP 2004-168732) is known. しかしながら、十分な効果を奏する化合物は未だ知られていない。 However, compounds which exhibit a sufficient effect is not yet known.

ところで、ビタミンA酸とトコフェロールとのエステル化合物であるトコフェリルレチノエート(ビタミンA酸トコフェロールエステル)には、α、β、γ等が知られている。 Incidentally, are ester compounds with vitamin A acid and tocopherol tocopheryl retinoate benzoate (vitamin A acid tocopherol esters), alpha, beta, gamma, etc. are known. このうち、α−トコフェリルレチノエートには、抗老化効果、皮膚炎(熱傷潰瘍、皮膚潰瘍、帯状疱疹、皮膚掻痒症、皮膚角化症、ひび、あかぎれ等)治療効果が知られ(特開昭54−92967号公報、特開昭61−207332号公報)、δ−トコフェリルレチノエートには活性酸素除去作用を有すること(第96回フレグランスジャーナルセミナー要旨集p20-22、2003年)が知られている。 Among, alpha-the-tocopheryl retinoate benzoate, anti-aging effects, dermatitis (burn ulcer, dermal ulcer, herpes zoster, skin pruritus, skin keratosis, cracks, chapped skin, etc.) the therapeutic effect is known (Patent Akira 54-92967, JP Sho 61-207332 JP), .delta. tocopheryl the tocopheryl retinoate benzoate to have active oxygen removal effects (96th fragrance journal Seminar Abstracts P20-22, 2003 years) is known It is.

本発明の課題は、皮膚細胞においてアクアポリン発現を促進する化合物を見出すことにある。 An object of the present invention is to find compounds that promote aquaporin expression in skin cells. さらに、個々の表皮細胞のみならず細胞間隙にも作用して皮膚細胞全体の環境を整え維持する効果に優れる化合物を見出すことにある。 Furthermore, it is to find a compound having excellent effect of maintaining trimmed individual epidermal cells not only act in the cell gap of the entire skin cellular environment.

本発明者は、トコフェリルレチノエートが、アクアポリン発現を促進すること、さらに、ヒアルロン酸合成酵素の発現を促進しヒアルロン酸合成を促進し、アクアポリン発現を促進して、皮膚細胞全体の細胞環境を整え維持する効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventor has tocopheryl retinoate benzoate is, to promote aquaporin expression, further promote the expression of hyaluronic acid synthase to promote hyaluronic acid synthesis, promotes aquaporin expression, skin cells entire cellular environment It found to have the effect of trimmed maintained, and have completed the present invention.

すなわち、本発明は下記に掲げる発明である。 That is, the present invention is an invention defined in the following items.
(1)トコフェリルレチノエートを有効成分として含有するアクアポリン発現促進剤、 (1) containing tocopheryl retinoate benzoate as an active ingredient aquaporin expression promoting agent,
(2)保湿用組成物である、(1)に記載のアクアポリン発現促進剤、 (2) a composition for moisturizing, aquaporin expression promoting agent according to (1),
(3)トコフェリルレチノエートをアクアポリン発現促進剤として含有する保湿用組成物(4)トコフェリルレチノエートを有効成分として含有し、アクアポリン発現促進作用に基づいて水環境を制御するものである保湿用組成物、 (3) tocopheryl retinoate benzoate moisturizing composition containing as aquaporin expression promoting agent (4) contains tocopheryl retinoate benzoate as an active ingredient, moisturizing is intended to control the water environment based on aquaporin expression promoting effect Composition,
(5)トコフェリルレチノエートを有効成分として含有する皮膚細胞環境改善剤、 (5) containing tocopheryl retinoate benzoate as an active ingredient skin cell environment improvement agent,
(6)トコフェリルレチノエートを、アクアポリン発現促進剤及びヒアルロン酸合成酵素発現促進剤として含有する(5)に記載の皮膚細胞環境改善剤、 (6) tocopheryl retinoate benzoate, skin cell environment improvement agent according to contain as aquaporin expression promoting agent and hyaluronic acid synthase expression promoting agent (5),
(7)保湿用組成物である、(6)に記載の皮膚細胞環境改善剤。 (7) a composition for moisturizing, skin cell environment improvement agent according to (6).
(8)トコフェリルレチノエートを有効成分として含有し、アクアポリン発現促進作用及びヒアルロン酸合成酵素発現促進作用に基づいて皮膚細胞全体の水環境を制御するものである(5)に記載の皮膚細胞環境改善剤。 (8) tocopheryl contain retinoate benzoate as an active ingredient, and controls the skin cells bulk water environment based on aquaporin expression promoting effect and hyaluronic acid synthase expression promoting action (5) to the description of the skin cellular environment improving agent.

本発明によって、トコフェリルレチノエートを有効成分として含有するアクアポリン発現促進剤又は皮膚細胞環境改善剤を提供する。 The present invention provides aquaporin expression promoter or skin cell environment improvement agent containing tocopheryl retinoate benzoate as an active ingredient.
本発明のアクアポリン発現促進剤によれば、アクアポリン発現が促進される結果、細胞内への水分子等の物質輸送が促進され代謝が改善されることによって、細胞の状態を健全に保つことができる。 According to aquaporin expression promoter of the present invention, a result of aquaporin expression is promoted by mass transport, such as water molecules into the cell is improved is promoted metabolism, it is possible to maintain the state of the cell healthy . また、細胞の保湿効果に優れることから、化粧料として、特に抗シワ用組成物、抗タルミ用組成物、保湿用組成物に有用である。 Further, since it is excellent in moisturizing effect of cell, as a cosmetic, especially anti-wrinkle compositions, anti-sagging composition useful for moisturizing composition. より特に保湿用組成物として有用である。 More particularly useful as a composition for moisturizing.
また本発明の皮膚細胞環境改善剤によれば、皮膚細胞でのアクアポリン発現を促進するとともにヒアルロン酸合成酵素の発現を促進しヒアルロン酸合成量を顕著に増大させることができる。 According to the skin cells environmental improvement agent of the present invention can promote the expression of hyaluronic acid synthase significantly increasing hyaluronic acid synthesis quantity with promoting aquaporin expression in skin cells. それによって、個々の表皮細胞のみならず細胞間隙にも作用して皮膚細胞環境を整え維持し、肌の本来持っている働きにより肌の健康状態を維持することができる。 Thereby, it is possible to also act to become without cell gap only individual of epidermal cells to maintain established a skin cell environment, to maintain the health of the skin by the action to have the original skin. さらに、肌荒れの改善や皮膚の弾力、張り、ツヤの付与、シワやタルミの改善といった皮膚老化防止にも有効である。 In addition, the elasticity of improvement and skin of rough skin, tension, grant of gloss, is also effective in preventing skin aging, such as improvement of wrinkles and sagging. 本発明の皮膚細胞環境改善剤は、化粧料として、特に抗シワ用組成物、抗タルミ用組成物、保湿用組成物に有用である。 Skin cells environmental improvement agent of the present invention, as a cosmetic, especially anti-wrinkle compositions, anti-sagging composition useful for moisturizing composition. より特に、保湿用組成物に有用である。 More particularly, useful in the compositions for moisturizing.

本発明のトコフェリルレチノエートとは、トコフェロールとビタミンA酸とのエステル化合物であり、公知の方法(特開平4−244076号公報等)により製造しまたは市販品として入手することができ、d体、l体、dl体のいずれでもよい。 The tocopheryl retinoate benzoate of the present invention is an ester compound of tocopherol and vitamin A acid, it can be obtained as a manufacturing or commercial products by known methods (JP-A-4-244076 Publication), d body , l body, may be any of the dl form. トコフェリルレチノエートは、α,β,δ等のいずれでもよいが、δ−トコフェリルレチノエートが好ましい。 Tocopheryl retinoate benzoate is, alpha, beta, it may be any of δ such, .delta. tocopheryl retinoate benzoate is preferred.

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚環境改善剤を研究用試薬として培養細胞に対して用いる場合には、その培養用培地中にトコフェリルレチノエートを、たとえば1nM〜1000mM、好ましくは100nM〜1000μM、より好ましくは1μM〜100μMで添加する。 When used with respect to cultured cells as research reagents aquaporin expression promoter or skin environment improvement agent of the present invention, the tocopheryl retinoate benzoate in the culture medium, for example 1NM~1000mM, preferably 100NM~1000myuM, more preferably added in 1μM~100μM.

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚環境改善剤を、外用組成物(医薬品や化粧料など)として用いる場合には、例えばヒトなどの哺乳動物に適用する場合には、その適用量は剤形や患者の体重等に応じて適宜選択することができ特に限定はされないが、組成物中にトコフェリルレチノエートを、好ましくは、0.0001重量%以上、より好ましくは0.0005重量%以上、さらに好ましくは0.001重量%以上、特に好ましくは0.005重量%以上、またより好ましくは0.05重量%以上、またさらに好ましくは0.2重量%以上、また特に好ましくは0.5重量%以上であり、配合上限は好ましくは10重量%以下、より好ましくは5重量%以下、さらに好ましくは2重量%以下で配合するのが好ましい。 The aquaporin expression promoting agent or skin environment improvement agent of the present invention, when used as a composition for external use (such as pharmaceuticals and cosmetics), for example when applied to a mammal such as a human, the dosage is Ya dosage forms but are not particularly limited and can be appropriately selected according to the patient's body weight and the like, tocopheryl retinoate benzoate in the composition, preferably 0.0001 wt% or more, more preferably 0.0005 wt% or more, further preferably 0.001 wt% or more, particularly preferably 0.005 wt% or more, more preferably 0.05 wt% or more, more preferably 0.2 wt% or more, and particularly preferably from 0.5% or more, compounding the upper limit is preferably 10 wt% or less, 5 wt% and more preferably less, more preferably preferably blended with 2 wt% or less. 適用回数は1日1回程度でも可能であり、1日2〜4回、又はそれ以上の回数に分けて投与することも可能である。 The number of application times is possible in the order of once a day, two to four times daily, or it is also possible to administer more outs,.

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚環境改善剤を経口用組成物(医薬品や食品など)として用いる場合には、例えばヒトなどの哺乳動物に適用する場合、その適用量は剤形や患者の体重等に応じて適宜選択することができ特に限定はされないが、組成物中にトコフェリルレチノエートを、ヒト成人の場合通常10ng/kg〜100mg/kg、好ましくは50ng/kg〜80mg/kg、より好ましくは100ng/kg〜50mg/kgとなるように適用することができる。 When using the aquaporin expression promoter or skin environment improvement agent of the present invention as oral composition (such as pharmaceuticals or food), for example when applied to a mammal such as a human, dose dosage form or the patient their weight Although etc. not particularly limited is can be appropriately selected depending on, tocopheryl retinoate benzoate in the composition, if a human adult normal 10 ng / kg to 100 mg / kg, preferably 50ng / kg~80mg / kg, more preferably it can be applied so as to 100ng / kg~50mg / kg. 適用回数は1日1回程度でも可能であり、1日2〜4回、又はそれ以上の回数に分けて投与することも可能である。 The number of application times is possible in the order of once a day, two to four times daily, or it is also possible to administer more outs,.

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚環境改善剤には、前述するトコフェリルレチノエートに加えて、トコフェリルレチノエートの各種の作用を増強または補足する目的で、あるいは他の有用な作用を付加するため美白成分、抗炎症成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、ニキビ改善成分、コラーゲン等の生体成分合成促進成分、血行促進成分、保湿成分、老化防止成分等の各種成分を1種または2種以上組み合わせて配合することができる。 The aquaporin expression promoting agent or skin environment improvement agent of the present invention, in addition to the tocopheryl retinoate benzoate to the foregoing, the various effects of tocopheryl retinoate benzoate enhance or supplement purposes, or to add other useful action whitening component for anti-inflammatory ingredients, cell activating component, astringent component, antioxidant component, acne improving component, a biological component synthesis promoting component such as collagen, blood circulation promotion component, humectant, one of various components such as anti-aging ingredients or it can be formulated in combination of two or more. 好ましくは美白成分、抗炎症成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、老化防止成分または保湿成分の1種または2種以上の成分である。 Preferably whitening component, an antiinflammatory component, cell activating component, astringent component, antioxidant component, is one or more components of the anti-aging components or moisturizer. これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、食品または化粧品分野において従来より使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。 These components, pharmaceuticals, quasi-drugs, are conventionally used in food or cosmetic field, also not limited in particular as long as it is used in the future, it can be appropriately selected using any .

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚細胞環境改善剤は、上記各成分に加えて組成物の用途あるいは剤形に応じて、食品、医薬部外品、医薬品に通常使用される成分を適宜配合しても良い。 Aquaporin expression promoting agent or skin cell environment improvement agent of the present invention, depending on the application or dosage form of the composition in addition to the above ingredients, food, quasi drug, appropriately formulated with ingredients commonly used in pharmaceuticals and it may be. 配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、アミノ酸類、アルコール類、多価アルコール類、糖類、ガム質、多糖類などの高分子化合物、界面活性剤、可溶化成分、油脂類、経皮吸収促進成分、防腐・抗菌・殺菌剤、pH調整剤、キレート剤、抗酸化剤、酵素成分、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、清涼化剤の他、ミネラル類、細胞賦活剤、滋養強壮剤、賦形剤、増粘剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、分散剤、吸着剤、崩壊補助剤、湿潤剤または湿潤調節剤、防湿剤、着色料、着香剤または香料、芳香剤、還元剤、可溶化剤、溶解補助剤、発泡剤、粘稠剤または粘稠化剤、溶剤、基剤、乳化剤、可塑剤、緩衝剤、光沢化剤などをあげることができる。 The components can be blended is not particularly limited, for example, amino acids, alcohols, polyhydric alcohols, saccharides, gums, polymer compounds such as polysaccharides, surfactants, solubilizing component, fats and oils, transdermal absorption promoting component, antiseptic, antibacterial, fungicide, pH adjusting agents, chelating agents, antioxidants, enzyme components, binding agents, disintegrating agents, lubricants, fluidizing agents, other fresheners, minerals, cell activation agents, nourishing agents, excipients, thickeners, stabilizers, preservatives, isotonic agents, dispersing agents, adsorbents, disintegrants adjuvants, wetting agents or wetting modifiers, moisture, colorants, wear mention flavor or flavoring agents, fragrances, reducing agents, solubilizing agents, solubilizing agents, foaming agents, thickening or viscosifying agents, solvents, bases, emulsifiers, plasticizers, buffering agents, glossing agents, etc. be able to. 特に界面活性剤、可溶化成分または油脂類を配合することによって、水性溶媒中におけるトコフェリルレチノエートの安定性、有効性、使用感をより向上させることができる。 In particular surfactant, by incorporating solubilizing component or fats, the stability of the tocopheryl retinoate benzoate in an aqueous medium, efficacy, it is possible to further improve the feeling of use. また、本発明の組成物が外用組成物である場合には、界面活性剤、可溶化成分、油脂類または経皮吸収促進成分を配合するのが好ましい。 Further, when the composition of the present invention is a topical composition, surfactants, solubilizing component, it is to formulate oils or transdermal absorption promoting component preferably.

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚細胞環境改善剤は、食品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される剤形をとることができ、通常、固形剤、半固形剤または液剤である。 Aquaporin expression promoting agent or skin cell environment improvement agent of the present invention, food, quasi drug, usually can take a dosage form used in cosmetics, usually, a solid agent, a semi-solid or solutions. 具体的には、錠剤(口腔内側崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤などを含む)、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤(ドリンク剤、懸濁剤、シロップ剤を含む)、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、レモネード剤、軟膏剤、ゼリー剤などの公知の形態をとることができる。 Specifically, tablets (oral cavity side disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, troches, jelly and the like lozenges), pills, granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules , dry syrups, solutions (drinks, suspensions, syrups), gels, liposomal agents, extracts, tinctures, lemonade, ointments, may take the known form such as jellies. また、必要に応じてその他の溶媒や通常使用される基剤等を配合することによって、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状(基材担持)、エアゾール状、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。 Further, by blending other solvents and usual bases are used, if necessary, paste, mousse, gel-like, liquid, emulsion, cream, sheet (base material holding), aerosol-like , it can be prepared in any desired form such as a spray-like.

これらは当業界の通常の方法にて製造することができる。 These can be prepared in a usual manner of the art. 例えば、半固形剤であれば、トコフェリルレチノエート並びに必要に応じて上記各任意成分を配合混合し、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤等を配合することによって、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状(基材担持)、エアゾール状、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。 For example, if the semi-solid formulation, tocopheryl retinoate benzoate and optionally mixing blending each of the above optional components, blending a further base, other solvents and usual external preparation, which is used as needed, such as by, paste, mousse, gel-like, liquid, emulsion, cream, sheet (base material holding), aerosol form, can be prepared in any desired form such as a spray-like.

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚細胞環境改善剤は、通常pH1〜8の液性を備えていればよいが、半固形剤又は液剤にする場合、トコフェリルレチノエートの安定性、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはpH2〜7、より好ましくはpH2〜6の酸性領域であることが望ましい。 Aquaporin expression promoting agent or skin cell environment improvement agent of the present invention is usually sufficient if provided with a liquid property of pH1~8, but if a semi-solid or solutions, stability of the tocopheryl retinoate benzoate, skin and mucous membranes for mildness, and from the viewpoint of good skin feel, preferably pH 2-7, more preferably it is desirable that the acidic region of pH 2-6.

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚細胞環境改善剤は、本発明の効果を奏すれば特に限定されないが、例えば医薬品、医薬部外品、食品[菓子、健康食品、栄養補助食品(バランス栄養食、サプリメントなど)を含む)、栄養機能食品、特定保健用食品を含む]、化粧料ではファンデーション、口紅、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、眉墨及び美爪料等のメーキャップ化粧料;乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料;洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料、入浴剤などとすることができる。 Aquaporin expression promoting agent or skin cell environment improvement agent of the present invention is not particularly limited if bring out the effects of the present invention, for example, pharmaceutical, quasi-drugs, foods [confectionery, health foods, dietary supplements (balanced nutrition , including the supplements, etc.)), a functional food nutrition, including food for specified health use], foundation in cosmetics, lipstick, mascara, eye shadow, eyeliner, makeup cosmetics such as eyebrow pencil and nail enamel; milky lotion, cream, lotions, foundation cosmetics such as oil and pack; facial cleanser and cleansing, cleanser and body cleanser, can be a bathing agent.

本発明のアクアポリン発現促進剤又は皮膚細胞環境改善剤は内服用組成物として用いても外用組成物として用いてもよいが、本発明は外用組成物、特に化粧料として使用されることが好ましい。 Aquaporin expression promoting agent or skin cell environment improvement agent of the present invention may be used as a composition for external use be used as oral compositions, but the present invention is an external composition is preferably used in particular as cosmetic. 本発明は、美容上の問題を予防又は治療するための組成物(抗シワ用組成物、抗タルミ用組成物、抗保湿用組成物、皮膚代謝改善用組成物、皮膚バリア機能改善用組成物等)として用いることができる。 The present invention, problems preventing or treating compositions for cosmetic (anti-wrinkle compositions, anti-sagging composition, the composition for anti-moisturizing, skin metabolism-improving composition for skin barrier function improving composition can be used as etc.). 特に、肌の角質水分量を増加させ、乾燥を防ぎカサツキを抑え肌をしっとりさせる保湿用組成物として用いるのが好適である。 In particular, to increase the stratum corneum water content of the skin, is preferably used as the drying preventing moisturizing composition to moist skin suppressing dryness.

以下、実施例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Following examples, the present invention will be described more specifically, the present invention is not limited to the following examples.
実施例1 アクアポリン3発現試験 ヒト正常表皮角化細胞(Epider cell/新生児包皮: クラボウ社製) を、表皮角化細胞培養用培地(HuMedia−KG2:クラボウ社製)を用い、5%CO /空気、37℃条件下でコンフルエントになるまで96ウェルプレート(コーニング社製)で培養し、培地を、δ−トコフェリルレチノエート1×10 −5 M濃度含むHuMedia−KG2に交換して5%CO /空気、37℃条件下で24時間培養した。 The (Kurabo Epider cell / neonatal foreskin) keratinocytes culture medium Example 1 aquaporin 3 expression studies Normal human epidermal keratinocytes (HuMedia-KG2: Kurabo) was used, 5% CO 2 / air, were cultured in 96-well plates to confluence at 37 ° C. under conditions (Corning), medium, .delta. tocopheryl retinoate benzoate 1 × 10 -5 to replace the M concentration containing HuMedia-KG2 5% CO 2 / air for 24 hours at 37 ° C. conditions. 24時間後、培地を吸引除去し、4%パラホルムアルデヒド含有リン酸緩衝液を加え、4℃で12時間放置した。 After 24 hours, the medium was removed by suction, was added 4% paraformaldehyde in phosphate buffer and left for 12 hours at 4 ° C.. リン酸緩衝液で5分間、3回洗浄し、0.05%ペプシン/0.01N塩酸溶液を加え、37℃で30分間反応させた。 5 minutes with phosphate buffer, washed 3 times, 0.05% pepsin /0.01N hydrochloric acid solution was added and reacted at 37 ° C. 30 min. リン酸緩衝液で5分間、3回洗浄した後、ブロッキング液(商品名「ブロックエース」大日本製薬製)を加えて室温に1時間放置後、抗アクアポリン3抗体(ケミコン インターナショナル社製)を加え、室温で1時間反応させた。 5 minutes with phosphate buffer, washed 3 times, 1 hour after standing at room temperature was added a blocking solution (trade name "Block Ace" Dainippon Pharmaceutical), anti-aquaporin 3 antibody (Chemicon manufactured International Inc.) was added It was reacted at room temperature for 1 hour. リン酸緩衝液で5分間、3回洗浄した後に、FITC標識二次抗体(ダコ社製)を加え、室温で1時間反応させた。 5 minutes with phosphate buffer, after washing three times, FITC-labeled secondary antibody (Dako) was added, and reacted at room temperature for one hour. リン酸緩衝液で5分間、3回洗浄したのち、各ウェルの蛍光強度を、蛍光光度計(大日本製薬製)で測定した。 5 minutes with phosphate buffer, after washing 3 times, the fluorescence intensity of each well was measured with a fluorometer (manufactured by Dainippon Pharmaceutical).

試料無添加群の蛍光強度を100%として、各サンプルの蛍光強度を%として表しアクアポリン3の発現量を比較した。 The fluorescence intensity of the sample non-addition group as 100% was compared the expression of aquaporin 3 represents the fluorescence intensity of each sample as a percentage. 試料無添加群と比べ、δ−トコフェリルレチノエート添加群では、顕著な蛍光強度の増加が認められ、アクアポリン3の合成促進効果を有することが認められた。 Compared to sample no addition group, the δ- tocopheryl retinoate benzoate addition group, significant increase in fluorescence intensity was observed, it was found to have a combined effect of promoting aquaporin 3. 皮膚細胞におけるアクアポリン3は、細胞への水の取り込みをコントロールするうえで重要な役割を担っていると考えられており(Biochimica et Biophysica Acta、1522巻、2001年、p82−88)、また、アクアポリン3遺伝子を欠損したマウスの皮膚細胞で、角層水分量、皮膚粘弾性、バリアー回復の低下すると報告されている(Journal of Dermatological Science、29巻、p143)。 Aquaporin 3 in the skin cells, in order to control the water uptake into cells is thought to play an important role (Biochimica et Biophysica Acta, 1522, pp. 2001, p82-88), also, aquaporin 3 gene in mice skin cells deficient in, stratum corneum water content, skin viscoelasticity, has been reported to decrease in barrier recovery (Journal of Dermatological Science, 29 vol, p143). トコフェリルレチノエートはアクアポリン3の合成を促進することが示されたことから、皮膚細胞における水環境の制御を介して、皮膚の角質水分量を増加させ保湿効果を奏すると考えられる。 Tocopheryl retinoate benzoate from it was shown to promote the synthesis of aquaporins 3, through the control of the water environment in the skin cells is believed to exert a moisturizing effect by increasing the stratum corneum water content of the skin.

実施例2 Example 2
ヒアルロン酸合成酵素3mRNA及びアクアポリン3mRNA発現測定試験a)細胞培養と試料添加 ヒト正常表皮角化細胞( Epider cell/新生児包皮:クラボウ社製) を、表皮角化細胞培養用培地(HuMedia−KG2 クラボウ社製)を用い、5%CO /空気、37℃条件下でコンフルエントになるまで直径60mmの培養プレート(コーニング社製)で培養し、培地を、δ−トコフェリルレチノエート3×10 −5 M濃度含むHuMedia−KG2に交換して5%CO /空気、37℃条件下で24時間培養した。 Hyaluronic acid synthase 3mRNA and aquaporin 3mRNA expression measurements Test a) Cell culture and specimen normal human epidermal keratinocytes (Epider cell / neonatal foreskin: Kurabo), and epidermal keratinocytes culture medium (HuMedia-KG2 Kurabo using Ltd.), 5% CO 2 / air and incubated in 60mm diameter culture plates to confluency 37 ° C. under conditions (Corning), medium, .delta. tocopheryl retinoate benzoate 3 × 10 -5 M concentration including HuMedia-KG2 replaced by 5% CO 2 / air for 24 hours at 37 ° C. conditions. 細胞を回収し、全RNA溶液を調製した。 Cells were harvested and prepared total RNA solution.

b)cDNAの合成 cDNAの合成は、cDNA合成キット(ファーストストランドシステム:インビトロジェン社製)を使用して行った。 b) Synthesis of cDNA of the cDNA, cDNA synthesis kit (first-strand system: Invitrogen) was performed using. 得られた全RNA500ngに純水を加えて全量を10μlとし、10mM dNTP Mixを1μl、オリゴdT溶液を1μl加えて、65℃、5分間保温した後、4℃まで急速冷却して熱変性を行った。 Was added to the obtained pure water total RNA500ng a 10μl total amount, a 10 mM dNTPs Mix 1 [mu] l, was added 1 [mu] l oligo dT solution, 65 ° C., after incubation for 5 minutes, subjected to thermal denaturation and rapid cooling to 4 ° C. It was. さらに5×反応バッファーを4μl、0.1M ジチオトレイトールを2μl、RNaseインヒビターを0.5μl、RNaseを含まない純水を0.5μl、およびスーパースクリプトTM II逆転写酵素を1μl加え、4℃で5分間、23℃で10分間、42℃で120分間、70℃で15分間放置することで、一本鎖cDNAの合成を行った。 Further 4μl of 5 × reaction buffer, 2 [mu] l of 0.1M dithiothreitol, the RNase inhibitor 0.5 [mu] l, pure water containing no RNase 0.5 [mu] l, and Superscript TM II reverse transcriptase was added 1 [mu] l, at 4 ° C. 5 minutes, 10 minutes at 23 ° C., 120 min at 42 ° C., is allowed to stand for 15 minutes at 70 ° C., it was synthesized single-stranded cDNA. さらに、RNaseHを1μl添加して37℃で20分間放置することで、RNAを分解した。 Furthermore, by leaving the RNaseH it was 1μl added at 37 ° C. 20 minutes to degrade RNA.

c)リアルタイム PCR c) real-time PCR
リアルタイムPCR用のプライマーおよびTaqMan(登録商標)プローブには、標的遺伝子としてヒアルロン酸合成酵素3およびアクアポリン3、また参照遺伝子としてリボゾーマルRNAのそれぞれについてアプライドバイオシステムズ社製のアッセイズオンデマンド(登録商標)ジーンエクスプレッションミックスを使用した。 The primers and the TaqMan (R) probe for real time PCR, Applied Biosystems assay Duong demand for each of the ribosomal RNA as hyaluronan synthase 3 and aquaporin 3, see also gene as the target gene (registered trademark) Gene using the expression mix. PCR反応溶液の組成は、1サンプルあたり、cDNA溶液3μl、20×アッセイズオンデマンドTMジーンエクスプレッションミックス1.25μl、PCR増幅用混合液(TaqManユニバーサルPCRマスター・ミックス、アプライドバイオシステムズジャパン社製)12.5μl、超純水8.25μlとした。 The composition of the PCR reaction solution, per sample, cDNA solution 3 [mu] l, 20 × assay Duong demand TM Gene Expression mix 1.25 l, PCR amplification mixture (TaqMan Universal PCR Master Mix, manufactured by Applied Biosystems Japan Inc.) 12. 5μl, it was ultra-pure water 8.25μl.

これら反応液を96穴反応プレート(マイクロアンプ・オプチカル・96ウェル・リアクション・プレート、アプライドバイオシステムズジャパン社製)のウェルに入れ、TaqMan(登録商標)PCR専用サーマルサイクラー・検出器(ABI7000、アプライドバイオシステムズ社製)を用いてPCRを行った。 These reaction 96-well reaction plate (MicroAmp Optical 96-well Reaction Plate, Applied Biosystems Japan Ltd.) was placed in the wells of, TaqMan (TM) PCR-only thermal cycler Detector (ABI 7000, Applied Biosystems PCR was performed using the Systems Co., Ltd.). 反応は、50℃で2分間、95℃で10分間保温の後、95℃で15秒間、60℃で1分間の反応を40サイクル繰り返し、1サイクル毎にレポーター色素の発光量を測定した。 The reaction is 2 minutes at 50 ° C., after incubated for 10 minutes at 95 ° C., 15 sec at 95 ° C., 40 cycles of the reaction for 1 minute at 60 ° C., it was measured the amount of light emitted reporter dye in each cycle.

d)解析 各サイクル毎のレポーター色素の発光量からリボゾーマルRNA、アクアポリン3、およびヒアルロン酸合成酵素3のそれぞれをコードするDNA断片の増幅曲線を作成した。 d) Analysis ribosomal RNA from the emission level of the reporter dye in each cycle were generated amplification curve of DNA fragments encoding each of aquaporin 3, and hyaluronic acid synthase 3. 対数増幅期において任意に設定した一定の発光量を超えたサイクル数を検量線上にプロットし、発現量を算出した。 The number of cycles exceeds a certain light emission amount set arbitrarily in logarithmic phase of amplification plotted on a calibration curve was calculated expression levels. 標的遺伝子(アクアポリン3およびヒアルロン酸合成酵素3)の相対的発現量は、同一サンプルにおける参照遺伝子(リボゾーマルRNA)の発現量の値で補正した後、試料無添加群を1.00とした割合として算出した。 The relative expression level of a target gene (aquaporin 3 and hyaluronic acid synthase 3), after correction by the expression of the value of the reference gene in the same sample (ribosomal RNA), a sample non-addition group as a percentage of the 1.00 calculated. なお、参照遺伝子(リボゾーマルRNA)は、試料添加及び無添加において発現量にほとんど差が認められなかった。 The reference genes (ribosomal RNA) are mostly expressed differently in addition and non-addition sample was observed. 結果は表2に示す。 The results are shown in Table 2.

表2に各試料添加における、アクアポリン3遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素3遺伝子の相対的発現量を示した。 In each sample added to the Table 2, showed a relative expression level of aquaporin 3 gene and hyaluronic acid synthase 3 gene. この結果から、δ−トコフェリルレチノエートにより、アクアポリン3mRNAおよびヒアルロン酸合成酵素3mRNAの発現が著しく増加することが確認された。 From this result, .delta. the tocopheryl retinoate benzoate, expression of aquaporin 3mRNA and hyaluronic acid synthase 3mRNA that significantly increases was observed. δ−トコフェリルレチノエートが、アクアポリンの発現とともにヒアルロン酸合成酵素の発現を促進することによって、細胞内及び細胞間隙の水環境を整え、皮膚細胞全体の保水効果が高まることが示唆された。 δ- tocopheryl retinoate benzoate is, by promoting the expression of hyaluronic acid synthase with the expression of aquaporin, trimmed intracellular and interstitial water environment, that increases the water retention effect of the whole skin cells was suggested.

実施例3 へアレスマウスを用いた保湿性試験表3に示す比較例1、製剤例1及び製剤例2について、皮膚の保湿性に対するδ−トコフェリルレチノエートの効果を塗布試験により検討した。 Example 3 Comparative Example 1 shown in moisture retention test Table 3 using hairless mice, for Formulation 1 and Formulation Example 2, it was examined by applying test the effect of δ- tocopheryl retinoate benzoate for moisturization of the skin. 10週齡雌性へアレスマウスに、製剤例1、製剤例2又は比較例1を50μlずつ、1日1回、週5日塗布した。 To 10 weeks old female of the hairless mice, Formulation 1, Formulation Example 2 or Comparative Example 1 by 50 [mu] l, 1 times a day, was applied five days a week. 試験開始から6週間後に、表皮角層水分測定装置 (Skicon−200EX、IBS株式会社製)を用いて角質水分量を測定した。 After 6 weeks from the test start was measured horny water content using the epidermal horny layer moisture content measuring apparatus (Skicon-200EX, manufactured by IBS Co.). 結果を表4に示す。 The results are shown in Table 4.

表4に示されるとおり、δ-トコフェリルレチノエートの配合濃度に依存して、角質水分量の増加が認められた。 As shown in Table 4, depending on the formulation concentration of δ- tocopheryl retinoate oleate, increase in stratum corneum moisture content was observed. トコフェリルレチノエートを有効成分として含有するアクアポリン発現促進剤又は皮膚細胞環境改善剤は、角質水分量を増加させ優れた保湿効果を奏することが示された。 Tocopheryl aquaporin expression promoting agent containing Le retinoate benzoate as an active ingredient or skin cell environment improvement agent has been shown to exhibit an excellent moisturizing effect by increasing the stratum corneum water content.

製剤例3(化粧水) Formulation Example 3 (lotion)
δ−トコフェリルレチノエート 0.1(w/w%) δ- tocopheryl Retino benzoate 0.1 (w / w%)
トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリン 0.9 Tri (caprylic-capric acid) glycerin 0.9
リン酸L−アスコルビルマグネシウム 3.0 Phosphoric acid L- ascorbyl magnesium 3.0
ヒアルロン酸 0.05 Hyaluronic acid 0.05
1,3−ブチレングリコール 5.0 1,3-butylene glycol 5.0
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(HCO−80) 1.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO-80) 1.0
パラオキシ安息香酸メチル 0.05 Methyl parahydroxybenzoate 0.05
精製水 89.9 Purified water 89.9
合 計 100.0(w/w%) Total 100.0 (w / w%)

製剤例4(クリーム) Formulation Example 4 (cream)
δ−トコフェリルレチノエート 0.25(w/w%) δ- tocopheryl Retino benzoate 0.25 (w / w%)
トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリン 2.25 Tri (caprylic-capric acid) glycerol 2.25
白色ワセリン 2.0 White petrolatum 2.0
ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 2.0 Stearate polyoxyethylene sorbitan 2.0
カルボキシビニルポリマー 0.1 Carboxyvinyl polymer 0.1
1,3−ブチレングリコール 5.0 1,3-butylene glycol 5.0
セタノール 0.5 Cetanol 0.5
濃グリセリン 5.0 Concentrated glycerin 5.0
シアノコバラミン 0.01 Cyanocobalamin 0.01
L−アルギニン 0.1 L- arginine 0.1
キサンタンガム 0.1 Xanthan gum 0.1
ヒドロキシエチルセルロース 0.1 Hydroxyethyl cellulose 0.1
アルギン酸ナトリウム 0.1 Sodium alginate 0.1
パラオキシ安息香酸メチル 0.05 Methyl parahydroxybenzoate 0.05
パラオキシ安息香酸プロピル 0.05 Propyl parahydroxybenzoate 0.05
精製水 82.39 Purified water 82.39
合 計 100.0(w/w%) Total 100.0 (w / w%)

Claims (5)

  1. トコフェリルレチノエートを有効成分として含有するアクアポリン発現促進剤。 Aquaporin expression promoting agent containing tocopheryl retinoate benzoate as an active ingredient.
  2. 保湿用組成物である、請求項1に記載のアクアポリン発現促進剤。 It is a moisturizing composition, aquaporin expression promoting agent according to claim 1.
  3. トコフェリルレチノエートを有効成分として含有する皮膚細胞環境改善剤。 Skin cells environmental improvement agent containing tocopheryl retinoate benzoate as an active ingredient.
  4. トコフェリルレチノエートを、アクアポリン発現促進剤及びヒアルロン酸合成酵素発現促進剤として含有する請求項3に記載の皮膚細胞環境改善剤。 Tocopheryl retinoate benzoate, skin cell environment improvement agent according to claim 3 containing as aquaporin expression promoting agent and hyaluronic acid synthase expression promoting agent.
  5. 保湿用組成物である、請求項3に記載の皮膚細胞環境改善剤。 It is a moisturizing composition, skin cell environment improvement agent according to claim 3.
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