JP2010539204A - Small molecule bradykinin B1 receptor antagonist - Google Patents
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Abstract
【化1】
ブラジキニンB1受容体(B1R)アンタゴニストである式(I)の化合物を開示する。これらの化合物は、炎症及び痛みと関連する疾患の処置又は不利な症状の緩和に有用である。本発明は、新規な化合物及び許容され得るその誘導体、製薬学的組成物ならびに炎症及び痛みを含む疾患の予防及び処置のための方法を包含する。[Chemical 1]
Disclosed are compounds of formula (I) that are bradykinin B1 receptor (B1R) antagonists. These compounds are useful for the treatment of diseases associated with inflammation and pain or for alleviating adverse symptoms. The present invention includes novel compounds and acceptable derivatives thereof, pharmaceutical compositions and methods for the prevention and treatment of diseases including inflammation and pain.
Description
本発明は、生物学的に活性な製薬学的化合物の分野及び特定的にブラジキニンB1受容体(B1R)への選択的アンタゴニストならびに炎症及び痛み−関連障害のようなブラジキニンB1受容体に反応性である(responsive)状態及び疾患の処置のためのそれらの使用に関する。 The present invention is responsive to the field of biologically active pharmaceutical compounds and specifically to selective antagonists to the bradykinin B1 receptor (B1R) and bradykinin B1 receptors such as inflammation and pain-related disorders. It relates to their use for the treatment of certain conditions and diseases.
キニンの生物学的作用は、2つの主なG−たんぱく質結合受容体B1R及びB2Rにより媒介される。B2Rは多様な細胞中で、生理学的条件下で構成的に発現されるが、B1Rは、内皮細胞、平滑筋細胞、血球及びニューロンを含むいくつかの細胞型において、組織損傷又は炎症のような病態生理学的条件下で誘導される(非特許文献1;非特許文献2)。これは、B1Rを特に魅力的な薬剤標的とする。B1Rの活性化は、浮腫、痛みならびに血液−由来白血球トラフィッキング(blood−borne leukocyte
trafficking)の促進を含むある範囲の前−炎症効果を生ずる(非特許文献3)。
Kinin's biological effects are mediated by two major G-protein coupled receptors, B1R and B2R. Although B2R is constitutively expressed in a variety of cells under physiological conditions, B1R is found in several cell types including endothelial cells, smooth muscle cells, blood cells and neurons, such as tissue damage or inflammation. It is induced under pathophysiological conditions (Non-patent document 1; Non-patent document 2). This makes B1R a particularly attractive drug target. Activation of B1R is associated with edema, pain and blood-derived leukocyte trafficking.
Produces a range of pro-inflammatory effects that include the promotion of trafficking (3).
ブラジキニン(BK)及びカリジン(KD)は、B2Rに作用して心臓血管系、腎系、神経系及び免疫系へのキニンの急性生理学的作用を媒介するペプチドキニンである。BK及びカリジンはカルボキシペプチダーゼN及びMにより代謝され、それはカルボキシ−末端アルギニン残基を除去してdes−Arg−9−BK(DABK)又はdes−Arg−10−カリジン(DAKD)を生成させる。DAKDはヒトB1Rに関する唯一の既知の天然のリガンドであるが、des−Arg−9−BKはげっ歯類動物においてB1Rを活性化する。ヒトB1Rに特異的に作用するDAKDは、人間における炎症及び痛みの重要な媒介者であると思われる(非特許文献4)。 Bradykinin (BK) and kallidin (KD) are peptide kinins that act on B2R and mediate the acute physiological effects of kinin on the cardiovascular, renal, nervous and immune systems. BK and kallidin are metabolized by carboxypeptidases N and M, which remove the carboxy-terminal arginine residue to produce des-Arg-9-BK (DABK) or des-Arg-10-kallidine (DAKD). While DAKD is the only known natural ligand for human B1R, des-Arg-9-BK activates B1R in rodents. DAKD that specifically acts on human B1R appears to be an important mediator of inflammation and pain in humans (Non-Patent Document 4).
B1Rの多数のペプチド及び非−ペプチドアンタゴニストが先行技術において痛み及び炎症の処置のための新規な治療薬として記載されている(非特許文献5)。例えば特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5は、B1Rアンタゴニストであるビフェニル化合物を開示しており、特許文献6はスルホンアミド化合物を開示している。 Numerous peptides and non-peptide antagonists of B1R have been described in the prior art as novel therapeutics for the treatment of pain and inflammation (Non-Patent Document 5). For example, Patent Literature 1, Patent Literature 2, Patent Literature 3, Patent Literature 4, and Patent Literature 5 disclose biphenyl compounds that are B1R antagonists, and Patent Literature 6 discloses a sulfonamide compound.
オーバーシューティング及びかくして急性及び慢性の両方の病理学的炎症及び痛みと関連する重大な状態を見ると、B1受容体の活性化の選択的遮断において有効である新規な化合物が必要である。 In view of the overshooting and thus the critical conditions associated with both acute and chronic pathological inflammation and pain, there is a need for new compounds that are effective in the selective blockade of B1 receptor activation.
従って本発明の基礎となる問題は、好ましくは先行技術のB1Rアンタゴニストを超える向上した性質を有する高度に選択的なB1Rアンタゴニストを提供することである。 Thus, the problem underlying the present invention is to provide highly selective B1R antagonists that have improved properties, preferably over prior art B1R antagonists.
第1の側面の第1の態様において、本発明の基礎となる問題は、式(I): In the first embodiment of the first aspect, the problem underlying the present invention is formula (I):
の化合物あるいはその薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物により解決され、式中、
Aは:i)場合により置換されていることができる5−もしくは6−員シクロアルキル;
ii)場合により置換されていることができる5−もしくは6−員ヘテロシクロアルキル;
iii)場合により置換されていることができる6−アリール;又は
iv)場合により置換されていることができる5−もしくは6−員ヘテロアリールであり;
Tは水素原子であるか、あるいはBに結合して
i)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;又は
ii)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し;
Bは場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル、場合により置換されていることができるアルキニル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルあるいは
Or a pharmacologically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, wherein
A is: i) an optionally substituted 5- or 6-membered cycloalkyl;
ii) an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycloalkyl;
iii) optionally substituted 6-aryl; or iv) optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl;
T is a hydrogen atom or bonded to B i) forming an optionally substituted heterocycloalkyl; or ii) forming an optionally substituted heteroaryl;
B is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted heteroalkyl, optionally substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted alkylcycloalkyl, optionally substituted heteroalkylcycloalkyl, if An aryl which can be optionally substituted, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaralkyl or
であり、
ここで
WはN、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
R4は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはR5に結合し、Wと一緒になって、
i)場合により置換されていることができるシクロアルキル;
ii)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;
iii)場合により置換されていることができるアリール;又は
iv)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し;
R5は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはR4に結合し、Wと一緒になって、
i)場合により置換されていることができるシクロアルキル;
ii)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;
iii)場合により置換されていることができるアリール;又は
iv)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し;
Eは、もし存在するなら、ヘテロアルキル又はヘテロアラルキルであり;
Gは、もし存在するなら、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Kは
And
W is N, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R 4 , if present, is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted heteroalkyl, an optionally substituted alkylcycloalkyl, optionally A heteroalkylcycloalkyl that may be substituted, an aryl that may be optionally substituted, an aralkyl that may be optionally substituted, a heteroaralkyl that may be optionally substituted, or Bonded to R 5 and together with W
i) an optionally substituted cycloalkyl;
ii) an optionally substituted heterocycloalkyl;
iii) an optionally substituted aryl; or iv) forming an optionally substituted heteroaryl;
R 5 , if present, is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted heteroalkyl, an optionally substituted heteroalkylcycloalkyl, An aryl that can be substituted by, an aralkyl that can be optionally substituted, a heteroaralkyl that can be optionally substituted, or bonded to R 4 and taken together with W;
i) an optionally substituted cycloalkyl;
ii) an optionally substituted heterocycloalkyl;
iii) an optionally substituted aryl; or iv) forming an optionally substituted heteroaryl;
E, if present, is heteroalkyl or heteroaralkyl;
G, if present, is alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroaralkyl;
K is
であり、
ここで
R1及びR2は、それぞれ独立してC2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6ヘテロアルキルから選ばれるか、あるいはNと一緒になって、場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール又は場合により置換されていることができるヘテロアラルキルを形成し;そして
R3は水素原子、C1−もしくはC2アルキル、シアノ又はハロゲン原子である。
And
Here, R 1 and R 2 are each independently selected from C 2 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 heteroalkyl, or together with N To form an optionally substituted heterocycloalkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heteroaralkyl; and R 3 is a hydrogen atom. , C 1 -or C 2 alkyl, cyano or a halogen atom.
第1の側面の第1の態様の1つの態様でもある第1の側面の第2の態様において、Aは In the second aspect of the first aspect, which is also one aspect of the first aspect of the first aspect, A is
であり、ここでX1、X2及びX3はそれぞれ独立してN、O、S、NRx、CRx又はCRxRx’から選ばれ、ここで
Rx及びRx’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる。
Where X 1 , X 2 and X 3 are each independently selected from N, O, S, NR x , CR x or CR x R x ′ , where R x and R x ′ are each independently Hydrogen atom, halogen atom, ═O, hydroxy, cyano, amino, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl , Aralkyl or heteroaralkyl.
第1の側面の第1もしくは第2の態様の1つの態様でもある第1の側面の第3の態様において、Aは In the third embodiment of the first aspect, which is also one embodiment of the first or second embodiment of the first aspect, A is
から選ばれ、
ここで
Rx、Rx1、Rx2、Rx3、Rx’、Rx1’、Rx2’及びRx3’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれ;そして
XはNH、O又はSである。
Chosen from
Here, R x , R x1 , R x2 , R x3 , R x ′ , R x1 ′ , R x2 ′ and R x3 ′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, ═O, hydroxy, cyano, amino, nitro , Mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; and X is NH, O or S is there.
第1の側面の第1の態様の1つの態様でもある第1の側面の第4の態様において、Aは In the fourth embodiment of the first aspect, which is also one embodiment of the first embodiment of the first aspect, A is
であり、
ここでY1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立してN、O、S、NRy、CRy又はCRyRy’から選ばれ、ここで
Ry及びRy’は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれ
る。
And
Here, Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each independently selected from N, O, S, NR y , CR y or CR y R y ′ , where R y and R y ′ are Each independently a hydrogen atom, a halogen atom, = O, hydroxy, cyano, amino, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, Selected from heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl.
第1の側面の第1の態様又は第4の態様の1つの態様でもある第1の側面の第5の態様において、Aは In the fifth aspect of the first aspect, which is also one aspect of the first aspect or the fourth aspect of the first aspect, A is
から選ばれ、
ここでRy、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry’、Ry1’、Ry2’、Ry3’及びRy4’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる。
Chosen from
Here, R y , R y1 , R y2 , R y3 , R y4 , R y ′ , R y1 ′ , R y2 ′ , R y3 ′ and R y4 ′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, ═O, It is selected from hydroxy, cyano, amino, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl.
第1の側面の第1、第4又は第5の態様の1つの態様でもある第1の側面の第6の態様において、Aは In a sixth aspect of the first aspect, which is also an aspect of the first, fourth or fifth aspect of the first aspect, A is
であり、
ここで
Ry1、Ry2、Ry3及びRy4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる。
And
Here, R y1 , R y2 , R y3 and R y4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, ═O, hydroxy, cyano, amino, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, hetero It is selected from cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl.
第1の側面の第6の態様の1つの態様でもある第1の側面の第7の態様において、
Ry1は水素原子である。
In the seventh aspect of the first aspect, which is also one aspect of the sixth aspect of the first aspect,
R y1 is a hydrogen atom.
第1の側面の第6又は第7の態様の1つの態様でもある第1の側面の第8の態様において、
Ry2は水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキルであり;そして
Ry4は水素原子又はハロゲン原子である。
In the eighth aspect of the first aspect, which is also one aspect of the sixth or seventh aspect of the first aspect,
R y2 is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl; and R y4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
第1の側面の第6〜第8の態様の1つの態様でもある第1の側面の第9の態様において、Ry2は水素原子である。 In the ninth aspect of the first aspect, which is also one aspect of the sixth to eighth aspects of the first aspect, R y2 is a hydrogen atom.
第1の側面の第6〜第9の態様の1つの態様でもある第1の側面の第10の態様において、Ry3は水素原子又はハロゲン原子である。 In the tenth embodiment of the first aspect, which is also one of the sixth to ninth embodiments of the first aspect, R y3 is a hydrogen atom or a halogen atom.
第1の側面の第6〜第10の態様の1つの態様でもある第1の側面の第11の態様において、Ry4は水素原子又はハロゲン原子である。 In the eleventh embodiment of the first aspect, which is also one of the sixth to tenth aspects of the first aspect, R y4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
第1の側面の第1〜第11の態様の1つの態様でもある第1の側面の第12の態様において、Tは水素原子である。 In the twelfth embodiment of the first aspect, which is also one of the first to eleventh aspects of the first aspect, T is a hydrogen atom.
第1の側面の第1〜第12の態様の1つの態様でもある第1の側面の第13の態様において、Kは In the thirteenth aspect of the first aspect, which is also one aspect of the first to twelfth aspects of the first aspect, K is
から選ばれる。 Chosen from.
第1の側面の第1〜第13の態様の1つの態様でもある第1の側面の第14の態様において、Kは In the fourteenth embodiment of the first aspect, which is also one of the first to thirteenth embodiments of the first aspect, K is
から選ばれる。 Chosen from.
第1の側面の第1〜第14の態様の1つの態様でもある第1の側面の第15の態様において、Kは In the fifteenth aspect of the first aspect, which is also one of the first to fourteenth aspects of the first aspect, K is
である。 It is.
第1の側面の第1〜第14の態様の1つの態様でもある第1の側面の第16の態様において、Kは In the sixteenth embodiment of the first aspect, which is also one of the first to fourteenth embodiments of the first aspect, K is
である。 It is.
第1の側面の第1〜第16の態様の1つの態様でもある第1の側面の第17の態様において、Bはヘテロアルキル、ヘテロアリール又は In a seventeenth embodiment of the first aspect which is also an embodiment of the first to sixteenth embodiments of the first aspect, B is heteroalkyl, heteroaryl or
であり、
ここで
WはN、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
R4は、もし存在するなら、水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、あるいはR5に結合し、Nと一緒になって、
i)場合により置換されていることができるシクロアルキル;
ii)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;
iii)場合により置換されていることができるアリール;又は
iv)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し;そして
R5は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはR4に結合し、Nと一緒になって、
i)場合により置換されていることができるシクロアルキル;
ii)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;
iii)場合により置換されていることができるアリール;又は
iv)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成する。
And
W is N, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R 4 , if present, is a hydrogen atom, alkyl, heteroalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, or bonded to R 5 and together with N
i) an optionally substituted cycloalkyl;
ii) an optionally substituted heterocycloalkyl;
iii) optionally substituted aryl; or iv) optionally substituted heteroaryl; and R 5 , if present, is a hydrogen atom, optionally substituted An optionally substituted heteroalkyl, an optionally substituted heteroalkyl, an optionally substituted heteroalkylcycloalkyl, an optionally substituted aryl, optionally substituted. An aralkyl which can be optionally substituted heteroaralkyl, or bonded to R 4 and taken together with N;
i) an optionally substituted cycloalkyl;
ii) an optionally substituted heterocycloalkyl;
iii) an optionally substituted aryl; or iv) an optionally substituted heteroaryl.
第1の側面の第1〜第17の態様の1つの態様でもある第1の側面の第18の態様にお
いて、
Bは−YaB−CO−LB−又は−YaB−CO−RcB−であり、ここで
YaBは結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン又はC2−C6アルキニレンであり;
LBはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;そしてRcBは、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルである。
In the eighteenth aspect of the first aspect, which is also one aspect of the first to seventeenth aspects of the first aspect,
B is -Y aB -CO-L B - or -Y aB -CO-R cB - a, where in Y aB is a bond, C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene or C 2 -C 6 Alkynylene;
L B is a cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroaryl alkyl cycloalkyl, optionally aryl which may be substituted, optionally heteroaryl may be substituted, aralkyl or heteroaralkyl; and R cB is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2 -C 8 Alkynyl.
第1の側面の第1〜第18の態様の1つの態様でもある第1の側面の第19の態様において、Bは In the nineteenth aspect of the first aspect, which is also one of the first to eighteenth aspects of the first aspect, B is
である。 It is.
第1の側面の第1〜第18の態様の1つの態様でもある第1の側面の第20の態様において、Bは In the twentieth aspect of the first aspect, which is also one aspect of the first to eighteenth aspects of the first aspect, B is
であり、
ここで
R4はメチル、エチル又はイソプロピルである。
And
Where R 4 is methyl, ethyl or isopropyl.
第1の側面の第1〜第17の態様の1つの態様でもある第1の側面の第21の態様において、Bは In the twenty-first aspect of the first aspect, which is also one aspect of the first to seventeenth aspects of the first aspect, B is
である。 It is.
第1の側面の第1〜第21の態様の1つの態様でもある第1の側面の第22の態様において、Eは−YaE−CO−LE−、−YaE−CO−RcE−、−YaE−NRcE−CO−RdE−、−YaE−NRcE−CO−LE−、−YaE−NRcE−CO−NRdE−LE−又は−YaE−NRcE−CS−NRdE−LE−であり、ここで
YaEは結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン又はC2−C6アルキニレンであり;
RcEは水素原子、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルであり、但し、−YaE−CO−RcE−中でRcEは水素原子ではなく;
RdEは水素原子、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルであり;そして
LEはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである。
In a 22 embodiment of the first aspect which is also one aspect of the first to 21 embodiment of the first aspect, E is -Y aE -CO-L E -, - Y aE -CO-R cE - , -Y aE -NR cE -CO-R dE -, - Y aE -NR cE -CO-L E -, - Y aE -NR cE -CO-NR dE -L E - or -Y aE -NR cE - CS-NR dE -L E - a, where in Y aE the bond, C 1 -C 6 alkylene, be C 2 -C 6 alkenylene or C 2 -C 6 alkynylene;
R cE is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2- C 8 alkynyl, provided that in —Y aE —CO—R cE —, R cE is not a hydrogen atom;
R dE is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2- be a C 8 alkynyl; and L E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkyl cycloalkyl, optionally aryl which may be substituted, optionally heteroaryl may be substituted, aralkyl Or heteroaralkyl.
第1の側面の第1〜第22の態様の1つの態様でもある第1の側面の第23の態様において、Gはアルキル、シクロアルキル、−YaG−O−RcG、−YaG−CO−NRaGRbG、−YaG−S−RcG、−YaG−SO−RcG、−YaG−SO2−RcG、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
ここで
YaGは結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン又はC2−C6アルキニレンであり;
RaGは水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであるか、あるいはRbGに結合して4−〜10−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;
RbGは水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであるか、あるいはRaGに結合して4−〜10−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;そして
RcGは場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルである。
In the twenty-third embodiment of the first aspect, which is also one of the first to twenty-first embodiments of the first aspect, G is alkyl, cycloalkyl, —Y aG —O—R cG , —Y aG —CO -NR aG R bG, -Y aG -S -R cG, -Y aG -SO-R cG, -Y aG -SO 2 -R cG, heteroaryl, alkyl cycloalkyl, or heterocycloalkyl,
Where Y aG is a bond, C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene or C 2 -C 6 alkynylene;
R aG is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or bonded to R bG to form a 4- to 10-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl. Forming;
R bG is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or is bonded to R aG to form a 4- to 10-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl. And R cG is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2 -C is 8 alkynyl.
第1の側面の第1、第4〜第6、第12、第17又は第22の態様の1つの態様でもある第1の側面の第24の態様において、化合物は式(II): In a twenty-fourth embodiment of the first aspect, which is also an embodiment of the first, fourth to sixth, twelfth, seventeenth or twenty-second embodiments of the first aspect, the compound has the formula (II):
により示され、
式中、
Y1はN、CH又はCFであり;
Kは
Indicated by
Where
Y 1 is N, CH or CF;
K is
から選ばれ;
R3は水素原子又はメチルであり;
Ry2は水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキルであり;
Ry3は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルであり;
Ry4は水素原子又はハロゲン原子であり;
Bは−YaB−CO−LB−、−YaB−CO−RcB−又は
Chosen from;
R 3 is a hydrogen atom or methyl;
R y2 is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl;
R y3 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 heteroalkyl;
R y4 is a hydrogen atom or a halogen atom;
The B -Y aB -CO-L B - , - Y aB -CO-R cB - or
であり、
ここで
YaBは結合であり;
RcBは場合により置換されていることができるC1−C8アルキル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルケニルであり;
LBはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
Wはアルキル又はNであり;
R4は、もし存在するなら、水素原子、アルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
R5は、もし存在するなら、水素原子又はアルキルであり;
Eは−YbE−NRdE−CO−LE−であり、ここで
YbEは結合、C1−C6アルキレン又はC2−C6アルケニレンであり;
RdEは水素原子、C1−C6アルキル又はC2−C6アルケニルであり;そして
LEはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。
And
Where Y aB is a bond;
R cB is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl or an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl;
L B is cycloalkyl, heterocycloalkyl, optionally aryl which may be substituted, optionally heteroaryl or heteroaralkyl may be substituted;
W is alkyl or N;
R 4 , if present, is a hydrogen atom, alkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R 5 , if present, is a hydrogen atom or alkyl;
E is -Y bE -NR dE -CO-L E - a, where in Y bE is bound, be a C 1 -C 6 alkylene or C 2 -C 6 alkenylene;
R dE represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl; are substituted and L E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl which may be optionally substituted, optionally Which can be heteroaryl or heteroaralkyl.
第1の側面の第1、第4〜第6、第12、第13、第17〜第20、第22又は第23の態様の1つの態様でもある第1の側面の第25の態様において、化合物は式(III)又は(IV): In the 25th aspect of the first aspect, which is also one aspect of the first, fourth to sixth, twelfth, thirteenth, seventeenth to twentieth, twenty-second, or twenty-third aspects of the first aspect, The compound is of formula (III) or (IV):
により示され、
式中、
Y1はN、CH又はCFであり;
Kは
Indicated by
Where
Y 1 is N, CH or CF;
K is
から選ばれ;
R3は水素原子又はメチルであり;
Ry2は水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキルであり;
Ry3は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルであり;
Ry4は水素原子又はハロゲン原子、C1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルであり;
Eは−YaE−NRcE−CO−RdE−、−YaE−NRcE−CO−LE−、−YaE−NRcE−CO−NRdE−LE−又は−YaE−NRcE−CS−NRdE−LE
−であり、ここで
YaEは結合又はC1−C6アルキレンであり;
RcEは水素原子、C1−C6アルキル又はC2−C6アルケニルであり;
RdEは水素原子、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニル基であり;
LEはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
Gは、もし存在するなら、シクロアルキル、−YaG−CO−NRaGRbG、−YaG−O−ReG、−YaG−S−ReG、−YaG−SO−ReG又は−YaG−SO2−ReGであり、ここで
YaGは結合又はC1−C6アルキレンであり;
RaGは水素原子又はC1−C6アルキルであり;
RbGは水素原子又はC1−C6アルキルであり;そして
ReGはC1−C6アルキルである。
Chosen from;
R 3 is a hydrogen atom or methyl;
R y2 is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl;
R y3 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 heteroalkyl;
R y4 is a hydrogen atom or a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 heteroalkyl;
E is -Y aE -NR cE -CO-R dE -, - Y aE -NR cE -CO-L E -, - Y aE -NR cE -CO-NR dE -L E - or -Y aE -NR cE -CS-NR dE -L E
-Where Y aE is a bond or C 1 -C 6 alkylene;
R cE is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl;
R dE is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2- A C 8 alkynyl group;
L E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroaryl alkyl cycloalkyl, optionally aryl which may be substituted, optionally heteroaryl may be substituted, aralkyl or heteroaralkyl;
G, if present, is cycloalkyl, —Y aG —CO—NR aGR bG , —Y aG —O—R eG , —Y aG —S—R eG , —Y aG —SO—R eG or — Y aG —SO 2 —R eG where Y aG is a bond or C 1 -C 6 alkylene;
R aG is a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl;
R bG is a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl; and R eG is C 1 -C 6 alkyl.
第1の側面の第25の態様の1つの態様でもある第1の側面の第26の態様において、化合物は式(V): In a twenty-sixth embodiment of the first aspect, which is also an embodiment of the twenty-fifth embodiment of the first aspect, the compound has the formula (V):
により示され、
式中、Y1、K、R3、Ry2、Ry3、Ry4及びLEは第1の側面の第25の態様において定義された通りである。
Indicated by
Wherein, Y 1, K, R 3 , R y2, R y3, R y4 and L E are as defined in the twenty-fifth aspect of the first aspect.
第1の側面の第25の態様の1つの態様でもある第1の側面の第27の態様において、化合物は式(VI): In a twenty-seventh embodiment of the first aspect, which is also an embodiment of the twenty-fifth embodiment of the first aspect, the compound has the formula (VI):
により示され、
式中、Y1、K、R3、Ry2、Ry3、Ry4及びLEは第1の側面の第25の態様において定義された通りである。
Indicated by
Wherein, Y 1, K, R 3 , R y2, R y3, R y4 and L E are as defined in the twenty-fifth aspect of the first aspect.
第1の側面の第24〜第27の態様の1つの態様でもある第1の側面の第28の態様において、
Ry3は水素原子である。
In the twenty-eighth aspect of the first aspect, which is also one aspect of the twenty-fourth to twenty-seventh aspects of the first aspect,
R y3 is a hydrogen atom.
第1の側面の第24〜第28の態様の1つの態様でもある第1の側面の第29の態様において、
Ry2は水素原子である。
In the twenty-ninth aspect of the first aspect, which is also one of the twenty-fourth to twenty-eighth aspects of the first aspect,
R y2 is a hydrogen atom.
第1の側面の第1、第4〜第6、第9、第10、第12、第13、第17、第21、第22又は第23の態様の1つの態様でもある第1の側面の第30の態様において、化合物は式(VII): Of the first side surface which is also one aspect of the first, fourth to sixth, ninth, tenth, twelfth, thirteenth, seventeenth, twenty-first, twenty-second, twenty-third or twenty-third aspects of the first side surface. In a thirtieth embodiment, the compound has the formula (VII):
により示され、
式中、
Y1はN、CH又はCFであり;
Kは
Indicated by
Where
Y 1 is N, CH or CF;
K is
から選ばれ;
Ry4は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルであり;
Eは−YaE−CO−LE−であり、ここで
YaEは結合又はC1−C6アルキレンであり;
LEはヘテロシクロアルキルであり;そして
Gはアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアールである。
Chosen from;
R y4 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 heteroalkyl;
E is -Y aE -CO-L E - a, where in Y aE is a bond or C 1 -C 6 alkylene;
L E is heterocycloalkyl; and G is an alkyl cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl or heteroaryl ares.
第1の側面の第30の態様の1つの態様でもある第1の側面の第31の態様において、Ry4は水素原子又はハロゲン原子である。 In the thirty-first aspect of the first aspect, which is also one aspect of the thirty-first aspect of the first aspect, R y4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
第1の側面の第1〜第31の態様の1つの態様でもある第1の側面の第32の態様において、
R3が結合するステレオジェン中心は、(R)立体配置にあり;そして
R3はメチルである。
In the thirty-second aspect of the first aspect, which is also one aspect of the first to thirty-first aspects of the first aspect,
The stereogenic center to which R 3 is attached is in the (R) configuration; and R 3 is methyl.
第1の側面の第1〜第32の態様の1つの態様でもある第1の側面の第33の態様において、化合物は、標準的な試験管内BK B1受容体−媒介アッセイにおいて500nMかもしくはそれより低いIC50を示す。 In a thirty third embodiment of the first aspect which is also an embodiment of the first to thirty second aspects of the first aspect, the compound is 500 nM or more in a standard in vitro BK B1 receptor-mediated assay. A low IC 50 is indicated.
第2の側面の第1の態様において、本出願の基礎となる問題は、好ましくは第1の側面の第1〜第33の態様のいずれか1つに従う化合物である化合物により解決され、その化合物は、表1の化合物1〜282から選ばれる。 In the first embodiment of the second aspect, the problem underlying the present application is solved by a compound which is preferably a compound according to any one of the first to thirty-third embodiments of the first aspect, and the compound Is selected from compounds 1 to 282 of Table 1.
第3の側面の第1の態様において、本出願の基礎となる問題は、第1及び第2の側面のいずれかの態様に従う1種もしくはそれより多い化合物、場合により少なくとも1種の担体物質、賦形剤及び/又は助剤を含んでなる製薬学的組成物により解決される。 In the first embodiment of the third aspect, the problem underlying the present application is one or more compounds according to the embodiment of any of the first and second aspects, optionally at least one carrier material, Solved by a pharmaceutical composition comprising excipients and / or auxiliaries.
第3の側面の第1の態様の1つの態様でもある第3の側面の第2の態様において、製薬学的組成物はエアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップ、溶液、経皮治療系、座薬又は製薬学的装置として調製される。 In a second embodiment of the third aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the third aspect, the pharmaceutical composition is an aerosol, cream, gel, pill, capsule, syrup, solution, transdermal therapeutic system Prepared as a suppository or pharmaceutical device.
第4の側面の第1の態様において、本出願の基礎となる問題は、疾患又は状態の処置及び/又は予防用の薬剤の製造のための、第1〜第3の側面のいずれかの態様に従う化合物又は製薬学的組成物の使用により解決される。 In the first embodiment of the fourth aspect, the problem underlying the present application is the embodiment of any of the first to third aspects for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a disease or condition Solved by the use of a compound or pharmaceutical composition according to.
第4の側面の第1の態様の1つの態様でもある第4の側面の第2の態様において、状態又は疾患はBK B1Rモジュレーションに反応性である。 In a second embodiment of the fourth aspect, which is also an embodiment of the first embodiment of the fourth aspect, the condition or disease is responsive to BK B1R modulation.
第4の側面の第1又は第2の態様の1つの態様でもある第4の側面の第3の態様において、状態又は疾患は炎症性疾患、免疫障害及び痛みを含んでなる群から選ばれる。 In the third embodiment of the fourth aspect, which is also an embodiment of the first or second embodiment of the fourth aspect, the condition or disease is selected from the group comprising inflammatory diseases, immune disorders and pain.
第4の側面の第3の態様の1つの態様でもある第4の側面の第4の態様において、炎症性疾患又は免疫障害は、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連線維性状態を含んでなる群から選ばれる。 In the fourth embodiment of the fourth aspect, which is also one embodiment of the third embodiment of the fourth aspect, the inflammatory disease or immune disorder is inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, gouty arthritis, atherosclerotic artery Selected from the group comprising sclerosis and associated fibrotic conditions.
第4の側面の第3の態様の1つの態様でもある第4の側面の第5の態様において、痛みは内臓痛、神経障害性の痛み、複合局所痛症候群(complex regional pain syndrome)CRPS及び炎症性の痛みを含んでなる群から選ばれる。 In the fifth embodiment of the fourth aspect, which is also an embodiment of the third embodiment of the fourth aspect, the pain is visceral pain, neuropathic pain, complex regional pain syndrome CRPS and inflammation Selected from the group comprising sexual pain.
第5の側面の第1の態様において、本出願の基礎となる問題は、試験管内におけるBK
B1受容体へのDAKD、KD及びDABKの結合の阻害方法により解決され、その方法は、BK B1受容体を、BK B1受容体へのDAKD、KD及びDABKの結合を検出可能なまでに阻害する条件下及びそれに十分な量で、第1〜第3の側面のいずれかの態様に従う少なくとも1種の化合物又はその薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物と接触させることを含んでなる。
In the first embodiment of the fifth aspect, the problem underlying the present application is BK in a test tube.
Solved by a method of inhibiting the binding of DAKD, KD and DABK to the B1 receptor, which inhibits the binding of DAKD, KD and DABK to the BK B1 receptor to a detectable extent. Contacting with at least one compound according to any of the embodiments of the first to third aspects or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof under conditions and in an amount sufficient thereto. Comprising.
第6の側面の第1の態様において、本出願の基礎となる問題は、試験管内で組織、好ましくは組織切片中のBK B1受容体を位置確認するか、又は検出するための方法により解決され、それは:
(a)BK B1受容体を含有すると推定される該組織の試料を、検出可能なように標識された第1〜第3の側面のいずれかの態様に従う化合物と、BK B1受容体への化合物の結合を許す条件下で接触させ;そして
(b)BK B1受容体に結合した化合物を検出するか、あるいはBK B1受容体への化合物の結合を検出する
ことを含んでなる。
In the first embodiment of the sixth aspect, the problem underlying the present application is solved by a method for localizing or detecting a BK B1 receptor in a tissue, preferably a tissue section, in a test tube. ,that is:
(A) a sample of the tissue presumed to contain a BK B1 receptor, a compound according to any of the embodiments of the first to third aspects labeled to detectably, and a compound to the BK B1 receptor And b) detecting a compound bound to the BK B1 receptor, or detecting binding of the compound to the BK B1 receptor.
第6の側面の第1の態様の1つの態様でもある第6の側面の第2の態様において、化合物は放射性標識されるか、蛍光−標識されるか、又はルミネセンス標識されるか、あるいは抗体で標識される。 In a second embodiment of the sixth aspect that is also an embodiment of the first embodiment of the sixth aspect, the compound is radiolabeled, fluorescent-labeled, or luminescent labeled, or Label with antibody.
第7の側面の第1の態様において、本出願の基礎となる問題は、第1〜第3の側面のいずれかの態様に従う化合物又は製薬学的組成物の投与を含んでなる、そのような処置の必要な患者の処置方法により解決される。 In a first embodiment of the seventh aspect, the problem underlying this application comprises the administration of a compound or pharmaceutical composition according to any of the embodiments of the first to third aspects, such as It is solved by a method for treating a patient in need of treatment.
本明細書で開示される式(I)の個々の包括的基(individual generic groups)の組み合わせにより生ずるいずれの化合物も、本発明により包含されるべきことが、当該技術分野における熟練者に認められるであろう。 Those skilled in the art will recognize that any compound resulting from the combination of individual generic groups of formula (I) disclosed herein should be encompassed by the present invention. Will.
以下の表1に示される化合物は、本発明に従う式(I)の態様である。 The compounds shown in Table 1 below are embodiments of formula (I) according to the present invention.
本明細書に示されるB1Rアンタゴニストは、ヒトB1Rへの高い活性、すなわちヒトB1Rへの標識DAKDの結合との競合に関する5マイクロモルより低い阻害定数(IC50)あるいはヒトB1Rへの非常に高い活性、すなわちヒトB1Rへの標識DAKDの結合との競合に関する好ましくは50ナノモルより低いIC50を示す。ある態様において、そのようなアンタゴニストはヒト以外の種のB1Rへの高い活性、すなわちウサギB
1R及びマカクザル(cynomolgus monkey)への標識DAKDの結合との競合に関する5マイクロモルより低いIC50を示す。
The B1R antagonists shown herein have high activity on human B1R, ie, an inhibition constant (IC 50 ) lower than 5 micromolar for competition with binding of labeled DAKD to human B1R, or very high activity on human B1R. I.e., an IC 50 preferably lower than 50 nanomolar for competition with binding of labeled DAKD to human B1R. In certain embodiments, such antagonists are highly active on non-human species B1R, ie, rabbit B
An IC 50 lower than 5 micromolar for competition with binding of labeled DAKD to 1R and cynomolgus monkey is shown.
本発明に従うB1Rアンタゴニストの活性及びさらに特定的に薬理学的活性を、適した試験管内アッセイを用いて評価することができる。例えば放射性リガンド結合アッセイ、例えば実施例24に示されるアッセイを介して、B1Rに関する本発明に従うアンタゴニストのIC50値を決定することができ、かくして実施例24に示されるアッセイは標準的な試験管内BK B1R−媒介アッセイの1つの態様である。B1Rに関する本明細書に示されるB1Rアンタゴニストの阻害効果を、例えば実施例25に示されるアッセイのようなカルシウム動態化(mobilization)アッセイを介して決定することができる。 The activity and more particularly the pharmacological activity of the B1R antagonist according to the invention can be assessed using a suitable in vitro assay. For example, via a radioligand binding assay, such as the assay shown in Example 24, the IC 50 value of an antagonist according to the invention for B1R can be determined, thus the assay shown in Example 24 is a standard in vitro BK One embodiment of a B1R-mediated assay. The inhibitory effect of the B1R antagonists shown herein on B1R can be determined via a calcium mobilization assay, such as the assay shown in Example 25, for example.
本発明の好ましい化合物は、上記のアッセイにおいて約5マイクロモルかもしくはそれより低いIC50(半−最大阻害濃度)、さらに好ましくは約500nMかもしくはそれより低い、又は50nMかもしくはそれより低くさえあるIC50、さらにもっと好ましくは約10nMかもしくはそれより低い、又は1ナノモルかもしくはそれより低くさえあるIC50を有する。 Preferred compounds of the invention have an IC 50 (half-maximal inhibitory concentration) of about 5 micromolar or lower in the above assay, more preferably about 500 nM or lower, or even 50 nM or even lower. IC 50, even with a certain IC 50 more more preferably from about 10nM to or lower than, or 1 nanomolar to or lower than that.
本発明はさらに、他の側面内で、生理学的に許容され得る担体又は賦形剤と組み合わされた本明細書に記載される少なくとも1種のB1Rモジュレーターを含んでなる製薬学的組成物を提供する。そのような製薬学的組成物の調製方法も提供する。そのような組成物は、下記のようなB1R−媒介疾患の処置において特に有用である。 The invention further provides, within another aspect, a pharmaceutical composition comprising at least one B1R modulator as described herein in combination with a physiologically acceptable carrier or excipient. To do. Also provided are methods of preparing such pharmaceutical compositions. Such compositions are particularly useful in the treatment of B1R-mediated diseases as described below.
本発明のこれらの、及び他の側面は、以下の詳細な記述を参照すると明らかになるであろう。 These and other aspects of the invention will become apparent upon reference to the following detailed description.
標準的な命名法を用いて、本明細書で化合物を一般的に記述する。不斉中心を有する化合物に関し、他にことわらなければ、すべての光学異性体及びそれらの混合物が包含されることが理解されるべきである。2個又はそれより多い不斉元素を有する化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在することもできる。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はZ−及びE−形態で存在し得、他にことわらなければ化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。化合物が種々の互変異性体において存在する場合、挙げられる化合物はいずれか1つの特定の互変異性体に限られるのではなく、すべての互変異性体を包含することが意図されている。挙げられる化合物はさらに、1個もしくはそれより多い原子が同位体、すなわち同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられている化合物を包含することが意図されている。一般的な例として、且つ制限ではなく、水素の同位体にはトリチウム及びジューテリウムが含まれ、炭素の同位体には11C、13C及び14Cが含まれる。 The compounds are generally described herein using standard nomenclature. With respect to compounds having asymmetric centers, it should be understood that all optical isomers and mixtures thereof are encompassed otherwise. Compounds having two or more asymmetric elements can also exist as a mixture of diastereomers. In addition, compounds having carbon-carbon double bonds may exist in Z- and E-forms, and all isomers of the compounds are included in the present invention unless otherwise stated. Where a compound exists in various tautomers, the listed compounds are not limited to any one tautomer, but are intended to include all tautomers. The listed compounds are further intended to include compounds in which one or more atoms are replaced by isotopes, ie atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, hydrogen isotopes include tritium and deuterium, and carbon isotopes include 11 C, 13 C, and 14 C.
1個もしくはそれより多いステレオジェン中心を有する本明細書に示される式に従う化合物は、少なくとも50%のエナンチオマー過剰率を有する。例えば、そのような化合物は少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%又は98%のエナンチオマー過剰率を有することができる。化合物のいくつかの態様は、少なくとも99%のエナンチオマー過剰率を有する。不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成又はラセミ体の分割により、単一のエナンチオマー(光学的に活性な形態)を得ることができることは、明らかであろう。例えば分割剤の存在下における結晶化又は例えばキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法により、ラセミ体の分割を行うことができる。 A compound according to the formula set forth herein having one or more stereogenic centers has an enantiomeric excess of at least 50%. For example, such compounds can have an enantiomeric excess of at least 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% or 98%. Some embodiments of the compounds have an enantiomeric excess of at least 99%. It will be apparent that single enantiomers (optically active forms) can be obtained by asymmetric synthesis, synthesis from optically pure precursors or resolution of racemates. The racemate can be resolved by conventional methods such as, for example, crystallization in the presence of a resolving agent or chromatography using, for example, a chiral HPLC column.
ある化合物は本明細書で、例えばA、R1、Ra、W、Y、Zのような変項(vari
ables)を含む一般式を用いて記載される。他にことわらなければ、そのような式中の各変項は他のいずれの変項からも独立して定義され、式中に1回より多く存在するいずれの変項も各存在において独立して定義される。かくして例えば基が0〜2個のR*で置換されていることが示される場合、基は非置換であるか、又は最高で2個のR*基で置換されていることができ、各存在におけるR*は独立してR*の定義から選ばれる。また、置換基及び/又は変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物、すなわち単離され得、特性化され得、且つ生物学的活性に関して調べられ得る化合物を生ずる場合のみに、許され得る。
Certain compounds are herein defined as variables such as A, R 1 , R a , W, Y, Z (vari).
described using a general formula including Unless otherwise stated, each variable in such a formula is defined independently of any other variable, and any variable that occurs more than once in a formula is defined independently in each occurrence. The Thus, for example, where a group is shown to be substituted with 0-2 R * , the group can be unsubstituted or substituted with up to 2 R * groups, each occurrence R * in is independently selected from the definition of R * . Also, combinations of substituents and / or variables are permitted only if such combinations result in stable compounds, i.e., compounds that can be isolated, characterized, and examined for biological activity. obtain.
本明細書に開示される化合物の「製薬学的に許容され得る塩」は、過剰の毒性又は発がん性なく、及び好ましくは刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症なく、人間又は動物の組織と接触させて使用するのに適していると当該技術分野において一般的に考えられる酸もしくは塩基塩である。そのような塩は、アミンのような塩基性残基の無機及び有機酸塩ならびにカルボン酸のような酸性残基のアルカリもしくは有機塩を含む。 A “pharmaceutically acceptable salt” of a compound disclosed herein is a human or animal tissue without excessive toxicity or carcinogenicity, and preferably without irritation, allergic reactions or other problems or complications. Acid or base salts generally considered in the art to be suitable for use in contact with. Such salts include inorganic and organic acid salts of basic residues such as amines and alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids.
適した製薬学的塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、nが0〜4のいずれかの整数、すなわち0、1、2、3又は4であるHOOC−(CH2)n−COOHのような酸の塩が含まれるが、これらに限られない。類似して、製薬学的に許容され得るカチオンにはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれるが、これらに限られない。当該技術分野における通常の熟練者は、本明細書に示される化合物に関するさらに別の製薬学的に許容され得る塩を認識するであろう。一般に、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法により、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基塩を合成することができる。要するに、これらの化合物の遊離の酸もしくは塩基形態を化学量論的量の適した塩基又は酸と、水又は有機溶媒中、あるいは2つの混合物中で反応させることにより、そのような塩を製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が好ましい。 Suitable pharmaceutical salts include hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, malic acid, glycolic acid, fumaric acid, sulfuric acid, sulfamic acid, sulfanilic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethylsulfonic acid, nitric acid, benzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, stearic acid, salicylic acid, glutamic acid, ascorbic acid, pamoic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid , Propionic acid, hydroxymaleic acid, hydroiodic acid, phenylacetic acid, alkanoic acid such as acetic acid, n is an integer from 0 to 4, i.e. HOOC- (CH 2 ) Acid salts such as, but not limited to, n- COOH. Similarly, pharmaceutically acceptable cations include, but are not limited to sodium, potassium, calcium, aluminum, lithium and ammonium. One of ordinary skill in the art will recognize additional pharmaceutically acceptable salts for the compounds presented herein. In general, a pharmaceutically acceptable acid or base salt can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. In essence, such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of a suitable base or acid in water or an organic solvent, or in a mixture of the two. be able to. In general, the use of non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
各式(I)の化合物は水和物、溶媒和物又は非−共有結合錯体として存在することができるが、その必要があるわけではない。さらに、種々の結晶形及び多形相は本発明の範囲内であり、本明細書に示される式(I)の化合物のプロドラッグもそうである。 Each compound of formula (I) can exist as a hydrate, solvate or non-covalent complex, but this is not necessary. In addition, the various crystal forms and polymorphs are within the scope of the invention, as are the prodrugs of the compounds of formula (I) set forth herein.
「プロドラッグ」は、本明細書に示される化合物の構造的要件を完全に満たしていないかもしれないが、患者(subject)又は患者(patient)への投与に続いて生体内で改変され、本明細書に示される式(I)の化合物を与える化合物である。例えばプロドラッグは、本明細書に示される化合物のアシル化誘導体であることができる。プロドラッグには、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合しており、それは哺乳類患者に投与されると開裂して遊離のそれぞれヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本明細書に示される化合物内のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、ホスフェート及びベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限られない。化合物中に存在する官能基を、生体内で修飾が開裂して親化合物を生成させるようなやり方で修飾することにより、本明細書に示される化合物のプロドラッグを製造することができる。 “Prodrugs” may not completely meet the structural requirements of the compounds presented herein, but may be modified in vivo following administration to a subject or patient, A compound which gives a compound of formula (I) as indicated in the specification. For example, a prodrug can be an acylated derivative of a compound shown herein. Prodrugs have a hydroxy, carboxy, amine or sulfhydryl group attached to any group that cleaves to form a free hydroxy, carboxy, amino or sulfhydryl group, respectively, when administered to a mammalian patient Is included. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, phosphate and benzoate derivatives of alcohol and amine functional groups within the compounds shown herein. Prodrugs of the compounds shown herein can be made by modifying functional groups present in the compound in such a way that the modification is cleaved in vivo to yield the parent compound.
本明細書で用いられる「置換基」は、問題の分子中の原子に共有結合している分子部分
を指す。例えば「環置換基」は、環メンバーである原子、好ましくは炭素もしくは窒素原子に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書に記載される他の置換基のような部分であることができる。本明細書で用いられる「置換された」という用語は、指定される原子上の1個もしくはそれより多い水素が示される置換基から選ばれるもので置き換えられていることを意味し、但し、指定される原子の正常な原子価は超えられず、且つ置換は安定な化合物、すなわち単離され得、特性化され得、且つ生物学的活性に関して調べられ得る化合物を生ずる。置換基がオキソ、すなわち=Oである場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−CH−の−C(=O)−への転換及び芳香族性の喪失を生ずる。例えばオキソにより置換されたピリジル基はピリドンである。
As used herein, “substituent” refers to a molecular moiety that is covalently bonded to an atom in a molecule of interest. For example, a “ring substituent” is a moiety such as a halogen, alkyl group, haloalkyl group, or other substituent described herein that is covalently bonded to an atom that is a ring member, preferably a carbon or nitrogen atom. Can be. The term “substituted” as used herein means that one or more hydrogens on a specified atom are replaced with those selected from the substituents indicated, provided that The normal valence of the atom being made cannot be exceeded, and the substitution results in a stable compound, i.e. a compound that can be isolated, characterized and examined for biological activity. When a substituent is oxo, ie = O, two hydrogens on the atom are replaced. An oxo group that is a substituent of an aromatic carbon atom results in the conversion of —CH— to —C (═O) — and loss of aromaticity. For example, a pyridyl group substituted by oxo is pyridone.
アルキルという表現は、好ましくは、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子を含有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2,2−ジメチルブチル又はn−オクチル基を指す。 The expression alkyl is preferably a saturated linear or branched hydrocarbon containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. A group such as methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl. .
アルケニル及びアルキニルという表現は、2〜20個の炭素原子、好ましくは2〜12個の炭素原子、より好ましくは2〜6個の炭素原子を含有する少なくとも部分的に不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニル又はヘキセ−2−エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は1もしくは2個、より好ましくは1個の二重結合を有し、アルキニル基は1もしくは2個、より好ましくは1個の三重結合を有する。 The terms alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated linear or branched containing 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms. A branched hydrocarbon group such as an ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group. Preferably, the alkenyl group has 1 or 2, more preferably 1 double bond, and the alkynyl group has 1 or 2, more preferably 1 triple bond.
さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルという用語は、1個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他と無関係にハロゲン原子、好ましくはF又はClにより置き換えられている基、例えば2,2,2−トリクロロエチル又はトリフルオロメチル基を指す。 Furthermore, the terms alkyl, alkenyl and alkynyl mean radicals in which one or more hydrogen atoms are each independently replaced by halogen atoms, preferably F or Cl, such as 2,2,2-trichloroethyl or Refers to a trifluoromethyl group.
ヘテロアルキルという表現は、好ましくは、1個もしくはそれより多い、好ましくは1、2又は3個の炭素原子がそれぞれ他と無関係に酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素により置き換えられているアルキル、アルケニル又はアルキニル基、例えばヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを指す。ヘテロアルキルという表現は、好ましくはさらに、カルボン酸又はカルボン酸から誘導される基、例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド、アルキルカルバモイルアルキル、アルキルカルバモイルオキシアルキル、アルキルウレイドアルキル又はアルコキシカルボニルオキシを指す。 The expression heteroalkyl preferably represents one or more, preferably 1, 2 or 3 carbon atoms, independently of each other oxygen, nitrogen, phosphorus, boron, selenium, silicon or sulfur atoms, preferably Refers to an alkyl, alkenyl or alkynyl group substituted by oxygen, sulfur or nitrogen, eg heteroalkenyl, heteroalkynyl. The expression heteroalkyl preferably further denotes a carboxylic acid or a group derived from a carboxylic acid, such as acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, acyloxyalkyl, carboxyalkylamide, alkylcarbamoylalkyl, alkylcarbamoyloxyalkyl, alkylureido Refers to alkyl or alkoxycarbonyloxy.
ヘテロアルキル基の例は、式−S−Ya−L、−S−Ya−CO−NRaRb、−Ya−NRc−CO−NRaRb、−Ya−NRc−CO−O−Rd、−Ya−NRc−CO−Rd、−Ya−NRc−CO−NRd−L、−Ya−NRc−CS−NRd−L、−Ya−O−CO−NRaRb、−Ya−CO−NRaRb、−O−Ya−CO−NRaRb、−Ya−NRc−CO−L、−Ya−O−CO−O−Rc、−Ya−O−CO−Rc、−Ya−O−Rc、−Ya−CO−L、−Ya−NRaRb、Rc−S−Ya−、Ra−N(Rb)−Ya−、Rc−CO−Ya−、Rc−O−CO−Ya−、Rc−CO−O−Ya−、Rc−CO−N(Rb)−Ya−、Ra−N(Rb)−CO−Ya−、Rc−SO−Ya−、Rc−SO2−Ya−、−Ya−NRc−SO2−NRaRb、−Ya−SO2−NRaRb、−Ya−NRc−SO2−Rd、Ra−O−CO−N(Rb)−Ya−、Ra−N(Rb)−C(=NRd)−N(Rc)−Ya−、Rc−S−CO−Ya−、Rc−CO−S−Ya−、Rc−S−CO−N(Rb)−Ya−、Ra−N(Rb)−
CO−S−Ya−、Rc−S−CO−O−Ya−、Rc−O−CO−S−Ya−、Rc−S−CO−S−Ya−の基であり;ここでRaは水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであるか、あるいはRbに結合して4−〜10−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;Rbは水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであるか、あるいはRaと一緒になって4−〜10−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;Rcは水素原子、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルであり;Rdは水素原子、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルであり;Lはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;そしてYaは結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン又はC2−C6アルキニレン基であり;各ヘテロアルキル基は少なくとも1個の炭素原子を含有し、且つ1個もしくはそれより多い水素原子がフッ素又は塩素原子により置き換えられていることができる。ある化合物は本明細書で、上付きのB、E又はGを継足し(extension)として有する変項、例えばLB、YaE又はRcGを含む式を用いて記述される。他にことわらなければ、これらの変項の定義はそれぞれの変項の上記の定義に対応し、すなわちLB及びLEはLとして定義され;YaB、YaE及びYaGはYaとして定義され;RcB、RcE及びRcGはRcとして定義されるなどである。ヘテロアルキル基の特定の例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチリルアミノ−メチル、N−エチル−N−メチルカルバモイル及びN−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらに別の例は、ニトリル、イソニトリル、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート及びアルキルニトリル基である。ヘテロアルキレン基の例は、式−CH2CH(OH)−又は−CONH−の基である。
Examples of heteroalkyl groups are of the formula -S-Y a -L, -S- Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-NR a R b, -Y a -NR c - CO—O—R d , —Y a —NR c —CO—R d , —Y a —NR c —CO—NR d —L, —Y a —NR c —CS—NR d —L, —Y a —O—CO—NR a R b , —Y a —CO—NR a R b , —O—Y a —CO—NR a R b , —Y a —NR c —CO—L, —Y a —O -CO-O-R c, -Y a -O-CO-R c, -Y a -O-R c, -Y a -CO-L, -Y a -NR a R b, R c -S- Y a −, R a —N (R b ) —Y a —, R c —CO—Y a —, R c —O—CO—Y a —, R c —CO—O—Y a —, R c -CO-N (R b) -Y a -, R a -N (R b ) -CO-Y a -, R c -SO-Y a -, R c -SO 2 -Y a -, - Y a -NR c -SO 2 -NR a R b , —Y a —SO 2 —NR a R b , —Y a —NR c —SO 2 —R d , R a —O—CO—N (R b ) —Y a —, R a —N (R b ) -C (= NR d) -N (R c) -Y a -, R c -S-CO-Y a -, R c -CO-S-Y a -, R c -S-CO-N ( R b ) —Y a —, R a —N (R b ) —
CO—S—Y a —, R c —S—CO—O—Y a —, R c —O—CO—S—Y a —, R c —S—CO—S—Y a —. Where R a is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or is bonded to R b to form a 4- to 10-membered cycloalkyl or hetero; Cycloalkyl is formed; R b is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, or together with R a 4-10-membered Forming a cycloalkyl or heterocycloalkyl; R c is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or optionally C that can be substituted 2- C 8 alkynyl; R d is a hydrogen atom, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or optionally substituted C 2 -C 8 alkynyl which can be; L is cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted And Y a is a bond, a C 1 -C 6 alkylene, a C 2 -C 6 alkenylene or a C 2 -C 6 alkynylene group; and each heteroalkyl group has at least one heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl Of carbon atoms and one or more hydrogen atoms are fluorine It is possible to have been replaced by chlorine atoms. Certain compounds are described herein using formulas that include variables having superscripts B, E, or G as extensions, eg, L B , Y aE, or R cG . Unless otherwise indicated, the definition of these variables correspond to the above definition of the respective variables, i.e., L B and L E is defined as L; Y aB, Y aE and Y aG is defined as Y a R cB , R cE and R cG are defined as R c and so on; Specific examples of heteroalkyl groups are methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, isopropyl Ethylamino, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, diisopropylaminoethyl, enol ether, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isobutyrylamino-methyl, N- Ethyl-N-methylcarbamoyl and N-methylcarbamoyl. Further examples of heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile, cyanate, thiocyanate, isocyanate, isothiocyanate and alkyl nitrile groups. Examples of heteroalkylene groups are groups of the formula —CH 2 CH (OH) — or —CONH—.
シクロアルキルという表現は、好ましくは、3〜14個の環炭素原子、好ましくは3〜10個、より好ましくは3、4、5、6又は7個の環炭素原子を含有する1個もしくはそれより多い環、好ましくは1もしくは2個の環を含有する飽和もしくは部分的不飽和環式基を指す。1つの態様において、部分的不飽和環式基は1個、2個もしくはそれより多い二重結合を有し、例えばシクロアルケニル基である。シクロアルキルという表現は、好ましくはさらに、1個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはOH、=O、SH、=S、NH2、=NH、CN、CF3又はNO2基により置き換えられている基、かくして例えば環状ケトン、例えばシクロヘキサノン、2−シクロヘキセノン又はシクロペンタノンを指す。シクロアルキル基のさらに別の特定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル又はシクロヘキセ−2−エニル基である。 The expression cycloalkyl is preferably 1 or more containing 3 to 14 ring carbon atoms, preferably 3 to 10, more preferably 3, 4, 5, 6 or 7 ring carbon atoms. Refers to a saturated or partially unsaturated cyclic group containing many rings, preferably one or two rings. In one embodiment, the partially unsaturated cyclic group has one, two or more double bonds, such as a cycloalkenyl group. The expression cycloalkyl preferably further means that one or more hydrogen atoms are each independently of the other by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or OH, ═O, SH, ═S, NH 2 , = A group which is replaced by an NH, CN, CF 3 or NO 2 group, thus for example a cyclic ketone, such as cyclohexanone, 2-cyclohexenone or cyclopentanone. Yet another specific example of a cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, spiro [4,5] decanyl, norbornyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, decalinyl, bicyclo [4.3.0] nonyl. , Tetralin, cyclopentylcyclohexyl, fluorocyclohexyl or cyclohex-2-enyl group.
ヘテロシクロアルキルという表現は、好ましくは、1個もしくはそれより多く、好ましくは1、2又は3個の環炭素原子がそれぞれ他と無関係に酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素により置き換えられている上記で定義
されたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは3〜10個、より好ましくは3、4、5、6又は7個の環原子を含有する1又は2個の環を有する。ヘテロシクロアルキルという表現は、好ましくはさらに、1個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはOH、=O、SH、=S、NH2、=NH、CN、CF3又はNO2基により置き換えられている基を指す。例はピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル又は2−ピラゾリニル基ならびにまたラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物である。
The expression heterocycloalkyl is preferably one or more, preferably 1, 2 or 3 ring carbon atoms independently of each other oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atoms, preferably Refers to a cycloalkyl group as defined above which is replaced by oxygen, sulfur or nitrogen. Heterocycloalkyl groups preferably have 1 or 2 rings containing 3 to 10, more preferably 3, 4, 5, 6 or 7 ring atoms. The expression heterocycloalkyl preferably further means that one or more hydrogen atoms are each independently of the other by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or OH, ═O, SH, ═S, NH 2 , = Refers to a group that is replaced by a NH, CN, CF 3 or NO 2 group. Examples are piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, urotropinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl or 2-pyrazolinyl groups and also lactams, lactones, cyclic imides and cyclic anhydrides.
アルキルシクロアルキルという表現は、好ましくは、上記の定義に従うシクロアルキル及びまたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の両方を含有する基、例えばアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは3〜10個、好ましくは3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する1もしくは2個の環系を含有するシクロアルキル基ならびに1もしくは2個〜6個の炭素原子を有する1もしくは2個のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を含有し、環式基は場合により置換されていることができる。 The expression alkylcycloalkyl is preferably a group containing both cycloalkyl and also alkyl, alkenyl or alkynyl groups according to the above definition, for example alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl, alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl. Refers to an alkyl group. Alkylcycloalkyl groups are preferably cycloalkyl groups containing 1 or 2 ring systems having 3 to 10, preferably 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms and 1 or 2 to 6 Containing 1 or 2 alkyl, alkenyl or alkynyl groups having 1 carbon atom, the cyclic group can be optionally substituted.
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、好ましくは、1個もしくはそれより多く、好ましくは1、2又は3個の炭素原子がそれぞれ他と無関係に酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素により置き換えられている上記で定義されたアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは3〜10個、好ましくは3、4、5、6もしくは7個の環原子を有する1もしくは2個の環系ならびに1もしくは2個〜6個の炭素原子を有する1もしくは2個のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはヘテロアルキル基を含有する。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環式基は場合により置換されていることができ、且つ飽和であるか又はモノ−、ジ−もしくはトリ−不飽和であることができる。 The expression heteroalkylcycloalkyl is preferably one or more, preferably 1, 2 or 3 carbon atoms independently of each other oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atoms, preferably Refers to an alkylcycloalkyl group as defined above which is replaced by oxygen, sulfur or nitrogen. A heteroalkylcycloalkyl group preferably contains 1 to 2 ring systems having 3 to 10, preferably 3, 4, 5, 6 or 7 ring atoms and 1 or 2 to 6 carbon atoms. Contains 1 or 2 alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups having. Examples of such groups are alkylheterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkylheterocycloalkenyl, alkenylheterocycloalkyl, alkynylheterocycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroalkylheterocycloalkyl and heteroalkylheterocycloalkenyl. Yes, the cyclic group can be optionally substituted and can be saturated or mono-, di- or tri-unsaturated.
アリール又はArという表現は、好ましくは、6〜14個の環炭素原子、好ましくは6〜10個、より好ましくは6個の環炭素原子を含有する1個もしくはそれより多い環を含有する芳香族基を指す。アリール(又はAr)という表現は、好ましくはさらに、1個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはOH、SH、NH2、CN、CF3又はNO2基により置き換えられている基を指す。例はフェニル、ナフチル、ビフェニル、2−フルオロフェニル、アニリニル、3−ニトロフェニル又は4−ヒドロキシフェニル基である。 The expression aryl or Ar preferably represents an aromatic containing one or more rings containing 6 to 14 ring carbon atoms, preferably 6 to 10 and more preferably 6 ring carbon atoms. Refers to the group. The expression aryl (or Ar) preferably further means that one or more hydrogen atoms are each independently of the other by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or OH, SH, NH 2 , CN, CF 3 Or refers to a group replaced by a NO 2 group. Examples are the phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-fluorophenyl, anilinyl, 3-nitrophenyl or 4-hydroxyphenyl groups.
ヘテロアリールという表現は、好ましくは、5〜14個の環原子、好ましくは5〜10個、より好ましくは5もしくは6個の環原子を含有し、且つ1個もしくはそれより多い、好ましくは1、2、3もしくは4個の酸素、窒素、リン又は硫黄環原子、好ましくはO、S又はNを含有する1個もしくはそれより多い環を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールという表現は、好ましくはさらに、1個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはOH、=O、SH、NH2、=NH、CN、CF3又はNO2基により置き換えられている基を指す。例は4−ピリジル、2−イミダゾリル、3−フェニルピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、2,3’−ビフリル、3−ピラゾリル及びイソキノリニルである。 The expression heteroaryl preferably contains 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10, more preferably 5 or 6 ring atoms, and one or more, preferably 1, Refers to an aromatic group containing one or more rings containing 2, 3 or 4 oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur ring atoms, preferably O, S or N. The expression heteroaryl preferably further means that one or more hydrogen atoms are each independently of the other by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or OH, ═O, SH, NH 2 , ═NH, CN , Refers to a group that is replaced by a CF 3 or NO 2 group. Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl, carbazolyl, acridinyl, pyrimidyl, 2,3'- Bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl.
アラルキルという表現は、好ましくは、上記の定義に従うアリールならびにまたアルキル、アルケニル、アルキニル及び/又はシクロアルキル基の両方を含有する基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル及びアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの特定的な例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、ベンジルクロリド、o−フルオロトルエン、1H−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン及びインダンである。アラルキル基は、好ましくは、1もしくは2個の芳香族環系、6〜10個の炭素原子を含有する1もしくは2個の環ならびに1もしくは2個〜6個の炭素原子を含有する1もしくは2個のアルキル、アルケニル及び/又はアルキニル基及び/又は5もしくは6個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有する。 The expression aralkyl is preferably a group containing both aryl and also alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups as defined above, eg arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylcycloalkyl, arylcycloalkenyl. , Alkylarylcycloalkyl and alkylarylcycloalkenyl groups. Specific examples of aralkyl are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H-indene, tetralin, dihydronaphthalene, indanone, phenylcyclopentyl, cumene, cyclohexylphenyl, fluorene and indane. Aralkyl groups are preferably 1 or 2 aromatic ring systems, 1 or 2 rings containing 6 to 10 carbon atoms and 1 or 2 containing 1 or 2 to 6 carbon atoms. Containing alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups and / or cycloalkyl groups containing 5 or 6 ring carbon atoms.
ヘテロアラルキルという表現は、好ましくは、1個もしくはそれより多く、好ましくは1、2、3もしくは4個の炭素原子がそれぞれ他と無関係に酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素により置き換えられている上記で定義されたアラルキル基、すなわち上記の定義に従うアリール又はヘテロアリールならびにまたアルキル、アルケニル、アルキニル及び/又はヘテロアルキル及び/又はシクロアルキル及び/又はヘテロシクロアルキル基の両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、1もしくは2個の芳香族環系、5もしくは6個〜10個の炭素原子を含有する1もしくは2個の環ならびに1もしくは2個〜6個の炭素原子を含有する1もしくは2個のアルキル、アルケニル及び/又はアルキニル基及び/又は5もしくは6個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有し、それらの炭素原子の1、2、3又は4個はそれぞれ互いに無関係に酸素、硫黄又は窒素原子により置き換えられている。 The expression heteroaralkyl preferably represents one or more, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, independently of each other, oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus, boron or sulfur atoms, Aralkyl groups as defined above which are preferably replaced by oxygen, sulfur or nitrogen, ie aryl or heteroaryl as defined above and also alkyl, alkenyl, alkynyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or hetero Refers to a group containing both cycloalkyl groups. Heteroaralkyl groups preferably contain 1 or 2 aromatic ring systems, 1 or 2 rings containing 5 or 6 to 10 carbon atoms and 1 or 2 to 6 carbon atoms Containing 1 or 2 alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups and / or cycloalkyl groups containing 5 or 6 ring carbon atoms, wherein 1, 2, 3 or 4 of these carbon atoms are each Independently replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
ヘテロアラルキル基の例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル、ヘテロアルキルヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環式基は飽和しているか又はモノ−、ジ−もしくはトリ−不飽和である。特定的な例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、2−もしくは3−エチルインドリル、4−メチルピリジノ、2−、3−もしくは4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−、3−もしくは4−カルボキシフェニルアルキル基である。 Examples of heteroaralkyl groups are arylheteroalkyl, arylheterocycloalkyl, arylheterocycloalkenyl, arylalkylheterocycloalkyl, arylalkenylheterocycloalkyl, arylalkynylheterocycloalkyl, arylalkylheterocycloalkenyl, heteroarylalkyl, hetero Arylalkenyl, heteroarylalkynyl, heteroarylheteroalkyl, heteroarylcycloalkyl, heteroarylcycloalkenyl, heteroarylheterocycloalkyl, heteroarylheterocycloalkenyl, heteroarylalkylcycloalkyl, heteroarylalkylheterocycloalkenyl, heteroarylhetero Alkylcycloalkyl, heteroarylheteroalkyl Cycloalkenyl, heteroaryl alkyl heteroarylalkyl and heteroaryl heteroalkyl heterocycloalkyl group, cyclic group or mono- saturated -, di - unsaturated - or birds. Specific examples are tetrahydroisoquinolinyl, benzoyl, 2- or 3-ethylindolyl, 4-methylpyridino, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-, 3- or 4 -A carboxyphenylalkyl group.
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルという表現は、そのような基の1個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはOH、=O、SH、=S、NH2、=NH、CN、CF3又はNO2基により置き換えられている基を指す。 The expressions cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl are such that one or more hydrogen atoms of such groups are each independently fluorine. , A chlorine, bromine or iodine atom or a group which is replaced by an OH, ═O, SH, ═S, NH 2 , ═NH, CN, CF 3 or NO 2 group.
いずれかの基と結び付けて用いられる「場合により置換されていることができる」という表現は、1個もしくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、あるいはOH、=O、SH、=S、NH2、=NH、CN、CF3又はNO2基により置き換えられている基を指す。この表現はさらに、1個も
しくはそれより多い水素原子がそれぞれ他から独立して非置換C1−C6アルキル、非置換C2−C6アルケニル、非置換C2−C6アルキニル、非置換C1−C6ヘテロアルキル、非置換C3−C10シクロアルキル、非置換C2−C9ヘテロシクロアルキル、非置換C6−C10アリール、非置換C1−C9ヘテロアリール、非置換C7−C12アラルキル又は非置換C2−C11ヘテロアラルキル基により置換されている基を指す。
The expression “optionally substituted” used in connection with any group is one or more hydrogen atoms independently of each other by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or OH, ═O, SH, ═S, NH 2 , ═NH, CN, CF 3 or refers to a group that is replaced by a NO 2 group. The expression further includes one or more hydrogen atoms, each independently of the other, unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted C 2 -C 6 alkenyl, unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl, unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkyl, unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, unsubstituted C 2 -C 9 heterocycloalkyl, unsubstituted C 6 -C 10 aryl, unsubstituted C 1 -C 9 heteroaryl, unsubstituted C It refers to 7 -C 12 aralkyl or unsubstituted C 2 -C 11 group substituted by heteroaralkyl group.
本明細書で好適に用いられる「ハロゲン」という表現は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。 The expression “halogen” preferably used herein means fluorine, chlorine, bromine, iodine.
本明細書で用いられる場合、例えば「1〜5」のような長さの範囲の限界を規定する用語は、1〜5までの整数、すなわち1、2、3、4及び5を意味する。言い換えると、明白に言及される2つの整数により規定される範囲は、該限界を規定する整数及び該範囲内に含まれる整数を含んでなり、且つ開示するものとする。 As used herein, terms that define the limits of length ranges, such as “1-5”, mean integers from 1 to 5, ie 1, 2, 3, 4, and 5. In other words, a range defined by two explicitly stated integers shall comprise and disclose an integer that defines the limit and an integer contained within the range.
式(I)の化合物、それらの薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物及び水和物ならびにまたそれらを含有する調剤及び製薬学的組成物の治療的使用は、本発明の範囲内である。本発明は、薬剤の調製又は製造における活性成分としてのそれらの式(I)の化合物の使用にも関する。 Therapeutic uses of the compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable salts, solvates and hydrates and also the formulations and pharmaceutical compositions containing them are within the scope of the present invention. is there. The invention also relates to the use of those compounds of formula (I) as active ingredients in the preparation or manufacture of a medicament.
本発明に従う製薬学的組成物は、少なくとも1種の式(I)の化合物ならびに場合により1種もしくはそれより多い担体物質、賦形剤及び/又は助剤を含んでなる。製薬学的組成物はさらに、例えば水、緩衝剤、例えば中性緩衝食塩水又はリン酸塩緩衝食塩水、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン、マンニトール、たんぱく質、助剤、ポリペプチド又はアミノ酸、例えばグリシン、酸化防止剤、キレート化剤、例えばEDTA又はグルタチオン及び/又は防腐剤の1種もしくはそれより多くを含んでなることができる。さらに、1種もしくはそれより多い他の活性成分が本明細書に示される製薬学的組成物中に含まれることができるが、必要なわけではない。例えば本発明の化合物を、抗生物質、抗−菌・カビ剤又は抗−ウイルス剤、抗−ヒスタミン剤、非−ステロイド性抗−炎症薬、疾患改変性抗−リウマチ薬(disease modifying anti−rheumatic
drug)、細胞増殖抑制薬、平滑筋活性調節活性を有する薬剤あるいは前記の混合物と組み合わせて有利に用いることができる。
The pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one compound of formula (I) and optionally one or more carrier substances, excipients and / or auxiliaries. The pharmaceutical composition further comprises, for example, water, buffering agents such as neutral buffered saline or phosphate buffered saline, ethanol, mineral oil, vegetable oil, dimethyl sulfoxide, carbohydrates such as glucose, mannose, sucrose or dextran, mannitol, It may comprise one or more of proteins, auxiliaries, polypeptides or amino acids such as glycine, antioxidants, chelating agents such as EDTA or glutathione and / or preservatives. In addition, one or more other active ingredients can be included in the pharmaceutical compositions provided herein, but are not required. For example, the compounds of the present invention may be combined with antibiotics, anti-fungal agents, anti-viral agents, anti-histamines, non-steroidal anti-inflammatory agents, disease modifying anti-rheumatic agents.
drug), a cytostatic drug, a drug having smooth muscle activity-regulating activity, or a mixture thereof can be advantageously used.
例えば局所的、例えば経皮的又は眼的(ocular)、経口的、頬的(buccal)、鼻的(nasal)、膣的(vaginal)、直腸的又は非経口的投与を含むいずれかの適した投与経路用に、製薬学的組成物を調製することができる。本明細書で用いられる非経口的という用語は、皮下、皮内、血管内、例えば静脈内、筋肉内、脊髄内(spinal)、頭蓋内、硬膜下腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液包内及び腹腔内注入ならびにいずれかの類似の注入又は輸液法を含む。ある態様において、経口的使用に適した形態における組成物が好ましい。そのような形態には、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤又は顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセルあるいはシロップ又はエリキシル剤が含まれる。さらに別の態様内で、本明細書に示される組成物を凍結乾燥物として調製することができる。例えば熱傷又はかゆみのような皮膚状態の処置におけるようなある状態のためには、局所的投与用の調剤が好ましいかも知れない。 Any suitable including, for example, topical, eg transdermal or ocular, oral, buccal, nasal, vaginal, rectal or parenteral administration Pharmaceutical compositions can be prepared for the route of administration. The term parenteral as used herein refers to subcutaneous, intradermal, intravascular, eg, intravenous, intramuscular, spinal, intracranial, intradural, intraocular, periocular, orbital Internal, intrasynovial and intraperitoneal injections and any similar injection or infusion method. In certain embodiments, compositions in a form suitable for oral use are preferred. Such forms include, for example, tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups or elixirs. Within yet another aspect, the compositions provided herein can be prepared as a lyophilizate. For certain conditions, such as in the treatment of skin conditions such as burns or itching, topical formulations may be preferred.
経口的使用を目的とする組成物はさらに、魅力的且つ口に合う調製物を与えるために、甘味料、風味料、着色剤及び/又は防腐剤のような1種もしくはそれより多い成分を含んでなることができる。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容され得る賦形剤と混合された活性成分を含有する。そのような賦形剤には、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴムならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクが含まれる。錠剤はコーティングされていないことができるか、あるいはそれらを既知の方法でコーティングし、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間に及ぶ持続的作用を与えることができる。例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料(time delay material)を用いることができる。
Compositions intended for oral use further comprise one or more ingredients such as sweeteners, flavorings, colorants and / or preservatives to provide attractive and palatable preparations. Can be Tablets contain the active ingredient in admixture with physiologically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, binders such as starch, gelatin or Gum arabic and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc are included. The tablets can be uncoated or they can be coated in a known manner to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be used.
経口的使用のための調剤を、活性成分が不活性個体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルあるいは活性成分が水又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして与えることもできる。 Formulations for oral use include hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin or the active ingredient is water or an oil medium such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil It can also be provided as a soft gelatin capsule to be mixed.
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含有する。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム;ならびに分散もしくは湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分的エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートが含まれる。水性懸濁剤は1種もしくはそれより多い防腐剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル、1種もしくはそれより多い着色剤、1種もしくはそれより多い風味料及び1種もしくはそれより多い甘味料、例えばスクロース又はサッカリンも含んでなることができる。 Aqueous suspensions contain the active ingredients in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients include suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydropropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic; and dispersing or wetting agents such as naturally occurring phosphatides such as Condensation products of lecithin, alkylene oxide and fatty acids, such as polyoxyethylene stearate, condensation products of ethylene oxide and long chain aliphatic alcohols, such as heptadecaethyleneoxycetanol, condensation of partial esters derived from ethylene oxide and fatty acids and hexitol Products such as polyoxyethylene sorbitol monooleate or condensation formation of partial esters derived from ethylene oxide and fatty acids and anhydrous hexitol , It includes, for example, polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions are one or more preservatives such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more flavors and one or more Sweeteners such as sucrose or saccharin can also be included.
活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。口に合う経口用懸濁剤を与えるために、上記で示したもののような甘味料及び/又は風味料を加えることができる。そのような懸濁剤を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、防腐することができる。 Oily suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and / or flavoring agents can be added to provide an oral suspension that is palatable. Such suspending agents can be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。甘味料、風味料及び着色剤のような追加の賦形剤も存在することができる。 Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are represented by those already mentioned above. Additional excipients such as sweetening, flavoring and coloring agents can also be present.
製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油又はアラキス油、鉱油、例えば液体パラフィン又はそれらの混合物であることができる。適した乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチンならびに脂肪酸及びヘキシトール、無水物に由来するエステルもしくは部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに脂肪酸とヘキシトールに由来する部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートが含まれる。乳剤も、1種もしくはそれより多い甘味料及び/又は風味料を含んでなることができる。 The pharmaceutical composition can also be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase can be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures of these. Suitable emulsifiers include naturally occurring gums such as gum arabic or tragacanth, naturally occurring phosphatides such as soy lecithin and fatty acids and hexitol, esters or partial esters derived from anhydrides such as sorbitan monooleate and fatty acids. Condensation products of partial esters derived from hexitol and ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, are included. Emulsions can also comprise one or more sweeteners and / or flavoring agents.
甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキシル剤を調製することができる。そのような調剤は、1種もしくはそれより多い粘滑薬、防腐剤、風味料及び/又は着色剤も含んでなることができる。 Syrups and elixirs can be prepared with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations can also comprise one or more demulcents, preservatives, flavoring agents and / or coloring agents.
化合物を局所的(local)又は局所的(topical)投与のために、例えば皮膚又は眼中のような粘膜への局所的適用のために調製することができる。局所的投与のための調剤は、典型的には、追加の場合による成分と一緒かもしくはそれなしの活性薬剤と組み合わされた局所用ビヒクルを含んでなる。適した局所用ビヒクル及び追加の成分は、当該技術分野において周知であり、ビヒクルの選択が特定の物理的形態及び送達の様式に依存することは明らかであろう。局所用ビヒクルには水;有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール又はイソプロピルアルコール又はグリセリン;グリコール、例えばブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール;脂肪族アルコール、例えばラノリン;水と有機溶媒の混合物ならびにアルコールとグリセリンのような有機溶媒の混合物;脂質に基づく材料、例えば脂肪酸、油を含むアシルグリセロール、例えば鉱油ならびに天然もしくは合成起源の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質及び蝋;たんぱく質に基づく材料、例えばコラーゲン及びゼラチン;非−揮発性及び揮発性の両方のシリコーンに基づく材料;ならびに炭化水素に基づく材料、例えばマイクロスポンジ(microsponges)及びポリマーマトリックスが含まれる。組成物はさらに、適用される調剤の安定性又は有効性を向上させるように適応させられる1種もしくはそれより多い成分、例えば安定剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤及び徐放性材料を含むことができる。そのような成分の例は、Martindale The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical
Press,London 1993)及びMartin(ed.),Remington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。調剤はマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子又はナノカプセルを含んでなることができる。
The compounds can be prepared for local or topical administration, for example for topical application to the mucosa such as in the skin or eye. Formulations for topical administration typically comprise a topical vehicle combined with an active agent with or without additional optional ingredients. Suitable topical vehicles and additional components are well known in the art, and it will be apparent that the choice of vehicle will depend on the particular physical form and mode of delivery. Topical vehicles include water; organic solvents such as alcohols such as ethanol or isopropyl alcohol or glycerine; glycols such as butylene, isoprene or propylene glycol; aliphatic alcohols such as lanolin; mixtures of water and organic solvents and alcohols and glycerin Mixtures of organic solvents; lipid-based materials such as fatty acids, acylglycerols including oils, such as mineral oils and fats, phosphoglycerides, sphingolipids and waxes of natural or synthetic origin; protein-based materials such as collagen and gelatin; Included are both volatile and volatile silicone based materials; and hydrocarbon based materials such as microsponges and polymer matrices. The composition further comprises one or more ingredients adapted to improve the stability or effectiveness of the applied formulation, such as stabilizers, suspending agents, emulsifiers, viscosity modifiers, gelling agents, Preservatives, antioxidants, skin penetration enhancers, humectants and sustained release materials can be included. Examples of such ingredients include Martindale The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical
Press, London 1993) and Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. The formulation can comprise microcapsules such as hydroxymethylcellulose or gelatin-microcapsules, liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nanoparticles or nanocapsules.
例えば固体、ペースト、クリーム、泡、ローション、ゲル、粉末、水性液、エマルション、スプレー及び皮膚パッチを含む多様な物理的形態で局所用調剤を調製することができる。乳化剤及び粘度調整剤の存在及び調剤中に存在するそれらの量により、そのような形態の物理的外観及び粘度を支配することができる。固体は一般に堅く、注ぐことができず、通常は棒又はスティックとして、あるいは粒子状形態で調製される;固体は不透明又は透明であることができ、場合により溶媒、乳化剤、保湿剤、柔軟剤、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤及び最終的な生成物の有効性を増すか又は強化する他の活性成分を含有することができる。クリーム及びローションは多くの場合に互いに類似しており、主にそれらの粘度において異なる;ローション及びクリームの両方は不透明、半透明又は透明であることができ、多くの場合に乳化剤、溶媒及び粘度調整剤ならびに保湿剤、柔軟剤、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤及び最終的な生成物の有効性を増すか又は強化する他の活性成分を含有することができる。濃厚又は高粘度から希薄又は低粘度のある範囲の粘度を有するゲルを調製することができる。これらの調剤も、ローション及びクリームのものと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、柔軟剤、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤及び最終的な生成物の有効性を増すか又は強化する他の活性成分を含有することができる。液体はクリーム、ローション又はゲルより希薄であり、多くの場合に乳化剤を含有しない。液体の局所用生成物は、多くの場合に溶媒、乳化剤、保湿剤、柔軟剤、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤及び最終的な生成物の有効性を増すか又は強化する他の活性成分を含有する。 Topical preparations can be prepared in a variety of physical forms including, for example, solids, pastes, creams, foams, lotions, gels, powders, aqueous liquids, emulsions, sprays and skin patches. The presence of emulsifiers and viscosity modifiers and their amounts present in the formulation can dominate the physical appearance and viscosity of such forms. Solids are generally hard and cannot be poured, usually prepared as sticks or sticks, or in particulate form; solids can be opaque or transparent, optionally with solvents, emulsifiers, humectants, softeners, Fragrances, dyes / colorants, preservatives and other active ingredients that increase or enhance the effectiveness of the final product can be included. Creams and lotions are often similar to each other and differ primarily in their viscosity; both lotions and creams can be opaque, translucent or transparent, often emulsifiers, solvents and viscosity modifiers Moisturizers, softeners, fragrances, dyes / colorants, preservatives and other active ingredients that increase or enhance the effectiveness of the final product may be included. Gels with a range of viscosities from rich or high viscosity to dilute or low viscosity can be prepared. These formulations, as well as those in lotions and creams, increase or enhance the effectiveness of solvents, emulsifiers, humectants, softeners, fragrances, dyes / colorants, preservatives and the final product. Active ingredients. Liquids are thinner than creams, lotions or gels and often do not contain emulsifiers. Liquid topical products are often solvents, emulsifiers, humectants, softeners, fragrances, dyes / colorants, preservatives and other activities that increase or enhance the effectiveness of the final product. Contains ingredients.
局所用調剤中で用いるのに適した乳化剤には、イオン性乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非−イオン性乳化剤、PEG−40ステアレート、セテアレス−12、セテアレス−20、セテアレス−30、セテアレスアル
コール、PEG−100ステアレート及びグリセリルステアレートが含まれるが、これらに限られない。適した粘度調整剤には保護コロイド又は非−イオン性ゴム、例えばヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、マイクロワックス、蜜蝋、パラフィン及びパルミチン酸セチルが含まれるが、これらに限られない。キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクォーターニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボマー又はアンモニア添加グリシリジネート(ammoniated glycyrrhizinate)のようなゲル化剤の添加により、ゲル組成物を形成することができる。適した界面活性剤には、非イオン性、両性、イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限られない。例えばジメチコンコポリオール、ポリソルベート 20、ポリソルベート40、ポリソルベート 60、ポリソルベート 80、ラウラミド DEA、コカミド
DEA及びコカミド MEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジル PG−ジモニウムクロリド及びアンモニウムラウレスサルフェートの1種もしくはそれより多くを局所用調剤中で用いることができる。
Suitable emulsifiers for use in topical preparations include ionic emulsifiers, cetearyl alcohols, non-ionic emulsifiers such as polyoxyethylene oleyl ether, PEG-40 stearate, cetealess-12, cetealess-20, Includes, but is not limited to, cetealess-30, cetealess alcohol, PEG-100 stearate and glyceryl stearate. Suitable viscosity modifiers include, but are not limited to, protective colloids or non-ionic rubbers such as hydroxyethylcellulose, xanthan gum, magnesium aluminum silicate, silica, microwax, beeswax, paraffin and cetyl palmitate. . By adding a gelling agent such as chitosan, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyquaterniums, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbomer or ammoniated glycyrrhizinate Can be formed. Suitable surfactants include, but are not limited to, nonionic, amphoteric, ionic and anionic surfactants. For example, one or more of dimethicone copolyol, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, lauramide DEA, cocamide DEA and cocamide MEA, oleyl betaine, cocamidopropylphosphatidyl PG-dimonium chloride and ammonium laureth sulfate It can be used in topical formulations.
適した防腐剤には、抗微生物剤(antimicrobials)、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドならびに物理的安定剤及び酸化防止剤、例えばビタミン E、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルが含まれるが、これらに限られない。適した保湿剤には乳酸及び他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール及びブチレングリコールが含まれるが、これらに限られない。適した柔軟剤にはラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油が含まれる。適した芳香剤及び着色剤にはFD&C Red No.40及びFD&C Yellow No.5が含まれるが、これらに限られない。局所用調剤中に含まれることができる他の適した追加の成分には、研磨剤、吸収剤、凝結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤、例えばアメリカマンサク(witch hazel)、アルコール及びハーブ抽出物、例えばカモミール抽出物、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、状態調節剤(conditioning agents)、プロペラント、不透明化剤、pH調整剤及び保護剤が含まれるが、これらに限られない。 Suitable preservatives include antimicrobials such as methylparaben, propylparaben, sorbic acid, benzoic acid and formaldehyde and physical stabilizers and antioxidants such as vitamin E, sodium ascorbate / ascorbic acid and gallic acid Including but not limited to propyl. Suitable humectants include, but are not limited to, lactic acid and other hydroxy acids and their salts, glycerin, propylene glycol and butylene glycol. Suitable softeners include lanolin alcohol, lanolin, lanolin derivatives, cholesterol, petrolatum, isostearyl neopentanoate and mineral oil. Suitable fragrances and colorants include FD & C Red No. 40 and FD & C Yellow No. 5 is included, but is not limited to these. Other suitable additional ingredients that can be included in the topical formulations include abrasives, absorbents, anti-caking agents, antifoaming agents, antistatic agents, astringents such as, for example, hazel hazel, alcohol And herbal extracts such as chamomile extracts, binders / excipients, buffers, chelators, film formers, conditioning agents, propellants, opacifiers, pH adjusters and protectants Including, but not limited to.
ゲルの調剤のために適した局所用ビヒクルの例は:ヒドロキシプロピルセルロース(2.1%);70/30イソプロピルアルコール/水(90.9%);プロピレングリコール(5.1%)及びポリソルベート 80(1.9%)である。泡の調剤のために適した局所用ビヒクルの例は:セチルアルコール(1.1%);ステアリルアルコール(0.5%);クォーターニウム 52(1.0%);プロピレングリコール(2.0%);エタノール 95 PGF3(61.05%);脱イオン水(30.05%);P75 炭化水素プロペラント(4.30%)である。すべてのパーセントは重量による。 Examples of suitable topical vehicles for the preparation of gels are: hydroxypropylcellulose (2.1%); 70/30 isopropyl alcohol / water (90.9%); propylene glycol (5.1%) and polysorbate 80 (1.9%). Examples of suitable topical vehicles for foam preparation are: cetyl alcohol (1.1%); stearyl alcohol (0.5%); quaternium 52 (1.0%); propylene glycol (2.0% ); Ethanol 95 PGF3 (61.05%); deionized water (30.05%); P75 hydrocarbon propellant (4.30%). All percentages are by weight.
局所用組成物のための送達の典型的な様式には、指を使う適用;布、ティッシュ、脱脂綿、綿棒(stick)又はブラシのような物理的アプリケーターを使う適用;霧、エアゾール又は泡スプレー噴霧を含むスプレー噴霧;滴びん施用(dropper application);散布;浸漬;及び濯ぎが含まれる。制御放出ビヒクル(controlled release vehicles)を用いることもでき、経皮パッチとしての経皮的投与のために組成物を調製することができる。 Typical modes of delivery for topical compositions include finger application; application using a physical applicator such as cloth, tissue, cotton wool, stick or brush; mist, aerosol or foam spray spray Spray spraying including: dropper application; spraying; dipping; and rinsing. Controlled release vehicles can also be used and compositions can be prepared for transdermal administration as transdermal patches.
製薬学的組成物を、スプレー、霧又はエアゾールを含む吸入調剤として調製することができる。そのような調剤は、喘息及び他の呼吸状態の処置のために特に有用である。吸入調剤の場合、当該技術分野における熟練者に既知のいずれの吸入法を介しても、本明細書に示される化合物を送達することができる。そのような吸入方法及び装置には、CFC又
はHFAのようなプロペラントあるいは生理学的及び環境的に許容され得るプロペラントを用いる用量計量吸入器(metered dose inhalers)が含まれるが、これらに限られない。他の適した装置は、呼吸操作吸入器(breath operated inhalers)、多投薬量乾燥粉末吸入器(multidose dry powder inhalers)及びエアゾールネブライザーである。本方法において用いるためのエアゾール調剤は、典型的にはプロペラント、界面活性剤及び補助溶剤を含み、適した計量バルブにより閉められる通常のエアゾール容器中に充填され得る。
The pharmaceutical composition can be prepared as an inhalation preparation containing a spray, mist or aerosol. Such formulations are particularly useful for the treatment of asthma and other respiratory conditions. In the case of inhalation formulations, the compounds shown herein can be delivered via any inhalation method known to those skilled in the art. Such inhalation methods and devices include, but are not limited to, metered dose inhalers that use propellants such as CFC or HFA or physiologically and environmentally acceptable propellants. Absent. Other suitable devices are breath manipulated inhalers, multidose dry powder inhalers and aerosol nebulizers. Aerosol formulations for use in the present method typically include propellants, surfactants and cosolvents and can be filled into a conventional aerosol container that is closed by a suitable metering valve.
吸入組成物は、噴霧化及び気管支内使用に適した活性成分を含有する液体もしくは粉末組成物あるいは計量された用量を分配するエアゾール装置を介して投与されるエアゾール組成物を含んでなることができる。適した液体組成物は、水性の製薬学的に許容され得る吸入剤溶媒、例えば等張食塩水又は静菌水(bacteriostatic water)中に活性成分を含んでなる。溶液はポンプ又は圧搾−作動噴霧化スプレーディスペンザー(squeeze−actuated nebulized spray dispenser)により、あるいは液体組成物の必要な投薬量を患者の肺中に吸入させるか、又はそれを可能にするための他の通常の手段により投与される。担体が液体である場合、例えば鼻スプレーとして又は点鼻剤としての投与に適した調剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。 Inhalation compositions can comprise liquid or powder compositions containing active ingredients suitable for nebulization and intrabronchial use or aerosol compositions administered via aerosol devices that dispense metered doses. . Suitable liquid compositions comprise the active ingredient in an aqueous pharmaceutically acceptable inhalant solvent such as isotonic saline or bacteriostatic water. The solution may be pumped or squeezed-actuated nebulized spray dispenser, or to allow or enable the required dosage of the liquid composition into the patient's lungs. It is administered by other conventional means. When the carrier is a liquid, preparations suitable for administration, for example as a nasal spray or as a nasal spray, include aqueous or oily solutions of the active ingredients.
担体が固体である場合、鼻的投与に適した調剤又は組成物には、例えば20〜500ミクロンの範囲内の粒度を有する粗い粉末が含まれ、それは吹入剤が投与されるやり方で、すなわち鼻に密接して保持される粉末の容器からの鼻の通路を介する急速な吸入により、投与される。適した粉末組成物には、例としてラクトース又は気管支内投与に許容され得る他の不活性な粉末と十分に混合された活性成分の粉末調製物が含まれる。粉末組成物を、エアゾールディスペンザーを介して投与するか、あるいはカプセルに穴を開けて、粉末を吸入に適した一定の流れにおいて吹き出す装置中に患者が挿入することができる破壊可能なカプセル中に入れることができる。 When the carrier is a solid, formulations or compositions suitable for nasal administration include, for example, a coarse powder having a particle size in the range of 20 to 500 microns, that is, in the manner in which the insufflation agent is administered, ie Administered by rapid inhalation through a nasal passage from a container of powder held in close contact with the nose. Suitable powder compositions include, by way of example, powder preparations of the active ingredient intimately mixed with lactose or other inert powders acceptable for intrabronchial administration. In a breakable capsule that can be inserted by a patient into a device in which the powder composition is administered via an aerosol dispenser, or the capsule is pierced and the powder is blown in a flow suitable for inhalation Can be put in.
製薬学的組成物を、例えば直腸的投与用のような座薬の形態で調製することもできる。薬剤を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適した非−刺激性の賦形剤と混合することにより、そのような組成物を調製することができる。適した賦形剤には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。 The pharmaceutical composition can also be prepared in the form of suppositories, eg for rectal administration. By mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ambient temperature but liquid at rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug, such as A composition can be prepared. Suitable excipients include, for example, cocoa butter and polyethylene glycols.
製薬学的組成物を徐放性調剤、例えばすなわち投与に続いてモジュレーターの遅い放出を生ずるカプセルのような調剤として調製することができる。そのような調剤は一般に周知の方法を用いて調製され、例えば経口的、直腸的又は皮下移植により、あるいは所望の標的部位における移植により投与され得る。そのような調剤中で用いるための担体は生物適合性であり、且つ生分解性であることもできる;好ましくは、調剤は比較的一定のレベルのモジュレーター放出を与える。徐放性調剤中に含有されるモジュレーターの量は、例えば移植の部位、放出の速度及び期待される持続時間ならびに処置されるかもしくは予防されるべき状態の性質に依存する。 The pharmaceutical composition can be prepared as a sustained release formulation, eg, a capsule-like formulation that results in a slow release of the modulator following administration. Such formulations are generally prepared using well-known methods and can be administered, for example, by oral, rectal or subcutaneous implantation, or by implantation at the desired target site. Carriers for use in such formulations are biocompatible and can also be biodegradable; preferably the formulations provide a relatively constant level of modulator release. The amount of modulator contained in the sustained release formulation depends, for example, on the site of implantation, the rate of release and the expected duration and the nature of the condition to be treated or prevented.
BK又はその類似物により媒介される疾患の予防及び/又は処置のために、本発明に従う生物学的に活性な化合物の投薬量は広い限度内で変わり得、個々の必要条件に合わせることができる。本発明に従う活性化合物は一般に、治療的に有効な量で投与される。好ましい投薬量は1日につき体重のキログラム当たり約0.1mg〜約140mg、1日につき患者当たり約0.5mg〜約7gの範囲である。1日の投薬量を1回の投薬量として、又は複数回の投薬量において投与することができる。1個の投薬形態物の製造のために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与様式
に依存して変わるであろう。投薬単位形態物は一般に、約1mg〜約500mgの活性成分を含有するであろう。
For the prevention and / or treatment of diseases mediated by BK or the like, the dosage of the biologically active compound according to the invention can vary within wide limits and can be adapted to individual requirements. . The active compounds according to the invention are generally administered in a therapeutically effective amount. Preferred dosages range from about 0.1 mg to about 140 mg per kilogram of body weight per day and from about 0.5 mg to about 7 g per patient per day. The daily dosage can be administered as a single dosage or in multiple dosages. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. Dosage unit forms will generally contain about 1 mg to about 500 mg of an active ingredient.
しかしながら、いずれかの特定の患者に関する特定の投薬量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路及び排泄の速度、薬剤の組み合わせ、すなわち患者の処置のために用いられている他の薬剤ならびに治療を受けている特定の疾患の重度を含む多様な因子に依存することが理解されるであろう。 However, the specific dosage level for any particular patient will depend on the activity, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration and rate of excretion of the particular compound used, It will be appreciated that the combination will depend on a variety of factors, including the other drugs being used for the treatment of the patient and the severity of the particular disease being treated.
本発明の好ましい化合物は、ある種の薬理学的性質を有するであろう。そのような性質は、上記で議論した好ましい経口的投薬形態物が生体内で治療的に有効なレベルの化合物を与えることができるための経口的バイオアベイラビリティーを含むが、これに限られない。 Preferred compounds of the present invention will have certain pharmacological properties. Such properties include, but are not limited to, oral bioavailability so that the preferred oral dosage forms discussed above can provide therapeutically effective levels of compounds in vivo.
本発明に従う式(I)のB1Rアンタゴニストを、試験管内及び生体内の両方における多様な用途において、B1Rのアンタゴニストとして好適に用いることができる。本発明に従うB1Rアンタゴニストを、試験管内又は生体内におけるB1RへのBK B1Rリガンド、例えばDAKDの結合の阻害に用いることができる。本明細書に示されるBK B1Rアンタゴニストは、好ましくは例えば人間のような患者に、経口的又は局所的に投与され、BK B1R活性をモジュレーションしながら患者の少なくとも1種の体液又は組織内に存在する。従って、本発明はさらに、上記で言及したB1Rモジュレーションに反応性である状態に苦しむ患者の処置方法を提供する。本明細書で用いられる場合、「処置」という用語は、疾患−改変処置及び症状の処置の両方を包含し、そのいずれも症状を妨げるか、遅らせるか、又はその重度を低下させるための予防的、すなわち症状が始まる前であるか、あるいは症状の重度及び/又は持続時間を減少させるための治療的、すなわち症状が始まった後であることができる。B1R活性のモジュレーションが状態又はその症状の緩和又は治癒を生じたら、状態は「B1Rモジュレーションに反応性である」。患者には、本明細書に記載される通りに投薬される(with dosages as described herein)霊長類、特に人間、飼いならされたコンパニオン動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ及び家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジが含まれ得るが、これらに限られない。 The B1R antagonist of formula (I) according to the present invention can be suitably used as an antagonist of B1R in a variety of applications both in vitro and in vivo. A B1R antagonist according to the present invention can be used to inhibit the binding of a BK B1R ligand, such as DAKD, to B1R in vitro or in vivo. The BK B1R antagonists shown herein are preferably administered orally or topically to a patient, such as a human, and are present in at least one body fluid or tissue of the patient while modulating BK B1R activity. . Accordingly, the present invention further provides a method for treating a patient suffering from a condition responsive to the B1R modulation referred to above. As used herein, the term “treatment” includes both disease-modifying treatment and treatment of symptoms, both of which prevent, delay or reduce the severity of symptoms. That is, before the onset of symptoms, or therapeutic to reduce the severity and / or duration of the symptoms, ie after the onset of symptoms. A condition is “responsive to B1R modulation” if modulation of B1R activity results in alleviation or healing of the condition or its symptoms. Patients may be administered as described herein with primates, particularly humans, domesticated companion animals such as dogs, cats, horses and livestock such as cows, pigs, Sheep can be included, but are not limited to these.
種々の疾患にブラジキニンB1受容体が含まれるので、先行技術から、及び特に本明細書に引用される参照文献から明らかな通り、本発明に従うB1アンタゴニストは、BK B1Rモジュレーションに反応性の状態又は疾患の処置及び/又は予防において有効である。これらの疾患の動物モデルは当該技術分野において一般に周知であり、本発明の化合物をそれらの有用性の可能性に関して評価するために用いることができる。それと別に、本発明に従う化合物は、そのような疾患の診断ならびに生体内及び試験管内における研究の道具としてのそれらの使用を含むがこれに限られない他の用途においても有用である。 Since various diseases involve the bradykinin B1 receptor, the B1 antagonist according to the present invention is a condition or disease responsive to BK B1R modulation, as is apparent from the prior art and in particular from the references cited herein. It is effective in the treatment and / or prevention. Animal models of these diseases are generally well known in the art and the compounds of the present invention can be used to evaluate their potential utility. Alternatively, the compounds according to the present invention are useful in other applications including, but not limited to, the diagnosis of such diseases and their use as in vivo and in vitro research tools.
本発明の化合物はBK B1Rのアンタゴニストであり、従ってBK受容体経路を介して媒介される疾患及び状態、例えば炎症、免疫障害及び痛みの処置及び予防において有用である。化合物は、好ましくは、これらに限られないが持続性もしくは慢性炎症性疾患、免疫障害、自己免疫疾患、神経性炎症、炎症関連浮腫及び線維症のような炎症の処置又は予防において有効である。これには胃腸炎症、敗血症性ショック、皮膚病、呼吸路の疾患及び血管症が含まれるが、これらに限られない。化合物は、好ましくは慢性の痛み、炎症性の痛み、内臓痛及び神経障害性の痛みのような痛みの処置又は予防においても有効である。これには複合局所痛症候群(CRPS)が含まれるが、これに限られない。 The compounds of the invention are antagonists of BK B1R and are therefore useful in the treatment and prevention of diseases and conditions mediated through the BK receptor pathway, such as inflammation, immune disorders and pain. The compounds are preferably effective in the treatment or prevention of inflammation such as but not limited to persistent or chronic inflammatory diseases, immune disorders, autoimmune diseases, neurogenic inflammation, inflammation-related edema and fibrosis. This includes, but is not limited to, gastrointestinal inflammation, septic shock, skin disease, respiratory tract disease and angiopathy. The compounds are preferably also effective in the treatment or prevention of pain such as chronic pain, inflammatory pain, visceral pain and neuropathic pain. This includes, but is not limited to, complex regional pain syndrome (CRPS).
本発明に従う化合物を診断薬として又はその製造のために用いることは、本発明の範囲
内であり、ここでそのような診断薬は、本明細書に開示されるような治療目的のために本発明の化合物が向き合うことができる疾患及び状態の診断用である。
It is within the scope of the present invention to use a compound according to the present invention as a diagnostic or for the manufacture thereof, wherein such a diagnostic is used for therapeutic purposes as disclosed herein. For the diagnosis of diseases and conditions to which the compounds of the invention can face.
以下に、B1Rモジュレーションに反応性である種々の疾患及び状態ならびに特定の方法及び診断薬における本発明に従う化合物の使用をさらに規定する。 The following further defines various diseases and conditions that are responsive to B1R modulation and the use of the compounds according to the invention in certain methods and diagnostics.
炎症性疾患及び免疫障害
本出願内で、「炎症性疾患」という用語は、好ましくは急性期反応(acute−phase reaction)、局所性及び全身性炎症ならびにいずれかの型、病因又は病原の他の疾患により引き起こされる、及び本出願内に規定される炎症性疾患により引き起こされる炎症のような障害を包含するが、これらに限られない。
Inflammatory Diseases and Immune Disorders Within this application, the term “inflammatory disease” preferably refers to acute-phase reaction, local and systemic inflammation and other forms of pathogenesis or pathogenesis. Including, but not limited to, disorders such as inflammation caused by disease and caused by inflammatory diseases as defined within this application.
本出願内で、「免疫障害」という用語は、好ましくは知覚過敏、自己免疫障害、移植における移植片拒絶、移植毒性(transplant toxicity)、肉芽性炎/組織再造形、重症筋無力症、免疫抑制、免疫複合体病、抗体の過剰−及び過少生産ならびに脈管炎のような障害を包含するが、これらに限られない。 Within this application, the term “immune disorder” preferably refers to hypersensitivity, autoimmune disorders, transplant rejection in transplants, transplant toxicity, granulitis / tissue remodeling, myasthenia gravis, immunosuppression , Immune complex diseases, antibody over- and under-production and disorders such as vasculitis, but are not limited to these.
種々の疾患にブラジキニンB1受容体が含まれるので、本発明に従うB1アンタゴニストは、好ましくは中でも本明細書で引用される参照文献から明らかな通り、BK B1Rモジュレーションに反応性の状態又は疾患の処置/予防において有効である。従って本発明に従う化合物は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患(Stadnicki et al.著,Am.J.Physiol.Gastrointest Liver Physiol.289(2),2005年,G361−6;Devani et al.著,Am.J.Gastroenerol,97(8),2002年,2026−32;Devani et al.著,Dig.Liv.Disease,37(9),2005年,665−73)、過敏性腸症候群、腸炎、肝臓病、膵臓炎、胆のう疾患、胃腸管又は子宮の痙攣の処置のための平滑筋弛緩のような、しかしこれらに限られない炎症性疾患の処置/予防において有効である。それらを腎炎のような腎臓病、膀胱炎、間質性膀胱炎のような膀胱の疾患、ブドウ膜炎、網膜炎、緑内障のような眼疾患ならびに中耳炎のような耳の疾患において用いることもできる。それらを炎症性皮膚病、例えば乾癬、湿疹、アトピー性疾患、皮膚炎及びかゆみにおいて用いることもできる。化合物は関節及び骨の疾患、例えば若年又は成人発症関節炎(juvenile or adult onset rheumatoid arthritis)及び痛風性関節炎(Cassim
et al.著,Pharmacol.Ther.94,2002年,1−34;Sharma et al.著,Exp.Toxic Pathol.46,1994年,421−433;Brechter et al.著,Arthr.Rheum.56(3),2007年,910−923)、強直性脊椎炎、成人発症又は全身発症様小児発症若年性突発性関節炎(adult onset or pediatric onset like systemic onset juvenile idiopahtic arthritis)、スティル病、乾癬性関節炎及び変形性関節症において有効である。化合物は、熱傷、捻挫又は骨折と関連する浮腫、脳浮腫、閉鎖性頭部外傷及び血管性浮腫においても有効である。それらを糖尿病性血管症のような免疫障害、I型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管症、毛管後抵抗性(post capillary resistance)又はインスリット(insulits)と関連する糖尿病症候群、例えば高血糖症、利尿、たんぱく尿ならびに亜硝酸塩及びカリクレインの尿排泄の増加の処置に用いることができる。さらにそれらをCNS障害、例えば多発性硬化症、てんかん、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病、発作、パーキンソン病において用いることができる。それらを心臓血管病、例えばうっ血性心不全、心筋梗塞、全身性炎症反応症候群(systemic inflammatory response syndrome)(SIRS)、虚血−再灌流傷害及びアテローム性動脈硬化症において用いることもできる(Raidoo et al.著,Immunopharmacol,36(2−3),1997年,153−60;McLean et al.著,Cardiovasc.Res.48,2000年,194−210)。それらを脈管炎のような脈管障害、敗血症性ショック、抗循環血漿量減少及び/又は抗低血圧薬、閉鎖性頭部外傷、ガン、敗血症、歯肉炎、骨粗しょう症、良性前立腺過形成及び過活性膀胱(hyperactive bladder)において用いることもできる。さらに化合物を線維性疾患、例えばこれらに限られないが肺線維症、腎線維症、肝臓線維症、進行性硬化症及びクローン病における再発性狭窄形成の処置に用いることができる(Goldstein et sl.著,J.Biol.Chem.259(14),1984年,9263−8;Ricupero et al.著,J.Biol.Chem.275(17),2000年,12475−80;Romero et al.著,J.Biol.Chem.15,2005年,14378−14384)。
Since various diseases involve the bradykinin B1 receptor, the B1 antagonists according to the present invention are preferably treated / treated for conditions or diseases responsive to BK B1R modulation, as will be apparent from among the references cited herein, among others. Effective in prevention. Therefore, the compounds according to the present invention are suitable for inflammatory bowel diseases including Crohn's disease and ulcerative colitis (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest River Physiol. 289 (2), 2005, G361-6; et al., Am. J. Gastroeneol, 97 (8), 2002, 2026-32; Devani et al., Dig. Liv.Disease, 37 (9), 2005, 665-73), hypersensitivity. It is effective in the treatment / prevention of inflammatory diseases such as but not limited to bowel syndrome, enteritis, liver disease, pancreatitis, gallbladder disease, smooth muscle relaxation for the treatment of gastrointestinal or uterine spasms. They can also be used in kidney diseases such as nephritis, bladder diseases such as cystitis, interstitial cystitis, ocular diseases such as uveitis, retinitis, glaucoma and otic diseases such as otitis media . They can also be used in inflammatory skin diseases such as psoriasis, eczema, atopic diseases, dermatitis and itching. The compounds may be used in joint and bone diseases such as juvenile or adult onset rheumatoid arthritis and gouty arthritis (Cassim).
et al. Author, Pharmacol. Ther. 94, 2002, 1-34; Sharma et al. Author, Exp. Toxic Pathol. 46, 1994, 421-433; Brechter et al. Author, Arthr. Rheum. 56 (3), 2007, 910-923), ankylosing spondylitis, adult-onset or systemic-onset childhood-onset juvenile idiopathic arthritis, psoriasis, psoriasis, psoriasis Effective in arthritis and osteoarthritis. The compounds are also effective in edema associated with burns, sprains or fractures, brain edema, closed head trauma and angioedema. They are immune disorders such as diabetic angiopathy, type I diabetes, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic angiopathy, post-capillary resistance or insulits. ) Associated with diabetes syndromes such as hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased urinary excretion of nitrite and kallikrein. Furthermore, they can be used in CNS disorders such as multiple sclerosis, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease, stroke, Parkinson's disease. They can also be used in cardiovascular diseases such as congestive heart failure, myocardial infarction, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), ischemia-reperfusion injury and atherosclerosis (Raidoo et al , Immunopharmacol, 36 (2-3), 1997, 153-60; McLean et al., Cardiovasc. Res. 48, 2000, 194-210). Vascular disorders such as vasculitis, septic shock, anticirculating plasma volume reduction and / or antihypertensive drugs, closed head trauma, cancer, sepsis, gingivitis, osteoporosis, benign prostatic hyperplasia And can also be used in hyperactive bladders. In addition, the compounds can be used to treat recurrent stenosis formation in fibrotic diseases such as, but not limited to, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, liver fibrosis, progressive sclerosis and Crohn's disease (Goldstein et sl. , J. Biol. Chem. 259 (14), 1984, 9263-8; Ricpero et al., J. Biol. Chem. 275 (17), 2000, 12475-80; J. Biol. Chem. 15, 2005, 14378-14384).
それらは喘息、アトピー性もしくは非−アトピー性喘息、職業性喘息(occupational asthma)、運動−誘導気管支収縮、気管支炎、アルミニウム肺、炭粉症、石綿肺症、石粉症、腱毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ肺症(tabaccosis)及び綿肺症を含むじん肺症、気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、肺炎、アレルギー性鼻炎、血管神経性鼻炎及び胸膜炎における呼吸路の障害においても有効である。 They are asthma, atopic or non-atopic asthma, occupational asthma, exercise-induced bronchoconstriction, bronchitis, aluminum lung, charcoal, asbestosis, asbestosis, tendon loss, iron loss , Silicosis, pneumoconiosis including tabaccosis and pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease including emphysema, adult respiratory distress syndrome, pneumonia, allergic rhinitis, vasculopathy, and pleurisy It is also effective for other obstacles.
本発明に従うこれらの化合物を自己炎症性疾患、例えば家族性地中海熱(FMF)、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(tumor−necrosis factor receptor associated periodic syndrome)(TRAPS)、新生児発症多系炎症性疾患(neonatal onset multisystem inflammatory disease)(NOMID)、家族性寒冷じんましん(FCU)を含む家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、化膿性関節炎膿皮症壊疽性アクネ(pyogenic arthritis pyoderma gangrenosum acne)(PAPA)症候群及びマックル−ウェルズ病の処置に用いることもできる。 These compounds according to the present invention may be used for autoinflammatory diseases such as familial Mediterranean fever (FMF), tumor-necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS), neonatal-onset multisystem inflammatory Diseases (neonal onset multisystem indissemination disease) (NOMID), familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), including familial cold urticaria (FCU), pyogenic arthritis nematode pulmonary acne pulmonary acne ) It can also be used to treat syndromes and Maccle-Wells disease.
痛み
本出願内で、「痛み」という用語は、好ましくは中枢的又は末梢的に媒介される痛み(centrally and peripherally mediated pain)、脈管痛、内臓痛、炎症的に媒介される痛み、神経痛、関連痛、侵害受容性の痛み、反射性の痛み(reflectory pain)、心身的な痛み、急性の傷害、外傷又は骨、筋肉、組織、軟組織、臓器の手術により引き起こされるような急性の痛み、昆虫に噛まれた後の痛み、発作−後痛症候群、術後痛、進行性の疾患に関連する痛み及び慢性痛を包含するが、これらに限られない(Calixto et al.著,Br.J.Pharmacol.143,2004年,803−818;Chen et al.著,Expert Opin.Ther.Targets 11(1),2007年,21−35;Porreca et al.著,J.Pharmacol.Exp.Ther.318(1),2006年,195−205;Ferreira et al.著,J.Neurosc.25(9),2005年,2405−12;Conley et al.著,Eur.J.Pharm.527(1−3),2005年,44−51;Levy and Zochodne著,Pain 86(3),2000年,265−71;Yamaguchi−Sase et al.著,Inflamm.Res.52(4),2003年,164−9)。
Pain Within the present application, the term “pain” preferably refers to centrally and peripherally mediated pain, vascular pain, visceral pain, inflammatory mediated pain, neuralgia , Related pain, nociceptive pain , reflex pain, psychosomatic pain, acute injury, trauma or acute pain as caused by bone, muscle, tissue, soft tissue, organ surgery, insect Including, but not limited to, pain after biting, seizure-postpain syndrome, postoperative pain, pain associated with progressive disease, and chronic pain (see Calixto et al., Br. J. Pharmacol. 143, 2004, 803-818; Chen et al., Expert Opin. Ther. ets 11 (1), 2007, 21-35; Porreca et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 318 (1), 2006, 195-205; Ferreira et al., J. Neurosc. (9), 2005, 2405-12; Conley et al., Eur. J. Pharm. 527 (1-3), 2005, 44-51 ;, Levy and Zochodne, Pain 86 (3), 2000. 265-71; Yamaguchi-Sase et al., Inflamm.Res. 52 (4), 2003, 164-9).
本発明に従う化合物は、好ましくは、種々の起源の炎症性の痛み、例えば慢性関節リウマチ又は痛風、膵臓炎のような内臓痛、間質性膀胱炎、腎臓又は胆のう疝痛、ヘルペス後
神経痛のような神経障害性の痛み、複合局所痛症候群、幻視痛、歯根脱臼(root avulsions)、三叉神経痛、疼痛性外傷性単神経障害(painful traumatic mononeuropathy)、疼痛性多発神経障害、外陰痛、おそらくいずれかのレベルの末梢及び/又は中枢神経系における何らかの損傷により引き起こされる中心痛症候群(central pain syndrome)、乳房切断後症候群のような術後痛症候群、骨及び関節の痛み、繰り返し運動痛(repetitive motion pain)、歯痛、ガンの痛み、筋肉損傷及び線維筋肉痛のような筋膜痛、全身手術からのような周術期の痛み、慢性の痛み、月経困難症及び狭心症と関連する痛みを含むがこれらに限られない痛みの処置及び/又は予防においても有効である。さらにこれらの化合物は、好ましくは、背痛(back pain)、頭痛、群発生頭痛、予防的及び急性の使用を含む片頭痛、痛覚過敏及び熱に対して有効である。さらに、本発明の化合物は、全身的且つ監視される麻酔の間に使用するための鎮痛薬として有用である。
The compounds according to the invention are preferably inflammatory pain of various origins such as rheumatoid arthritis or gout, visceral pain such as pancreatitis, interstitial cystitis, kidney or gallbladder pain, postherpetic neuralgia, etc. Neuropathic pain, complex local pain syndrome, hallucinatory pain, root avulsion, trigeminal neuralgia, painful traumatic mononeuropathy, polyneuropathy, vulvar pain, possibly any Central pain syndrome caused by some damage in the peripheral and / or central nervous system, postoperative pain syndromes such as post-mastectomy syndrome, bone and joint pain, repetitive motion pain , Toothache, cancer pain Pain including, but not limited to, fascial pain such as muscle damage and fibromyalgia, perioperative pain such as from systemic surgery, chronic pain, pain associated with dysmenorrhea and angina It is also effective in the treatment and / or prevention. In addition, these compounds are preferably effective against back pain, headache, cluster headache, migraine including prophylactic and acute use, hyperalgesia and fever. Furthermore, the compounds of the present invention are useful as analgesics for use during general and monitored anesthesia.
診断及びさらに別の用途
本発明は、組織、好ましくは組織切片中のB1Rを位置確認するか、又は検出するための方法も提供し、その方法は、B1Rを含有すると推定される組織試料を、検出可能なように標識された本発明に従う化合物と、B1Rへの化合物の結合を許す条件下で接触させ、そして結合した化合物を検出することを含んでなる。そのような方法及びそれらのそれぞれの条件は当該技術分野における熟練者に既知であり、例えば実施例24に開示される放射性リガンド結合アッセイが含まれる。
Diagnosis and Further Uses The present invention also provides a method for localizing or detecting B1R in a tissue, preferably a tissue section, wherein the method comprises a tissue sample presumed to contain B1R, Contacting a detectably labeled compound according to the invention under conditions allowing the binding of the compound to B1R and detecting the bound compound. Such methods and their respective conditions are known to those skilled in the art and include, for example, the radioligand binding assay disclosed in Example 24.
本発明は、B1RへのDAKD又は他のB1Rリガンドの結合を阻害する方法も提供し、その方法は、本明細書に開示されるB1Rアンタゴニスト化合物を含有する溶液を、B1Rを発現する細胞と、B1RへのDAKD又は他の物質の結合を検出可能なまでに阻害する条件下で、且つそれに十分な量で接触させることを含む。そのような方法及びそれらのそれぞれの条件は、当該技術分野における熟練者に既知であり、例えば実施例25に開示されるカルシウム動態化アッセイが含まれる。 The present invention also provides a method of inhibiting the binding of DAKD or other B1R ligand to B1R, the method comprising a solution containing a B1R antagonist compound disclosed herein, and a cell expressing B1R; Contacting under sufficient conditions and in a sufficient amount to detect detectable binding of DAKD or other substance to B1R. Such methods and their respective conditions are known to those skilled in the art and include, for example, the calcium kinetic assay disclosed in Example 25.
本発明に従う化合物を診断薬として、又はその製造のために用いることも、本発明の範囲内であり、ここでそのような診断薬は、本明細書に開示されるような治療目的のために本発明の化合物が向き合うことができる疾患及び状態の診断用である。 It is also within the scope of the present invention to use a compound according to the present invention as or for the manufacture of a diagnostic agent, wherein such diagnostic agent is for therapeutic purposes as disclosed herein. It is for diagnosis of diseases and conditions that the compounds of the present invention can face.
種々の用途のために、本発明の化合物を同位体、蛍光又はルミネセンスマーカー、抗体又は抗体フラグメント、ナノボディー(nanobodies)、アプタマー(aptamers)、ペプチドなど、酵素又は酵素基質のような他のいずれかの親和性標識により標識することができる。これらの標識された本発明の化合物は、生きている患者又は他の材料中でBK受容体を特性化するために、生体内、生体外、試験管内及びその場で、例えば組織切片中でオートラジオグラフィーを介してBK受容体の位置をマッピングするために、ならびにポジトロン発光トモグラフィー(PET)画像法、シングルフォトン発光コンピューター連動トモグラフィー(SPECT)などにおけるラジオトレーサーとして有用である。標識された本発明に従う化合物を、治療、診断及び他の用途、例えば生体内及び試験管内における研究の道具において、特に本明細書に開示される用途において用いることができる。 For various applications, the compounds of the invention can be combined with isotopes, fluorescent or luminescent markers, antibodies or antibody fragments, nanobodies, aptamers, peptides, etc., any other enzyme or enzyme substrate such as It can be labeled with any affinity label. These labeled compounds of the invention can be used in vivo, in vitro, in vitro and in situ, for example in tissue sections, to characterize BK receptors in living patients or other materials. It is useful for mapping the position of the BK receptor via radiography, and as a radio tracer in positron emission tomography (PET) imaging, single photon emission computer linked tomography (SPECT), and the like. Labeled compounds according to the invention can be used in therapeutic, diagnostic and other applications, such as in vivo and in vitro research tools, particularly in the applications disclosed herein.
本発明に従う式(I)の化合物は、当該技術分野の現状において既知のB1Rアンタゴニストと比較して向上した性質、特に向上した選択性、低い毒性、低い薬剤薬剤相互作用、特に経口的投与に関する向上したバイオアベイラビリティー、向上した代謝安定性、ミクロソーム分解アッセイにおける向上した安定性及び向上した溶解性を有する。 The compounds of formula (I) according to the present invention have improved properties compared to the B1R antagonists known in the state of the art, in particular improved selectivity, lower toxicity, lower drug-drug interactions, especially with regard to oral administration Bioavailability, improved metabolic stability, improved stability in microsomal degradation assays and improved solubility.
ここで以下の実施例により本発明をさらに例示し、実施例から、本発明のさらに別の特
徴、態様及び利点を理解することができる。
The invention will now be further illustrated by the following examples, from which further features, aspects and advantages of the invention can be understood.
実施例
以下の実施例中で用いられる略語は、以下の通りである:
amuは、原子質量単位である。
ACNは、アセトニトリルである。
AgNO3は、硝酸銀である。
B1Rは、B1受容体である。
BKは、ブラジキニンである。
BSAは、ウシ血清アルブミンである。
conc.は、濃である。
DAKDは、des−Arg−10−カリジンである。
DCMは、ジクロロメタンである。
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンである。
DMAPは、4−N,N−ジメチルアミノピリジンである。
DMEMは、Dulbeccoの修正Eagle培地である。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドである。
DMSOは、ジメチルスルホキシドである。
EAは、酢酸エチルである。
FBSは、胎児ウシ血清(fetal bovine serum)である。
FCSは、胎児ウシ血清(fetal calf serum)である。
hは、時間である。
HATUは、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェートである。
HClは、塩酸である。
HEKは、ヒト胚腎臓である。
HEPESは、4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジンエタンスルホン酸である。
HOBtは、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
HPLCは、高性能液体クロマトグラフィーである。
K2CO3は、炭酸カリウムである。
ILは、インターロイキンである。
LiOHは、水酸化リチウムである。
NaClは、塩化ナトリウムである。
Na2CO3は、炭酸ナトリウムである。
Na2S2O3は、チオ硫酸ナトリウムである。
NaOHは、水酸化ナトリウムである。
NaHCO3は、炭酸水素ナトリウムである。
NH4Clは、塩化アンモニウムである。
NH4OHは、アンモニアである。
Pd(OAc)2は、酢酸パラジウム(II)である。
PBSは、リン酸塩−緩衝食塩水である。
PIPESは、ピペラジン−N,N’−ビス(2−エタンスルホン酸)である。
RPは、逆相である。
RTは、室温である。
sat.は、飽和である。
tBuは、tert.ブチルである。
TFAは、トリフルオロアセテート又はトリフルオロ酢酸である。
THFは、テトラヒドロフランである。
TPPは、Techno Plastic Products AGである。
WSCは、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩である。
EXAMPLES Abbreviations used in the following examples are as follows:
amu is an atomic mass unit.
ACN is acetonitrile.
AgNO 3 is silver nitrate.
B1R is a B1 receptor.
BK is bradykinin.
BSA is bovine serum albumin.
conc. Is dark.
DAKD is des-Arg-10-caridine.
DCM is dichloromethane.
DIPEA is diisopropylethylamine.
DMAP is 4-N, N-dimethylaminopyridine.
DMEM is Dulbecco's modified Eagle medium.
DMF is N, N-dimethylformamide.
DMSO is dimethyl sulfoxide.
EA is ethyl acetate.
FBS is fetal bovine serum.
FCS is fetal calf serum.
h is time.
HATU is 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluranium hexafluorophosphate.
HCl is hydrochloric acid.
HEK is a human embryonic kidney.
HEPES is 4-2-hydroxyethyl-1-piperazine ethanesulfonic acid.
HOBt is N-hydroxybenzotriazole.
HPLC is high performance liquid chromatography.
K 2 CO 3 is potassium carbonate.
IL is an interleukin.
LiOH is lithium hydroxide.
NaCl is sodium chloride.
Na 2 CO 3 is sodium carbonate.
Na 2 S 2 O 3 is sodium thiosulfate.
NaOH is sodium hydroxide.
NaHCO 3 is sodium bicarbonate.
NH 4 Cl is ammonium chloride.
NH 4 OH is ammonia.
Pd (OAc) 2 is palladium (II) acetate.
PBS is phosphate-buffered saline.
PIPES is piperazine-N, N′-bis (2-ethanesulfonic acid).
RP is in reverse phase.
RT is room temperature.
sat. Is saturated.
tBu is tert. Butyl.
TFA is trifluoroacetate or trifluoroacetic acid.
THF is tetrahydrofuran.
TPP is Techno Plastic Products AG.
WSC is (3-dimethylamino-propyl) -ethyl-carbodiimide hydrochloride.
材料及び方法
材料及び方法ならびに一般的な方法を以下の実施例によりさらに例示する:
溶媒:
溶媒は、規定される質で、さらなる精製なしで用いられた。アセトニトリル(勾配用等級(gradient grade),J.T.Baker);ジクロロメタン(合成用,Merck Eurolab);ジエチルエーテル(合成用,Merck Eurolab);N,N−ジメチルホルムアミド(LAB,Merck Eurolab);ジオキサン(合成用,Aldrich);メタノール(合成用,Merck Eurolab)。
Materials and Methods Materials and methods and general methods are further illustrated by the following examples:
solvent:
The solvent was used in defined quality and without further purification. Acetonitrile (gradient grade, JT Baker); dichloromethane (for synthesis, Merck Eurolab); diethyl ether (for synthesis, Merck Eurolab); N, N-dimethylformamide (LAB, Merck Eurolab); dioxane (For synthesis, Aldrich); methanol (for synthesis, Merck Eurolab).
水:
Milli−Q Plus,Millipore,脱イオン水。
water:
Milli-Q Plus, Millipore, deionized water.
化学品:
化学品は、文献の方法に従って、又はそれに類似して合成されたか、あるいはAdvanced ChemTech(Bamberg,Deutschland)、Sigma−Aldrich−Fluka(Deisenhofen,Germany)、Bachem(Heidelberg,Germany)、J.T.Baker(Phillipsburg,USA)、Lancaster(Muehlheim/Main,Germany)、Merck Eurolab(Darmstadt,Germany)、Neosystem(Strasbourg,France)、Novabiochem(Bad Soden,Germany,2003年からMerck Biosciences,Darmstadt,Germany)、Acros(Geel,Belgium,販売会社 Fisher Scientific GmbH,Schwerte,Germany)、Peptech(Cambridge,MA,USA)、Synthetech(Albany,OR,USA)、Pharmacore(High Point,NC,USA)及びAnaspec(San Jose,CA,USA)又は他の会社から購入し、さらなる精製なしで、指定される質において用いられた。
Chemicals:
The chemicals were synthesized according to or in analogy to literature methods, or Advanced ChemTech (Bamberg, Deutschland), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Germany), Bachem (Heidelberg, Germany. T. T. Baker (Phillipsburg, USA), Lancaster (Muehlheim / Main, Germany), Merck Euroc (Darmstadt, Germany), Neosystem (Strassburg, France), NovaBem (Mastheim, Germany, Germany). (Geel, Belgium, sales company Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Germany), Peptech (Cambridge, MA, USA), Syntechtech (Albany, OR, USA), Pharmacore (HighNC USA) A) and Anaspec (San Jose, CA, USA) or other companies and used in the specified quality without further purification.
異なると記載されなければ、濃度は容積パーセントとして示される。 Concentrations are given as volume percent unless stated otherwise.
RP−HPLC−MS分析:
分析的クロマトグラフィーのために、Hewlett Packard 1100−系(脱ガス器 G1322A,クォーターナリーポンプ G1311A,自動サンプルチェンジャー G1313A,カラムヒーター G 1316A,可変UV検出器 G1314A)を、ESI−MS(Finnigan LCQイオントラップ質量分析計)と一緒に用いた。“navigator version 1.1 sp1”ソフトウェア(finnigan)により、系を制御した。イオントラップにおける衝撃ガスとしてヘリウムを用いた。クロマトグラフィー分離のために、すべてのクロマトグラムの場合に30℃及び直線状勾配(25分間に及ぶ5−95%B,直線状,A:水中の0.05%TFA及びB:CH3CN中の0.05%TFA)を用いる0.3ml/分の流量において、RP−18−カラム(Vydac 218 TP5215,2.1x150mm,5μm,C18,プレカラムを有する300A(Merck))を用いた。λ=220nmにおいてUV検出を行った。保持時間(Rt)を十進法で示し(例えば1.9分=1分54秒)、それは質量分析計における検出を指す。注入とUV検出(HPLC)の間の不動時間(dead time)は1.65分であり、UV検出と質量検出の間の不動時間は0.21分であった。質量分析計の精度は、約±0.5amuであった。
RP-HPLC-MS analysis:
For analytical chromatography, a Hewlett Packard 1100-system (degasser G1322A, quaternary pump G1311A, automatic sample changer G1313A, column heater G1316A, variable UV detector G1314A) was used with ESI-MS (Finigan LCQ ion trap). Mass spectrometer). The system was controlled by “navigator version 1.1 sp1” software (finnigan). Helium was used as the impact gas in the ion trap. For chromatographic separation, in all chromatograms 30 ° C. and linear gradient (5-95% B over 25 minutes, linear, A: 0.05% TFA in water and B: CH 3 CN RP-18-column (Vydac 218 TP5215, 2.1 × 150 mm, 5 μm, C18, 300A with precolumn) (Merck)) at a flow rate of 0.3 ml / min using 0.05% TFA). UV detection was performed at λ = 220 nm. The retention time (R t ) is shown in decimal (eg, 1.9 minutes = 1 minute 54 seconds), which refers to detection in a mass spectrometer. The dead time between injection and UV detection (HPLC) was 1.65 minutes, and the dead time between UV detection and mass detection was 0.21 minutes. The accuracy of the mass spectrometer was about ± 0.5 amu.
5μlの注入により、9.5分内における95:5から5:95への直線状勾配(A:水中の0.05%TFA及びB:ACN中の0.05%TFA)を用いて、HPLC/MS分析を行った。RPカラムはPhenomenexからであった(Type Luna
C−18,3μm,50x2.00mm,流量 0.3ml,室温におけるHPLC);質量分析計:ThermoFinnigan Advantage及び/又はLCQ Classic(両方ともイオントラップ),ESIイオン化,イオントラップにおける衝撃ガスとしてヘリウムが働いた。ソフトウェアとしてExcalibur version 1.3及び/又は1.2を用いた。保持時間(Rt)を十進法で示す(例えば1.9分=1分54秒)。
With a 5 μl injection, using a 95: 5 to 5:95 linear gradient (A: 0.05% TFA in water and B: 0.05% TFA in ACN) in 9.5 minutes, HPLC / MS analysis was performed. The RP column was from Phenomenex (Type Luna
C-18, 3 μm, 50 × 2.00 mm, flow rate 0.3 ml, HPLC at room temperature); mass spectrometer: ThermoFinnigan Advantage and / or LCQ Classic (both ion traps), ESI ionization, helium works as bombardment gas in ion trap It was. Excalibur version 1.3 and / or 1.2 was used as software. The retention time (R t ) is shown in decimal (for example, 1.9 minutes = 1 minute 54 seconds).
調製的HPLC:
Vydac R18−RPカラムを用い、以下の勾配溶媒を用いて調製的HPLC分離を行った:H2O中の0.05%TFA及びB:CH3CN中の0.05%TFA。
Preparative HPLC :
Preparative HPLC separation was performed using a Vydac R18-RP column with the following gradient solvents: 0.05% TFA in H 2 O and B: 0.05% TFA in CH 3 CN.
化合物は、AutoNom version 2.2(Beilstein Informationssysteme Copyright 1988−1998,Beilstein Institut fuer Literatur der Organischen Chemie Beilstein Chemiedaten and Software GmbHに許可)を用いて命名された。 The compound was named AutoNom version 2.2 (Beilstein Information system Copyright 1988-1998, Beilstein Institute for Litter Organic Chemistry Chemistry Chem.).
化合物の製造:
有機合成の技術分野における熟練者に周知の複数の方法で、本発明の化合物を製造することができる。合成有機化学の技術分野において既知の合成法あるいは当該技術分野における熟練者により認識されるそれについての変形と一緒に、下記に記載する方法を用いて、本発明の化合物を合成することができる。好ましい方法は、下記に記載する方法を含むが、これらに限られない。下記で引用する参照文献のそれぞれは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
Compound production:
The compounds of the present invention can be prepared in a number of ways well known to those skilled in the art of organic synthesis. The compounds of the present invention can be synthesized using the methods described below, along with synthetic methods known in the art of synthetic organic chemistry or variations thereof recognized by those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, the methods described below. Each of the references cited below becomes the content of this specification by quoting.
以下の実施例で、式(I)の化合物の製造のための特定的な例を示す。他にことわらなければ、すべての出発材料及び試薬は、標準的な市販の銘柄のものであり且つさらなる精製なしで用いられるか、あるいは慣例的な方法によりそのような材料から容易に製造される。有機合成の技術分野における熟練者は、本発明が包含する化合物の製造のために用いられる出発材料及び追加の段階を含む反応条件を変えることができることを認識するであろう。 The following examples show specific examples for the preparation of compounds of formula (I). Unless otherwise noted, all starting materials and reagents are of standard commercial grade and are used without further purification or are readily prepared from such materials by routine methods . Those skilled in the art of organic synthesis will recognize that the reaction conditions including the starting materials and additional steps used for the preparation of the compounds encompassed by the present invention can be varied.
(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミド(化合物1)の合成 (R) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -amide ( Synthesis of compound 1)
方法1:
A.(R)−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
(R)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン塩酸塩(2.50g,10.5
7ミリモル)を、ACN(40mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(2.77g,12.68ミリモル)及びトリエチルアミン(3.24mL,23.25ミリモル)の撹拌された溶液に分けて加えた。室温で18時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(n−ヘキサン/EA 4:1を用いて溶離)、表題化合物を与えた。MS(m/z):230.0[M+H+−OtBu]
Method 1:
A. (R)-[1- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester (R) -1- (4-Bromo-phenyl) -ethylamine hydrochloride (2.50 g, 10.5)
7 mmol) was added in portions to a stirred solution of di-tert-butyl dicarbonate (2.77 g, 12.68 mmol) and triethylamine (3.24 mL, 23.25 mmol) in ACN (40 mL). . After stirring at room temperature for 18 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 4: 1) to give the title compound. MS (m / z): 230.0 [M + H + -OtBu]
B.(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸 メチルエステル
無水DMSO(25mL)中の(R)−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.18g,10.58ミリモル)、1,4−ビス−(ジフェニルホスフィノ)ブタン(0.32g,0.74ミリモル)及びPd(OAc)2(0.16g,0.74ミリモル)の撹拌された懸濁液に、窒素の雰囲気下でトリエチルアミン(8.85mL,63.46ミリモル)及び無水メタノール(10mL)を加えた。一酸化炭素の雰囲気下に70℃において48時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をEA(200mL)と飽和NaHCO3溶液(200mL)に分配した。EA(2x200mL)を用いて水層を抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(n−ヘキサン/EA 19:1を用いて溶離)、表題化合物を与えた。MS(m/z):208.2[M+H+−OtBu]
B. (R) -4- (1-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl) -benzoic acid methyl ester (R)-[1- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -carbamic acid in anhydrous DMSO (25 mL) tert -Butyl ester (3.18 g, 10.58 mmol), 1,4-bis- (diphenylphosphino) butane (0.32 g, 0.74 mmol) and Pd (OAc) 2 (0.16 g, 0.74) To a stirred suspension of (mmol) was added triethylamine (8.85 mL, 63.46 mmol) and anhydrous methanol (10 mL) under a nitrogen atmosphere. After stirring at 70 ° C. for 48 hours under an atmosphere of carbon monoxide, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EA (200 mL) and saturated NaHCO 3 solution (200 mL). After extracting the aqueous layer with EA (2 × 200 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 19: 1) to give the title compound. MS (m / z): 208.2 [M + H <+ > - OtBu]
C.(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸
ジオキサン(25mL)中の(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸 メチルエステル(1.16g,4.16ミリモル)及びLiOH(H2O中の1M溶液,25mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、EA(150mL)を加えた。1N HCl溶液の添加により、水層のpHを4に調整し、EA(2x150mL)を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られる表題化合物を、精製なしで次の反応に用いた。MS(m/z):209.9[M+H+−OtBu]
C. (R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -benzoic acid (R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -benzoic acid methyl ester (1) in dioxane (25 mL) .16 g, 4.16 mmol) and a mixture of LiOH (1M solution in H 2 O, 25 mL) was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated in vacuo and EA (150 mL) was added. The pH of the aqueous layer was adjusted to 4 by addition of 1N HCl solution and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 150 mL). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting title compound was used in the next reaction without purification. MS (m / z): 209.9 [M + H + -OtBu]
D.(R)−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
DCM/DMF 9:1(10mL)中の(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸(0.83g,3.14ミリモル)、WSC(0.72g,3.76ミリモル)、HOBt(0.51g,3.76ミリモル)及びトリエチルアミン(2.19mL,15.68ミリモル)の撹拌された溶液に、2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン(0.76mL,6.27ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(n−ヘキサン/EA 4:1を用いて溶離)、表題化合物を与えた。MS(m/z):347.0[M+H+]
D. (R)-{1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester in DCM / DMF 9: 1 (10 mL) (R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -benzoic acid (0.83 g, 3.14 mmol), WSC (0.72 g, 3.76 mmol), HOBt (0.51 g, To a stirred solution of 3.76 mmol) and triethylamine (2.19 mL, 15.68 mmol) was added 2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine (0.76 mL, 6.27 mmol). After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 4: 1) to give the title compound. MS (m / z): 347.0 [M + H <+ >]
E.(R)−[4−(1−アミノ−エチル)−フェニル]−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
DCM(45mL)中の(R)−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.56g,1.62ミリモル)及びTFA(5mL)の溶液を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(50mL)と1N NaOH溶液(50mL)に分配した。DCM(2x50mL)を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を与えた。MS(m/z):247.2[M+H+]
E. (R)-[4- (1-Amino-ethyl) -phenyl]-(2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone (R)-{1- in DCM (45 mL) [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (0.56 g, 1.62 mmol) and a solution of TFA (5 mL) Was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between DCM (50 mL) and 1N NaOH solution (50 mL). After extraction of the aqueous layer with DCM (2 × 50 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound. MS (m / z): 247.2 [M + H <+ >]
F.(R)−(1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸
tert−ブチルエステル
DMF(1mL)中の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸(9.8mg,0.049ミリモル)、WSC(9.3mg,0.049ミリモル)、HOBt(6.6mg,0.049ミリモル)及びN−メチルモルホリン(22.3μL,0.203ミリモル)の撹拌された溶液に、(R)−[4−(1−アミノ−エチル)−フェニル]−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(10.0mg,0.041ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物を逆相HPLCにより、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いて精製し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):429.9[M+H+]
F. (R)-(1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -carbamic acid tert-butyl ester DMF ( 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarboxylic acid (9.8 mg, 0.049 mmol), WSC (9.3 mg, 0.049 mmol), HOBt (6.6 mg, 0.049 mmol) in 1 mL) And N-methylmorpholine (22.3 μL, 0.203 mmol) in (R)-[4- (1-amino-ethyl) -phenyl]-(2,5-cis / trans-dimethyl). -Pyrrolidin-1-yl) -methanone (10.0 mg, 0.041 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 429.9 [M + H + ]
G.(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド
DCM(900μL)中の(R)−(1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(8.0mg,0.019ミリモル)及びTFA(100μL)の溶液を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):330.0[M+H+]
G. (R) -1-Amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -amide in DCM (900 μL) R)-(1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -carbamic acid tert-butyl ester (8. A solution of 0 mg, 0.019 mmol) and TFA (100 μL) was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 330.0 [M + H <+ >]
H.(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミド
(1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成に従って、(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド(10.0mg,0.030ミリモル)をピリミジン−5−カルボン酸(4.5mg,0.036ミリモル)と反応させ、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):436.1[M+H+]
H. (R) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -amide ( 1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -carbamic acid tert-butyl ester according to the synthesis of (R) -1-Amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -amide (10.0 mg, 0.030 mmol) Was reacted with pyrimidine-5-carboxylic acid (4.5 mg, 0.036 mmol) to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 436.1 [M + H <+ >]
方法2:
文献に基づいて反応A−Dを行った(Dickins et al.著,Chem.Eur.J.5,1999年,1095−1105)。
Method 2:
Reaction AD was carried out based on the literature (Dickins et al., Chem. Eur. J. 5, 1999, 1095-1105).
A.(R)−N−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−アセトアミド
ジエチルエーテル(750mL)中の(R)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(5.00g,25.0ミリモル)及びトリエチルアミン(4.53mL,32.5ミリモル)の撹拌された溶液に、塩化アセチル(2.13mL,30.0ミリモル)を−15℃で滴下した。反応混合物が2時間かけて室温に温まるのを許し、次いで500mLの水中に注いだ。有機層を0.1N HCl溶液(1x500mL)及び水(1x500mL)で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を与えた。MS(m/z):243.8[M+H+]
A. (R) -N- [1- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -acetamide (R) -1- (4-Bromo-phenyl) -ethylamine (5.00 g, 25. 25) in diethyl ether (750 mL). To a stirred solution of 0 mmol) and triethylamine (4.53 mL, 32.5 mmol) was added acetyl chloride (2.13 mL, 30.0 mmol) dropwise at −15 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2 hours and then poured into 500 mL of water. The organic layer was washed with 0.1N HCl solution (1 × 500 mL) and water (1 × 500 mL), dried over K 2 CO 3 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound. MS (m / z): 243.8 [M + H <+ >]
B.(R)−N−[1−(4−シアノ−フェニル)−エチル]−アセトアミド
無水DMF(30mL)中の(R)−N−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−アセトアミド(3.47g,14.3ミリモル)の撹拌された溶液に、窒素の雰囲気下でシアン化銅(I)(2.70g,30.1ミリモル)を加えた。180℃で終夜撹拌し
た後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を6N HCl溶液(60mL)中に注意深く注いだ。DCM(3x100mL)を用いて水層を抽出した。有機層を水(1x100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を与えた。MS(m/z):188.9[M+H+]
B. (R) -N- [1- (4-Cyano-phenyl) -ethyl] -acetamide (R) -N- [1- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -acetamide in anhydrous DMF (30 mL) To a stirred solution of 3.47 g, 14.3 mmol) was added copper (I) cyanide (2.70 g, 30.1 mmol) under an atmosphere of nitrogen. After stirring at 180 ° C. overnight, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was carefully poured into 6N HCl solution (60 mL). The aqueous layer was extracted with DCM (3 × 100 mL). The organic layer was washed with water (1 × 100 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound. MS (m / z): 188.9 [M + H <+ >]
C.(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸
6N HCl溶液(27mL)中の(R)−N−[1−(4−シアノ−フェニル)−エチル]−アセトアミド(1.67g,8.87ミリモル)の溶液を120℃で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥して表題化合物をHCl塩として与えた。MS(m/z):165.9[M+H+]
C. (R) -4- (1-Amino-ethyl) -benzoic acid (R) -N- [1- (4-cyano-phenyl) -ethyl] -acetamide (1.67 g, in 6N HCl solution (27 mL). 8.87 mmol) was stirred at 120 ° C. overnight. The solvent was removed in vacuo and the solid was washed with diethyl ether, filtered and dried to give the title compound as the HCl salt. MS (m / z): 165.9 [M + H <+ >]
D.(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸 メチルエステル
メタノール(25mL)中の(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸(1.79g,8.87ミリモル)の撹拌された溶液に、3滴の濃HClを加えた。混合物を85℃で3時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、表題化合物をHCl塩として与えた。MS(m/z):179.8[M+H+]
D. (R) -4- (1-Amino-ethyl) -benzoic acid methyl ester (R) -4- (1-amino-ethyl) -benzoic acid (1.79 g, 8.87 mmol) in methanol (25 mL) To the stirred solution of was added 3 drops of concentrated HCl. After the mixture was stirred at 85 ° C. for 3 h, the solvent was removed in vacuo to give the title compound as the HCl salt. MS (m / z): 179.8 [M + H <+ >]
E.(R)−4−{1−[(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸 メチルエステル
(R)−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成に従って、(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸 メチルエステル(420mg,2.34ミリモル)を1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸(560mg,2.81ミリモル)と反応させ、(R)−4−{1−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸 メチルエステルを与えた。(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドの合成に従って、tert−ブチルエステル(103mg,0.284ミリモル)をTFAで処理し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):262.9[M+H+]
E. (R) -4- {1-[(1-Amino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid methyl ester (R)-{1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl) -Pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester according to the synthesis of (R) -4- (1-amino-ethyl) -benzoic acid methyl ester (420 mg, 2.34 mmol) Is reacted with 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarboxylic acid (560 mg, 2.81 mmol) to give (R) -4- {1-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarbonyl) -amino. ] -Ethyl} -benzoic acid methyl ester. According to the synthesis of (R) -1-amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -amide, tert-butyl The ester (103 mg, 0.284 mmol) was treated with TFA to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 262.9 [M + H <+ >]
F.(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステル
DMF(2mL)中のピリミジン−5−カルボン酸(42.3mg,0.341ミリモル)、HATU(129.6mg,0.341ミリモル)及びDIPEA(247.3μL,1.420ミリモル)の撹拌された溶液に、(R)−4−{1−[(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸 メチルエステル(74.5mg,0.284ミリモル)を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEA(30mL)と飽和NaHCO3溶液(50mL)に分配した。EA(2x30mL)を用いて水層を抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を与え、それをさらなる精製なしで次の反応に用いた。MS(m/z):368.9[M+H+]
F. (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester pyrimidine-5 in DMF (2 mL) To a stirred solution of carboxylic acid (42.3 mg, 0.341 mmol), HATU (129.6 mg, 0.341 mmol) and DIPEA (247.3 μL, 1.420 mmol) was added (R) -4- { 1-[(1-Amino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid methyl ester (74.5 mg, 0.284 mmol) was added. After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EA (30 mL) and saturated NaHCO 3 solution (50 mL). After extracting the aqueous layer with EA (2 × 30 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound without further purification. Used for reaction. MS (m / z): 368.9 [M + H <+ >]
G.(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミド
(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸の合成に従って、(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステル(192mg,0.521ミリモル)をLiOHと反応させ、(R)−4−[1−({1−[(ピ
リミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸を与えた。続く(R)−(1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成に従う2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジンとの反応は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):436.1[M+H+]
G. (R) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -amide ( According to the synthesis of R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -benzoic acid, (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropane Carbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester (192 mg, 0.521 mmol) is reacted with LiOH to give (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino]. ] -Cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid. Followed by (R)-(1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -carbamic acid tert-butyl ester Reaction with 2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine following synthesis gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 436.1 [M + H <+ >]
(R)−N−{1−[1−(4−ジイソプロピルカルバモイル−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド(化合物43の合成) (R) -N- {1- [1- (4-Diisopropylcarbamoyl-phenyl) -ethylcarbamoyl] -cyclopropyl} -5-trifluoromethyl-nicotinamide (Synthesis of Compound 43)
A.(R)−4−{1−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸 メチルエステル
(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸 メチルエステル(1.03g,4.77ミリモル)を1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸(0.80g,3.97ミリモル)と反応させた。粗化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 3:7を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):362.7[M+H+]
A. (R) -4- {1-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid methyl ester (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine According to the synthesis of -5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester, (R) -4- (1-amino-ethyl) -benzoic acid methyl ester (1.03 g , 4.77 mmol) was reacted with 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarboxylic acid (0.80 g, 3.97 mmol). The crude compound was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 3: 7) to give the title compound. MS (m / z): 362.7 [M + H + ]
B.(R)−4−{1−[(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−N,N−ジイソプロピル−ベンズアミド
(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸の合成に従って、(R)−4−{1−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸 メチルエステル(423mg,1.17ミリモル)をLiOHと反応させ、(R)−4−{1−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸を与えた。(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、安息香酸(59.6mg,0.171ミリモル)をジイソプロピル−アミン(71.9μL,0.513ミリモル)と反応させた。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗化合物の精製及び続く(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドの合成に従うTFAとの反応は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):332.0[M+H+]
B. (R) -4- {1-[(1-Amino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -N, N-diisopropyl-benzamide (R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -According to the synthesis of benzoic acid, (R) -4- {1-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid methyl ester (423 mg, 1.17 mmol) is obtained. Reaction with LiOH gave (R) -4- {1-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid. (R) -4- [1-({1-[(Pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid According to the synthesis of methyl ester, benzoic acid (59.6 mg , 0.171 mmol) was reacted with diisopropyl-amine (71.9 μL, 0.513 mmol). Purification of the crude compound by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA followed by (R) -1-amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans Reaction with TFA following the synthesis of -dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -amide gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 332.0 [M + H <+ >]
C.(R)−N−{1−[1−(4−ジイソプロピルカルバモイル−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(1.00g,4.42ミリモル)を一酸化炭素と反応させ、5−トリフルオロメチル−ニコチン酸
メチルエステルを与えた。(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸の合成に従うメチルエステルの加水分解及び続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従う安息香酸(4.80mg,0.025ミリモル)の(R)−4−{1−[(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−N,N−ジイソプロピル−ベンズアミド(4.20mg,0.013ミリモル)との反応は、表題化合物をTFA塩として与えた(0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗化合物の精製)。MS(m/z):505.1[M+H+]
C. (R) -N- {1- [1- (4-Diisopropylcarbamoyl-phenyl) -ethylcarbamoyl] -cyclopropyl} -5-trifluoromethyl-nicotinamide (R) -4- (1-tert-butoxycarbonyl According to the synthesis of amino-ethyl) -benzoic acid methyl ester, 3-bromo-5-trifluoromethyl-pyridine (1.00 g, 4.42 mmol) is reacted with carbon monoxide to give 5-trifluoromethyl-nicotinic acid. The methyl ester was given. Hydrolysis of the methyl ester following the synthesis of (R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -benzoic acid followed by (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl ) -Amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid According to the synthesis of methyl ester, benzoic acid (4.80 mg, 0.025 mmol) of (R) -4- {1-[(1-amino Reaction with -cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -N, N-diisopropyl-benzamide (4.20 mg, 0.013 mmol) gave the title compound as a TFA salt (containing 0.1% TFA). Purification of the crude compound by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water). MS (m / z): 505.1 [M + H <+ >]
(R)−N−{1−[1−(4−ジイソプロピルカルバモイル−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物44の合成) (R) -N- {1- [1- (4-Diisopropylcarbamoyl-phenyl) -ethylcarbamoyl] -cyclopropyl} -3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide (Synthesis of Compound 44)
(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、(R)−4−{1−[(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−N,N−ジイソプロピル−ベンズアミド(4.2mg,0.013ミリモル)を3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(5.3mg,0.025ミリモル)と反応させた。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗化合物の精製は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):522.1[M+H+] According to the synthesis of (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester, (R) -4- {1-[(1-Amino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -N, N-diisopropyl-benzamide (4.2 mg, 0.013 mmol) was converted to 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoic acid. (5.3 mg, 0.025 mmol). Purification of the crude compound by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA gave the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 522.1 [M + H <+ >]
(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−((2R,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミド(化合物45)の合成 (R) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4-((2R, 5S) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl)- Synthesis of amide (compound 45)
文献に基づいて反応A−Cを行った(Katritzky et al.著,J.Org.Chem.64,1999年,1979−1985)。 Reaction AC was performed based on the literature (Katritzky et al., J. Org. Chem. 64, 1999, 1979-1985).
A.(3S,5R,7aR)−5−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−フェニル[2,1−b]オキサゾロピロリジン
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(2.94mL,22.7ミリモル)及び0.1N HCl(90mL)の混合物を1時間還流させ、次いで室温に冷ました。冷まされた混合物に、DCM(220mL)中のベンゾトリアゾール(2.70g,22.7ミリモル)及び(S)−(+)−2−アミノ−2−フェニル−エタノール(3.11g,22.7ミリモル)の溶液を加え、それを次いで終夜撹拌した。反応混合物を2N NaOH(3x70mL)及び水(2x70mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒の除去の後、残留物をEAから再結晶し、表題化合物を与えた。1H NMR δ 2.20−2.26(m,1H),2.55−2.57(m,3H),3.61−3.68(m,1H),4.44−4.45(m,2H),5.16−5.17(m,1H),5.90−5.94(m,1H),7.03−7.08(m,5H),7.21−7.26(m,2H),7.44−7.46(d,J=7Hz,1H),7.90−7.93(d,J=7Hz,1H)
A. (3S, 5R, 7aR) -5- (benzotriazol-1-yl) -3-phenyl [2,1-b] oxazolopyrrolidine 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (2.94 mL, 22.7 mmol) and 0 A mixture of .1N HCl (90 mL) was refluxed for 1 hour and then cooled to room temperature. To the cooled mixture was added benzotriazole (2.70 g, 22.7 mmol) and (S)-(+)-2-amino-2-phenyl-ethanol (3.11 g, 22. 7 mmol) was added and it was then stirred overnight. The reaction mixture was washed with 2N NaOH (3 × 70 mL) and water (2 × 70 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and filtered. After removal of the solvent, the residue was recrystallized from EA to give the title compound. 1 H NMR δ 2.20-2.26 (m, 1H), 2.55-2.57 (m, 3H), 3.61-3.68 (m, 1H), 4.44-4.45 (M, 2H), 5.16-5.17 (m, 1H), 5.90-5.94 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 5H), 7.21-7 .26 (m, 2H), 7.44-7.46 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.90-7.93 (d, J = 7 Hz, 1H)
B.(2S)−(2−(2R,5S)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリル−2−フェニルエタン−1−オール
乾燥THF(33mL)中の(3S,5R,7aR)−5−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−フェニル[2,1−b]オキサゾロピロリジン(500mg,1.63ミリモル)の撹拌された溶液に、窒素下でメチルマグネシウムブロミドの溶液(ジエチルエーテル中の3M,2.20mL,6.53ミリモル)を0℃で滴下した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を2N NaOH(3x40mL)及び水(2x40mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 19:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):220.0[M+H+]
B. (2S)-(2- (2R, 5S) -2,5-Dimethyltetrahydro-1H-1-pyrrolyl-2-phenylethane-1-ol (3S, 5R, 7aR) -5 in dry THF (33 mL) To a stirred solution of-(benzotriazol-1-yl) -3-phenyl [2,1-b] oxazolopyrrolidine (500 mg, 1.63 mmol) was added a solution of methylmagnesium bromide in diethyl ether under nitrogen. 3M, 2.20 mL, 6.53 mmol) was added dropwise at 0 ° C. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was washed with 2N NaOH (3 × 40 mL) and water (2 × 40 mL) .The organic layer was Na 2 SO 4. Dried over, filtered and concentrated in vacuo The residue was flash chromatographed on silica gel (eluted with n-hexane / EA 19: 1) More purified,. MS gave the title compound (m / z): 220.0 [ M + H +]
C.(2R,5S)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリジニウムクロリド
(2S)−(2−(2R,5S)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリル−2−フェニルエタン−1−オール(100mg,0.46ミリモル)をメタノール(9mL)中に溶解した。触媒として炭素上の10%パラジウムのカートリッジを含有するThales H−Cube(R) フローハイドロジェネーター(flow hydrogenator)(Thales Nanotechnology,H−1031 Budapest,Zahony utca 7(Graphisoft Park),Hungary.Website:http://www.thalesnano.com)を用い、溶液を連続流水素化に供した。10バールの圧力下に室温で水素化を行った。生成物の溶液を、室温で30分間撹拌しながら、20滴の濃HClで処理した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られる生成物をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物をHCl塩として与えた。MS(m/z):100.00[M+H+]
C. (2R, 5S) -2,5-dimethyltetrahydro-1H-1-pyrrolidinium chloride (2S)-(2- (2R, 5S) -2,5-dimethyltetrahydro-1H-1-pyrrolyl-2-phenyl ethane-1-ol (100 mg, 0.46 mmol) Thales H-Cube containing cartridge 10% palladium on carbon as a. catalyst dissolved in methanol (9mL) (R) flow Hydrogenics transilluminator (flow hydrogenator ) (Thales Nanotechnology, H-1031 Budapest, Zahony utca 7 (Graphissoft Park), Hungary. Website: http://www.thalesano.com). Hydrogenation was carried out at room temperature under pressure of bar The product solution was treated with 20 drops of concentrated HCl with stirring at room temperature for 30 minutes The solvent was evaporated in vacuo and the resulting product was diluted with diethyl Washing with ether gave the title compound as the HCl salt, MS (m / z): 100.00 [M + H + ].
D.(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−((2R,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミド
(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、(R)−4−{1−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸(30mg,0.086ミリモル)を(2R,5S)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリジニウムクロリド(23mg,0.172ミリモル)と反応させ、(R)−(1−{1−[4−((2R,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクプロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを与えた。続く(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル
−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドの合成に従うTFAとの反応は、(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−((2R,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドを与えた。続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従うピリミジン−5−カルボン酸との反応及び0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗生成物の精製は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):436.1[M+H+]
D. (R) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4-((2R, 5S) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl)- Amide (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid according to the synthesis of methyl ester (R) -4 -{1-[(1-tert-Butoxycarbonylamino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid (30 mg, 0.086 mmol) was added to (2R, 5S) -2,5-dimethyltetrahydro-1H Reaction with -1-pyrrolidinium chloride (23 mg, 0.172 mmol) gives (R)-(1- {1- [4-((2R, 5S) -2,5-dimethyl). - pyrrolidine-1-carbonyl) - phenyl] - ethylcarbamoyl} - Shikupuropiru) - give carbamic acid tert- butyl ester. (R) -1-Amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -amide with TFA following synthesis The reaction gives (R) -1-amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4-((2R, 5S) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -amide. It was. Pyrimidine-5-carboxylic acid following the synthesis of (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester And purification of the crude product by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA gave the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 436.1 [M + H <+ >]
(R)−N−(1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物55)の合成 (R) -N- (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl)- Synthesis of 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide (compound 55)
(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、(R)−4−{1−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸(60mg,0.17ミリモル)を2,5−シス/トランス−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール(33mg,0.34ミリモル)と反応させ、(R)−(1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを与えた。続く(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドの合成に従うTFAとの反応は、(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドを与えた。続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸
メチルエステルの合成に従う3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸との反応及び0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗化合物の精製は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):518.2[M+H+]
According to the synthesis of (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester, (R) -4- {1-[(1-tert-Butoxycarbonylamino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid (60 mg, 0.17 mmol) was added to 2,5-cis / trans-dimethyl-2,5-dihydro. -1H-pyrrole (33 mg, 0.34 mmol) and (R)-(1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-2,5-dihydro-pyrrole-1- Carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -carbamic acid tert-butyl ester was obtained. (R) -1-Amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -amide with TFA following synthesis The reaction is (R) -1-amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-2,5-dihydro-pyrrole-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -The amide was given. The following (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester follows the synthesis of 3-fluoro-5- Purification of the crude compound by reverse phase HPLC using a reaction with trifluoromethyl-benzoic acid and a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 518.2 [M + H <+ >]
(R,S)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミド(化合物60)の合成 (R, S) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-phenyl] -ethylcarbamoyl}- Synthesis of cyclopropyl) -amide (compound 60)
A.3−フルオロ−4−メチル−安息香酸 メチルエステル
メタノール(24mL)中の3−フルオロ−4−メチル−安息香酸(1.11g,7.20ミリモル)の撹拌溶液に、クロロ−トリメチル−シラン(3.64mL,28.8ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサンを用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。GC/MS(m/z):168.0
文献に基づいて反応Bを行った(Gauuan et al.著,Bioorg.Med.Chem.10,2002年,3013−3021)。
A. 3-Fluoro-4-methyl-benzoic acid methyl ester To a stirred solution of 3-fluoro-4-methyl-benzoic acid (1.11 g, 7.20 mmol) in methanol (24 mL) was added chloro-trimethyl-silane (3 .64 mL, 28.8 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane) to give the title compound. GC / MS (m / z): 168.0
Reaction B was performed based on literature (Gauuan et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 2002, 3013-3021).
B.3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステル
テトラクロロメタン(36mL)中の3−フルオロ−4−メチル−安息香酸 メチルエステル(500mg,2.97ミリモル)、1−ブロモ−ピロリジン−2,5−ジオン(1.73g,8.33ミリモル)及び過酸化ベンゾイル(53.1mg,0.47ミリモル)の懸濁液を、80℃で終夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をEA(150mL)と水(100mL)に分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液(1x100mL)、水(1x100mL)及び飽和NaCl溶液(1x100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物、4−ブロモメチル−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステルと4−ジブロモメチル−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステルの混合物を、さらなる精製なしで続く段階において用いた。残留物(50mg,0.30ミリモル)をアセトン(2mL)及び水(0.4mL)中に溶解し、AgNO3(171mg,0.87ミリモル)を加えた。フラスコをアルミニウム箔で覆い、AgNO3の分解を避けた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物の濾過及び溶媒の蒸発の後、残留物をEA(30mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)に分配した。有機層を水(1x15mL)及び飽和NaCl溶液(1x15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を与えた。GC/MS(m/z):182.2
B. 3-Fluoro-4-formyl-benzoic acid methyl ester 3-Fluoro-4-methyl-benzoic acid methyl ester (500 mg, 2.97 mmol), 1-bromo-pyrrolidine-2,5 in tetrachloromethane (36 mL) After stirring a suspension of dione (1.73 g, 8.33 mmol) and benzoyl peroxide (53.1 mg, 0.47 mmol) at 80 ° C. overnight, the mixture was concentrated in vacuo to give a residue Was partitioned between EA (150 mL) and water (100 mL). The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution (1 × 100 mL), water (1 × 100 mL) and saturated NaCl solution (1 × 100 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. A mixture of the residue, 4-bromomethyl-3-fluoro-benzoic acid methyl ester and 4-dibromomethyl-3-fluoro-benzoic acid methyl ester, was used in the subsequent step without further purification. The residue (50 mg, 0.30 mmol) was dissolved in acetone (2 mL) and water (0.4 mL) and AgNO 3 (171 mg, 0.87 mmol) was added. The flask was covered with aluminum foil to avoid decomposition of AgNO 3 . The mixture was stirred at room temperature overnight. After filtration of the mixture and evaporation of the solvent, the residue was partitioned between EA (30 mL) and saturated NaHCO 3 solution (15 mL). The organic layer was washed with water (1 × 15 mL) and saturated NaCl solution (1 × 15 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound. GC / MS (m / z): 182.2
C.(R,S)−3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸 メチルエステル
乾燥THF(10mL)中の3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステル(450mg,2.47ミリモル)の撹拌溶液に、窒素下に−80℃において、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M溶液,0.99mL,2.96ミリモル)を滴下した。80分間撹拌した後、5mLの2M HCl溶液を加え、混合物が室温に温まるのを許した。飽和NaCl溶液を加え(100mL)、混合物をEA(4x100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 6:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。GC/MS(m/z):198.2
C. (R, S) -3-Fluoro-4- (1-hydroxy-ethyl) -benzoic acid methyl ester 3-Fluoro-4-formyl-benzoic acid methyl ester (450 mg, 2.47 mmol) in dry THF (10 mL). ) Was added dropwise at −80 ° C. under nitrogen at −80 ° C. with methylmagnesium bromide (3M solution in diethyl ether, 0.99 mL, 2.96 mmol). After stirring for 80 minutes, 5 mL of 2M HCl solution was added, allowing the mixture to warm to room temperature. Saturated NaCl solution was added (100 mL) and the mixture was extracted with EA (4 × 100 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 6: 1) to give the title compound. GC / MS (m / z): 198.2
D.(R,S)−4−(1−アジド−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステル
メタンスルホニルクロリド(120μL,1.55ミリモル)を500μLのDCM中
に溶解し、次いでDCM(4mL)中の(R,S)−3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸 メチルエステル(154mg,0.78ミリモル)、DMAP(4.7mg,0.04ミリモル)及びトリエチルアミン(1.08mL,7.77ミリモル)の撹拌された溶液に0℃で滴下した。0℃で30分間撹拌した後、10mLの水を加え、混合物をDCM(3x50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シス/トランス−3−フルオロ−4−(1−メタンスルホニルオキシ−エチル)−安息香酸 メチルエステルを与え、それをさらなる精製なしで続く段階において用いた。残留物をACN(4mL)中のナトリウムアジド(204mg,4.66ミリモル)と一緒に、60℃で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をDCM(50mL)と水(50mL)に分配した。水層をDCM(2x20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 9:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。GC/MS(m/z):223.0
D. (R, S) -4- (1-Azido-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester Methanesulfonyl chloride (120 μL, 1.55 mmol) was dissolved in 500 μL DCM and then in DCM (4 mL). Of (R, S) -3-fluoro-4- (1-hydroxy-ethyl) -benzoic acid methyl ester (154 mg, 0.78 mmol), DMAP (4.7 mg, 0.04 mmol) and triethylamine (1. (08 mL, 7.77 mmol) was added dropwise at 0 ° C. to the stirred solution. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, 10 mL of water was added and the mixture was extracted with DCM (3 × 50 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give cis / trans-3-fluoro-4- (1-methanesulfonyloxy-ethyl) -benzoic acid methyl ester, which was Used in subsequent steps without further purification. The residue was stirred with sodium azide (204 mg, 4.66 mmol) in ACN (4 mL) at 60 ° C. overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between DCM (50 mL) and water (50 mL). The aqueous layer was extracted with DCM (2 × 20 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 9: 1) to give the title compound. GC / MS (m / z): 223.0
E.(R,S)−4−(1−アミノ−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステル
(R,S)−4−(1−アジド−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステル(158mg,0.71ミリモル)をメタノール(14mL)中に溶解した。触媒として炭素上の10%パラジウムのカートリッジを含有するThales H−Cube(R)
フローハイドロジェネーターを用い、溶液を連続流水素化に供した。1バールの圧力下に室温で水素化を行った。溶媒を蒸発させて、表題化合物を与えた。MS(m/z):197.8[M+H+]
E. (R, S) -4- (1-Amino-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester (R, S) -4- (1-azido-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester (158 mg , 0.71 mmol) was dissolved in methanol (14 mL). Theles H-Cube (R) containing a 10% palladium on carbon cartridge as catalyst
The solution was subjected to continuous flow hydrogenation using a flow hydrogenerator. Hydrogenation was carried out at room temperature under a pressure of 1 bar. The solvent was evaporated to give the title compound. MS (m / z): 197.8 [M + H <+ >]
F.(R,S)−3−フルオロ−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステル
(R,S)−4−(1−アミノ−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステル(27.4mg,0.14ミリモル)を1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸と反応させ、次いで(R)−4−{1−[(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸 メチルエステルの合成に従ってTFAで処理した。続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従うピリミジン−5−カルボン酸との反応は、表題化合物を与えた。MS(m/z):386.9[M+H+]
F. (R, S) -3-fluoro-4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester (R, S) -4- (1-amino-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester (27.4 mg, 0.14 mmol) is reacted with 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarboxylic acid and then (R) Treated with TFA according to the synthesis of -4- {1-[(1-amino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid methyl ester. Pyrimidine-5-carboxylic acid following the synthesis of (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester Reaction with gave the title compound. MS (m / z): 386.9 [M + H <+ >]
G.(R,S)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミド
(R,S)−3−フルオロ−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステル(73.0mg,0.19ミリモル)を、(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸の合成に従って、LiOHと反応させた。続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従う、安息香酸(13.0mg,0.04ミリモル)の2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン(4.30μL,0.04ミリモル)との反応及び0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗化合物の精製は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):454.1[M+H+]
G. (R, S) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-phenyl] -ethylcarbamoyl}- Cyclopropyl) -amide (R, S) -3-fluoro-4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester (73.0 mg, 0.19 mmol) was reacted with LiOH according to the synthesis of (R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -benzoic acid. Subsequent (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid benzoic acid (13. Reaction with 0 mg, 0.04 mmol) 2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine (4.30 μL, 0.04 mmol) and reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA. Purification of the crude compound by gave the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 454.1 [M + H + ]
(R,S)−N−(1−{1−[5−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド(化合物65)の合成 (R, S) -N- (1- {1- [5- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-carbonyl) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl)- Synthesis of 5-trifluoromethyl-nicotinamide (Compound 65)
文献に基づいて反応Aを行った(Chong et al.著,J.Med.Chem.47,2004年,5230−5234)。 Reaction A was performed based on the literature (Chong et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 5230-5234).
A.6−ヒドロキシメチル−ニコチン酸 メチルエステル
THF/メタノール 1:2(33mL)中のピリジン−2,5−ジカルボン酸 ジメチルエステル(1.05g,5.38ミリモル)及び塩化カルシウム(2.39g,21.5ミリモル)の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.51g,13.5ミリモル)を0℃において分けて加えた。0℃で終夜撹拌した後、20mLの水を加え、真空中で溶媒を除去した。水性残留物をDCM(3x30mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 1:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):167.9[M+H+]
A. 6-Hydroxymethyl-nicotinic acid methyl ester pyridine-2,5-dicarboxylic acid dimethyl ester (1.05 g, 5.38 mmol) and calcium chloride (2.39 g, 21.21) in THF / methanol 1: 2 (33 mL). To a stirred suspension of 5 mmol) sodium borohydride (0.51 g, 13.5 mmol) was added in portions at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. overnight, 20 mL of water was added and the solvent was removed in vacuo. The aqueous residue was extracted with DCM (3 × 30 mL) and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 1: 1) to give the title compound. MS (m / z): 167.9 [M + H <+ >]
B.6−ホルミル−ニコチン酸 メチルエステル
DCM(17mL)中の6−ヒドロキシメチル−ニコチン酸 メチルエステル(55mg,0.33ミリモル)の撹拌溶液に、Dess−Martin試薬(207mg,0.49ミリモル)を加えた。3時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 4:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。GCMS(m/z):165.2
B. 6-Formyl-nicotinic acid methyl ester To a stirred solution of 6-hydroxymethyl-nicotinic acid methyl ester (55 mg, 0.33 mmol) in DCM (17 mL) was added Dess-Martin reagent (207 mg, 0.49 mmol). It was. After stirring for 3 hours, the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 4: 1) to give the title compound. GCMS (m / z): 165.2
C.(R,S)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−ニコチン酸 メチルエステル
(R,S)−3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、6−ホルミル−ニコチン酸 メチルエステル(47mg,0.28ミリモル)をメチルマグネシウムブロミドと反応させ、表題化合物を与え、それをさらなる精製なしで続く反応において用いた。MS(m/z):182.0[M+H+]
C. (R, S) -6- (1-Hydroxy-ethyl) -nicotinic acid methyl ester According to the synthesis of (R, S) -3-fluoro-4- (1-hydroxy-ethyl) -benzoic acid methyl ester, 6- Formyl-nicotinic acid methyl ester (47 mg, 0.28 mmol) was reacted with methylmagnesium bromide to give the title compound, which was used in subsequent reactions without further purification. MS (m / z): 182.0 [M + H <+ >]
D.(R,S)−6−(1−アミノ−エチル)−ニコチン酸 メチルエステル
(R,S)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−ニコチン酸 メチルエステル(150mg,0.83ミリモル)とメタンスルホニルクロリドの反応及び続く(R,S)−4−(1−アジド−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステルの合成に従うナトリウムアジドとの反応は、(R,S)−6−(1−アジド−エチル)−ニコチン酸 メチルエステルを与えた。(R,S)−4−(1−アミノ−エチル)−3−フルオロ−安息香酸
メチルエステルの合成に従うメチルエステルの水素化は、表題化合物を与えた。MS(m/z):181.0[M+H+]
D. (R, S) -6- (1-Amino-ethyl) -nicotinic acid methyl ester (R, S) -6- (1-hydroxy-ethyl) -nicotinic acid methyl ester (150 mg, 0.83 mmol) and methane Reaction of the sulfonyl chloride followed by reaction with sodium azide following the synthesis of (R, S) -4- (1-azido-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester was performed using (R, S) -6- (1 -Azido-ethyl) -nicotinic acid methyl ester was provided. Hydrogenation of the methyl ester following the synthesis of (R, S) -4- (1-amino-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester gave the title compound. MS (m / z): 181.0 [M + H + ]
E.(R,S)−(1−{1−[5−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)
−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、(R,S)−6−(1−アミノ−エチル)−ニコチン酸 メチルエステル(116mg,0.64ミリモル)を1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸と反応させた。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗化合物の精製は、(R,S)−6−{1−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−ニコチン酸 メチルエステルをTFA塩として与えた。メチルエステルのLiOHとの反応及び続く(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミドの合成に従う2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジンとの反応は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):431.0[M+H+]
E. (R, S)-(1- {1- [5- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-carbonyl) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl)
-Carbamic acid tert-butyl ester (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid according to the synthesis of methyl ester , (R, S) -6- (1-amino-ethyl) -nicotinic acid methyl ester (116 mg, 0.64 mmol) was reacted with 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarboxylic acid. Purification of the crude compound by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA was obtained by (R, S) -6- {1-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarbonyl)- Amino] -ethyl} -nicotinic acid methyl ester was provided as the TFA salt. Reaction of methyl ester with LiOH followed by (R) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl Reaction with 2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine following the synthesis of carbamoyl} -cyclopropyl) -amide gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 431.0 [M + H <+ >]
F.(R,S)−N−(1−{1−[5−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドの合成に従い、(R,S)−(1−{1−[5−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(33.6mg,0.08ミリモル)をTFAで処理した。続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従う5−トリフルオロメチル−ニコチン酸との反応及び0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗化合物の精製は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):504.1[M+H+]
F. (R, S) -N- (1- {1- [5- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-carbonyl) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl)- 5-trifluoromethyl-nicotinamide (R) -1-amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl}- According to the synthesis of amide, (R, S)-(1- {1- [5- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-carbonyl) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl} -cyclo Propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (33.6 mg, 0.08 mmol) was treated with TFA. The following (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester according to the synthesis of 5-trifluoromethyl- Purification of the crude compound by reverse phase HPLC using a reaction with nicotinic acid and a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 504.1 [M + H + ]
N−(1−(4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)フェニル)エチル)−1−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド)シクロプロパンカルボキシアミド(化合物7)の合成 Synthesis of N- (1- (4- (2,5-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl) phenyl) ethyl) -1- (1-hydroxycyclopropanecarboxyamide) cyclopropanecarboxyamide (Compound 7)
(1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成に従って、(R)−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 {1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド(10.0mg,0.03ミリモル)を1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸(2.8mg,0.03ミリモル)と反応させ、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):414.1[M+H+] According to the synthesis of (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -carbamic acid tert-butyl ester, (R ) -1-Amino-cyclopropanecarboxylic acid {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethyl} -amide (10.0 mg, 0.03 mmol) ) Was reacted with 1-hydroxy-cyclopropanecarboxylic acid (2.8 mg, 0.03 mmol) to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 414.1 [M + H <+ >]
N−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)
−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル]−シクロプロピル}−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド(化合物78)の合成
N- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl)
Synthesis of 2-fluoro-benzylcarbamoyl] -cyclopropyl} -5-trifluoromethyl-nicotinamide (Compound 78)
A.3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸
ACN(1.5mL)中の3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステル(200mg,1.10ミリモル)及びLiOH(1.5mL)の溶液を室温で1時間及び次いで40℃で1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物をTFA塩として与えた。GC/MS(m/z):168.0
A. 3-Fluoro-4-formyl-benzoic acid A solution of 3-fluoro-4-formyl-benzoic acid methyl ester (200 mg, 1.10 mmol) and LiOH (1.5 mL) in ACN (1.5 mL) at room temperature. Stir for 1 hour and then at 40 ° C. for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound as a TFA salt. GC / MS (m / z): 168.0
B.4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンズアルデヒド
DMF(3mL)中の3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸(150mg,0.89ミリモル)、WSC(256mg,1.34ミリモル)及びHOBt(180mg,1.34ミリモル)の撹拌溶液に、2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン(264mg,2.67ミリモル)を加えた。室温で3時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):250.2[M+H+]
B. 4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzaldehyde 3-fluoro-4-formyl-benzoic acid (150 mg, 0.89 mmol) in DMF (3 mL), To a stirred solution of WSC (256 mg, 1.34 mmol) and HOBt (180 mg, 1.34 mmol) was added 2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine (264 mg, 2.67 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 250.2 [M + H + ]
C.(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(50.0mg,0.20ミリモル)、チタン−テトラ−イソプロピレート(570mg,2.00ミリモル)及びアンモニア(エタノール中の7N溶液,1mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(23.0mg,0.60ミリモル)を加えた。2時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をEA(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)に分配した。EA(3x20mL)を用いて水層を抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を与えた、MS(m/z):251.1[M+H+]
C. (4-Aminomethyl-3-fluoro-phenyl)-(2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone 4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl ) A mixture of 2-fluoro-benzaldehyde (50.0 mg, 0.20 mmol), titanium-tetra-isopropylate (570 mg, 2.00 mmol) and ammonia (7N solution in ethanol, 1 mL) was stirred at room temperature overnight. did. Sodium borohydride (23.0 mg, 0.60 mmol) was added. After stirring for 2 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between EA (20 mL) and saturated NaHCO 3 solution (20 mL). Extract the aqueous layer with EA (3 × 20 mL) and dry the organic layer over Na 2 SO 4 , filter and concentrate in vacuo to give the title compound, MS (m / z): 251. 1 [M + H + ]
D.{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
DMF(1mL)中の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸(80.5mg,0.40ミリモル)、WSC(77.0mg,0.40ミリモル)、HOBt(54.0mg,0.40ミリモル)及びジイソプロピルアミン(100μL,0.60ミリモル)の撹拌溶液に、(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(50.1mg,0.20ミリモル)を加えた。室温で3時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物をTFA塩として与えた、MS(m/z):433.9[M+H+]
D. {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylcarbamoyl] -cyclopropyl} -carbamic acid tert-butyl ester 1- in DMF (1 mL) tert-Butoxycarbonylamino-cyclopropanecarboxylic acid (80.5 mg, 0.40 mmol), WSC (77.0 mg, 0.40 mmol), HOBt (54.0 mg, 0.40 mmol) and diisopropylamine (100 μL, 0.60 mmol) was added to (4-aminomethyl-3-fluoro-phenyl)-(2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -methanone (50.1 mg, 0.20). Mmol) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound as a TFA salt, MS (M / z): 433.9 [M + H + ]
E.1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド
DCM(2700μL)中の{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(33mg,0.08ミリモル)及びTFA(300μL)の溶液を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):334.1[M+H+]
E. 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid 4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylamide {1- [4- (2,5) in DCM (2700 μL) -Cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylcarbamoyl] -cyclopropyl} -carbamic acid tert-butyl ester (33 mg, 0.08 mmol) and TFA (300 μL) were added at room temperature. For 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 334.1 [M + H <+ >]
F.1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド
{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成に従って、1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸 4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド(13mg,0.04ミリモル)を5−トリフルオロメチル−ニコチン酸(33mg,0.08ミリモル)と反応させ、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):507.1[M+H+]
F. 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid 4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylamide {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl) -Pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylcarbamoyl] -cyclopropyl} -carbamic acid tert-butyl ester according to the synthesis of 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid 4- (2,5-cis / trans-dimethyl -Pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylamide (13 mg, 0.04 mmol) was reacted with 5-trifluoromethyl-nicotinic acid (33 mg, 0.08 mmol) to give the title compound as the TFA salt. It was. MS (m / z): 507.1 [M + H <+ >]
(R)−N−(1−{1−[4−((2R,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物90)の合成 (R) -N- (1- {1- [4-((2R, 5S) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl)- Synthesis of 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide (compound 90)
A.3−フルオロ−4−[(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルイミノ)−メチル]−安息香酸 メチルエステル
DCM(8mL)中の3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステル(529mg,2.91ミリモル)、(S)−(−)2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸アミド(352mg,2.91ミリモル)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(36mg,0.15ミリモル)及び硫酸マグネシウム(5.20g,43.7ミリモル)の混合物を室温で2日間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 9:1を用いて溶離)により残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):285.8[M+H+]
A. 3-Fluoro-4-[(2-methyl-propane-2-sulfinylimino) -methyl] -benzoic acid methyl ester 3-Fluoro-4-formyl-benzoic acid methyl ester (529 mg, 2. 91 mmol), (S)-(−) 2-methyl-propane-2-sulfinic acid amide (352 mg, 2.91 mmol), pyridinium p-toluenesulfonate (36 mg, 0.15 mmol) and magnesium sulfate (5. 20 g, 43.7 mmol) was stirred at room temperature for 2 days. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 9: 1) to give the title compound. MS (m / z): 285.8 [M + H <+ >]
B.(R)−3−フルオロ−4−[1−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステル
DCM(7mL)中の3−フルオロ−4−[(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルイミノ)−メチル]−安息香酸 メチルエステル(386mg,1.35ミリモル)の撹拌された溶液に、−60℃でメチルマグネシウムクロリド(THF中の22%,520μL,1.49ミリモル)を滴下した。−60℃で4時間撹拌した後、飽和塩化アンモニ
ウム溶液(25mL)を加えた。DCM(4x25mL)を用いて水層を抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 1:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):301.8[M+H+]
B. (R) -3-Fluoro-4- [1- (2-methyl-propane-2-sulfinylamino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester 3-fluoro-4-[(2-methyl) in DCM (7 mL) -Propane-2-sulfinylimino) -methyl] -benzoic acid methyl ester (386 mg, 1.35 mmol) was added to methylmagnesium chloride (22% in THF, 520 μL, 1.49) at −60 ° C. Mmol) was added dropwise. After stirring at −60 ° C. for 4 hours, saturated ammonium chloride solution (25 mL) was added. The aqueous layer was extracted with DCM (4 × 25 mL) and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 1: 1) to give the title compound. MS (m / z): 301.8 [M + H + ]
C.(R)−4−(1−アミノ−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステル
(R)−3−フルオロ−4−[1−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステル(61mg,0.21ミリモル)及びHCl(ジオキサン中の4N溶液,320μL,1.28ミリモル)の溶液を室温で30分間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物をHCl塩として与えた。MS(m/z):197.8[M+H+]
C. (R) -4- (1-Amino-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester (R) -3-fluoro-4- [1- (2-methyl-propane-2-sulfinylamino) -ethyl] A solution of benzoic acid methyl ester (61 mg, 0.21 mmol) and HCl (4N solution in dioxane, 320 μL, 1.28 mmol) was stirred at room temperature for 30 min. The solvent was removed in vacuo and the residue was recrystallized from diethyl ether to give the title compound as the HCl salt. MS (m / z): 197.8 [M + H <+ >]
D.(R)−3−フルオロ−4−(1−{[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−エチル)−安息香酸
メチルエステル
(R)−4−(1−アミノ−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステル(35mg,0.15ミリモル)を1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸と反応させ、次いで(R)−4−{1−[(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸 メチルエステルの合成に従い、TFAで処理した。続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従う3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸との反応は、表題化合物を与えた。MS(m/z):470.8[M+H+]
D. (R) -3-Fluoro-4- (1-{[1- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) -cyclopropanecarbonyl] -amino} -ethyl) -benzoic acid methyl ester (R) 4- (1-Amino-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester (35 mg, 0.15 mmol) is reacted with 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarboxylic acid and then (R) -4 Treated with TFA according to the synthesis of-{1-[(1-amino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid methyl ester. The following (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester follows the synthesis of 3-fluoro-5- Reaction with trifluoromethyl-benzoic acid gave the title compound. MS (m / z): 470.8 [M + H + ]
E.(R)−N−(1−{1−[4−((2R,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(R)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸の合成に従って、(R)−3−フルオロ−4−(1−{[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−エチル)−安息香酸 メチルエステル(98mg,0.21ミリモル)をLiOHと反応させた。続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従う安息香酸(8.4mg,0.02ミリモル)の(2R,5S)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリジニウムクロリド(3.2mg,0.024ミリモル)との反応及び0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによる粗化合物の精製は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):538.3[M+H+]
E. (R) -N- (1- {1- [4-((2R, 5S) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl)- 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide According to the synthesis of (R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -benzoic acid, (R) -3-fluoro-4- (1-{[ 1- (3-Fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) -cyclopropanecarbonyl] -amino} -ethyl) -benzoic acid methyl ester (98 mg, 0.21 mmol) was reacted with LiOH. Benzoic acid following the synthesis of (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester (8.4 mg , 0.02 mmol) of (2R, 5S) -2,5-dimethyltetrahydro-1H-1-pyrrolidinium chloride (3.2 mg, 0.024 mmol) and water containing 0.1% TFA Purification of the crude compound by reverse phase HPLC using a gradient of ACN gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 538.3 [M + H + ]
{6−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピリジン−3−イル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(化合物106)の合成 {6- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylamino] -pyridin-3-yl}-(4-pyridin-4-yl-piperazine- Synthesis of 1-yl) -methanone (compound 106)
A.6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸 メチルエステル
tert−ブタノール(20mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(1.72g,7.89ミリモル)の撹拌溶液に、6−アミノ−ニコチン酸 メチルエステル(1.00g,6.57ミリモル)を分けて加えた。室温で4日間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA
9:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):252.8[M+H+]
A. 6-tert-Butoxycarbonylamino-nicotinic acid methyl ester To a stirred solution of di-tert-butyl dicarbonate (1.72 g, 7.89 mmol) in tert-butanol (20 mL) was added 6-amino-nicotinic acid methyl ester. (1.00 g, 6.57 mmol) was added in portions. After stirring at room temperature for 4 days, the solvent was removed in vacuo and the residue was flash chromatographed on silica gel (n-hexane / EA).
Elution with 9: 1) to give the title compound. MS (m / z): 252.8 [M + H <+ >]
B.6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸
ジオキサン(40mL)中の6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸 メチルエステル(1.62g,6.40ミリモル)及びLiOH(H2O中の1M溶液,40mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、EA(150mL)を加えた。1N HCl溶液の添加により水層のpHを4に調整し、水層をEA(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られる表題化合物を精製なしで次の反応に用いた。MS(m/z):238.8[M+H+]
B. 6-tert-butoxycarbonylamino - 6-tert-butoxycarbonylamino in nicotinic acid-dioxane (40 mL) - nicotinic acid methyl ester (1.62 g, 6.40 mmol) and LiOH (H 2 1M solution in O, 40 mL ) Was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo and EA (150 mL) was added. The pH of the aqueous layer was adjusted to 4 by the addition of 1N HCl solution and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 150 mL). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting title compound was used in the next reaction without purification. MS (m / z): 238.8 [M + H <+ >]
C.[5−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
DMF(3mL)中の6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸(90mg,0.38ミリモル)、WSC(86mg,0.45ミリモル)及びHOBt(61mg,0.45ミリモル)の撹拌溶液に、1−ピリジン−4−イル−ピペラジン(123mg,0.75ミリモル)を加えた。室温で3時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):384.0[M+H+]
C. [5- (4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl) -pyridin-2-yl] -carbamic acid tert-butyl ester 6-tert-butoxycarbonylamino-nicotinic acid (90 mg in DMF (3 mL) 1-pyridin-4-yl-piperazine (123 mg, 0.75 mmol) was added to a stirred solution of WSC (86 mg, 0.45 mmol) and HOBt (61 mg, 0.45 mmol). It was. After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 384.0 [M + H + ]
D.(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
DCM(5mL)中の[5−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(24mg,0.06ミリモル)及びTFA(5mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):284.2[M+H+]
D. (6-Amino-pyridin-3-yl)-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl) -methanone [5- (4-Pyridin-4-yl-piperazine-1 in DCM (5 mL) A solution of -carbonyl) -pyridin-2-yl] -carbamic acid tert-butyl ester (24 mg, 0.06 mmol) and TFA (5 mL) was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 284.2 [M + H + ]
E.4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンズアルデヒド
[5−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成に従って、3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸(46mg,0.28ミリモル)を2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン(34μL,0.28ミリモル)と反応させ、表題化合物をTFA塩として
与えた。MS(m/z):250.1[M+H+]
E. 4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzaldehyde [5- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl) -pyridin-2-yl] -According to the synthesis of carbamic acid tert-butyl ester, 3-fluoro-4-formyl-benzoic acid (46 mg, 0.28 mmol) with 2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine (34 [mu] L, 0.28 mmol). Reacted to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 250.1 [M + H + ]
F.{6−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピリジン−3−イル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
ジクロロエタン(2mL)中の(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(17.5mg,0.062ミリモル)、4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(11.0mg,0.044ミリモル)及びチタン−テトラ−イソプロピレート(62.5mg,0.220ミリモル)の混合物を室温で終夜撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(18.6mg,0.088ミリモル)を加え、混合物を室温でさらに3日間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をEA(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)に分配した。EA(2x20mL)を用いて水層を抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):517.3[M+H+]
F. {6- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylamino] -pyridin-3-yl}-(4-pyridin-4-yl-piperazine- 1-yl) -methanone (6-Amino-pyridin-3-yl)-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl) -methanone (17.5 mg, 0.062 mmol) in dichloroethane (2 mL) ), 4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-benzaldehyde (11.0 mg, 0.044 mmol) and titanium-tetra-isopropylate (62.5 mg, 0 .220 mmol) was stirred at room temperature overnight. Sodium triacetoxyborohydride (18.6 mg, 0.088 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for an additional 3 days. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between EA (20 mL) and saturated NaHCO 3 solution (20 mL). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 20 mL) and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 517.3 [M + H <+ >]
{6−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピリジン−3−イル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(化合物111)の合成 {6- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylamino] -pyridin-3-yl}-(4-pyridine- Synthesis of 4-yl-piperazin-1-yl) -methanone (compound 111)
A.3−フルオロ−4−{[5−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−安息香酸 メチルエステル
{6−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピリジン−3−イル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの合成に従って、(6−アミノ−ピリジン−3−イル)(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(92mg,0.32ミリモル)を3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステル(65mg,0.35ミリモル)と反応させ、表題化合物を与え、それをさらなる精製なしで続く段階において用いた。MS(m/z):450.3[M+H+]
A. 3-fluoro-4-{[5- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl) -pyridin-2-ylamino] -methyl} -benzoic acid methyl ester {6- [4- (2,5 According to the synthesis of -cis / trans-dimethyl-pyrrolidin-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylamino] -pyridin-3-yl}-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl) -methanone (6-Amino-pyridin-3-yl) (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl) -methanone (92 mg, 0.32 mmol) was converted to 3-fluoro-4-formyl-benzoic acid methyl ester ( 65 mg, 0.35 mmol) to give the title compound, which was used in the subsequent step without further purification. MS (m / z): 450.3 [M + H + ]
B.{6−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピリジン−3−イル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
3−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸の合成に従って、3−フルオロ−4−{[5−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−安息香酸 メチルエステル(110mg,0.23ミリモル)をLiOHと反応させ、3−フルオロ−4−{[5−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−安息香酸を与えた。[5−(4
−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成に従って、安息香酸(18mg,0.04ミリモル)を2,5−シス/トランス−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロリジン(25μL,0.20ミリモル)と反応させ、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):515.2[M+H+]
B. {6- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl) -2-fluoro-benzylamino] -pyridin-3-yl}-(4-pyridine- 4-yl-piperazin-1-yl) -methanone According to the synthesis of 3-fluoro-4-formyl-benzoic acid, 3-fluoro-4-{[5- (4-pyridin-4-yl-piperazine-1-carbonyl ) -Pyridin-2-ylamino] -methyl} -benzoic acid methyl ester (110 mg, 0.23 mmol) was reacted with LiOH to give 3-fluoro-4-{[5- (4-pyridin-4-yl-piperazine -1-carbonyl) -pyridin-2-ylamino] -methyl} -benzoic acid was provided. [5- (4
-Pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl) -pyridin-2-yl] -carbamic acid According to the synthesis of tert-butyl ester, benzoic acid (18 mg, 0.04 mmol) was converted to 2,5-cis / trans- Reaction with dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrolidine (25 μL, 0.20 mmol) gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 515.2 [M + H <+ >]
(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(エチル−イソプロピル−カルバモイル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド(化合物115)の合成 Synthesis of (R) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (ethyl-isopropyl-carbamoyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -1-methyl-ethyl) -amide (Compound 115)
A.(R)−4−[1−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−エチル]−安息香酸
DCM(50mL)中の(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸(2.00g,9.92ミリモル)の溶液に、トリメチルシリルクロリド(3.14mL,24.8ミリモル)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、次いで室温に冷まし、トリエチルアミン(5.53mL,39.7ミリモル)を滴下し、続いて9−フルオレニルメチルクロロホルメート(2.82g,10.9ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液中で撹拌し、2N塩酸を用いて酸性化した。得られる水溶液をジエチルエーテル(2x150mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を与えた。MS(m/z):387.7[M+H+]
A. (R) -4- [1- (9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) -ethyl] -benzoic acid (R) -4- (1-amino-ethyl) -benzoic acid in DCM (50 mL) ( To a solution of 2.00 g, 9.92 mmol) was added trimethylsilyl chloride (3.14 mL, 24.8 mmol). The mixture was heated at reflux for 2 hours, then cooled to room temperature and triethylamine (5.53 mL, 39.7 mmol) was added dropwise, followed by 9-fluorenylmethyl chloroformate (2.82 g, 10.9 mmol). It was dripped. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated in vacuo. The residue was stirred in saturated sodium carbonate solution and acidified with 2N hydrochloric acid. The resulting aqueous solution was extracted with diethyl ether (2 × 150 mL) and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound. MS (m / z): 387.7 [M + H <+ >]
B.樹脂−結合(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸
4−[1−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−エチル]−安息香酸(296mg,0.8ミリモル)及びDIPEA(332μL,1.9ミリモル)をDCM(8mL)中に溶解した。DCM(8mL)中で膨潤させた2−クロロトリチルクロリド樹脂(負荷量:1.4ミリモル/g,1.09g,1.5ミリモル)に溶液を加え、混合物を室温で30分間振った。メタノール(800μL)を用いて混合物をクエンチングした。樹脂を濾過し、DCM/メタノール/DIPEA(16:3:3,1x10mL)及びDMF(3x10mL)で洗浄した。ピぺリジン(DMF中の25%溶液,10mL)を加え、混合物を20分間振った。樹脂を濾過し、DMF(6x10mL)で洗浄し、真空中で乾燥して、45%の予測負荷量(0.65ミリモル/g)で表題化合物を与えた。
B. Resin-bonded (R) -4- (1-amino-ethyl) -benzoic acid 4- [1- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) -ethyl] -benzoic acid (296 mg, 0.8 mmol) And DIPEA (332 μL, 1.9 mmol) were dissolved in DCM (8 mL). The solution was added to 2-chlorotrityl chloride resin (loading: 1.4 mmol / g, 1.09 g, 1.5 mmol) swollen in DCM (8 mL) and the mixture was shaken at room temperature for 30 min. The mixture was quenched with methanol (800 μL). The resin was filtered and washed with DCM / methanol / DIPEA (16: 3: 3, 1 × 10 mL) and DMF (3 × 10 mL). Piperidine (25% solution in DMF, 10 mL) was added and the mixture was shaken for 20 minutes. The resin was filtered, washed with DMF (6 × 10 mL) and dried in vacuo to give the title compound at a predicted loading of 45% (0.65 mmol / g).
C.樹脂−結合(R)−4−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−エチル]−安息香酸
DMF(1mL)中の2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸(63mg,0.19ミリモル)、HATU(74mg,0.19ミリモル)及びDIPEA(68μL,0.39ミリモル)の溶液を室温で5分間撹拌し、次いでDCM(1mL)中で膨潤させた樹脂−結合(R)−4−(1−アミノ−
エチル)−安息香酸(100mg,0.07ミリモル)に加えた。混合物を室温で1.5時間振り、次いでメタノールを用いてクエンチングした。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)で洗浄して、樹脂−結合4−{1−[2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−エチル}−安息香酸を与えた。TFAを用いる試験切断は、正しい生成物を示した。MS(m/z):472.9[M+H+]。ピぺリジン(DMF中の25%溶液,4mL)を加え、混合物を20分間振った。樹脂を濾過し、DMF(6x10mL)で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物を与えた。
C. Resin-bonded (R) -4- [1- (2-amino-2-methyl-propionylamino) -ethyl] -benzoic acid 2- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) in DMF (1 mL) A solution of 2-methyl-propionic acid (63 mg, 0.19 mmol), HATU (74 mg, 0.19 mmol) and DIPEA (68 μL, 0.39 mmol) was stirred at room temperature for 5 minutes, then DCM (1 mL) Resin-bonded (R) -4- (1-amino-) swollen in
Ethyl) -benzoic acid (100 mg, 0.07 mmol). The mixture was shaken at room temperature for 1.5 hours and then quenched with methanol. The resin was filtered and washed with DMF (4 × 2 mL) to give resin-bound 4- {1- [2- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) -2-methyl-propionylamino] -ethyl} -benzoic acid. Acid was given. Test cleavage with TFA showed the correct product. MS (m / z): 472.9 [M + H <+ >]. Piperidine (25% solution in DMF, 4 mL) was added and the mixture was shaken for 20 minutes. The resin was filtered, washed with DMF (6 × 10 mL) and dried in vacuo to give the title compound.
D.樹脂−結合(R)−4−(1−{2−メチル−2−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−エチル)−安息香酸
樹脂−結合4−{1−[2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−エチル}−安息香酸の合成に従って、樹脂−結合(R)−4−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−エチル]−安息香酸(100mg,0.065ミリモル)を5−ピリミジンカルボン酸と反応させた。TFAを用いる試験切断は、正しい生成物を示した。MS(m/z):356.9[M+H+]
D. Resin-bonded (R) -4- (1- {2-methyl-2-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -propionylamino} -ethyl) -benzoic acid Resin-bonded 4- {1- [2 According to the synthesis of-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) -2-methyl-propionylamino] -ethyl} -benzoic acid, resin-bonded (R) -4- [1- (2-amino-2- Methyl-propionylamino) -ethyl] -benzoic acid (100 mg, 0.065 mmol) was reacted with 5-pyrimidinecarboxylic acid. Test cleavage with TFA showed the correct product. MS (m / z): 356.9 [M + H <+ >]
E.(R)−4−(1−{2−メチル−2−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−エチル)−安息香酸
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール/DCM(4:1,2.5mL)中の樹脂−結合(R)−4−(1−{2−メチル−2−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−エチル)−安息香酸(100mg,0.065ミリモル)の懸濁液を、室温で3時間振った。樹脂を濾過し、DCM(2x3mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を与えた。MS(m/z):356.9[M+H+]
E. (R) -4- (1- {2-methyl-2-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -propionylamino} -ethyl) -benzoic acid 1,1,1,3,3,3-hexa Resin-bonded (R) -4- (1- {2-methyl-2-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -propionyl in fluoro-2-propanol / DCM (4: 1, 2.5 mL) A suspension of amino} -ethyl) -benzoic acid (100 mg, 0.065 mmol) was shaken at room temperature for 3 hours. The resin was filtered and washed with DCM (2 × 3 mL). The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound. MS (m / z): 356.9 [M + H <+ >]
F.(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(エチル−イソプロピル−カルバモイル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド
DMF(0.4mL)中の(R)−4−(1−{2−メチル−2−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−エチル)−安息香酸(12.0mg,0.034ミリモル)及びHATU(12.8mg,0.034ミリモル)の撹拌された溶液に、N−エチルイソプロピルアミン(41μL,0.337ミリモル)を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):426.1[M+H+]
F. (R) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (ethyl-isopropyl-carbamoyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -1-methyl-ethyl) -amide in DMF (0.4 mL) (R) -4- (1- {2-methyl-2-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -propionylamino} -ethyl) -benzoic acid (12.0 mg, 0.034 mmol) and HATU ( To a stirred solution of 12.8 mg (0.034 mmol) was added N-ethylisopropylamine (41 μL, 0.337 mmol). After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound as a TFA salt. MS (m / z): 426.1 [M + H <+ >]
(R)−N−(シクロプロピル−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−メチル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物116)の合成 (R) -N- (cyclopropyl- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -methyl) -3-fluoro-5- Synthesis of trifluoromethyl-benzamide (Compound 116)
A.樹脂−結合(R)−4−[1−(2−アミノ−2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−エチル]−安息香酸
4−{1−[2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−エチル}−安息香酸の合成に従って、樹脂−結合(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸(58.7mg,0.038ミリモル)を(R)−シクロプロピル−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)]−酢酸(38.6mg,0.114ミリモル)と反応させた。TFAを用いる試験切断は、正しい生成物4−{1−[2−シクロプロピル−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−アセチルアミノ]−エチル}−安息香酸を示した。MS(m/z):485.0[M+H+]。樹脂−結合(R)−4−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−エチル]−安息香酸の合成に従うピぺリジンを用いる脱保護は、表題化合物を与えた。
A. Resin-bonded (R) -4- [1- (2-amino-2-cyclopropyl-acetylamino) -ethyl] -benzoic acid 4- {1- [2- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino] According to the synthesis of) -2-methyl-propionylamino] -ethyl} -benzoic acid, resin-bound (R) -4- (1-amino-ethyl) -benzoic acid (58.7 mg, 0.038 mmol) is ( Reaction with R) -cyclopropyl-[(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)]-acetic acid (38.6 mg, 0.114 mmol). Test cleavage with TFA showed the correct product 4- {1- [2-cyclopropyl-2- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) -acetylamino] -ethyl} -benzoic acid. MS (m / z): 485.0 [M + H <+ >]. Deprotection with piperidine following the synthesis of resin-bound (R) -4- [1- (2-amino-2-methyl-propionylamino) -ethyl] -benzoic acid gave the title compound.
B.(R)−N−(シクロプロピル−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−メチル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−{1−[2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−エチル}−安息香酸の合成に従って、樹脂−結合(R)−4−[1−(2−アミノ−2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−エチル]−安息香酸(58.7mg,0.038ミリモル)を3−フルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸(15.8mg,0.076ミリモル)と反応させた。(R)−4−(1−{2−メチル−2−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−エチル)−安息香酸(12mg,0.034ミリモル)の合成に従う1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール/DCMを用いる切断は、4−{1−[2−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−エチル}−安息香酸を与えた。(R)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(エチル−イソプロピル−カルバモイル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミドの合成に従う酸(12.5mg,0.028ミリモル)の2,5−シス/トランス−ジメチルピロリジン(6.8μL,0.055ミリモル)との反応は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):534.1[M+H+]
B. (R) -N- (cyclopropyl- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -methyl) -3-fluoro-5- Trifluoromethyl-benzamide 4- {1- [2- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) -2-methyl-propionylamino] -ethyl} -benzoic acid according to the synthesis of resin-bonded (R)- 4- [1- (2-Amino-2-cyclopropyl-acetylamino) -ethyl] -benzoic acid (58.7 mg, 0.038 mmol) was converted to 3-fluoro-5-trifluoromethylbenzoic acid (15.8 mg). , 0.076 mmol). According to the synthesis of (R) -4- (1- {2-methyl-2-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -propionylamino} -ethyl) -benzoic acid (12 mg, 0.034 mmol) 1, Cleavage with 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol / DCM is 4- {1- [2-cyclopropyl-2- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) -Acetylamino] -ethyl} -benzoic acid was given. (R) -Pyrimidine-5-carboxylic acid Acid according to the synthesis of (1- {1- [4- (ethyl-isopropyl-carbamoyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -1-methyl-ethyl) -amide (12.5 mg , 0.028 mmol) of 2,5-cis / trans-dimethylpyrrolidine (6.8 μL, 0.055 mmol) gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 534.1 [M + H <+ >]
(R,S)−N−(1−{1−[2−クロロ−4−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物100)の合成 (R, S) -N- (1- {1- [2-Chloro-4-((2R, 5R) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl ) Synthesis of -3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide (Compound 100)
A.3−クロロ−4−メチル−安息香酸 メチルエステル
メタノール(40mL)中の3−クロロ−4−メチル−安息香酸(2.0g,11.7ミリモル)の撹拌溶液に、クロロ−トリメチル−シラン(6.0mL,46.9ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去して表題化合物を与え、それをさらなる精製なしで続く段階において用いた。GC/MS(m/z):184
A. 3-Chloro-4-methyl-benzoic acid methyl ester To a stirred solution of 3-chloro-4-methyl-benzoic acid (2.0 g, 11.7 mmol) in methanol (40 mL) was added chloro-trimethyl-silane (6 0.0 mL, 46.9 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed in vacuo to give the title compound, which was used in the subsequent step without further purification. GC / MS (m / z): 184
B.3−クロロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステル
テトラクロロメタン(68mL)中の3−クロロ−4−メチル−安息香酸 メチルエステル(1.04g,5.61ミリモル)、1−ブロモ−ピロリジン−2,5−ジオン(3.26g,15.7ミリモル)及び過酸化ベンゾイル(100.2mg,0.88ミリモル)の懸濁液を、80℃で終夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をEA(300mL)と水(200mL)に分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液(1x200mL)、水(1x200mL)及び飽和NaCl溶液(1x200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物、4−ブロモメチル−3−クロロ−安息香酸 メチルエステルと4−ジブロモメチル−3−クロロ−安息香酸
メチルエステルの混合物を、さらなる精製なしで続く段階において用いた。残留物(1.48g,5.61ミリモル)をアセトン(45mL)及び水(9mL)中に溶解し、AgNO3(3.22g,16.3ミリモル)を加えた。フラスコをアルミニウム箔で覆い、AgNO3の分解を避けた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物の濾過及び溶媒の蒸発の後、残留物をEA(700mL)と飽和NaHCO3溶液(350mL)に分配した。有機層を水(1x350mL)及び飽和NaCl溶液(1x350mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 9:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。GC/MS(m/z):198
B. 3-Chloro-4-formyl-benzoic acid methyl ester 3-chloro-4-methyl-benzoic acid methyl ester (1.04 g, 5.61 mmol), 1-bromo-pyrrolidine-2 in tetrachloromethane (68 mL) , 5-dione (3.26 g, 15.7 mmol) and a suspension of benzoyl peroxide (100.2 mg, 0.88 mmol) after stirring at 80 ° C. overnight, the mixture was concentrated in vacuo, The residue was partitioned between EA (300 mL) and water (200 mL). The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution (1 × 200 mL), water (1 × 200 mL) and saturated NaCl solution (1 × 200 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. A mixture of the residue, 4-bromomethyl-3-chloro-benzoic acid methyl ester and 4-dibromomethyl-3-chloro-benzoic acid methyl ester, was used in the subsequent step without further purification. The residue (1.48 g, 5.61 mmol) was dissolved in acetone (45 mL) and water (9 mL) and AgNO 3 (3.22 g, 16.3 mmol) was added. The flask was covered with aluminum foil to avoid decomposition of AgNO 3 . The mixture was stirred at room temperature overnight. After filtration of the mixture and evaporation of the solvent, the residue was partitioned between EA (700 mL) and saturated NaHCO 3 solution (350 mL). The organic layer was washed with water (1 × 350 mL) and saturated NaCl solution (1 × 350 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 9: 1) to give the title compound. GC / MS (m / z): 198
C.(R,S)−4−(1−アジド−エチル)−3−クロロ−安息香酸 メチルエステル
(R,S)−3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、3−クロロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステル(398mg,2.01ミリモル)をメチルマグネシウムブロミドと反応させた。エステルのメタンスルホニルクロリドとの反応及び続く(R,S)−4−(1−アジド−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステルの合成に従うナトリウムアジドとの反応は、表題化合物を与えた。GC/MS(m/z):239
C. Synthesis of (R, S) -4- (1-azido-ethyl) -3-chloro-benzoic acid methyl ester (R, S) -3-fluoro-4- (1-hydroxy-ethyl) -benzoic acid methyl ester 3-chloro-4-formyl-benzoic acid methyl ester (398 mg, 2.01 mmol) was reacted with methylmagnesium bromide according to Reaction of the ester with methanesulfonyl chloride followed by reaction with sodium azide following the synthesis of (R, S) -4- (1-azido-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester gave the title compound. GC / MS (m / z): 239
D.(R,S)−4−(1−アミノ−エチル)−3−クロロ−安息香酸 メチルエステル
(R,S)−4−(1−アミノ−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステルの合成に従って、(R,S)−4−(1−アジド−エチル)−3−クロロ−安息香酸 メチルエステル(181mg,0.76ミリモル)を、Thales H−Cube(R)
フローハイドロジェネーターを用いる連続流水素化に供し、表題化合物を与えた。MS(m/z):213.8[M+H+]
D. Synthesis of (R, S) -4- (1-amino-ethyl) -3-chloro-benzoic acid methyl ester (R, S) -4- (1-amino-ethyl) -3-fluoro-benzoic acid methyl ester (R, S) -4- (1-azido-ethyl) -3-chloro-benzoic acid methyl ester (181 mg, 0.76 mmol) was added according to THales H-Cube (R)
Subjected to continuous flow hydrogenation using a flow hydrogenerator to give the title compound. MS (m / z): 213.8 [M + H <+ >]
E.(R,S)−3−クロロ−4−(1−{[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメ
チル−ベンゾイルアミノ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−エチル)−安息香酸 メチルエステル
(R,S)−4−(1−アミノ−エチル)−3−クロロ−安息香酸 メチルエステル(17.7mg,0.83ミリモル)を1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸と反応させ、次いで(R)−4−{1−[(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−安息香酸 メチルエステルの合成に従ってTFAで処理した。続く(R)−4−[1−({1−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−エチル]−安息香酸 メチルエステルの合成に従う3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸との反応は、表題化合物を与えた。MS(m/z):472.9[M+H+]
E. (R, S) -3-chloro-4- (1-{[1- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) -cyclopropanecarbonyl] -amino} -ethyl) -benzoic acid methyl ester ( R, S) -4- (1-amino-ethyl) -3-chloro-benzoic acid methyl ester (17.7 mg, 0.83 mmol) is reacted with 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropanecarboxylic acid, It was then treated with TFA according to the synthesis of (R) -4- {1-[(1-amino-cyclopropanecarbonyl) -amino] -ethyl} -benzoic acid methyl ester. The following (R) -4- [1-({1-[(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarbonyl} -amino) -ethyl] -benzoic acid methyl ester follows the synthesis of 3-fluoro-5- Reaction with trifluoromethyl-benzoic acid gave the title compound. MS (m / z): 472.9 [M + H <+ >].
F.(R,S)−N−(1−{1−[2−クロロ−4−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(R,S)−3−クロロ−4−(1−{[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−エチル)−安息香酸
メチルエステル(40.3mg,0.083ミリモル)をLiOH(1.4ml)で処理して(R,S)−3−クロロ−4−(1−{[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−エチル)−安息香酸を与えた。続く(R,S)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミドの合成に従う安息香酸の(2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジンとの反応は、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):554.0[M+H+]
F. (R, S) -N- (1- {1- [2-Chloro-4-((2R, 5R) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl ) -3-Fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide (R, S) -3-chloro-4- (1-{[1- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) -cyclopropanecarbonyl ] -Amino} -ethyl) -benzoic acid methyl ester (40.3 mg, 0.083 mmol) was treated with LiOH (1.4 ml) to give (R, S) -3-chloro-4- (1-{[ 1- (3-Fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) -cyclopropanecarbonyl] -amino} -ethyl) -benzoic acid was given. Followed by (R, S) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -2-fluoro-phenyl] -ethylcarbamoyl} Reaction of benzoic acid with (2R, 5R) -2,5-dimethyl-pyrrolidine following the synthesis of -cyclopropyl) -amide gave the title compound as the TFA salt. MS (m / z): 554.0 [M + H + ]
(R,S)−N−(1−{1−[2−クロロ−4−((2S,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物99)の合成 (R, S) -N- (1- {1- [2-Chloro-4-((2S, 5S) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl ) Synthesis of 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide (Compound 99)
文献に基づいて反応A−Dを行った(Schlessinger et al,著,Tetrahedron Lett.28,1987年,2083−2086)。 Reaction AD was performed based on the literature (Schlessinger et al, work, Tetrahedron Lett. 28, 1987, 2083-2086).
A.(2−ヒドロキシ−1(S)−メチル−エチル)−カルバミン酸 ベンジルエステル
水素化アルミニウムリチウム(10.2g,0.27モル)を無水THF(450mL)中に懸濁させた。この混合物に、L−アラニン(12.0g,0.13モル)を0℃で分けて加えた。混合物を終夜還流させ、次いで0℃に冷却した。2N NaOH溶液(70mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を濾過し、固体をTHFで洗浄した。固体をTHF(250mL)中に懸濁させ、混合物を1時間還流させた。溶液を濾過し、固体をTHFで洗浄した。この手順を2回繰り返した。合わせたTHF溶液に2N NaOH溶液(170mL)及びベンジルクロロホルメート(25.3g,0.15モル)
を加えた。1時間撹拌した後、二相系を分離し、水層をEA(1x50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。THF/シクロヘキサンからの粗化合物の結晶化は、表題化合物を与えた。
A. (2-Hydroxy-1 (S) -methyl-ethyl) -carbamic acid benzyl ester Lithium aluminum hydride (10.2 g, 0.27 mol) was suspended in anhydrous THF (450 mL). To this mixture, L-alanine (12.0 g, 0.13 mol) was added in portions at 0 ° C. The mixture was refluxed overnight and then cooled to 0 ° C. 2N NaOH solution (70 mL) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was filtered and the solid was washed with THF. The solid was suspended in THF (250 mL) and the mixture was refluxed for 1 hour. The solution was filtered and the solid was washed with THF. This procedure was repeated twice. To the combined THF solution was added 2N NaOH solution (170 mL) and benzyl chloroformate (25.3 g, 0.15 mol).
Was added. After stirring for 1 hour, the two-phase system was separated and the aqueous layer was extracted with EA (1 × 50 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Crystallization of the crude compound from THF / cyclohexane gave the title compound.
B.(S)−トルエン−4−スルホン酸 2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
ピリジン(190mL)中の(2−ヒドロキシ−1(S)−メチル−エチル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(12.0g,0.06モル)の溶液に、0℃でp−トルエンスルホニルクロリド(4.40g,0.11モル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、ジエチルエーテル(50mL)を加えた。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物を0.5N H2SO4溶液(3x20mL)、5%NaHCO3溶液(1x20mL)及び飽和NaCl溶液(1x20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。THF/n−ヘキサンからの粗化合物の結晶化は、表題化合物を与えた。
B. (S) -Toluene-4-sulfonic acid 2-benzyloxycarbonylamino-propyl ester (2-hydroxy-1 (S) -methyl-ethyl) -carbamic acid benzyl ester (12.0 g, 0) in pyridine (190 mL) 0.06 mol) was added p-toluenesulfonyl chloride (4.40 g, 0.11 mol) at 0 ° C. After stirring at room temperature overnight, diethyl ether (50 mL) was added. The mixture was filtered and the solid was washed with diethyl ether. The organic extract is washed with 0.5N H 2 SO 4 solution (3 × 20 mL), 5% NaHCO 3 solution (1 × 20 mL) and saturated NaCl solution (1 × 20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and in vacuo. Concentrated. Crystallization of the crude compound from THF / n-hexane gave the title compound.
C.(S)−トルエン−(2−ヨード−1−メチル−エチル)−カルバミン酸 ベンジルエステル
アセトン(113mL)中の(S)−トルエン−4−スルホン酸 2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(12.3g,0.03モル)の溶液に、固体ヨウ化ナトリウム(50.7g,0.34モル)を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を室温で48時間撹拌した。室温において真空中で溶媒を除去した。残留物をEA中に懸濁させた。混合物を濾過し、固体をEAで洗浄した。有機抽出物をH2O(2x20mL)、5%Na2S2O3溶液(1x20mL)及び飽和NaCl溶液(1x20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。THF/n−ヘキサンからの粗化合物の結晶化は、表題化合物を与えた。
C. (S) -Toluene- (2-iodo-1-methyl-ethyl) -carbamic acid benzyl ester (S) -Toluene-4-sulfonic acid 2-benzyloxycarbonylamino-propyl ester in acetone (113 mL) (12. To a solution of 3 g, 0.03 mol), solid sodium iodide (50.7 g, 0.34 mol) was added at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The solvent was removed in vacuo at room temperature. The residue was suspended in EA. The mixture was filtered and the solid was washed with EA. The organic extract is washed with H 2 O ( 2 × 20 mL), 5% Na 2 S 2 O 3 solution (1 × 20 mL) and saturated NaCl solution (1 × 20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. did. Crystallization of the crude compound from THF / n-hexane gave the title compound.
D.(S)−(1−メチル−ペンテ−4−エニル)−カルバミン酸 ベンジルエステル
無水THF(64mL)中のヨウ化銅(3.60g,0.019モル)の撹拌懸濁液に、−78℃においてアリルマグネシウムクロリド(19.0mL,0.038モル,THF中の2M溶液)を滴下した。滴下が完了したら、混合物を−36℃に5分間温め、次いで−78℃に冷却し、THF(19mL)中の(S)−トルエン−(2−ヨード−1−メチル−エチル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(4.00g,0.013モル)を滴下した。−36℃で6時間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加え、混合物が室温に温まるのを許した。真空中で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させた。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物を飽和NaCl溶液(1x20mL)、NH4OH溶液(3x20mL)及び飽和NaCl溶液(1x20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/ジエチルエーテル 1:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):233.8[M+H+]
D. (S)-(1-Methyl-pent-4-enyl) -carbamic acid benzyl ester To a stirred suspension of copper iodide (3.60 g, 0.019 mol) in anhydrous THF (64 mL) was added -78 ° C. Allylmagnesium chloride (19.0 mL, 0.038 mol, 2M solution in THF) was added dropwise. When the addition was complete, the mixture was warmed to −36 ° C. for 5 minutes, then cooled to −78 ° C. and benzyl (S) -toluene- (2-iodo-1-methyl-ethyl) -carbamate in THF (19 mL). Ester (4.00 g, 0.013 mol) was added dropwise. After stirring at −36 ° C. for 6 hours, saturated NH 4 Cl solution (10 mL) was added, allowing the mixture to warm to room temperature. The solvent was removed in vacuo. The residue was suspended in diethyl ether. The mixture was filtered and the solid was washed with diethyl ether. The organic extract was washed with saturated NaCl solution (1 × 20 mL), NH 4 OH solution (3 × 20 mL) and saturated NaCl solution (1 × 20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / diethyl ether 1: 1) to give the title compound. MS (m / z): 233.8 [M + H <+ >]
反応Eを文献に基づいて行った(Harding et al.著,J.Org.Chem.46,1981年,3920−3922)。 Reaction E was performed based on literature (Harding et al., J. Org. Chem. 46, 1981, 3920-3922).
E.(2S,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
THF(43mL)中の(S)−(1−メチル−ペンテ−4−エニル)−カルバミン酸
ベンジルエステル(1.00g,4.29ミリモル)の撹拌溶液に、酢酸水銀(2.05g,6.43ミリモル)を加えた。混合物を窒素でパージし、アルミニウム箔で覆い、室温で終夜撹拌した。2N NaOH(0.32mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1
60mg,4.24ミリモル)の溶液を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和Na2CO3溶液(3mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、飽和Na2CO3溶液(3x15mL)で抽出した。水層をジエチルエーテル(3x20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール 30:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):233.8[M+H+]
E. (2S, 5S) -2,5-Dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester (S)-(1-methyl-pent-4-enyl) -carbamic acid benzyl ester (1.00 g) in THF (43 mL) , 4.29 mmol) was added mercury acetate (2.05 g, 6.43 mmol). The mixture was purged with nitrogen, covered with aluminum foil and stirred at room temperature overnight. Sodium borohydride (1) in 2N NaOH (0.32 mL)
60 mg, 4.24 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature overnight. Saturated Na 2 CO 3 solution (3 mL) was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the solvent was removed in vacuo. The residue was diluted with diethyl ether and extracted with saturated Na 2 CO 3 solution ( 3 × 15 mL). The aqueous layer was extracted with diethyl ether (3 × 20 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with DCM / methanol 30: 1) to give the title compound. MS (m / z): 233.8 [M + H <+ >]
F.(2S,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン
(2S,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(100mg,0.43ミリモル)をメタノール(9mL)中に溶解した。触媒として炭素上の10%パラジウムのカートリッジを含有するThales H−Cube(R) フローハイドロジェネーターを用い、溶液を連続流水素化に供した。10バールの圧力下に、室温で水素化を行った。20滴の濃HClを加えた。溶媒を蒸発させ、表題化合物をHCl塩として与えた。MS(m/z):100.0[M+H+]
F. (2S, 5S) -2,5-Dimethyl-pyrrolidine (2S, 5S) -2,5-Dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester (100 mg, 0.43 mmol) was dissolved in methanol (9 mL). . With Thales H-Cube (R) flow Hydrogenics Noether containing cartridge 10% palladium on carbon as catalyst, the solution was subjected to continuous flow hydrogenation of. Hydrogenation was carried out at room temperature under a pressure of 10 bar. Twenty drops of concentrated HCl was added. The solvent was evaporated to give the title compound as the HCl salt. MS (m / z): 100.0 [M + H + ]
G.(R,S)−N−(1−{1−[2−クロロ−4−((2S,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(R,S)−ピリミジン−5−カルボン酸 (1−{1−[4−(2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−フルオロ−フェニル]−エチルカルバモイル}−シクロプロピル)−アミドの合成に従い、(R,S)−3−クロロ−4−(1−{[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−エチル)−安息香酸を(2S,5S)−2,5−ジメチル−ピロリジンと反応させ、表題化合物をTFA塩として与えた。MS(m/z):554.0[M+H+]
G. (R, S) -N- (1- {1- [2-chloro-4-((2S, 5S) -2,5-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl ) -3-Fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide (R, S) -pyrimidine-5-carboxylic acid (1- {1- [4- (2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine-1-carbonyl) ) -2-Fluoro-phenyl] -ethylcarbamoyl} -cyclopropyl) -amide according to the synthesis of (R, S) -3-chloro-4- (1-{[1- (3-fluoro-5-trifluoro Methyl-benzoylamino) -cyclopropanecarbonyl] -amino} -ethyl) -benzoic acid is reacted with (2S, 5S) -2,5-dimethyl-pyrrolidine to give the title compound as a TFA salt I was painting. MS (m / z): 554.0 [M + H + ]
N−((1R)−1−(4−(2,5−シス/トランス−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)フェニル)エチル)−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド(化合物150)の合成 N-((1R) -1- (4- (2,5-cis / trans-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl) phenyl) ethyl) -2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazine Synthesis of Carboxamide (Compound 150)
文献に基づいて、反応Aの第1段階を行った(Gibson et al.著,J.Org.Chem.64,1999年,7388−7394)。 Based on the literature, the first stage of reaction A was carried out (Gibson et al., J. Org. Chem. 64, 1999, 7388-7394).
A.樹脂−結合(R)−4−(1−(ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸
DCM(5mL)及び飽和NaHCO3溶液(5mL)中にヒドラジンカルボン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(150mg,0.59ミリモル)を懸濁させた。二相混合物を0℃で5分間撹拌した。二層を分離させ、シリンジを介してホスゲン(トルエン中の20%溶液,1.3mL,2.95ミリモル)を有機相に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、層を分離し、水層をDCM(3x10mL)で抽出した。合わせ
た有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、5−(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オンを与えた。粗生成物(350mg,0.483ミリモル)をDCM(2mL)中に溶解し、DCM(5mL)及びコリジン(136μL,1.035ミリモル)中で膨潤させた樹脂−結合(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸(106mg,0.069ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を室温で90分間振った。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄した。TFAを用いる試験切断は、正しい生成物(R)−4−(1−(2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸を示した。MS(m/z):445.8[M+H+]。ピぺリジン(DMF中の20%溶液,4mL)を加え、混合物を15分間振った。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄し、真空中で乾燥した。TFAを用いる試験切断は、正しい生成物を示した。MS(m/z):223.8[M+H+]
A. Resin-bound (R) -4- (1- (hydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid hydrazinecarboxylic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester (150 mg, in DCM (5 mL) and saturated NaHCO 3 solution (5 mL) 0.59 mmol) was suspended. The biphasic mixture was stirred at 0 ° C. for 5 minutes. The two layers were separated and phosgene (20% solution in toluene, 1.3 mL, 2.95 mmol) was added to the organic phase via syringe. The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (3 × 10 mL). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated in vacuo, 5-(9H-fluoren-9-ylmethoxy) -3H- [1,3,4] oxadiazol-2 -Given ON. The crude product (350 mg, 0.483 mmol) was dissolved in DCM (2 mL) and swollen in DCM (5 mL) and collidine (136 μL, 1.035 mmol) resin-bound (R) -4- ( To a suspension of 1-amino-ethyl) -benzoic acid (106 mg, 0.069 mmol). The mixture was shaken for 90 minutes at room temperature. The resin was filtered and washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL). Test cleavage with TFA showed the correct product (R) -4- (1- (2-(((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid. MS (m / z): 445.8 [M + H <+ >]. Piperidine (20% solution in DMF, 4 mL) was added and the mixture was shaken for 15 minutes. The resin was filtered, washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL) and dried in vacuo. Test cleavage with TFA showed the correct product. MS (m / z): 223.8 [M + H <+ >]
B.(R)−4−(1−(2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸
DCM(1mL)中の3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(17.2mg,0.083モル)、HATU(31.5mg,0.083ミリモル)及びコリジン(45.4μL,0.345ミリモル)の溶液を、樹脂−結合(R)−4−(1−(ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸(106mg,0.069ミリモル)に加えた。混合物を室温で2時間振った。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄し、DCM(1mL)及びTFA(1mL)中に懸濁させた。懸濁液を室温で30分間振った。樹脂を濾過し、DCM(2x2mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):413.8[M+H+]
B. (R) -4- (1- (2- (3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid 3-fluoro-5-trifluoromethyl-in DCM (1 mL) A solution of benzoic acid (17.2 mg, 0.083 mol), HATU (31.5 mg, 0.083 mmol) and collidine (45.4 μL, 0.345 mmol) was added to resin-bound (R) -4- ( 1- (hydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid (106 mg, 0.069 mmol) was added. The mixture was shaken for 2 hours at room temperature. The resin was filtered and washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL) and suspended in DCM (1 mL) and TFA (1 mL). The suspension was shaken for 30 minutes at room temperature. The resin was filtered and washed with DCM (2 × 2 mL). The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 413.8 [M + H <+ >]
C.N−((1R)−1−(4−(2,5−シス/トランス−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)フェニル)エチル)−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド
DCM/DMF 9:1(1mL)中の(R)−4−(1−(2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸(16.2mg,0.039ミリモル)、WSC(9.0mg,0.047ミリモル)及びコリジン(25.8μL,0.196ミリモル)の溶液に、2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン(4.7mg,0.047ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):495.1[M+H+]
C. N-((1R) -1- (4- (2,5-cis / trans-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl) phenyl) ethyl) -2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazine Carboxamide DCM / DMF 9: 1 (R) -4- (1- (2- (3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid (16. 2 mg, 0.039 mmol), WSC (9.0 mg, 0.047 mmol) and collidine (25.8 μL, 0.196 mmol) in a solution of 2,5-cis / trans-dimethyl-pyrrolidine (4.7 mg). 0.047 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 495.1 [M + H <+ >]
N−((1R)−1−(4−(2,5−シス/トランス−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)フェニル)エチル)−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1−メチルヒドラジンカルボキシアミド(化合物151)の合成 N-((1R) -1- (4- (2,5-cis / trans-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl) phenyl) ethyl) -2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl)- Synthesis of 1-methylhydrazinecarboxamide (Compound 151)
文献に基づいて、反応A及び反応Bのの第1段階を行った(Gibson et al.著,J.Org.Chem.64,1999年,7388−7394)。 Based on the literature, the first stage of reaction A and reaction B was carried out (Gibson et al., J. Org. Chem. 64, 1999, 7388-7394).
A.N−メチル−ヒドラジンカルボン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
DCM(5mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(924mg,4.23ミリモル)の撹拌溶液に、メチルヒドラジン(173μL,3.26ミリモル)を−78℃で加えた。溶液が室温に温まるのを許し、室温で30分間撹拌した。9H−フルオレニルメチルクロロホルメート(842mg,3.26ミリモル)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(664μL,3.91ミリモル)を滴下し、混合物を室温で8時間撹拌した。TFA(5mL)を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 7:3を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):268.8[M+H+]
A. N-methyl-hydrazinecarboxylic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester To a stirred solution of di-tert-butyl dicarbonate (924 mg, 4.23 mmol) in DCM (5 mL) was added methylhydrazine (173 μL, 3.26). Mmol) was added at -78 ° C. The solution was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 30 minutes. 9H-fluorenylmethyl chloroformate (842 mg, 3.26 mmol) and ethyl-diisopropyl-amine (664 μL, 3.91 mmol) were added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. TFA (5 mL) was added and the mixture was stirred for an additional 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 7: 3) to give the title compound. MS (m / z): 268.8 [M + H + ]
B.(R)−4−(1−(2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1−メチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸
ジオキサン(15mL)中のN−メチル−ヒドラジンカルボン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(1.81g,3.26ミリモル)の撹拌された溶液に、ホスゲン(トルエン中の20%溶液,3.43ml,6.51ミリモル)を10℃で滴下した。混合物を10℃で5分間撹拌し、次いで室温で1.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、2−(クロロカルボニル)−2−メチルヒドラジンカルボン酸 (9H−フルオレン−9−イル)メチルを与えた。粗生成物(68.5mg,0.207ミリモル)をDCM(1mL)中に溶解し、DCM(5mL)及びコリジン(136μL,1.035ミリモル)中で膨潤させた樹脂−結合(R)−4−(1−アミノ−エチル)−安息香酸(106mg,0.069ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を室温で90分間振った。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄した。TFAを用いる試験切断は、正しい生成物(R)−4−(1−(2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−1−メチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸を示した。MS(m/z):459.8[M+H+]。ピぺリジン(DMF中の20%溶液,4mL)を加え、混合物を30分間振って、樹脂−結合(R)−4−(1−(1−メチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸を与えた。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄し、DCM/DMF 2:1(1.5ml)中の3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(17.2mg,0.083ミリモル)、HATU(31.5mg,0.083ミリモル)及びコリジン(45.4μL,0.345ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で4時間振った。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄し、DCM(1mL)及びTFA(1mL)中に懸濁させた。懸濁液を室温で20分間振った。樹脂を濾過し、DCM(2x2mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):427.7[M+H+]
B. (R) -4- (1- (2- (3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) -1-methylhydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid N-methyl-hydrazinecarboxylic acid in dioxane (15 mL) To a stirred solution of acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester (1.81 g, 3.26 mmol) phosgene (20% solution in toluene, 3.43 ml, 6.51 mmol) was added dropwise at 10 ° C. did. The mixture was stirred at 10 ° C. for 5 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. The mixture was concentrated in vacuo to give 2- (chlorocarbonyl) -2-methylhydrazinecarboxylic acid (9H-fluoren-9-yl) methyl. The crude product (68.5 mg, 0.207 mmol) was dissolved in DCM (1 mL) and swollen in DCM (5 mL) and collidine (136 μL, 1.035 mmol). Resin-bond (R) -4 To a suspension of-(1-amino-ethyl) -benzoic acid (106 mg, 0.069 mmol). The mixture was shaken for 90 minutes at room temperature. The resin was filtered and washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL). Test cleavage with TFA yields the correct product (R) -4- (1- (2-(((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -1-methylhydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid. Indicated. MS (m / z): 459.8 [M + H <+ >]. Piperidine (20% solution in DMF, 4 mL) was added and the mixture was shaken for 30 minutes to give resin-bound (R) -4- (1- (1-methylhydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid. . The resin was filtered, washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL) and 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoic acid (17 in DCM / DMF 2: 1 (1.5 ml). .2 mg, 0.083 mmol), HATU (31.5 mg, 0.083 mmol) and collidine (45.4 μL, 0.345 mmol) were added. The mixture was shaken for 4 hours at room temperature. The resin was filtered and washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL) and suspended in DCM (1 mL) and TFA (1 mL). The suspension was shaken for 20 minutes at room temperature. The resin was filtered and washed with DCM (2 × 2 mL). The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 427.7 [M + H + ]
C.N−((1R)−1−(4−(2,5−シス/トランス−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)フェニル)エチル)−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1− メチルヒドラジンカルボキシアミド
DCM/DMF 9:1(1mL)中の(R)−4−(1−(2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1−メチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸(10mg,0.023ミリモル)、WSC(5.4mg,0.028ミリモル)及びコリジン(15.4μL,0.117ミリモル)の溶液に、2,5−シス/トランス−ジメチル−ピロリジン(2.8mg,0.028ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):509.0[M+H+]
C. N-((1R) -1- (4- (2,5-cis / trans-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl) phenyl) ethyl) -2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl)- 1-methylhydrazinecarboxamide (R) -4- (1- (2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) -1-methylhydrazinecarboxamide) in DCM / DMF 9: 1 (1 mL) ) Ethyl) benzoic acid (10 mg, 0.023 mmol), WSC (5.4 mg, 0.028 mmol) and collidine (15.4 μL, 0.117 mmol) in a solution of 2,5-cis / trans-dimethyl. -Pyrrolidine (2.8 mg, 0.028 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 509.0 [M + H + ]
N−((R)−1−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド(化合物268)の合成 N-((R) -1- (5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -1-ethyl-2- ( Synthesis of 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide (Compound 268)
A.5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボニトリル
THF中のTBAF溶液(657ml,0.66モル,1M)にH2SO4(1ml,5μモル)を加えた。懸濁液が透明な溶液になるまで、−40℃でDMF(200mL)を加えた。DMF(800mL)中の5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(50.0g,0.22モル)をゆっくり加えた。溶液を−40℃で30分間、TLC(n−ヘキサン/EA 5:1)により出発材料が検出され得なくなるまで撹拌した。−40℃で2M HCl(500mL)を用いて反応をクエンチングし、pH3を与えた。混合物をEAで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
A. 5-Bromo-3-fluoro-pyridine-2-carbonitrile To a solution of TBAF in THF (657 ml, 0.66 mol, 1M) was added H 2 SO 4 (1 ml, 5 μmol). DMF (200 mL) was added at −40 ° C. until the suspension became a clear solution. 5-Bromo-3-nitropyridine-2-carbonitrile (50.0 g, 0.22 mol) in DMF (800 mL) was added slowly. The solution was stirred at −40 ° C. for 30 minutes until no starting material could be detected by TLC (n-hexane / EA 5: 1). The reaction was quenched with 2M HCl (500 mL) at −40 ° C. to give pH 3. The mixture was extracted twice with EA. The combined organic layers were washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel.
B.5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸
濃HCl(300mL)を5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボニトリル(21.0g,0.11モル)に加え、60℃で終夜撹拌した。蒸発の後、エーテルを加え、懸濁液を追加の時間、撹拌した。固体を集め、乾燥した。粗生成物をさらなる精製なしで用いた。MS(m/z):219.8[M+H+]
B. 5-Bromo-3-fluoro-pyridine-2-carboxylic acid Concentrated HCl (300 mL) was added to 5-bromo-3-fluoro-pyridine-2-carbonitrile (21.0 g, 0.11 mol) at 60 ° C. Stir overnight. After evaporation, ether was added and the suspension was stirred for an additional time. The solid was collected and dried. The crude product was used without further purification. MS (m / z): 219.8 [M + H <+ >]
C.5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
DMF(1000mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(55.5g,0.22モル)の溶液に、TEA(17.4ml,0.13モル)、EDCI(83.2g,0.43モル)、HOBt(2.90g,0.02モル)及びN,O−
ジメチルヒドロキシルアミンxHCl(25.0g,0.26モル)を加えた。終夜撹拌した後、真空中で溶媒を減量させた。EA及びブラインを加え、水層をEAで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。MS(m/z):262.8[M+H+]
C. 5-Bromo-3-fluoro-pyridine-2-carboxylic acid Methoxy-methyl-amide of 5-bromo-3-fluoro-pyridine-2-carboxylic acid (55.5 g, 0.22 mol) in DMF (1000 mL) To the solution, TEA (17.4 ml, 0.13 mol), EDCI (83.2 g, 0.43 mol), HOBt (2.90 g, 0.02 mol) and N, O-
Dimethylhydroxylamine xHCl (25.0 g, 0.26 mol) was added. After stirring overnight, the solvent was reduced in vacuo. EA and brine were added and the aqueous layer was extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent removed under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel. MS (m / z): 262.8 [M + H <+ >]
D.5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒド
THF(350mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド(29.0g,0.11モル)の溶液に、THF中の1M LiAlH4(50ml,0.05モル)を−78℃でゆっくり加えた。−78℃で20分間撹拌した後、混合物を水及びブラインでクエンチングし、室温になるのを許した。EAを加え、懸濁液をセライト上で濾過した。水層をEAで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発の後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA)により精製した。MS(m/z):203.9[M+H+]
D. 5-Bromo-3-fluoro-pyridine-2-carbaldehyde of 5-bromo-3-fluoro-pyridine-2-carboxylic acid methoxy-methyl-amide (29.0 g, 0.11 mol) in THF (350 mL) To the solution was slowly added 1M LiAlH 4 in THF (50 ml, 0.05 mol) at −78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 20 minutes, the mixture was quenched with water and brine and allowed to reach room temperature. EA was added and the suspension was filtered over celite. The aqueous layer was extracted with EA and the combined organic layers were washed with brine and dried over sodium sulfate. After evaporation, the crude product was purified by chromatography on silica gel (n-hexane / EA). MS (m / z): 203.9 [M + H <+ >].
E.2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチレンアミド
DCM(600ml)中の5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒド(19.5g,0.10モル)の溶液に、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(11.6g,0.10モル)、硫酸マグネシウム(115g,0.10モル)、PPTS(2.40g,0.01モル)及び炭酸セシウム(33.7g,0.10モル)を加えた。終夜撹拌した後、反応物をセライト上で濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA)により精製した。MS(m/z):306.6[M+H+]
E. 2-Methyl-propane-2-sulfinic acid 5-Bromo-3-fluoro-pyridin-2-ylmethyleneamide 5-Bromo-3-fluoro-pyridine-2-carbaldehyde (19.5 g, in DCM (600 ml)) 0.10 mol) solution was added (R)-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide (11.6 g, 0.10 mol), magnesium sulfate (115 g, 0.10 mol), PPTS ( 2.40 g, 0.01 mol) and cesium carbonate (33.7 g, 0.10 mol) were added. After stirring overnight, the reaction was filtered over celite and the solvent removed in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel (n-hexane / EA). MS (m / z): 306.6 [M + H + ]
F.2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 [1−(5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド
DCM(570mL)中の2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチレンアミド(17.5g,0.06モル)の溶液に、−55℃でメチルマグネシウムクロリド溶液(29.9ml,0.09モル,THF中の22%)をゆっくり加えた。−55℃で20分間撹拌した後、反応混合物をブラインでクエンチングした。セライトを加え、懸濁液を濾過した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA)により精製した。MS(m/z):322.6[M+H+]
F. 2-Methyl-propane-2-sulfinic acid [1- (5-Bromo-3-fluoro-pyridin-2-yl) -ethyl] -amide 2-Methyl-propane-2-sulfinic acid in DCM (570 mL) 5 -A solution of bromo-3-fluoro-pyridin-2-ylmethyleneamide (17.5 g, 0.06 mol) in methyl magnesium chloride solution (29.9 ml, 0.09 mol, 22 in THF) at -55 ° C. %) Was added slowly. After stirring at −55 ° C. for 20 minutes, the reaction mixture was quenched with brine. Celite was added and the suspension was filtered. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. . The crude product was purified by chromatography on silica gel (n-hexane / EA). MS (m / z): 322.6 [M + H + ]
G.5−フルオロ−6−[1−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−エチル]−ニコチン酸 メチルエステル
無水DMSO(10mL)中の2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 [1−(5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド(1.40g,4.33ミリモル)、1,4−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.53g,0.96ミリモル)及びPd(OAc)2(0.21g,0.91ミリモル)の撹拌された懸濁液に、窒素の雰囲気下で、トリエチルアミン(3.6mL,26.0ミリモル)及び無水メタノール(4mL)を加えた。一酸化炭素の雰囲気下に、70℃で14時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をEA(200mL)と飽和NaHCO3溶液(200mL)に分配した。EA(2x200mL)を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 19:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):302.7[M+H+]
G. 5-Fluoro-6- [1- (2-methyl-propane-2-sulfinylamino) -ethyl] -nicotinic acid methyl ester 2-methyl-propane-2-sulfinic acid in anhydrous DMSO (10 mL) [1- ( 5-Bromo-3-fluoro-pyridin-2-yl) -ethyl] -amide (1.40 g, 4.33 mmol), 1,4-bis- (diphenylphosphino) ferrocene (0.53 g, 0.96) Mmol) and Pd (OAc) 2 (0.21 g, 0.91 mmol) into a stirred suspension of triethylamine (3.6 mL, 26.0 mmol) and anhydrous methanol (4 mL) under an atmosphere of nitrogen. Was added. After stirring at 70 ° C. for 14 hours under an atmosphere of carbon monoxide, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EA (200 mL) and saturated NaHCO 3 solution (200 mL). After extraction of the aqueous layer with EA (2 × 200 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA 19: 1) to give the title compound. MS (m / z): 302.7 [M + H + ]
H.6−((1R)−1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)−5−フルオロニコチン酸
MeOH(1.5mL)及びH2O(0.5mL)中の5−フルオロ−6−[1−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−エチル]−ニコチン酸 メチルエステル(910mg,3.01ミリモル)の溶液に、LiOH(215mg,9.03ミリモル)を加えた。溶液を終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物を15% MeOH/CH2Cl2中に溶解し、短いシリカカラムを介して濾過し、無機塩を除去した。粗6−((1R)−1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)−5−フルオロニコチン酸は、次の反応に十分な純度のものであることが決定された。MS(m/z):288.7[M+H+]
H. 6-((1R) -1- (1,1-dimethylethylsulfinamido) ethyl) -5-fluoronicotinic acid 5-fluoro-6--6 in MeOH (1.5 mL) and H 2 O (0.5 mL) To a solution of [1- (2-methyl-propane-2-sulfinylamino) -ethyl] -nicotinic acid methyl ester (910 mg, 3.01 mmol) was added LiOH (215 mg, 9.03 mmol). The solution was stirred overnight and then concentrated. The residue was dissolved in 15% MeOH / CH 2 Cl 2 and filtered through a short silica column to remove inorganic salts. Crude 6-((1R) -1- (1,1-dimethylethylsulfinamido) ethyl) -5-fluoronicotinic acid was determined to be of sufficient purity for the next reaction. MS (m / z): 288.7 [M + H <+ >]
I.N−((R)−1−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
DMF(1.7mL)中の(2R,5S)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−1H−1−ピロリジニウムクロリド(実施例4C)(35.3mg,0.26ミリモル)、HATU(65.9mg,0.17ミリモル)及びDIPEA(151μL,0.87ミリモル)の撹拌された溶液に、6−((1R)−1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)−5−フルオロニコチン酸(50.0mg,0.17ミリモル)を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEA(30mL)と飽和NaHCO3溶液(50mL)に分配した。EA(2x30mL)を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗表題化合物を与え、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 5:1を用いて溶離)により精製した。MS(m/z):369.8[M+H+]
I. N-((R) -1- (5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -2-methylpropane-2- Sulfinamide (2R, 5S) -2,5-dimethyltetrahydro-1H-1-pyrrolidinium chloride (Example 4C) (35.3 mg, 0.26 mmol), HATU (65 0.9 mg, 0.17 mmol) and DIPEA (151 μL, 0.87 mmol) to a stirred solution of 6-((1R) -1- (1,1-dimethylethylsulfinamido) ethyl) -5-fluoro Nicotinic acid (50.0 mg, 0.17 mmol) was added. After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EA (30 mL) and saturated NaHCO 3 solution (50 mL). After extraction of the aqueous layer with EA (2 × 30 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the crude title compound, which was flash chromatographed on silica gel. (Elution with n-hexane / EA 5: 1). MS (m / z): 369.8 [M + H <+ >]
J.(6−((R)−1−アミノエチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)メタノン 塩酸塩
N−((R)−1−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(50mg,0.14ミリモル)に、MeOH中のHClの溶液(3N,1mL)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される表題化合物を次の反応において用いる。MS(m/z):265.9[M+H+]
J. et al. (6-((R) -1-aminoethyl) -5-fluoropyridin-3-yl) ((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) methanone hydrochloride N-((R) -1- (5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (50 mg, 0 To a solution of HCl in MeOH (3N, 1 mL). The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated to dryness. A purification step is not necessary and the isolated title compound is used in the next reaction. MS (m / z): 265.9 [M + H + ]
K.2−((R)−1−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチルカルバモイル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
文献に従って2−(クロロカルボニル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルを合成した(Bailey et al.著,J.Med.Chem.47,2004年,3788−3799)。
K. 2-((R) -1- (5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid tert-Butyl tert-Butyl 2- (chlorocarbonyl) -2-ethylhydrazinecarboxylate was synthesized according to the literature (Bailey et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3788-3799).
2−(クロロカルボニル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(46mg,0.21ミリモル)をTHF(2mL)中に溶解し、DIPEA(361μL,2.07ミリモル)で処理し、0℃に冷却してから、THF(2mL)中の(6−((R)−1−アミノエチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)メタノン 塩酸塩(25mg,0.08ミリモル)とDIPEA(32μL,0.18ミリモル)の溶液を一度に加えた。反応物を0℃に保ち(1時間)、次いで室温で14時間撹拌した。混合物をEA中に注ぎ、HCl(1N)、飽和NaHCO3及びブラインで連続的に洗浄してから、乾燥し(MgSO4)、濾過し、
濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA
3:1を用いて溶離)により精製した。MS(m/z):451.9[M+H+]
Tert-butyl 2- (chlorocarbonyl) -2-ethylhydrazinecarboxylate (46 mg, 0.21 mmol) was dissolved in THF (2 mL), treated with DIPEA (361 μL, 2.07 mmol) and brought to 0 ° C. After cooling, (6-((R) -1-aminoethyl) -5-fluoropyridin-3-yl) ((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidine-1- in THF (2 mL) Yl) methanone A solution of hydrochloride (25 mg, 0.08 mmol) and DIPEA (32 μL, 0.18 mmol) was added in one portion. The reaction was kept at 0 ° C. (1 hour) and then stirred at room temperature for 14 hours. The mixture is poured into EA and washed successively with HCl (1N), saturated NaHCO 3 and brine, then dried (MgSO 4 ), filtered,
Concentrated. The product was flash chromatographed on silica gel (n-hexane / EA
Elution with 3: 1). MS (m / z): 451.9 [M + H + ]
L.N−((R)−1−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド
2−((R)−1−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチルカルバモイル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(25mg,0.06ミリモル)に、MeOH中のHClの溶液(3N,1mL)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される塩酸塩を次の反応において用いる。
L. N-((R) -1- (5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -1-ethyl-2- ( 3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide 2-((R) -1- (5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro To a solution of tert-butyl pyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) -2-ethylhydrazinecarboxylate (25 mg, 0.06 mmol) is added a solution of HCl in MeOH (3N, 1 mL). The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated to dryness. A purification step is not necessary and the isolated hydrochloride salt is used in the next reaction.
塩酸塩(20mg,0.05ミリモル)をDMF(0.5mL)中に溶解し、DIPEA(90μL,0.52ミリモル)及び3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(10mg,0.08ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌する。次いで混合物を真空中で濃縮し、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):541.8[M+H+] Hydrochloride (20 mg, 0.05 mmol) was dissolved in DMF (0.5 mL) and DIPEA (90 μL, 0.52 mmol) and 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl chloride (10 mg, .0. 08 mmol) and stir at room temperature for 2 hours. The mixture was then concentrated in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 541.8 [M + H <+ >]
(R)−N−(1−(2−クロロ−4−(ジエチルカルバモイル)フェニル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド(化合物256)の合成 (R) -N- (1- (2-chloro-4- (diethylcarbamoyl) phenyl) ethyl) -1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide (compound 256)
A.4−((tert−ブチルスルフィニルイミノ)メチル)−3−クロロ安息香酸メチル
3−クロロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステルの合成は、実施例15Bに記載されている。
A. 4-((tert-Butylsulfinylimino) methyl) -3-chlorobenzoic acid methyl The synthesis of 3-chloro-4-formyl-benzoic acid methyl ester is described in Example 15B.
(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.26g,10.4モル)、硫酸マグネシウム(12.5g,104ミリモル)、PPTS(0.52g,2.08モル)を、DCM(52mL)中の3−クロロ−4−ホルミル−安息香酸 メチルエステル(2.07g,10.4ミリモル)の溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応物をセライト上で濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA)により精製した。MS(m/z):301.7[M+H+] (S)-(−)-2-methyl-2-propanesulfinamide (1.26 g, 10.4 mol), magnesium sulfate (12.5 g, 104 mmol), PPTS (0.52 g, 2.08 mol) Was added to a solution of 3-chloro-4-formyl-benzoic acid methyl ester (2.07 g, 10.4 mmol) in DCM (52 mL). After stirring overnight, the reaction was filtered over celite and the solvent removed in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel (n-hexane / EA). MS (m / z): 301.7 [M + H + ]
B.3−クロロ−4−((1R)−1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)安息香酸メチル
DCM(30mL)中の4−((tert−ブチルスルフィニルイミノ)メチル)−3−クロロ安息香酸メチル(1.73g,5.73ミリモル)の溶液に、メチルマグネシウムクロリド溶液(3.4ml,9.75ミリモル,THF中の22%)を−55℃でゆっくり加えた。−55℃で1時間撹拌した後、反応混合物をブラインでクエンチングした。セライトを加え、懸濁液を濾過した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA)により精製した。MS(m/z):317.8[M+H+]
B. 3-Chloro-4-((1R) -1- (1,1-dimethylethylsulfinamido) ethyl) methyl benzoate 4-((tert-butylsulfinylimino) methyl) -3-chloro in DCM (30 mL) To a solution of methyl benzoate (1.73 g, 5.73 mmol), methylmagnesium chloride solution (3.4 ml, 9.75 mmol, 22% in THF) was slowly added at -55 ° C. After stirring at −55 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was quenched with brine. Celite was added and the suspension was filtered. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. . The crude product was purified by chromatography on silica gel (n-hexane / EA). MS (m / z): 317.8 [M + H <+ >]
C.4−(1−アミノエチル)−3−クロロ安息香酸(R)−メチル 塩酸塩
3−クロロ−4−((1R)−1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)安息香酸メチル(199mg,0.63ミリモル)に、MeOH中のHClの溶液(3N,10mL)を加える。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される表題化合物を次の反応において用いる。MS(m/z):213.8[M+H+]
C. 4- (1-Aminoethyl) -3-chlorobenzoic acid (R) -methyl hydrochloride 3-Chloro-4-((1R) -1- (1,1-dimethylethylsulfinamido) ethyl) methyl benzoate ( To a solution of 199 mg, 0.63 mmol) is added a solution of HCl in MeOH (3N, 10 mL). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated to dryness. A purification step is not necessary and the isolated title compound is used in the next reaction. MS (m / z): 213.8 [M + H <+ >]
D.2−(1−(2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)エチルカルバモイル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸(R)−tert−ブチル
2−(クロロカルボニル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルは、文献に従って合成された(Bailey et al.著,J.Med.Chem.47,2004年,3788−3799)。
D. 2- (1- (2-Chloro-4- (methoxycarbonyl) phenyl) ethylcarbamoyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid (R) -tert-butyl 2- (chlorocarbonyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid tert- Butyl was synthesized according to the literature (Bailey et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3788-3799).
2−(クロロカルボニル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(417mg,1.87ミリモル)をTHF(2mL)中に溶解し、DIPEA(718μL,4.11ミリモル))で処理し、0℃に冷却してから、THF(2mL)中の4−(1−アミノエチル)−3−クロロ安息香酸(R)−メチル 塩酸塩(79mg,0.32ミリモル)とDIPEA(121μL,0.69ミリモル)の溶液を一度に加えた。反応物を0℃に保ち(1時間)、次いで室温で14時間撹拌した。混合物をEA中に注ぎ、HCl(1N)、飽和NaHCO3及びブラインで連続的に洗浄してから、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EAを用いて溶離)により精製した。MS(m/z):399.7[M+H+] Tert-butyl 2- (chlorocarbonyl) -2-ethylhydrazinecarboxylate (417 mg, 1.87 mmol) was dissolved in THF (2 mL) and treated with DIPEA (718 μL, 4.11 mmol)) at 0 ° C. After cooling to 4- (1-aminoethyl) -3-chlorobenzoic acid (R) -methyl hydrochloride (79 mg, 0.32 mmol) and DIPEA (121 μL, 0.69 mmol) in THF (2 mL). ) Was added all at once. The reaction was kept at 0 ° C. (1 hour) and then stirred at room temperature for 14 hours. The mixture was poured into EA and washed successively with HCl (1N), saturated NaHCO 3 and brine, then dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The product was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with n-hexane / EA). MS (m / z): 399.7 [M + H + ]
E.3−クロロ−4−(1−(1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸(R)−メチル
2−(1−(2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)エチルカルバモイル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸(R)−tert−ブチル(75mg,0.19ミリモル)に、MeOH中のHClの溶液(3N,2mL)を加える。反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される表題化合物を次の反応において用いる。
E. 3-chloro-4- (1- (1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid (R) -methyl 2- (1- (2 -Chloro-4- (methoxycarbonyl) phenyl) ethylcarbamoyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid (R) -tert-butyl (75 mg, 0.19 mmol) was added a solution of HCl in MeOH (3N, 2 mL). Add. The reaction mixture is stirred at room temperature for 14 hours and then concentrated to dryness. A purification step is not necessary and the isolated title compound is used in the next reaction.
塩酸塩(63mg,0.19ミリモル)をDMF(1.0mL)中に溶解し、DIPEA(163μL,0.94ミリモル)及び3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(47mg,0.21ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌する。次いで混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA)により残留物を精製した。MS(m/z):489.6[M+H+] Hydrochloride (63 mg, 0.19 mmol) was dissolved in DMF (1.0 mL) and DIPEA (163 μL, 0.94 mmol) and 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl chloride (47 mg,. 21 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was then concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel (n-hexane / EA). MS (m / z): 489.6 [M + H + ]
F.(R)−N−(1−(2−クロロ−4−(ジエチルカルバモイル)フェニル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド
ジオキサン(2mL)中の3−クロロ−4−(1−(1−エチル−2−(3−フルオロ
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸(R)−メチル(92mg,0.19ミリモル)の溶液に、水中のLiOHの2N溶液(1mL)を加え、反応物を3時間撹拌した。次いで有機溶媒を真空中で除去し、水層をEAで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。
F. (R) -N- (1- (2-chloro-4- (diethylcarbamoyl) phenyl) ethyl) -1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide dioxane ( 3-chloro-4- (1- (1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid (R) -methyl (92 mg, 2 mL) To a solution of 0.19 mmol) was added a 2N solution of LiOH in water (1 mL) and the reaction was stirred for 3 hours. The organic solvent was then removed in vacuo, the aqueous layer was extracted twice with EA, the combined organic layers were dried over sodium sulfate, and the solvent was removed in vacuo. The crude product was used in the next step without further purification.
(R)−3−クロロ−4−(1−(1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)安息香酸(27.0mg,0.06ミリモル)を、DMF(1.5mL)中のジエチルアミン(44.0mg,0.60ミリモル)及びHATU(22.9mg,0.06ミリモル)の撹拌された溶液に加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):530.9[M+H+] (R) -3-Chloro-4- (1- (1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) benzoic acid (27.0 mg, 0.06 Mmol) was added to a stirred solution of diethylamine (44.0 mg, 0.60 mmol) and HATU (22.9 mg, 0.06 mmol) in DMF (1.5 mL). After stirring for 2 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 530.9 [M + H <+ >]
N−((R)−1−(3−クロロ−5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド(化合物263)の合成 N-((R) -1- (3-chloro-5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) pyridin-2-yl) ethyl) -1-ethyl-2- ( Synthesis of 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide (Compound 263)
A.3−クロロピリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル
3−クロロピリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチルは、文献に従って合成された(Hendrickson et al.著,Org.Lett.2004年,3−5)。
A. Dimethyl 3-chloropyridine-2,5-dicarboxylate Dimethyl 3-chloropyridine-2,5-dicarboxylate was synthesized according to the literature (Hendrickson et al., Org. Lett. 2004, 3-5).
ピリジン−2,5−ジカルボン酸(10.0g,60.0ミリモル)を300mLの0.2%(w/w)Na2WO4水溶液(0.6g)中に懸濁させた。この溶液に、水中のH2O2(30%w/w,34mL,315ミリモル)を加えた。得られる混合物を80〜85℃において10時間撹拌し、且つ加熱した。得られる固体を濾過により集め、冷水で洗浄した。終夜の高真空下における材料の乾燥は、ピリジン−2,5−ジカルボン酸N−オキシドを与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。 Pyridine-2,5-dicarboxylic acid (10.0 g, 60.0 mmol) was suspended in 300 mL of 0.2% (w / w) Na 2 WO 4 aqueous solution (0.6 g). To this solution was added H 2 O 2 in water (30% w / w, 34 mL, 315 mmol). The resulting mixture was stirred at 80-85 ° C. for 10 hours and heated. The resulting solid was collected by filtration and washed with cold water. Drying the material under high vacuum overnight gave pyridine-2,5-dicarboxylic acid N-oxide, which was used in the next step without further purification.
DCM(500mL)中の塩化チオニル(17.4mL,240ミリモル)の溶液に、DMF(5mL)を0℃において加えた。第1段階からのピリジン−2,5−ジカルボン酸N−オキシドをこの混合物中に分けて加えた。得られる混合物を65℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次いで氷−浴中に置いた。0℃においてメタノール(100mL)をゆっくり用い、反応をクエンチングした。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をDCM(200mL)とNaHCO3水溶液(飽和 100mL)に分配した。有機層を分離し、水層を追加のDCM(2x200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用
いるシリカゲルの短プラグを介する粗油の精製は、3−クロロピリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチルを与えた。GC/MS(m/z):229.0
To a solution of thionyl chloride (17.4 mL, 240 mmol) in DCM (500 mL) was added DMF (5 mL) at 0 ° C. Pyridine-2,5-dicarboxylic acid N-oxide from the first stage was added in portions to this mixture. The resulting mixture was heated at 65 ° C. for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature and then placed in an ice-bath. The reaction was quenched using methanol (100 mL) slowly at 0 ° C. The solvent was removed in vacuo and the crude product was partitioned between DCM (200 mL) and aqueous NaHCO 3 (saturated 100 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with additional DCM (2 × 200 mL). The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and the solvent removed in vacuo. Purification of the crude oil through a short plug of silica gel with hexane / ethyl acetate (4: 1) gave dimethyl 3-chloropyridine-2,5-dicarboxylate. GC / MS (m / z): 229.0
B.5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル
THF(10mL)及びMeOH(20mL)中の3−クロロピリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル(1.0g,4.4ミリモル)の溶液に、粉末塩化カルシウム(3.9g,35ミリモル)を加えた。懸濁液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(416mg,11.0ミリモル)を分けて加えた。得られる混合物を0℃で3時間撹拌し、氷−水(200mL)中に注ぎ、DCM(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去して5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチルを与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。GC/MS(m/z):201.0
B. To a solution of dimethyl 3-chloropyridine-2,5-dicarboxylate (1.0 g, 4.4 mmol) in methyl 5-chloro-6- (hydroxymethyl) nicotinate THF (10 mL) and MeOH (20 mL) was added. Powdered calcium chloride (3.9 g, 35 mmol) was added. The suspension was cooled to 0 ° C. and sodium borohydride (416 mg, 11.0 mmol) was added in portions. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, poured into ice-water (200 mL) and extracted with DCM (2 × 100 mL). The combined organic layers are dried (Na 2 SO 4 ), filtered and the solvent removed in vacuo to give methyl 5-chloro-6- (hydroxymethyl) nicotinate, which is used in the next step without further purification. Used in. GC / MS (m / z): 201.0
C.5−クロロ−6−ホルミルニコチン酸メチル
DCM(20mL)中の5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル(3.2g,15.8ミリモル)の溶液に、Dess−Martinペリオジナン(10.1g,23.7ミリモル)を加えた。溶液を1時間撹拌し、DCMで希釈し、セライトのパッド上で濾過した。真空中における溶媒の蒸発の後、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 3:1)により精製し、表題化合物を与えた。GC/MS(m/z):201.0
C. Methyl 5-chloro-6-formylnicotinate To a solution of methyl 5-chloro-6- (hydroxymethyl) nicotinate (3.2 g, 15.8 mmol) in DCM (20 mL) was added Dess-Martin periodinane (10. 1 g, 23.7 mmol) was added. The solution was stirred for 1 h, diluted with DCM and filtered over a pad of celite. After evaporation of the solvent in vacuo, the crude material was purified by flash chromatography (hexane / ethyl acetate 3: 1) to give the title compound. GC / MS (m / z): 201.0
D.6−((tert−ブチルスルフィニルイミノ)メチル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル
DCM(25mL)中の(R)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.73g,6.0ミリモル)の溶液に、5−クロロ−6−ホルミルニコチン酸メチル(1.2g,6.0ミリモル)、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.15mg,0.6ミリモル)、硫酸マグネシウム(7.2g,60ミリモル)及び粉末にされたばかりの炭酸セシウム(1.9g,6.0ミリモル)を加えた。反応物を室温で6時間撹拌した。セライトを介して混合物を濾過し、DCMで洗浄し、真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−10%酢酸エチル)に供し、表題化合物を与えた。MS(m/z):302.6[M+H+]
D. 6-((tert-Butylsulfinylimino) methyl) -5-chloronicotinic acid (R) -methyl (R)-(−)-2-methyl-2-propanesulfinamide (0.73 g) in DCM (25 mL) , 6.0 mmol) in a solution of methyl 5-chloro-6-formylnicotinate (1.2 g, 6.0 mmol), pyridinium p-toluenesulfonate (0.15 mg, 0.6 mmol), magnesium sulfate (7.2 g, 60 mmol) and freshly ground cesium carbonate (1.9 g, 6.0 mmol) were added. The reaction was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was filtered through celite, washed with DCM and concentrated in vacuo. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (0-10% ethyl acetate in hexanes) to give the title compound. MS (m / z): 302.6 [M + H + ]
E.5−クロロ−6−((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)ニコチン酸メチル
DCM(30mL)中の6−((tert−ブチルスルフィニルイミノ)メチル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル(1.2g,4.0ミリモル)の撹拌された溶液に、−60℃でメチルマグネシウムクロリド(THF中の22%,2.1mL,6.0ミリモル)を滴下した。−60℃で30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)を加えた。水層をDCM(4x25mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EA 1:1を用いて溶離)により精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):318.8[M+H+]
E. 5-chloro-6-((R) -1-((R) -1,1-dimethylethylsulfinamido) ethyl) methyl nicotinate 6-((tert-butylsulfinylimino) methyl) in DCM (30 mL) To a stirred solution of (5-chloronicotinic acid (R) -methyl (1.2 g, 4.0 mmol) at −60 ° C. methyl magnesium chloride (22% in THF, 2.1 mL, 6.0 mmol). ) Was added dropwise. After stirring at −60 ° C. for 30 minutes, saturated ammonium chloride solution (40 mL) was added. The aqueous layer was extracted with DCM (4 × 25 mL) and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with hexane / EA 1: 1) to give the title compound. MS (m / z): 318.8 [M + H + ]
F.6−(1−アミノエチル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル 塩酸塩
5−クロロ−6−((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)ニコチン酸メチル(230mg,0.72ミリモル)及びHCl(MeOH中の3N溶液,2mL)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物をHCl塩として与えた。MS(m/z):214.8[M+H+]
F. 6- (1-Aminoethyl) -5-chloronicotinic acid (R) -methyl hydrochloride 5-chloro-6-((R) -1-((R) -1,1-dimethylethylsulfinamido) ethyl) A solution of methyl nicotinate (230 mg, 0.72 mmol) and HCl (3N solution in MeOH, 2 mL) was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was recrystallized from diethyl ether to give the title compound as the HCl salt. MS (m / z): 214.8 [M + H + ]
G.6−(1−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−エチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル
文献に従って2−(クロロカルボニル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルを合成した(Bailey et al.著,J.Med.Chem.47,2004年,3788−3799)。
G. 6- (1- (2- (tert-butoxycarbonyl) -1-ethylhydrazinecarboxamido) ethyl) -5-chloronicotinic acid (R) -methyl according to literature 2- (chlorocarbonyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid Tert-butyl was synthesized (Bailey et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3788-3799).
2−(クロロカルボニル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(443mg,1.99ミリモル)をTHF(2.5mL)中に溶解し、DIPEA(705μL,3.98ミリモル)で処理し、0℃に冷却してから、THF(2.5mL)中の6−(1−アミノエチル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル 塩酸塩(100mg,0.40ミリモル)とDIPEA(155μL,0.88ミリモル)の溶液を一度に加えた。反応物を0℃に保ち(1時間)、次いで室温で14時間撹拌した。混合物をEA中に注ぎ、HCl(1N)、飽和NaHCO3及びブラインで連続的に洗浄してから、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EAを用いて溶離)により精製した。MS(m/z):400.8[M+H+] Tert-butyl 2- (chlorocarbonyl) -2-ethylhydrazinecarboxylate (443 mg, 1.99 mmol) was dissolved in THF (2.5 mL) and treated with DIPEA (705 μL, 3.98 mmol) After cooling to ° C., 6- (1-aminoethyl) -5-chloronicotinic acid (R) -methyl hydrochloride (100 mg, 0.40 mmol) and DIPEA (155 μL, 0) in THF (2.5 mL). .88 mmol) solution was added in one portion. The reaction was kept at 0 ° C. (1 hour) and then stirred at room temperature for 14 hours. The mixture was poured into EA and washed successively with HCl (1N), saturated NaHCO 3 and brine, then dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The product was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with hexane / EA). MS (m / z): 400.8 [M + H + ]
H.(R)−6−(1−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−エチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−5−クロロニコチン酸
6−(1−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−エチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル(220mg,0.55ミリモル)をACN(5mL)中に溶解し、LiOH(水中の1M溶液,3.5mL)で処理し、室温で13時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、EA(150mL)を加えた。1N HCl溶液の添加により水層のpHを4に調整し、EA(3x)及びDCM/iPrOH(4:1,3x)を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られる表題化合物を、精製せずに次の反応に用いた。MS(m/z):386.8[M+H+]
H. (R) -6- (1- (2- (tert-butoxycarbonyl) -1-ethylhydrazinecarboxamido) ethyl) -5-chloronicotinic acid 6- (1- (2- (tert-butoxycarbonyl) -1 -Ethylhydrazinecarboxamido) ethyl) -5-chloronicotinic acid (R) -methyl (220 mg, 0.55 mmol) was dissolved in ACN (5 mL) and treated with LiOH (1M solution in water, 3.5 mL). And stirred at room temperature for 13 hours. The mixture was concentrated in vacuo and EA (150 mL) was added. The pH of the aqueous layer was adjusted to 4 by addition of 1N HCl solution, and the aqueous layer was extracted with EA (3x) and DCM / iPrOH (4: 1, 3x). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting title compound was used in the next reaction without purification. MS (m / z): 386.8 [M + H <+ >]
I.2−((R)−1−(3−クロロ−5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)エチルカルバモイル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
DCM(2.5mL)中の(R)−6−(1−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−エチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−5−クロロニコチン酸(150mg,0.39ミリモル)、WSC(149mg,0.78ミリモル)、HOBt(105mg,0.78ミリモル)及びDIPEA(330μL,1.94ミリモル)の撹拌された溶液に、(2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン 塩酸塩(105mg,0.78ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をEEとNa2CO3水溶液に分配した。有機層を分離し、水層を追加のEA(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られる表題化合物を、精製せずに次の反応に用いた。MS(m/z):467.9[M+H+]
I. 2-((R) -1- (3-Chloro-5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) pyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid tert-Butyl (R) -6- (1- (2- (tert-Butoxycarbonyl) -1-ethylhydrazinecarboxamido) ethyl) -5-chloronicotinic acid (150 mg, 0. 1) in DCM (2.5 mL). 39 mmol), WSC (149 mg, 0.78 mmol), HOBt (105 mg, 0.78 mmol) and DIPEA (330 μL, 1.94 mmol) into a stirred solution of (2R, 5S) -2,5- Dimethylpyrrolidine hydrochloride (105 mg, 0.78 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed in vacuo and the crude product was partitioned between EE and aqueous Na 2 CO 3 solution. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with additional EA (2x). The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and the solvent removed in vacuo. The resulting title compound was used in the next reaction without purification. MS (m / z): 467.9 [M + H <+ >]
J.N−((R)−1−(3−クロロ−5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド
2−((R)−1−(3−クロロ−5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)エチルカルバモイル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(180mg,0.39ミリモル)に、MeOH中のHClの溶液(3N,20mL)を加える。反応混合物を室温で13時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される塩酸塩を次の反応において用いる。
J. et al. N-((R) -1- (3-chloro-5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) pyridin-2-yl) ethyl) -1-ethyl-2- ( 3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide 2-((R) -1- (3-chloro-5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl) To a solution of tert-butyl pyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) -2-ethylhydrazinecarboxylate (180 mg, 0.39 mmol) is added a solution of HCl in MeOH (3N, 20 mL). The reaction mixture is stirred at room temperature for 13 hours and then concentrated to dryness. A purification step is not necessary and the isolated hydrochloride salt is used in the next reaction.
N−((R)−1−(3−クロロ−5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド 塩酸塩(8.0mg,0.02ミリモル)を、DMF(0.2mL)中の3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(9.1mg,0.04ミリモル)、WSC(8.3mg,0.04ミリモル)、HOBt(5.9mg,0.04ミリモル)及びDIPEA(19μL,0.11ミリモル)の撹拌された溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):557.9[M+H+] N-((R) -1- (3-chloro-5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) pyridin-2-yl) ethyl) -1-ethyl-2- ( 3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide hydrochloride (8.0 mg, 0.02 mmol) was added to 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoic acid in DMF (0.2 mL). Stirred solution of acid (9.1 mg, 0.04 mmol), WSC (8.3 mg, 0.04 mmol), HOBt (5.9 mg, 0.04 mmol) and DIPEA (19 μL, 0.11 mmol) Added to. After stirring at room temperature overnight, the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 557.9 [M + H <+ >]
(R)−5−クロロ−N,N−ジエチル−6−(1−(1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)ニコチンアミド(化合物265)の合成 (R) -5-chloro-N, N-diethyl-6- (1- (1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) nicotinamide (compound 265)
A.2−(1−(3−クロロ−5−(ジエチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)エチルカルバモイル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸(R)−tert−ブチル
DCM(1.5mL)中の(R)−6−(1−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−エチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−5−クロロニコチン酸(82mg,0.21ミリモル)、WSC(82mg,0.42ミリモル)、HOBt(57mg,0.42ミリモル)及びDIPEA(180μL,1.06ミリモル)の溶液に、ジエチルアミン(31mg,0.42ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をEEとNa2CO3水溶液に分配した。有機層を分離し、水層を追加のEA(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られる表題化合物を、精製せずに次の反応に用いた。MS(m/z):441.9[M+H+]
A. 2- (1- (3-Chloro-5- (diethylcarbamoyl) pyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid (R) -tert-butyl (R) in DCM (1.5 mL) -6- (1- (2- (tert-butoxycarbonyl) -1-ethylhydrazinecarboxamido) ethyl) -5-chloronicotinic acid (82 mg, 0.21 mmol), WSC (82 mg, 0.42 mmol), To a solution of HOBt (57 mg, 0.42 mmol) and DIPEA (180 μL, 1.06 mmol) was added diethylamine (31 mg, 0.42 mmol). After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed in vacuo and the crude product was partitioned between EE and aqueous Na 2 CO 3 solution. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with additional EA (2x). The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and the solvent removed in vacuo. The resulting title compound was used in the next reaction without purification. MS (m / z): 441.9 [M + H <+ >]
B.N−((R)−1−(3−クロロ−5−((2R,5S)−2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド
2−(1−(3−クロロ−5−(ジエチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)エチルカルバモイル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸(R)−tert−ブチル(93mg,0.21ミリモル)に、MeOH中のHClの溶液(3N,15mL)を加える。反応混合物を室温で13時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。精製段階は必要でなく、単離される塩酸塩を次の反応において用いる。
B. N-((R) -1- (3-chloro-5-((2R, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-carbonyl) pyridin-2-yl) ethyl) -1-ethyl-2- ( 3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide 2- (1- (3-chloro-5- (diethylcarbamoyl) pyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid (R ) -Tert-Butyl (93 mg, 0.21 mmol) is added a solution of HCl in MeOH (3N, 15 mL). The reaction mixture is stirred at room temperature for 13 hours and then concentrated to dryness. A purification step is not necessary and the isolated hydrochloride salt is used in the next reaction.
(R)−5−クロロ−N,N−ジエチル−6−(1−(1−エチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)ニチンアミド 塩酸塩(8.3mg,0.02ミリモル)を、DMF(0.2mL)中の3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(10mg,0
.05ミリモル)、WSC(9.3mg,0.05ミリモル)、HOBt(6.6mg,0.05ミリモル)及びDIPEA(22μL,0.12ミリモル)の撹拌された溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):531.8[M+H+]
(R) -5-chloro-N, N-diethyl-6- (1- (1-ethylhydrazinecarboxamido) ethyl) nitrinamide hydrochloride (8.3 mg, 0.02 mmol) was added to DMF (0.2 mL). 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (10 mg, 0
. 05 mmol), WSC (9.3 mg, 0.05 mmol), HOBt (6.6 mg, 0.05 mmol) and DIPEA (22 μL, 0.12 mmol) were added to a stirred solution. After stirring at room temperature overnight, the residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 531.8 [M + H <+ >]
(R)−N−(1−(4−ジエチルカルバモイル)−2−フルオロフェニル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド(化合物221)の合成 (R) -N- (1- (4-Diethylcarbamoyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide (Compound 221 )
A.(R)−4−(1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−3−フルオロ安息香酸
(R)−4−(1−アミノ−エチル)−3−フルオロ−安息香酸 メチルエステル(実施例10C)(100mg,0.43ミリモル)を、6N HCl溶液(10mL)中で、終夜還流において撹拌した。溶媒を真空中で減量させて(R)−4−(1−アミノエチル)−3−フルオロ安息香酸 塩酸塩を与えた。DCM(2mL)中に溶解された粗生成物(94mg,0.43ミリモル)に、クロロトリメチルシラン(135μL,1.07ミリモル)を加えた。還流において数分間撹拌した後、(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート及びトリエチルアミン(230mL,1.7ミリモル)を室温で加え、溶液を終夜撹拌した。残留物を真空中で濃縮し、飽和Na2CO3溶液(50mL)を加えた。2N HClを用いる水溶液の酸性化(pH=3)の後、水層をEA(2x30mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗表題化合物を与え、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール 2:1を用いて溶離)により精製した。MS(m/z):405.8[M+H+]
A. (R) -4- (1-(((9H-Fluoren-9-yl) methoxy) carbonylamino) ethyl) -3-fluorobenzoic acid (R) -4- (1-amino-ethyl) -3-fluoro -Methyl benzoate (Example 10C) (100 mg, 0.43 mmol) was stirred in 6N HCl solution (10 mL) at reflux overnight. The solvent was reduced in vacuo to give (R) -4- (1-aminoethyl) -3-fluorobenzoic acid hydrochloride. To the crude product (94 mg, 0.43 mmol) dissolved in DCM (2 mL) was added chlorotrimethylsilane (135 μL, 1.07 mmol). After stirring for several minutes at reflux, (9H-fluoren-9-yl) methylcarbonochloridate and triethylamine (230 mL, 1.7 mmol) were added at room temperature and the solution was stirred overnight. The residue was concentrated in vacuo and saturated Na 2 CO 3 solution (50 mL) was added. After acidification of the aqueous solution with 2N HCl (pH = 3), the aqueous layer was extracted with EA (2 × 30 mL) and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude title compound was obtained, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with DCM / methanol 2: 1). MS (m / z): 405.8 [M + H <+ >]
B.樹脂−結合(R)−4−(1−アミノエチル)−3−フルオロ安息香酸
(R)−4−(1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−3−フルオロ安息香酸(324mg,0.8ミリモル)及びDIPEA(332μL,1.9ミリモル)をDCM(8mL)中に溶解した。DCM(8mL)中で膨潤させた2−クロロトリチルクロリド樹脂(負荷量:1.4ミリモル/g,1.09g,1.5ミリモル)に溶液を加え、混合物を室温で30分間振った。メタノール(800μL)を用いて混合物をクエンチングした。樹脂を濾過し、DCM/メタノール/DIPEA(16:3:3,1x10mL)及びDMF(3x10mL)で洗浄した。ピぺリジン(DMF中の25%溶液,10mL)を加え、混合物を20分間振った。樹脂を濾過し、DMF(6x10mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、45%(0.65ミリモル/g)の予測負荷量で表題化合物を与えた。
B. Resin-bonded (R) -4- (1-aminoethyl) -3-fluorobenzoic acid (R) -4- (1-(((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonylamino) ethyl) -3 -Fluorobenzoic acid (324 mg, 0.8 mmol) and DIPEA (332 μL, 1.9 mmol) were dissolved in DCM (8 mL). The solution was added to 2-chlorotrityl chloride resin (loading: 1.4 mmol / g, 1.09 g, 1.5 mmol) swollen in DCM (8 mL) and the mixture was shaken at room temperature for 30 min. The mixture was quenched with methanol (800 μL). The resin was filtered and washed with DCM / methanol / DIPEA (16: 3: 3, 1 × 10 mL) and DMF (3 × 10 mL). Piperidine (25% solution in DMF, 10 mL) was added and the mixture was shaken for 20 minutes. The resin was filtered, washed with DMF (6 × 10 mL) and dried in vacuo to give the title compound at the expected loading of 45% (0.65 mmol / g).
C.2−エチルヒドラジンカルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル
エタノール(9.8mL)中のヒドラジンカルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(500mg,1.97ミリモル)の溶液に、アセトアルデヒド(86.7mg,1.97ミリモル)を加え、混合物を終夜還流させた。この溶液に、酢酸(124μL,2.16ミリモル)及びナトリウムシアノトリヒドロボレート(136mg,2.16ミリモル)を加えた。室温で終夜撹拌した後、真空中で溶媒を減量させ、残留物をEA(30mL)と飽和NaCl溶液(50mL)に分配した。EA(2x30mL)を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗表題化合物を与え、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA 1:1を用いて溶離)により精製した。MS(m/z):282.7[M+H+]
C. 2-Ethylhydrazinecarboxylic acid (9H-fluoren-9-yl) methyl A solution of hydrazinecarboxylic acid (9H-fluoren-9-yl) methyl (500 mg, 1.97 mmol) in ethanol (9.8 mL) was added to acetaldehyde. (86.7 mg, 1.97 mmol) was added and the mixture was refluxed overnight. To this solution was added acetic acid (124 μL, 2.16 mmol) and sodium cyanotrihydroborate (136 mg, 2.16 mmol). After stirring at room temperature overnight, the solvent was reduced in vacuo and the residue was partitioned between EA (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL). After extraction of the aqueous layer with EA (2 × 30 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the crude title compound, which was flash chromatographed on silica gel. Purified by chromatography (elution with n-hexane / EA 1: 1). MS (m / z): 282.7 [M + H <+ >]
D.(R)−4−(1−(1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−3−フルオロ安息香酸
DCM(4.4mL)中の2−エチルヒドラジンカルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(125mg,0.44ミリモル)の撹拌された溶液に、ホスゲン(トルエン中の20%溶液,0.463ml,0.88ミリモル)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、2−(クロロカルボニル)−2−エチルヒドラジンカルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチルを与えた。粗生成物(68.5mg,0.207ミリモル)をDCM(1mL)中に溶解し、DCM(5mL)及びコリジン(136μL,1.035ミリモル)中で膨潤させた樹脂−結合(R)−4−(1−アミノ−エチル)−3−フルオロ安息香酸(106mg,0.069ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を室温で90分間振った。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄した。TFAを用いる試験切断は、正しい生成物(R)−4−(1−(2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−1−エチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−3−フルオロ安息香酸を示した。MS(m/z):491.7[M+H+]。ピぺリジン(DMF中の20%溶液,4mL)を加え、混合物を30分間振って、樹脂−結合(R)−4−(1−(1−エチルヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−3−フルオロ安息香酸を与えた。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄し、DCM/DMF 2:1(1.5ml)中の3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(17.2mg,0.083ミリモル)、HATU(31.5mg,0.083ミリモル)及びコリジン(45.4μL,0.345ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で4時間振った。樹脂を濾過し、DMF(4x2mL)、メタノール(4x2mL)及びDCM(4x2mL)で洗浄し、DCM(1mL)及びTFA(1mL)中に懸濁させた。懸濁液を室温で20分間振った。樹脂を濾過し、DCM(2x2mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。0.1%TFAを含む水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を与えた。MS(m/z):459.6[M+H+]
D. (R) -4- (1- (1-Ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) -3-fluorobenzoic acid in DCM (4.4 mL) To a stirred solution of methyl 2-ethylhydrazinecarboxylate (9H-fluoren-9-yl) (125 mg, 0.44 mmol) was added phosgene (20% solution in toluene, 0.463 ml, 0.88 mmol). It was dripped at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then concentrated in vacuo to give 2- (chlorocarbonyl) -2-ethylhydrazinecarboxylic acid (9H-fluoren-9-yl) methyl. The crude product (68.5 mg, 0.207 mmol) was dissolved in DCM (1 mL) and swollen in DCM (5 mL) and collidine (136 μL, 1.035 mmol). Resin-bond (R) -4 To a suspension of-(1-amino-ethyl) -3-fluorobenzoic acid (106 mg, 0.069 mmol). The mixture was shaken for 90 minutes at room temperature. The resin was filtered and washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL). Test cleavage with TFA yields the correct product (R) -4- (1- (2-(((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -1-ethylhydrazinecarboxamido) ethyl) -3- Fluorobenzoic acid was indicated. MS (m / z): 491.7 [M + H <+ >]. Piperidine (20% solution in DMF, 4 mL) is added and the mixture is shaken for 30 minutes to give resin-bound (R) -4- (1- (1-ethylhydrazinecarboxamido) ethyl) -3-fluorobenzoic acid. Acid was given. The resin was filtered, washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL) and 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoic acid (17 in DCM / DMF 2: 1 (1.5 ml). .2 mg, 0.083 mmol), HATU (31.5 mg, 0.083 mmol) and collidine (45.4 μL, 0.345 mmol) were added. The mixture was shaken for 4 hours at room temperature. The resin was filtered and washed with DMF (4 × 2 mL), methanol (4 × 2 mL) and DCM (4 × 2 mL) and suspended in DCM (1 mL) and TFA (1 mL). The suspension was shaken for 20 minutes at room temperature. The resin was filtered and washed with DCM (2 × 2 mL). The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN in water containing 0.1% TFA to give the title compound. MS (m / z): 459.6 [M + H + ]
E.(R)−N−(1−(4−ジエチルカルバモイル)−2−フルオロフェニル)エチル)−1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド
(R)−4−(1−(1−エチル−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボキシアミド)エチル)−3−フルオロ安息香酸(12mg,0.028ミリモル)を、DMF(1.5mL)中のジエチルアミン(5.7μL,0.055ミリモル)、HATU(10.6mg,0.028ミリモル)及びDIPEA(23.4μL,0.14ミリモル)の撹拌された溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEA(30mL)と飽和NaHCO3溶液(50mL)に分配した。EA(2x30mL)を用いる水層の抽出の後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗表題化合物を与え、0.1%TFAを含む
水中のACNの勾配を用いる逆相HPLCによりそれを精製して表題化合物を与えた。MS(m/z):514.8[M+H+]
E. (R) -N- (1- (4-Diethylcarbamoyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamide (R) -4- (1- (1-ethyl-2- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzoyl) hydrazinecarboxamido) ethyl) -3-fluorobenzoic acid (12 mg, 0.028 mmol) was added to DMF. (1.5 mL) was added to a stirred solution of diethylamine (5.7 μL, 0.055 mmol), HATU (10.6 mg, 0.028 mmol) and DIPEA (23.4 μL, 0.14 mmol). . After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EA (30 mL) and saturated NaHCO 3 solution (50 mL). After extraction of the aqueous layer with EA (2 × 30 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the crude title compound in water containing 0.1% TFA. It was purified by reverse phase HPLC using a gradient of ACN to give the title compound. MS (m / z): 514.8 [M + H <+ >]
生物学的評価: Biological evaluation:
放射性リガンド結合アッセイ
種々の種のBK B1受容体に結合する選ばれた化合物の親和性の評価
テトラサイクリンにより、ヒト、ウサギ、マウス、イヌ、ブタ又はラット B1受容体を発現するように誘導され得るHEK923細胞を用い、放射性リガンド結合アッセイを行った。
Radioligand binding assay Assessing the affinity of selected compounds that bind to different types of BK Bl receptors HEK923 can be induced to express human, rabbit, mouse, dog, pig or rat Bl receptors by tetracycline Radioligand binding assays were performed using cells.
ヒト細胞中における安定な発現のために最適化された遺伝子設計及びコドン使用法(codon usage)を用い、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、イヌ及びブタのBK B1Rに関する遺伝子を合成的に(GENEART,Regensburg)形成した。pcDNA5/FRT/TO−ベクター(安定な、しかしテトラサイクリン−誘導可能な発現のため)と一緒に宿主細胞系Flp−In T−REx HEK293(ヒト胚腎臓)を有するInvitrogenからのFlp−In系の使用により、ゲノム中の同じ位置内に挿入することによって1、すべての受容体遺伝子を安定に且つ同質遺伝子的に(isogenically)発現させた。pcDNA5/FRT/TO−ベクターは、安定に発現しているクローンの成長及び選択を妨げ得るこれらの受容体の構成的活性(constitutive activity)の可能性を有する問題を避けるために、すべてのB1Rサブタイプのために特に用いられた。 Using gene design and codon usage optimized for stable expression in human cells, the genes for human, rat, mouse, rabbit, dog and pig BK B1R are synthesized synthetically (GENEART, Regensburg) was formed. Use of the Flp-In system from Invitrogen with the host cell line Flp-In T-REx HEK293 (human embryonic kidney) together with pcDNA5 / FRT / TO-vector (for stable but tetracycline-inducible expression) 1, all receptor genes were stably and isogenically expressed by insertion into the same position in the genome. The pcDNA5 / FRT / TO-vector avoids all B1R subsequences in order to avoid problems with the potential for constitutive activity of these receptors that could prevent the growth and selection of stably expressing clones. Especially used for type.
すべての受容体の型に関し、それぞれの導入遺伝子を宿すそれぞれのHEK293細胞を、10%FCSが補足されたDMEM高グルコース培地中で培養した。80%の密集において、トリプシン処理により培養フラスコから細胞を収穫し、5μg/mLのテトラサイクリンを含有するDMEM 10%FCS中に再懸濁させた。細胞をポリ−リシンコーティングされた平底96ウェルプレート(TPP)中に、ウェル当たり約80.000個の細胞において播種し、37℃における終夜のインキュベーションの後に結合アッセイにおいて用いた。 For all receptor types, each HEK293 cell harboring each transgene was cultured in DMEM high glucose medium supplemented with 10% FCS. At 80% confluence, cells were harvested from the culture flask by trypsinization and resuspended in DMEM 10% FCS containing 5 μg / mL tetracycline. Cells were seeded at approximately 80.000 cells per well in poly-lysine coated flat bottom 96 well plates (TPP) and used in binding assays after overnight incubation at 37 ° C.
氷冷PBSを用いて細胞プレートを2回洗浄し、アッセイの間ずっと、氷上に保った。二重のウェルにおいて、半−対数ステップで(in−half−log steps)希釈された10種の濃度で試験化合物を検定した。プロテアーゼ阻害剤カプトプリル(Captopril)(100μM)、1,10−フェナントロリン(20μM)及びバシトラシン(Bacitracin)(500μM)を含有するアッセイ結合緩衝液(40mM PIPES、109mM NaCl、5mM KCl、0.1% グルコース、0.05% BSA、2mM CaCl2、1mM MgCl2、60mM NaOH;pH7.4)中で化合物を希釈した。1nM 3H−DAKD(Perkin Elmer)及びアンタゴニスト化合物希釈液を希釈プレート中で調製し、それは全結合を評価するための標準(1nM 3H−DAKD)及び非−特異的結合を評価するための標準(1nM
3H DAKD+10mM DAKD)も含んだ。希釈プレートからの100μLを細胞プレートに加え、氷上で90分間インキュベーションした。その後、上澄み液を吸引し、プレートを氷冷PBSで4回洗浄し、続いて200μLの解離緩衝液(0.5M NaCl,0.2M 酢酸)を氷上で10分間加えた。
Cell plates were washed twice with ice cold PBS and kept on ice throughout the assay. Test compounds were assayed at 10 concentrations diluted in half-log steps in duplicate wells. Assay binding buffer (40 mM PIPES, 109 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.1% glucose) containing the protease inhibitors Captopril (100 μM), 1,10-phenanthroline (20 μM) and bacitracin (500 μM), Compounds were diluted in 0.05% BSA, 2 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 60 mM NaOH; pH 7.4). 1 nM 3H-DAKD (Perkin Elmer) and antagonist compound dilutions are prepared in dilution plates, which are standards for assessing total binding (1 nM 3H-DAKD) and standards for assessing non-specific binding (1 nM
3H DAKD + 10 mM DAKD). 100 μL from the dilution plate was added to the cell plate and incubated for 90 minutes on ice. The supernatant was then aspirated and the plate was washed 4 times with ice-cold PBS, followed by the addition of 200 μL of dissociation buffer (0.5M NaCl, 0.2M acetic acid) for 10 minutes on ice.
2mLのシンチレーション溶液(Ultima Gold,Perkin−Elmer)を含有する6mLのシンチレーションビン(Sarstedt)中に上澄み液を移し、十分に混合し、続いてPackard Topcount Scintillation
カウンターにおいて測定した。B1Rへの特異的結合を、全結合及び非−特異的結合ウェルの間の差として定義した。全特異的結合を100%結合及び0%阻害に設定した。化合物の存在下における特異的カウントを化合物濃度(log M)に対してプロットした。非−線形回帰を用いて、4−パラメーター論理関数(logistic function)を濃度−反応データにフィッティングすることにより、IC50値を計算した(Xlfit,IDBS ID Business Solutions Ltd)。本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて、結果により示される通り、5μMより小さいB1Rに関する親和性を有する。
Transfer the supernatant into a 6 mL scintillation bin (Sarstedt) containing 2 mL scintillation solution (Ultima Gold, Perkin-Elmer), mix well, followed by Packard Topcount Scintillation.
Measured at the counter. Specific binding to B1R was defined as the difference between total binding and non-specific binding wells. Total specific binding was set at 100% binding and 0% inhibition. Specific counts in the presence of compound were plotted against compound concentration (log M). IC 50 values were calculated (Xlfit, IDBS ID Business Solutions Ltd) by fitting a 4-parameter logic function to the concentration-response data using non-linear regression. The compounds of the invention have an affinity for B1R of less than 5 μM, as shown by the results in the above assay.
BK B1アンタゴニストに関する機能アッセイ
BK B1Rに拮抗する本発明中の化合物の力価及び有効性を、細胞に基づく蛍光カルシウム−動態化アッセイにおいて決定した。アッセイは、種々の細胞系における細胞内遊離カルシウムのBK B1Rアゴニスト−誘導増加を阻害する試験化合物の能力を測定する。ヒト胚肺線維芽細胞IMR−90のIL−1ベータ予備処理により、内在性B1R発現を誘導した。いくつかのヒト以下の種(ラット、マウス、ウサギ、イヌ及びブタ)のB1Rを、それぞれの導入遺伝子を宿すHEK 293細胞におけるテトラサイクリン誘導の後に、組み換え的に発現させた。
Functional Assay for BK B1 Antagonists The potency and efficacy of compounds in the present invention that antagonize BK B1R were determined in a cell-based fluorescent calcium-mobilization assay. The assay measures the ability of a test compound to inhibit the BK B1R agonist-induced increase in intracellular free calcium in various cell lines. Endogenous B1R expression was induced by IL-1 beta pretreatment of human embryonic lung fibroblasts IMR-90. Several sub-human species (rat, mouse, rabbit, dog and pig) B1R were recombinantly expressed following tetracycline induction in HEK 293 cells harboring the respective transgene.
カルシウム−指示物質が負荷された細胞を、種々の濃度の試験化合物の不在下又は存在下で予備インキュベーションし、続いて選択的B1Rアゴニストペプチドで刺激した。FlexStation蛍光画像法プレートリーダープラットフォームを用い、B1Rアゴニスト−誘導カルシウム動態化を監視した。 Cells loaded with calcium-indicator were preincubated in the absence or presence of various concentrations of test compound followed by stimulation with selective B1R agonist peptides. B1R agonist-induced calcium mobilization was monitored using a FlexStation fluorescence imaging plate reader platform.
IMR−90ヒト胚肺線維芽細胞(ATCC# CCL 186)を、15%FCS及び4mM グルタミンが補足されたDMEM高(4.5g/l)グルコース中で培養した。5日間の培養の後に、密集細胞をトリプシン処理により収穫し、黒壁/透明底96−ウェルプレート(Costar# 3603)中にウェル当たり40.000個の細胞において播種した。終夜のインキュベーションの後(約12〜16時間)、DMEM 15%FBS中の1.36ng/mLのヒト組み換えIL−1βを用い、37℃で4時間細胞を処理し、B1R上方調節(upregulation)を誘導した。その後、あらかじめ温められたハンクの平衡塩溶液(Hank’s balanced salt solution)/20mM HEPES緩衝液を用いて細胞を2回洗浄し、続いて2.5mMにおけるアニオン輸送阻害剤プロベネシド(probenecid)の存在下で、37℃において1時間、蛍光カルシウム指示染料ノウ−ウォッシュ カルシウム 3 アッセイキット(fluorescent calcium indicator dye no−wash Calcium 3 assay kit)(Molecular Devices)を負荷した。試験化合物を二重のウェルにおいて7種の濃度で検定した。化合物添加プレートは、5% DMSO中の最終的な濃度の5倍の濃度の試験化合物又は標準を含有した。試験化合物を5μLにおいて加え、インキュベーター中で37℃における10分間の平衡化段階が続いた。次いで37℃に設定されたFlexStation II装置(Molecular Devices)中にプレートを置いた。Ca−依存的蛍光増加を継続的に監視しながら、FlexStation IIにおいて50μLのB1RアゴニストdesArgKallidin(DAKD,Bachem)の添加を行った。最大ピークの高さからベースラインの平均を引き去ることにより、蛍光ピークの高さを計算した。アンタゴニストを添加しないピークの高さを100%反応及び0%阻害と定義して、ピークの高さを試験化合物の濃度の関数としてプロットした。相対的な蛍光ピークの高さを用い、試験化合物によるB1Rアゴニスト反応の阻害の程度を計算した。非−線形回帰を用いて、4−パラメーター論理関数を濃度−反応データにフィッティングすることにより、IC50値を計算した(Xlfit,IDBS ID Business So
lutions Ltd)。本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて、結果により示される通り、5μMより小さいB1Rに関する親和性を有する。
IMR-90 human embryonic lung fibroblasts (ATCC # CCL 186) were cultured in DMEM high (4.5 g / l) glucose supplemented with 15% FCS and 4 mM glutamine. After 5 days of culture, confluent cells were harvested by trypsinization and seeded at 40.000 cells per well in black wall / clear bottom 96-well plates (Costar # 3603). After overnight incubation (approximately 12-16 hours), cells were treated with 1.36 ng / mL human recombinant IL-1β in DMEM 15% FBS for 4 hours at 37 ° C. to upregulate B1R. Induced. Thereafter, the cells were washed twice with Hank's balanced salt solution / 20 mM HEPES buffer, followed by the presence of the anion transport inhibitor probenecid at 2.5 mM. Below, the fluorescent calcium indicator dye no-wash Calcium 3 assay kit (Molecular Devices) was loaded for 1 hour at 37 ° C. Test compounds were assayed at 7 concentrations in duplicate wells. Compound loaded plates contained test compounds or standards at a concentration 5 times the final concentration in 5% DMSO. Test compound was added in 5 μL followed by a 10 minute equilibration step at 37 ° C. in an incubator. The plates were then placed in a FlexStation II apparatus (Molecular Devices) set at 37 ° C. While continuously monitoring the Ca-dependent increase in fluorescence, 50 μL of B1R agonist desArgKallidin (DAKD, Bachem) was added at FlexStation II. The fluorescence peak height was calculated by subtracting the baseline average from the maximum peak height. Peak height without added antagonist was defined as 100% response and 0% inhibition, and peak height was plotted as a function of test compound concentration. The relative fluorescence peak height was used to calculate the degree of inhibition of the B1R agonist response by the test compound. IC 50 values were calculated by fitting a 4-parameter logic function to concentration-response data using non-linear regression (Xlfit, IDBS ID Business So
lutions Ltd). The compounds of the invention have an affinity for B1R of less than 5 μM, as shown by the results in the above assay.
最も好ましい式(I)の化合物は、このアッセイにおいて50ナノモルより小さいIC50値を示した。 The most preferred compounds of formula (I) exhibited IC 50 values of less than 50 nanomolar in this assay.
明細書、請求項及び/又は図面に開示される本発明の特徴は、個別及びそれらのいずれかの組み合わせの両方において、本発明をその種々の形態で実現するための材料であることができる。 The features of the invention disclosed in the description, claims and / or drawings can be materials for implementing the invention in its various forms both individually and in any combination thereof.
Claims (45)
Aは:i)場合により置換されていることができる5−もしくは6−員シクロアルキル;
ii)場合により置換されていることができる5−もしくは6−員ヘテロシクロアルキル;
iii)場合により置換されていることができる6−アリール;又は
iv)場合により置換されていることができる5−もしくは6−員ヘテロアリールであり;
Tは水素原子であるか、あるいはBに結合して
i)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;又は
ii)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し;
Bは場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル、場合により置換されていることができるアルキニル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルあるいは
ここで
WはN、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
R4は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはR5に結合し、Wと一緒になって、
v)場合により置換されていることができるシクロアルキル;
vi)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;
vii)場合により置換されていることができるアリール;又は
viii)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し;
R5は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはR4に結合し、Wと一緒になって、
v)場合により置換されていることができるシクロアルキル;
vi)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;
vii)場合により置換されていることができるアリール;又は
viii)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し;
Eは、もし存在するなら、ヘテロアルキル又はヘテロアラルキルであり;
Gは、もし存在するなら、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Kは
ここで
R1及びR2は、それぞれ独立してC2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6ヘテロアルキルから選ばれるか、あるいはNと一緒になって、場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール又は場合により置換されていることができるヘテロアラルキルを形成し;そして
R3は水素原子、C1−もしくはC2アルキル、シアノ又はハロゲン原子である]
の化合物あるいはその薬理学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。 Formula (I):
A is: i) an optionally substituted 5- or 6-membered cycloalkyl;
ii) an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycloalkyl;
iii) optionally substituted 6-aryl; or iv) optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl;
T is a hydrogen atom or bonded to B i) forming an optionally substituted heterocycloalkyl; or ii) forming an optionally substituted heteroaryl;
B is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted heteroalkyl, optionally substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted alkylcycloalkyl, optionally substituted heteroalkylcycloalkyl, if An aryl which can be optionally substituted, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaralkyl or
W is N, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R 4 , if present, is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted heteroalkyl, an optionally substituted alkylcycloalkyl, optionally A heteroalkylcycloalkyl that may be substituted, an aryl that may be optionally substituted, an aralkyl that may be optionally substituted, a heteroaralkyl that may be optionally substituted, or Bonded to R 5 and together with W
v) an optionally substituted cycloalkyl;
vi) an optionally substituted heterocycloalkyl;
vii) optionally substituted aryl; or viii) forming optionally substituted heteroaryl;
R 5 , if present, is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted heteroalkyl, an optionally substituted heteroalkylcycloalkyl, An aryl that can be substituted by, an aralkyl that can be optionally substituted, a heteroaralkyl that can be optionally substituted, or bonded to R 4 and taken together with W;
v) an optionally substituted cycloalkyl;
vi) an optionally substituted heterocycloalkyl;
vii) optionally substituted aryl; or viii) forming optionally substituted heteroaryl;
E, if present, is heteroalkyl or heteroaralkyl;
G, if present, is alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroaralkyl;
K is
Here, R 1 and R 2 are each independently selected from C 2 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 heteroalkyl, or together with N To form an optionally substituted heterocycloalkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heteroaralkyl; and R 3 is a hydrogen atom. , C 1 -or C 2 alkyl, cyano or halogen atom]
Or a pharmacologically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
Rx及びRx’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる]
である請求項1に従う化合物。 A is
A compound according to claim 1 wherein
Rx、Rx1、Rx2、Rx3、Rx’、Rx1’、Rx2’及びRx3’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれ;そして
XはNH、O又はSである]
から選ばれる請求項1又は請求項2に従う化合物。 A is
R x , R x1 , R x2 , R x3 , R x ′ , R x1 ′ , R x2 ′ and R x3 ′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, ═O, hydroxy, cyano, amino, nitro, mercapto , Alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; and X is NH, O or S]
A compound according to claim 1 or claim 2 selected from.
Ry及びRy’は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる]
である請求項1に従う化合物。 A is
A compound according to claim 1 wherein
Ry、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry’、Ry1’、Ry2’、Ry3’及びRy4’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる]
から選ばれる請求項1又は請求項4に従う化合物。 A is
R y , R y1 , R y2 , R y3 , R y4 , R y ′ , R y1 ′ , R y2 ′ , R y3 ′ and R y4 ′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, ═O, hydroxy, Cyano, amino, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl]
5. A compound according to claim 1 or claim 4 selected from.
Ry1、Ry2、Ry3及びRy4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、=O、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選ばれる]
である請求項1、4又は5のいずれか1つに従う化合物。 A is
R y1 , R y2 , R y3 and R y4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, ═O, hydroxy, cyano, amino, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , Alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl]
A compound according to any one of claims 1, 4 or 5.
請求項6に従う化合物。 The compound according to claim 6, wherein R y1 is a hydrogen atom.
Ry4が水素原子又はハロゲン原子である
請求項6又は請求項7に従う化合物。 R y2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl; and a compound according to claim 6 or claim 7 R y4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
請求項6〜8のいずれか1項に従う化合物。 The compound according to any one of claims 6 to 8, wherein Ry2 is a hydrogen atom.
請求項6〜9のいずれか1項に従う化合物。 The compound according to any one of claims 6 to 9, wherein Ry3 is a hydrogen atom or a halogen atom.
請求項6〜10のいずれか1項に従う化合物。 The compound according to any one of claims 6 to 10, wherein Ry4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
請求項1〜11のいずれか1項に従う化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 11, wherein T is a hydrogen atom.
ここで
WはN、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
R4は、もし存在するなら、水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、あるいはR5に結合し、Nと一緒になって、
v)場合により置換されていることができるシクロアルキル;
vi)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;
vii)場合により置換されていることができるアリール;又は
viii)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成し;そして
R5は、もし存在するなら、水素原子、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキルであるか、あるいはR4に結合し、Nと一緒になって、
v)場合により置換されていることができるシクロアルキル;
vi)場合により置換されていることができるヘテロシクロアルキル;
vii)場合により置換されていることができるアリール;又は
viii)場合により置換されていることができるヘテロアリール
を形成する
請求項1〜16のいずれか1項に従う化合物。 B is heteroalkyl, heteroaryl or
W is N, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
R 4 , if present, is a hydrogen atom, alkyl, heteroalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, or bonded to R 5 and together with N
v) an optionally substituted cycloalkyl;
vi) an optionally substituted heterocycloalkyl;
vii) optionally substituted aryl; or viii) forming optionally substituted heteroaryl; and R 5 , if present, is a hydrogen atom, optionally substituted An optionally substituted heteroalkyl, an optionally substituted heteroalkyl, an optionally substituted heteroalkylcycloalkyl, an optionally substituted aryl, optionally substituted. An aralkyl which can be optionally substituted heteroaralkyl, or bonded to R 4 and taken together with N;
v) an optionally substituted cycloalkyl;
vi) an optionally substituted heterocycloalkyl;
17. A compound according to any one of claims 1 to 16 forming a vii) optionally substituted aryl; or viii) an optionally substituted heteroaryl.
YaBは結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン又はC2−C6アルキニレンであり;
LBはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;そしてRcBは、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルである
請求項1〜17のいずれか1項に従う化合物。 B is —Y aB —CO—L B — or —Y aB —CO—R cB —, where Y aB is a bond, C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene or C 2 -C 6. Alkynylene;
L B is a cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroaryl alkyl cycloalkyl, optionally aryl which may be substituted, optionally heteroaryl may be substituted, aralkyl or heteroaralkyl; and R cB is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2 -C 8 18. A compound according to any one of claims 1 to 17 which is alkynyl.
ここでR4はメチル、エチル又はイソプロピルである
請求項1〜18のいずれか1項に従う化合物。 B is
Wherein R 4 is methyl, ethyl or isopropyl. The compound according to claim 1.
YaEは結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン又はC2−C6アルキニレンであり;
RcEは水素原子、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルであり、但し、−YaE−CO−RcE−中でRcEは水素原子ではなく;
RdEは水素原子、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルであり;そして
LEはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである
請求項1〜21のいずれか1項に従う化合物。 E is -Y aE -CO-L E -, - Y aE -CO-R cE -, - Y aE -NR cE -CO-R dE -, - Y aE -NR cE -CO-L E -, - Y aE -NR cE -CO-NR dE -L E - or -Y aE -NR cE -CS-NR dE -L E - a, where in Y aE the bond, C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C It is 6 alkenylene or C 2 -C 6 alkynylene;
R cE is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2- C 8 alkynyl, provided that in —Y aE —CO—R cE —, R cE is not a hydrogen atom;
R dE is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2- be a C 8 alkynyl; and L E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkyl cycloalkyl, optionally aryl which may be substituted, optionally heteroaryl may be substituted, aralkyl Or a heteroaralkyl compound according to any one of claims 1 to 21.
YaGは結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン又はC2−C6アルキニレンであり;
RaGは水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであるか、あるいはRbGに結合して4−〜10−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;
RbGは水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであるか、あるいはRaGに結合して4−〜10−員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;そして
RcGは場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニルである
請求項1〜22のいずれか1項に従う化合物。 G is alkyl, cycloalkyl, -Y aG -O-R cG, -Y aG -CO-NR aG R bG, -Y aG -S-R cG, -Y aG -SO-R cG, -Y aG -SO 2- R cG , heteroaryl, alkylcycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein Y aG is a bond, C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene or C 2 -C 6 alkynylene;
R aG is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or bonded to R bG to form a 4- to 10-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl. Forming;
R bG is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or bonded to R aG to form a 4- to 10-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl. And R cG is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2 the compound according to any one of claims 1 to 22 -C is 8 alkynyl.
式中、
Y1はN、CH又はCFであり;
Kは
R3は水素原子又はメチルであり;
Ry2は水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキルであり;
Ry3は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルであり;
Ry4は水素原子又はハロゲン原子であり;
Bは−YaB−CO−LB−、−YaB−CO−RcB−又は
ここで
YaBは結合であり;
RcBは場合により置換されていることができるC1−C8アルキル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルケニルであり;
LBはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
Wはアルキル又はNであり;
R4は、もし存在するなら、水素原子、アルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
R5は、もし存在するなら、水素原子又はアルキルであり;
Eは−YbE−NRdE−CO−LE−であり、ここで
YbEは結合、C1−C6アルキレン又はC2−C6アルケニレンであり;
RdEは水素原子、C1−C8アルキル又はC2−C6アルケニルであり;そして
LEはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール又はヘテロアラルキルである
請求項1,4〜6、12、17又は22のいずれか1項に従う化合物。 The compound is of formula (II):
Where
Y 1 is N, CH or CF;
K is
R 3 is a hydrogen atom or methyl;
R y2 is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl;
R y3 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 heteroalkyl;
R y4 is a hydrogen atom or a halogen atom;
The B -Y aB -CO-L B - , - Y aB -CO-R cB - or
Where Y aB is a bond;
R cB is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl or an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl;
L B is cycloalkyl, heterocycloalkyl, optionally aryl which may be substituted, optionally heteroaryl or heteroaralkyl may be substituted;
W is alkyl or N;
R 4 , if present, is a hydrogen atom, alkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R 5 , if present, is a hydrogen atom or alkyl;
E is -Y bE -NR dE -CO-L E - a, where in Y bE is bound, be a C 1 -C 6 alkylene or C 2 -C 6 alkenylene;
R dE represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl; are substituted and L E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl which may be optionally substituted, optionally 23. A compound according to any one of claims 1, 4-6, 12, 17 or 22 which is heteroaryl or heteroaralkyl.
式中、
Y1はN、CH又はCFであり;
Kは
R3は水素原子又はメチルであり;
Ry2は水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキルであり;
Ry3は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルであり;
Ry4は水素原子又はハロゲン原子、C1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルであり;
Eは−YaE−NRcE−CO−RdE−、−YaE−NRcE−CO−LE−、−YaE−NRcE−CO−NRdE−LE−又は−YaE−NRcE−CS−NRdE−LE−であり、ここで
YaEは結合又はC1−C6アルキレンであり;
RcEは水素原子、C1−C6アルキル又はC2−C6アルケニルであり;
RdEは水素原子、場合により置換されていることができるC1−C8アルキル、場合により置換されていることができるC2−C8アルケニル又は場合により置換されていることができるC2−C8アルキニル基であり;
LEはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
Gは、もし存在するなら、シクロアルキル、−YaG−CO−NRaGRbG、−YaG−O−ReG、−YaG−S−ReG、−YaG−SO−ReG又は−YaG−SO2−ReGであり、ここで
YaGは結合又はC1−C6アルキレンであり;
RaGは水素原子又はC1−C6アルキルであり;
RbGは水素原子又はC1−C6アルキルであり;そして
ReGはC1−C6アルキルである
請求項1、4〜6、12、13、17〜20、22又は23のいずれか1項に従う化合物。 The compound is of formula (III) or (IV):
Where
Y 1 is N, CH or CF;
K is
R 3 is a hydrogen atom or methyl;
R y2 is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl;
R y3 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 heteroalkyl;
R y4 is a hydrogen atom or a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 heteroalkyl;
E is -Y aE -NR cE -CO-R dE -, - Y aE -NR cE -CO-L E -, - Y aE -NR cE -CO-NR dE -L E - or -Y aE -NR cE -CS-NR dE -L E - a, where in Y aE is a bond or C 1 -C 6 alkylene;
R cE is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl;
R dE is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl or an optionally substituted C 2- A C 8 alkynyl group;
L E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroaryl alkyl cycloalkyl, optionally aryl which may be substituted, optionally heteroaryl may be substituted, aralkyl or heteroaralkyl;
G, if present, is cycloalkyl, —Y aG —CO—NR aGR bG , —Y aG —O—R eG , —Y aG —S—R eG , —Y aG —SO—R eG or — Y aG —SO 2 —R eG where Y aG is a bond or C 1 -C 6 alkylene;
R aG is a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl;
R bG is a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl; and R eG is C 1 -C 6 alkyl, any one of claims 1, 4-6, 12, 13, 17-20, 22 or 23. A compound according to claim.
式中、Y1、K、R3、Ry2、Ry3、Ry4及びLEは請求項25において定義された通りである
請求項25に従う化合物。 The compound is of formula (V):
Wherein, Y 1, K, R 3 , R y2, R y3, R y4 and L E are compounds according to claim 25 are as defined in claim 25.
式中、Y1、K、R3、Ry2、Ry3、Ry4及びLEは請求項25において定義された通りである
請求項25に従う化合物。 The compound is of formula (VI):
Wherein, Y 1, K, R 3 , R y2, R y3, R y4 and L E are compounds according to claim 25 are as defined in claim 25.
請求項24〜27のいずれか1項に従う化合物。 28. A compound according to any one of claims 24 to 27 wherein Ry3 is a hydrogen atom.
請求項24〜28のいずれか1項に従う化合物。 29. The compound according to any one of claims 24 to 28, wherein Ry2 is a hydrogen atom.
式中、
Y1はN、CH又はCFであり;
Kは
Ry4は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル又はC1−C6ヘテロアルキルであり;
Eは−YaE−CO−LE−であり、ここで
YaEは結合又はC1−C6アルキレンであり;
LEはヘテロシクロアルキルであり;そして
Gはアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアールである
請求項1、4〜6、9、10、12、13、17、21、22又は23のいずれか1項に従う化合物。 The compound is of formula (VII):
Where
Y 1 is N, CH or CF;
K is
R y4 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 heteroalkyl;
E is -Y aE -CO-L E - a, where in Y aE is a bond or C 1 -C 6 alkylene;
L E is heterocycloalkyl; and G is alkyl cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, claim 1,4~6,9,10,12,13,17,21,22 or 23 aryl or heteroaryl Earl A compound according to any one of the above.
請求項30に従う化合物。 The compound according to claim 30, wherein Ry4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
R3がメチルである
請求項1〜31のいずれか1項に従う化合物。 Stereogenic centers R 3 is attached is (R) is in the configuration; and the compound according to any one of claims 1 to 31 wherein R 3 is methyl.
(b)BK B1受容体に結合した化合物を検出するか、あるいはBK B1受容体への化合物の結合を検出する
ことを含んでなる
試験管内で組織、好ましくは組織切片中のBK B1受容体を位置確認するか又は検出するための方法。 (A) a sample of tissue presumed to contain a BK B1 receptor is detectably labeled with a compound according to any one of claims 1 to 36 and allowing the compound to bind to the BK B1 receptor And (b) detecting a compound bound to the BK B1 receptor or detecting binding of the compound to the BK B1 receptor in a tissue, preferably a tissue in vitro. A method for locating or detecting a BK B1 receptor in a section.
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