JP2010535602A - コンドロレギュレイティブ基質を用いた軟骨および骨における欠損または損傷の修復 - Google Patents
コンドロレギュレイティブ基質を用いた軟骨および骨における欠損または損傷の修復 Download PDFInfo
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Abstract
Description
い。一般的にそのような治療法は、短期的な症状の軽減をもたらしただけであった(非特許文献3)。また軟骨保護剤の全身投与は、変形性関節炎の進行を阻止し、痛みの軽減をもたらすとされている。しかし、そのような薬剤が、軟骨組織における損傷あるいは欠損の修復を促進するという報告はない(非特許文献4および5)。
P−2で刺激された骨膜細胞の最終分化を調節することが報告されている(非特許文献16)。
び骨形成能を増大させるために、組織片を酵素処理したり組織片に針で孔をあけたりすることを含む。
本発明に係る間葉系幹細胞は、骨髄、血液、真皮、骨膜、脂肪、筋肉、軟骨膜および滑膜といった様々な組織に存在する、形成多能性芽または胚様細胞である。それらは、脂肪、骨性組織、軟骨性組織、弾性組織、筋組織、および繊維性結合組織を含む、特別なタイプの間葉系組織または結合組織に分化する能力を有する。これらの細胞が向かう特異的分化経路は、様々な影響に左右される。たとえばそれは、力学的影響、および/または、内因性生物活性因子(すなわち成長因子、サイトカイン、および/または、ホスト組織により作り上げられた局所微小環境条件など)である。
子軟骨と呼ばれ、独特のすり硝子のような外観をしている。本発明に係る半月板軟骨は、通常、動きだけでなく振動に曝されるような関節において見られる。半月板軟骨のそのような場所には、顎関節、胸鎖関節、肩鎖関節、手首、膝関節を含む。
本発明に係る関節鏡法は、関節鏡を用いて関節の検査あるいは手術を行うことである。
(トロンビンにより活性化され、欠損や損傷部分でフィブリンを形成する)、コラーゲン(例えば、コラーゲンジェル、コラーゲンスポンジ、そしてコラーゲンフリース)、化学的に修飾されたコラーゲン、ゼラチンビーズ、ゼラチンスポンジ、そしてアガロースのようなゲルを形成する物質、ゼラチンや他のゲルを形成する生物分解可能な物質(そのような物質は、滑膜または腱周囲膜の組織片から浸潤した軟骨前駆細や骨前駆細胞が生息し、その基質中でこれらの前駆細胞が軟骨細胞または骨細胞に分化するのに十分な大きさの孔を有する基質を形成する。またそれは、修復過程で分解され、軟骨または骨に置き換わる。)を含む。場合よっては、リン酸三カルシウムやハイドロキシアパタイトだけでなく固形の基質を形成する他のリン酸塩といった化合物をも含むリン酸カルシウムが、単独あるいは他の生物分解される基質材料との組み合わせにより骨の欠損の治療に用いられる。
と共に用いて、複合基質を形成することもできる。
Acad Sci USA,82,p.2267−71(1985)]。本発明の組成物や方法に有益な軟骨形成因子は、たとえば、TGF−β、FGF(酸性または塩基性)、BMP−2やBMP−7を含むBMP、およびGDFを含む。これらの軟骨形成因子は、単独あるいは組み合わせて使用できる。これらの因子の二量体あるいは多量体も使用できる。
ドもまた、この目的に有用である。
本発明の組成物は、ヒトを含めた動物における軟骨欠損および骨欠損の治療の方法を、簡単で罹患関節エリア局所に限定したものにすることができる。治療全体は、関節鏡手術、観血手術、経皮処置下で行われる。本発明に従って軟骨および骨の欠損または損傷を治療する方法を実施した場合、まず、欠損または損傷を確認し、滑膜または腱周囲膜の組織片を作成して、本発明に従った基質とともに欠損部分を埋める。欠損部分を組織片と基質で治療した後、関節包と皮膚切開部を閉じ、関節鏡手術あるいは観血手術を終える。
含まない。もし欠損部分が大きければ、滑膜または腱周囲膜の組織片のレイヤーも欠損に導入する。欠損の残りの軟骨部分は、滑膜または腱周囲膜の組織片のレイヤーと軟骨修復を促進するのに用いられる基質組成物とで完全に埋める。軟骨修復の組成物は、軟骨形成因子と抗肥大化剤を含む。本発明の組成物および方法に有用な抗肥大化剤は、軟骨細胞の肥大化を抑制することができる生物活性をもつ、すべての薬剤を含む。本発明は、抗肥大化剤が、軟骨細胞の肥大化を抑制することができる一つ以上の分子を含むことも考慮している。
例6に記載の方法に従って決める。使用される他の酵素すべての濃度および処理時間は、約1〜2μmの深さまでの表層のプロテオグリカンだけが分解されるように設定されなければならない。作用させる酵素溶液の処理時間は、修復エリアにおいて表層のプロテオグリカンのほとんどを消化できる最小の時間にするべきである。濃度1U/mLのコンドロイチイチナーゼABCまたはACにとっては、10分以上の消化時間は不要であり、欠損エリア外のプロテオグリカンを消化してしまう可能性がある。さらに、10分以上の消化時間は、手術全体の時間を超過させてしまう。手術、特に関節切開術では軟骨が空気に曝されるとダメージを受けるので、手術全体の時間は最小限にとどめるべきである。これらの理由のために、酵素処理によるプロテオグリカンの分解ステップを含めた本発明の方法の例として、10分以下の消化時間が望ましく、5分以下が最も望ましい。酵素で欠損の表面のプロテオグリカンを分解した後、酵素液は欠損エリアから除かれなければならない。酵素液は、細い吸引チップがついたアスピレーターで吸引した後、コットン状のもので吸収して除く。あるいは、コットン状のもので吸収することのみによって除く。酵素液の除去に続いて、欠損は、例えば、滅菌された生理的食塩液(0.15M NaCl)で3回というふうに十分に洗い流さなければならない。滅菌されたガーゼやコットン状のものは、欠損部位を乾燥させるのに使用する。
実施例1:インビトロにおける滑膜組織片の軟骨への変成
インビトロにおいて、滑膜の組織片に軟骨形成を誘導するのに有用な様々な成長因子をテストした。滑膜は、地元のと殺場からと殺後すぐに入手した子牛の中手関節から得た。滑膜は小さな組織片[約5mm(長さ)×1〜2mm(幅)]にカットし、血清を含まない条件下で、アガロース中で培養した。2日ごとに培地を交換するときにBMP−2(200ng/mL)、BMP−7(200ng/mL)、またはTGF−β1(10ng/mL)を新たに加えた。6週間培養し、成長因子の効果を測定した。軟骨への変成は組織学的かつ生化学的に評価した。軟骨に関連した遺伝子の発現は、定量的リアルタイムPCRで測定した。
腱周囲膜の軟骨形成潜在能力をテストした。腱周囲膜は地元のと殺場からと殺後すぐに入手した子牛の中手関節の腱から得た。腱周囲膜は小さな組織片[約5mm(長さ)×5mm(幅)]にカットし、血清を含まない条件下で、アガロース中で培養した。2日ごとに培地を交換するときにBMP−2(2000ng/mL)を新たに加えた。6週間培養し、成長因子の効果を測定した。軟骨への変成は組織学的に評価した。
実施例3:インビトロでの滑膜組織片の軟骨形成におけるTGF−β1の抗肥大化効果
滑膜組織片の軟骨形成におけるTGF−β1の抗肥大化効果をテストした。滑膜は、地元のと殺場からと殺後すぐに入手した子牛の中手関節から得た。滑膜は小さな組織片[約5mm(長さ)×1〜2mm(幅)]にカットし、血清を含まない条件下で、アガロース中で培養した。軟骨形成を誘導するのにBMP−2(200ng/mL)を添加した。BMP−2に加え、TGF−β1(10ng/mL)も培地中に添加した。これらの成長因子は、2日ごとに培地を交換するとき、再び培地に加えた。4週間培養し、これらの成長因子の効果を測定した。軟骨への変成は組織学的かつ生化学的に評価した。軟骨に関連した遺伝子の発現は、定量的リアルタイムPCRで測定した。
滑膜組織片における軟骨形成を増大させるために、コラゲナーゼの効果をテストした。滑膜は、地元のと殺場からと殺後すぐに入手した子牛の中手関節から得た。滑膜は小さな組織片[約5mm(長さ)×1〜2mm(幅)]にカットし、血清を含まない条件下で、アガロース中で培養した。コラゲナーゼは培養の初めの2日間、0.3、3、または30U/mLの濃度で添加した。軟骨形成を誘導するのに、培地中にBMP−2(200ng/mL)を添加し、2日ごとに培地を交換するときに再び加えた。4週間培養し、その効果を測定した。軟骨への変成は組織学的に評価した。
実施例5:針穿孔による滑膜組織片における軟骨形成の増大
滑膜組織片における軟骨形成を増大するために、培養前に針で滑膜組織片に孔を開けた。滑膜は、地元のと殺場からと殺後すぐに入手した子牛の中手関節から得た。滑膜は小さな組織片[約5mm(長さ)×1〜2mm(幅)]にカットした。18ゲージの注射針で滑膜組織片に均一に孔を開けた。孔を開けた組織片は、血清を含まない条件下で、アガロース中で培養した。軟骨形成を誘導するのに、培地中にBMP−2(200ng/mL)を添加し、2日ごとに培地を交換するときに再び加えた。4週間培養し、その効果を測定した。軟骨への変成は組織学的に評価した。
実施例6:プロテオグリカン除去のための酵素のテスト
基質の関節軟骨組織の欠損表面への接着を促進および改善するために、コラーゲン原線維のネットワークを外部から加えた基質に暴露し修復細胞を移行させる目的で、表層軟骨基質中のプロテオグリカン分子を酵素を用いて除去した。この目的には、様々なプロテアーゼとグリコサミノグリカン分解酵素の使用が適している。しかし、それぞれの酵素を最大限の活性で使用するためには、pHのコントロールが必要である。
組織的評価のために、軟骨組織は0.7%(w/v)ルテニウムヘキサミントリクロライド(RHT)を含む2%(v/v)グルタルアルデヒド(0.05Mカコジル酸ナトリウム、pH7.4で緩衝化)液でただちに固定した。後固定は1%RHT−四酸化オスミウム液(0.1Mカコジル酸ナトリウム、pH7.4で緩衝化)で行った。組織は段階的エタノールシリーズで脱水し、エポン812樹脂に包埋した。薄切片をカットし、酢酸ウラニルとクエン酸鉛で染色、電子顕微鏡下で評価した。これらの切片において、RHTを固定した(すなわち凝結した)プロテオグリカンは黒っぽく染まった粒子として見える。表面から1〜2μm以下の厚さのプロテオグリカンの層を除く酵素の濃度を最適濃度とした(酵素のより深い層への浸透は下層の軟骨細胞に影響を及ぼす可能性がある)。コンドロイチナーゼABCは約1U/mLの濃度で最適な活性を示した。トリプシンは約2.5%の濃度で最適であった。
表層軟骨プロテオグリカンの制御された酵素消化による、欠損表面への基質の接着の増大能力を調査した。3羽の成熟したウサギの膝関節にプランニングナイフで欠損を作った。これらの欠損は酵素で処理しなかった。使用する約200秒前にトロンビン溶液(緩衝液に100U/mLの濃度に調整したもの)20μLを混ぜて作成したフィブリン基質で欠損を埋めた。ウサギは約1ヶ月後にと殺し、フィブリン基質の欠損部分への接着の範囲を評価するため膝関節を分析した。結果は、フィブリン基質で欠損を埋める前に欠損部分をコンドロイチナーゼABC(1U/mLの濃度で4分間)で処理したウサギの結果と比較した(実施例3、4、および5を参照)。
全層関節軟骨欠損(深さ1mm、幅10mm)は、成体のミニブタの大腿骨内側顆と膝蓋溝に作成した。2頭のミニブタのそれぞれの膝関節に5つの欠損を作成した。それぞれの出血部位では、一時的な組織バリアーを作り出すために、欠損の底の部分に220度に熱したメスの刃を当てて凝血させた。
実施例9:リポソームに封入したBMP−2と滑膜組織片を用いた関節軟骨の部分欠損の修復
BMP−2はキムの方法に従って、リポゾーム内に封入した[キムら、Biochem. Biophys. Acta,728,p.339−348(1983)]。大きなサイズの関節軟骨の部分欠損(長さ10mm、幅5mm)を成体のヤギに作成した。膝に作成した欠損は、コンドロイチナーゼACで処理して洗い流した後、滑膜の薄い一片(組織片)を水平の層状に敷いて埋めた。これらの滑膜片の間にはリポソームに封入したBMP−2を含むフィブリノゲン溶液を挿入した。4〜5週間後、滑膜片は軟骨様組織へと変成した。
Claims (18)
- 腱周囲膜組織または滑膜組織と、一つ以上の軟骨形成因子と、一つ以上の抗肥大化剤とを含む、軟骨の欠損または損傷を治療および修復するための組成物。
- 軟骨形成因子は腱周囲膜組織または滑膜組織に軟骨を形成するのに適切な濃度でデリバリーシステムに取り込まれており、該デリバリーシステムは基質または基質形成材料に含まれている請求項1に記載の組成物。
- 抗肥大化剤は軟骨形成因子により変成した軟骨細胞の肥大化を抑制するのに適切な濃度でデリバリーシステムに取り込まれており、該デリバリーシステムは基質または基質形成材料に含まれている請求項1に記載の組成物。
- 腱周囲膜組織はあらかじめ酵素処理または針による穿孔処理をされている請求項1に記載の組成物。
- 滑膜組織はあらかじめ酵素処理または針による穿孔処理をされている請求項1に記載の組成物。
- 軟骨形成因子は、BMP−2、BMP−7、GDF−5、およびTGF−βスーパーファミリーから選択される請求項1に記載の組成物。
- 抗肥大化剤は、TGF−β、副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)、Wntファミリータンパク質、Smadタンパク質、MRF1、プロスタグランジンE−2(PGE−2)、ならびに転写因子AP−2、デルタEF−1、P300、およびE2F1から選択される請求項1に記載の組成物。
- 滑膜または腱周囲膜の組織片のレイヤーと、軟骨形成因子および抗肥大化剤を含む軟骨修復基質のレイヤーとを含み、軟骨修復基質のレイヤーは組織片のレイヤーの間に挿入されている、請求項1に記載の組成物。
- 基質はフィブリンである請求項2,3,または8のいずれか一項に記載の組成物。
- デリバリーシステムは、リポソーム、生体内分解性のポリマー、化学的にヘパリン硫酸プロテオグリカンを結合したコラーゲン繊維、およびカーボハイドレートを基にした微粒子からなる群から選択される請求項2または3に記載の組成物。
- 酵素は、コラゲナーゼ、ストロメライシン、マトリリシン、ゼラチナーゼ、IL−1、IL−6、TNF−α、IL−17、IL−18、ESE−1、GADD45、DDR2、コンドロイチナーゼABC、コンドロイチナーゼAC、およびヒアルロニダーゼから選択される請求項4または5に記載の組成物。
- 滑膜組織、BMP−2またはBMP−7、およびTGF−βを含む請求項1に記載の組成物。
- 腱周囲膜組織を含む、軟骨および骨の欠損または損傷を治療および修復するのに用いる組成物。
- 一つ以上の軟骨形成因子を含む、請求項13に記載の組成物。
- 請求項1乃至12のいずれか一項に記載の第一の組成物と、骨の修復のための第二の組成物とを含んだキットであって、第二の組成物は、腱周囲膜組織または滑膜組織と、一つ以上の軟骨形成因子と、一つ以上の骨形成因子とのうちの一つ以上を含む、キット。
- 軟骨の欠損または損傷の治療および修復のための方法であって、欠損を、腱周囲膜組織または滑膜組織と、一つ以上の軟骨形成因子と、一つ以上の抗肥大化剤とで埋めることを含む、方法。
- 軟骨および骨における欠損または損傷の治療および修復のための方法であって、一つ以上の軟骨形成因子と、一つ以上の骨形成因子とのうちの一方または両方を含む基質と、任意で、腱周囲膜組織または滑膜組織とを用いて、骨部分の欠損を骨と軟骨との境界面まで埋めることと、腱周囲膜組織または滑膜組織と、一つ以上の軟骨形成因子と、一つ以上の抗肥大化剤とで軟骨の最表面まで埋めることとを含む方法。
- (1)関節から滑膜または腱周囲膜を採取するステップと、(2)これらの組織から組織片を作成し、該組織片に酵素処理または針による穿孔処理を行うステップと、(3)欠損の骨部分を、適切なデリバリーシステムに取り込まれた骨形成因子を含んだ基質で埋めるステップと、(4)欠損の軟骨部分を、適切なデリバリーシステムに取り込まれた軟骨形成因子および抗肥大化剤を含む基質を間に挟んだ、滑膜組織片または腱周囲膜組織片のレイヤーで埋めるステップとを含む、請求項17に記載の方法。
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