JP2010526645A - 低酸素および疾病におけるミトコンドリア機能の可視光調節 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年5月11日に提出した米国仮特許出願番号60/917,385の優先権;そして、2007年12月7日に提出したU.S.仮特許出願番号61/012,300の利益をもとめる。その開示内容は、その全てにおいて本明細書に組み込まれる。
発光ダイオード(LED)アレイまたは低エネルギーレーザーを使用する光生物学的調節(photobiomodulation)は、様々な治療上の利益を示すことが報告されている(Conlan et al. 1996; Sommer et a. 2001; Whelan et al. 2001; Yu et al. 1997; Delellis et al. 2005; Powell et al. 2004; Harkless et al. 2006; Powell et al. 2006)。非侵略的治療は、創傷治癒を促進するため、虚血からの回復速度を改善するため、損傷した視神経の変性を遅延させるため、ならびに糖尿病関連疾患を含む末梢神経障害の様々な型において感受性を改善し、痛みを低下させるために使用されてきた。
様々な態様において、本発明は、NO産生を調節するため、および低酸素における活性酸素種のレベルまたは産生を低下するために可視電磁放射線を使用することに関する。別の態様において、本発明は、ミトコンドリアに対する電磁放射線の効果を媒介するシトクロームcによる可視光の吸収に関する、しかもミトコンドリア機能を調節する際に使用するための電磁放射線の波長はシトクロームc酸化酵素により優先的に吸収される波長である。好ましい実施態様において、放射線の効果は、シトクロームc酸化酵素による可視光の吸収により媒介される。他の実施態様において、電磁放射線(例えば、可視および近赤外放射)の効果は、リン酸化、またはより迅速にNOを生成する形態へのシトクロームc酸化酵素の変換を促進する該放射線の能力により媒介される。
本発明は、シトクロームc酸化酵素、シトクロームc酸化酵素リン酸化を調節するため、また具体的には、NOを産生するミトコンドリアの能力に加えて該電磁放射線に暴露された組織内の血液循環を調節するこのNOの能力を調節するための、スペクトルの可視領域内の電磁放射線の使用に関する。ミトコンドリア、より具体的にはシトクロームc酸化酵素は、細胞エネルギー産生のための主要なコントロールポイントである(Poyton, 1988)。従って、シトクロームc酸化酵素のTER調節およびミトコンドリア機能はまた、低酸素組織中の細胞および組織機能に対する即時的利益を提供するシグナル分子も生成し得る。さらに、スペクトルの可視領域内の電磁放射線は、低酸素組織中の細胞の生存能力または再生産を調節する際に有用であり、また細胞および組織を低酸素から保護する際に有用である。前者の効果は、細胞および組織生理に対して即時的短期間の効果を示すべきであるが、後者の効果はより長期的な効果を示すと考えられる。
ここで、本明細書および添付の請求野範囲において使用したような、単数形「ある」、「一つの」および「該」には、その内容に別途明確な指示がなければ、複数形の言及も含まれることを強調する。そのようなものとして、単数形、「1以上の」、および「少なくとも1つの」なる用語は、互換的に本明細書において使用される。
現在、NO合成には2つの経路が知られている。第1の経路は、一酸化窒素合成酵素(NOS)、即ちNADPHおよび酸素の存在においてアルギニンからシトルリンに変換する酵素が挙げられる。一酸化窒素合成酵素(NOS)について3つのアイソフォームがある。これらは、NOS I (ニューロンのNOS)、NOS II (誘導型NOS)、およびNOS III (内皮NOS)と呼ばれる。NO 産生の第2の経路は、ミトコンドリア呼吸鎖による亜硝酸塩依存性のNO産生に関する。この経路は、低い酸素濃度でのみ機能する。
内皮細胞を単離し、他の文献に記載されたとおりに(Wang et al., 2007; Wang et al., 2004)培養した。低酸素(1.5%O2、93.5%N2、5%CO2)または無酸素状態(5%CO2、4%H2、91%N2)を、適切なガス混合物で予め平衡化したイン・ビボのワークステーション(Biotrace)またはコイ・ラボラトリー・グルーブ・ボックス(Coy laboratories glove box)内に確立した。全ての細胞抽出物を、再酸化を防止するために該ワークステーションまたはグルーブ・ボックス内で調製した。細胞を、時間を変えて(2-8 hr)無酸素または低酸素条件下で維持した。一酸化窒素産生を、蛍光の一酸化窒素インジケーターDAF-FM(Molecular Probes, CA)により評価した。栄養培地にNaNO2(20μM)を加えた。亜硝酸塩依存性NO産生における呼吸鎖の関与を、a)複合体III アンチマイシン A (10μM)、ミキソチアゾール(10μM)およびシアン化合物(1mM)の阻害剤;b)ミトコンドリア膜電位の撹乱物質 FCCP(10μM)およびジニトロフェノール(100μM);c)ミトコンドリア複合体 V オリゴマイシンの阻害剤(10μM);およびd)L-NAME、構成的NOS L-NAMEの阻害剤(1 mM)の存在下において評価した。
正常細胞および低酸素細胞由来のミトコンドリアを、前記方法を用いて(Castello et al, 2006)、呼吸コントロール、亜硝酸塩依存性NO産生の低酸素産生、ならびにATPおよびテオフィリンとのインキュベーション後の亜硝酸塩依存性のNO産生について評価した。
シトクロームc酸化酵素の亜硝酸還元酵素活性に対する可視光の効果を、単離したミトコンドリアおよび精製したシトクロームc酸化酵素にて評価できた。
最初に、NO測定器または蛍光プローブDAF-FM (MolecuProbes, CA)を用いて、単離ミトコンドリア中のNOレベルを測定した。前記したように(Castello et al. 2006)、NO産生がシトクロームc酸化酵素に限定するために、可視光に暴露したミトコンドリアを特異的呼吸阻害剤で処置した。ミトコンドリアにおけるNO産生の可視光刺激を観察した。
COXのTyr-リン酸化を、免疫沈降、ゲル電気泳動および免疫ブロッティングの後に分析した(Lee et al., 2005)。
これらの試験は、培養中の内皮および酵母細胞に対する可視光暴露の長期的効果を試験する。特に、可視光暴露により、新規ミトコンドリアの産生および細胞呼吸代謝の増加が増強されることがわかった。この結果を、細胞呼吸に対する可視光の効果およびシトクロームc酸化酵素のサブユニットなどのミトコンドリアタンパク質の細胞内レベルを評価することにより示した。細胞の呼吸速度の増加は、ミトコンドリア呼吸鎖によるROSの生成を低下させた。細胞呼吸、酸化ストレス、およびミトコンドリアの生合成(即ち、新規ミトコンドリアの合成)に対する可視光の効果を評価した。暴露に使用した可視光の波長を変化させることにより、低酸素を処置するための最も有効な波長を同定した。
細胞の酸化ストレスに対する可視光の効果を評価する一つの方法は、呼吸鎖によるROSの産生を測定することである。これは、単離したミトコンドリアおよびW.P.I.増幅器に接続した過酸化水素電極を用いて行った。
一般的に言えば、3つのアッセイ型を細胞の酸化ストレスを評価するために使用した。第1のアッセイは、蛍光染料(例えば、フルオレセインまたはローダミン誘導体)を使用して、細胞内ROSレベルを評価する。第2のアッセイは、過酸化脂質の蓄積[例えば、マロンアルデヒドおよびヒドロキシアルケナール(hydroxyalkenals)]、酸化ヌクレオシド[例えば、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン(8OH2gG)]またはタンパク質(例えば、o-チロシン、m-チロシン、ジチロシンおよびカルボニル誘導体)の酸化アミノ酸側鎖を測定することにより、ROSによりもたらされる酸化的損傷を評価する。第3のアッセイは、酸化ストレス誘発遺伝子の発現を測定する。
光が新規ミトコンドリアの合成に影響するかどうかを決定するために、酸素電極を用いて、細胞呼吸のレベル、酸素消費速度を測定した。重要なミトコンドリアタンパク質(シトクロームc酸化酵素、シトクロームc、シトクロームc還元酵素、およびATP合成酵素のサブユニット)の細胞内レベルの変化を、細胞を光に暴露した後に測定した。これらのタンパク質のレベルを、全細胞抽出物のSDS-ゲルの免疫ブロッティングにより決定した。
末梢神経障害罹患患者を光に暴露した後に、静脈血液および暴露組織内のNOおよびVEGFを測定した。VEGFレベルをイムノアッセイにより評価し、またNOレベルをNO計測器または蛍光NOインジケーターDAF-FMを用いて測定した。
静脈血液を患者から採取して凍結した。何故なら、NOは不安定であり、酸化ヘモグロビンの存在下で硝酸塩に急速に変換され、NOを直接測定することは出来ないためである。その代わりに、我々は、還元剤として銅皮膜カドミウム(NITRALYZER(登録商標)-II、WPI, FL)を用いて、硝酸塩を、亜硝酸塩およびNOに化学的に変換した。産生されるNOを、NO/フリーラジカル分析器に接続したNO電極を用いて測定した。
血液中のVEGFレベルを、全血液をSDS-ポリアクリルアミドゲル上で泳動させ、VEGFに特異的な抗体を用いてゲルを免疫ブロッティングした後に決定した。
この試験の全体の目的は、ミトコンドリアシトクロームc酸化酵素による、光と細胞の亜硝酸塩依存性の一酸化窒素産生との関係性を試験することであった。酵母Saccharomyces cerevisiaeをこの試験のためのモデルとして用いた。具体的な目的は後記である:
1)光が酵母細胞において亜硝酸塩依存性の一酸化窒素産生に影響を及ぼすかどうかを決定すること、そしてもしそうであれば、刺激または抑制効果を有するかどうかを評価すること。
2)細胞の亜硝酸依存性の一酸化窒素産生に対する光強度の効果を決定すること。
3)細胞の亜硝酸塩依存性の一酸化窒素産生に対する光の刺激または抑制効果についての作用スペクトルを同定すること。
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Claims (50)
- スペクトルの可視領域内の電磁放射線に哺乳動物の低酸素組織を暴露することを含む、哺乳動物被験体の組織内の低酸素を処置する方法。
- 処置に対する応答が患部組織の血流を測定することにより評価される、請求項1記載の方法。
- NOまたはNO誘導性血管拡張物質またはVEGFの血液または組織レベルが、処置への応答を評価するために追跡される、請求項1記載の方法。
- 光が、暴露された組織のミトコンドリアによるNO産生を増加させる、請求項1記載の方法。
- 暴露された組織内の血流が増加する、請求項1記載の方法。
- 暴露された組織内のミトコンドリア酸素効率が該暴露により増加される、請求項1記載の方法。
- 低酸素が四肢の血行不良を理由とする、請求項1記載の方法。
- 被験体が糖尿病を有する、請求項1記載の方法。
- スペクトルの可視領域内の電磁放射線に患部組織を暴露することを含んでいる、糖尿病性末梢神経疾病のために哺乳動物被験体を処置する方法。
- 低酸素組織内のエネルギー代謝を改善する方法であって、スペクトルの可視領域内の電磁放射線に該組織を暴露することを含む、方法。
- 哺乳動物の組織内の酸化ストレスを低下する方法であって、スペクトルの可視領域内の電磁放射線に該組織を暴露することを含む、方法。
- 組織内の誘導性酸化ストレス遺伝子、過酸化脂質のレベル、酸化ヌクレオシドおよび酸化アミノ酸またはポリペプチドのいずれかの1以上の低下がある、請求項11記載の方法。
- 組織の細胞中のシトクロームc酸化酵素により媒介される呼吸、または組織の細胞中のシトクロームc酸化酵素のリン酸化を、スペクトルの可視領域内の電磁放射線に該組織を暴露することにより調節する方法。
- 組織内のミトコンドリア機能を調節する方法であって、スペクトルの可視領域内の電磁放射線に該組織を暴露することを含む、方法。
- 調節が、暴露された組織内のミトコンドリア亜硝酸還元酵素活性またはNO産生を増加させる、請求項14記載の方法。
- ミトコンドリア生合成が調節される、請求項14記載の方法。
- 調節が、ミトコンドリアによるNO産生を増加させる、請求項14記載の方法。
- ミトコンドリアタンパク質の量または発現が増加される、請求項14記載の方法。
- シトクロームc酸化酵素、シトクロームc、シトクロームc還元酵素またはATP合成酵素のサブユニットからなる群から選択された1以上のサブユニットの量または発現が増加される、請求項18記載の方法。
- 哺乳動物被験体へのスペクトルの可視領域内の電磁放射線による処置効果を追跡する方法であって、該被験体の組織を該放射線に暴露すること、および該組織内のNO誘導性血管拡張物質にてNO産生に対する該放射線の効果を測定することを含む、方法。
- シトクロームc亜硝酸還元酵素活性による低酸素および/またはグルコースの高濃度の条件下で、NOを産生できる哺乳動物組織内のニューロンまたは内皮細胞によるNO産生をイン・ビボまたはイン・ビトロで調節する方法であって、ニューロンまたは内皮細胞をスペクトルの可視領域内の電磁放射線に暴露することを含む方法。
- 四肢が、スペクトルの可視領域内で電磁放射線により照射される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
- 四肢が足または手である、請求項22記載の方法。
- 四肢が下肢である、請求項22記載の方法。
- 放射線が、約500−625nmの波長を含む、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 放射線が、約550−625nmの波長を含む、請求項25記載の方法。
- 放射線が、575−600nmの波長を含む、請求項25記載の方法。
- 放射線が、基本的に625nm未満の波長を含む、請求項25記載の方法。
- 電磁放射線が、625−750nm範囲の波長を有する放射線を実質的に含まない、請求項25記載の方法。
- 電磁放射線が625nm以上の波長を有する放射線を実質的に含まない、請求項25記載の方法。
- 1-20 ジュール/cm2の放射線が適用される、請求項25記載の方法。
- 放射線が、4−10,000Hzの周波数で調節されるかまたはパルス化される、請求項25記載の方法。
- 組織が、中枢神経系の組織である、請求項1−32のいずれかに記載の方法。
- 組織が、脳組織または脊髄組織である、請求項33記載の方法。
- 組織が、10秒−1時間の長さの処置期間にわたり照射される、請求項25記載の方法。
- 処置の頻度が、1日に1または2回;1週間に1-、2-、3-、4-または5回、あるいは1または2回/月から選択される、請求項25記載の方法。
- スペクトルの可視領域内の電磁放射線への暴露が、急性から慢性までである、請求項25記載の方法。
- 放射線が550−625nmの波長である、請求項25記載の方法。
- 放射線暴露の効果が、シトクロームc酸化酵素による放射線の吸収により媒介される、請求項1〜38のいずれかに記載の方法。
- 放射線が組織または被験体の内部または外部に適用される、請求項1〜39のいずれかに記載の方法。
- 血行不良または組織や器官内のDPNについての予後診断および診断方法であって、該血液または該組織内の組織または血液のNO、VEGFまたはタンパク質のカルボニル化レベルを測定することを含む、方法。
- NOおよびVEGFレベルが感覚の損失および痛みの前に初期段階のDPNを示す、請求項41記載の方法。
- 組織内の血流を測定すること、または該組織や該血液中の該組織や該血液のNO、VEGFまたはタンパク質のカルボニル化レベルを測定することを含む、スペクトルの可視領域内の電磁放射線への暴露に対する組織の応答を追跡する方法。
- 急性または慢性ベースでのモニタリングに従い、該放射線への暴露を調整することをさらに含む、請求項42記載の方法。
- 放射線が、約 500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、または620nmの波長で、またはこれらの値のいずれか一つの10nm以内の波長のピークエネルギー発光を有する、請求項1〜44のいずれかに記載の方法。
- 適用した放射線が、エネルギーの80%が500−625nmの波長内に分布するエネルギー分布を有する、請求項1〜45のいずれかに記載の方法。
- 適用した放射線が、エネルギーの90%が500−625nmの波長内に分布するエネルギー分布を有する、請求項1〜46のいずれかに記載の方法。
- 神経変性に罹患している被験体が処置される、請求項34記載の方法。
- 脳、脊髄、神経または網膜の圧挫または圧迫損傷を含めた、卒中、脳虚血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、アルツハイマー疾患、認知症、CNSに対する物理的外傷を有する被験体が処置される、請求項34記載の方法。
- NOモジュレーターも被験体に投与される、請求項1〜49いずれかに記載の方法。
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