JP2010522182A5 - - Google Patents

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JP2010522182A5
JP2010522182A5 JP2009554623A JP2009554623A JP2010522182A5 JP 2010522182 A5 JP2010522182 A5 JP 2010522182A5 JP 2009554623 A JP2009554623 A JP 2009554623A JP 2009554623 A JP2009554623 A JP 2009554623A JP 2010522182 A5 JP2010522182 A5 JP 2010522182A5
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Claims (37)

効量の式(I):
Figure 2010522182
[式中、
式(I)における位置2−3および位置3a−9aの間の点線はXが存在する時の存在する2つの二重結合の各々に関する位置を表し、
式(I)における位置3−3aおよび位置9a−1の間の点線はXが存在する時の存在する2つの二重結合の各々に関する位置を表し、
式(I)における位置9およびXの間の点線は二重結合に関する位置を表し、
は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
ここでXおよびXの1つだけが存在し、
は不存在であるか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−NH−であり、
位置9およびXの間の点線が不存在である時には、Xは不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
位置9およびXの間の点線が存在する時には、Xは不存在であり、
は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
は水素、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、低級アルキル−スルホニル、アリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより置換されていてもよい)、ヒドロキシまたはアルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)により置換されていてもよく、
は水素、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、低級アルキル−スルホニル、アリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより置換されていてもよい)、ヒドロキシまたは低級アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)により置換されていてもよく、
は−C(O)−Z(R)、−SO−NR−Z(R)または−C(O)−NR−Z(R10)であり、
位置9およびXの間の点線が不存在である時には、Xは不存在であるかまたは低級アルキレンでありそしてRは水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、アリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でヒドロキシ、オキソ、低級アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、低級アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)またはハロゲンにより置換されていてもよく、
位置9およびXの間の点線が存在する時には、Xは不存在でありそしてRはCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、
は不存在であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり、
はアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
は水素または低級アルキルであり、
はアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
は水素または低級アルキルであり、
10はアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
およびZは各々不存在であるかまたはアルキルであり、そして
は不存在であるか、−NH−、−SO−またはアルキル(ここでアルキルは場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい)である]
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を含んでなる、被験体におけるCB2受容体介在疼痛を処置、緩和または予防するための医薬組成物
Effective amount of a compound of formula (I):
Figure 2010522182
[Where:
The dotted line between position 2-3 and position 3a-9a in formula (I) represents the position for each of the two double bonds present when X 1 R 1 is present;
The dotted line between position 3-3a and position 9a-1 in formula (I) represents the position for each of the two double bonds present when X 2 R 2 is present;
The dotted line between position 9 and X 4 R 4 in formula (I) represents the position with respect to the double bond;
X 1 is absent or is lower alkylene,
X 2 is absent or is lower alkylene,
Where only one of X 1 R 1 and X 2 R 2 is present,
X 3 is absent or is lower alkylene, lower alkylidene or —NH—,
When the dotted line between position 9 and X 4 R 4 is absent, X 4 is absent or is lower alkylene;
When the dotted line between position 9 and X 4 R 4 is present, X 4 is absent,
X 5 is absent or is lower alkylene,
R 1 is selected from hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), lower alkyl-sulfonyl, aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl Wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally halogen, aminosulfonyl, lower alkyl-aminosulfonyl, alkyl (optionally at one or more positions) each at one or more positions. Optionally substituted by halogen, hydroxy or alkoxy), hydroxy or alkoxy (optionally substituted by halogen or hydroxy at one or more positions),
R 2 is selected from hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), lower alkyl-sulfonyl, aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl Wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally halogen, aminosulfonyl, lower alkyl-aminosulfonyl, alkyl (optionally at one or more positions) each at one or more positions. Optionally substituted by halogen, hydroxy or alkoxy), hydroxy or lower alkoxy (optionally substituted by halogen or hydroxy at one or more positions),
R 3 is —C (O) —Z 1 (R 6 ), —SO 2 —NR 7 —Z 2 (R 8 ) or —C (O) —NR 9 —Z 3 (R 10 ),
When the dotted line between position 9 and X 4 R 4 is absent, X 4 is absent or lower alkylene and R 4 is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, aryl, C 3- C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl each is optionally hydroxy, oxo, lower alkyl (optionally one or more) at one or more positions. Optionally substituted by halogen, hydroxy or lower alkoxy), lower alkoxy (optionally substituted by halogen or hydroxy at one or more positions) or substituted by halogen Often,
When the dotted line between position 9 and X 4 R 4 is present, X 4 is absent and R 4 is CH-aryl or CH-heterocyclyl, where aryl or heterocyclyl is optionally one or more of each. Optionally substituted at the above position by hydroxy, oxo, lower alkyl, lower alkoxy or halogen;
R 5 is absent, hydroxy, halogen, amino, aminoalkyl, alkyl (optionally substituted at one or more positions by halogen, hydroxy or lower alkoxy), alkoxy (optionally 1 May be substituted with halogen or hydroxy at one or more positions), carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl;
R 6 is aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl is each optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl , Alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy (optionally substituted with halogen or hydroxy at one or more positions) ), Carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl,
R 7 is hydrogen or lower alkyl,
R 8 is aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl are each optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl , Alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy (optionally substituted with halogen or hydroxy at one or more positions) ), Carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl,
R 9 is hydrogen or lower alkyl,
R 10 is aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl are each optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl , Alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy (optionally substituted with halogen or hydroxy at one or more positions) ), Carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aminosulfonyl, lower alkyl-aminosulfonyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl ,
Z 1 and Z 2 are each absent or alkyl, and Z 3 is absent, —NH—, —SO 2 — or alkyl, where alkyl is optionally one or more Optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy or carbonylalkoxy at the position]
Compound or a salt thereof, isomers, prodrugs, metabolite or polymorph consisting Nde including the treatment your Keru CB2 receptor mediated pain to a subject, alleviation or pharmaceutical composition for the prevention.
が不存在であるかまたは低級アルキレンであり、そして、Rが水素、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、ヒドロキシまたはアルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)により置換されていてもよい、請求項1の組成物X 1 is absent or lower alkylene, and R 1 is hydrogen, alkyl (optionally substituted at one or more positions with halogen, hydroxy or lower alkoxy), aryl, Selected from C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl are each optionally halogen, alkyl (optionally one or more) in one or more positions Optionally substituted by halogen, hydroxy or lower alkoxy at the position), hydroxy or alkoxy (optionally substituted by halogen or hydroxy at one or more positions), The composition of claim 1. が不存在であり、そして、RがアリールまたはC−C12シクロアルキルから選択され、ここでアリールが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい、請求項1の組成物X 1 is absent and R 1 is selected from aryl or C 3 -C 12 cycloalkyl, wherein aryl is optionally substituted with halogen at one or more positions, Item 2. The composition of Item 1. が不存在であり、そして、Rが水素である、請求項1の組成物The composition of claim 1 wherein X 1 is absent and R 1 is hydrogen. が−C(O)−Z(R)、−SO−NH−Z(R)または−C(O)−NH−Z(R10)である、請求項1の組成物R 3 is —C (O) —Z 1 (R 6 ), —SO 2 —NH—Z 2 (R 8 ) or —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ). Composition . が−C(O)−Z(R)であり、Xが不存在であるか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−NH−であり、Zが不存在であるかまたはアルキルであり、そして、Rがアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよい、請求項1の組成物R 3 is —C (O) —Z 1 (R 6 ), X 3 is absent, lower alkylene, lower alkylidene or —NH—, and Z 1 is absent or alkyl And R 6 is aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl is each optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, Amino, aminoalkyl, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy (optionally substituted with halogen or hydroxy at one or more positions) Carboxy, carbonylalkoxy, carbamo Le, carbamoyl alkyl, aryl, aryloxy, optionally substituted by arylalkoxy or heterocyclyl composition of claim 1. が−C(O)−Z(R)であり、Xが不存在であり、Zが不存在であり、そして、Rがヘテロシクリルである、請求項1の組成物The composition of claim 1, wherein R 3 is —C (O) —Z 1 (R 6 ), X 3 is absent, Z 1 is absent, and R 6 is heterocyclyl. が−SO−NR−Z(R)であり、Xが不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Rが水素または低級アルキルであり、Zが不存在であるかまたはアルキルであり、そして、Rが場合により1つもしくはそれ以上の位置でアルコキシにより置換されていてもよいアリールである、請求項1の組成物R 3 is —SO 2 —NR 7 —Z 2 (R 8 ), X 3 is absent or lower alkylidene, R 7 is hydrogen or lower alkyl, and Z 2 is absent. or alkyl and, optionally substituted by alkoxy with one or more positions by R 8 is also aryl, composition of claim 1. が−SO−NH−Z(R)であり、Xが不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Zが不存在であるかまたはアルキルであり、そして、Rが場合により1つもしくはそれ以上の位置でアルコキシにより置換されていてもよいアリールである、請求項1の組成物R 3 is —SO 2 —NH—Z 2 (R 8 ), X 3 is absent or lower alkylidene, Z 2 is absent or alkyl, and R 8 is 2. The composition of claim 1 which is aryl optionally substituted with alkoxy at one or more positions. が−C(O)−NR−Z(R10)であり、Xが不存在であるか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−NH−であり、Rが水素または低級アルキルであり、Zが不存在であるか、−NH−、−SO−またはアルキル(ここでアルキルが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい)であり、そして、R10が各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲ
ン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項1の組成物
R 3 is —C (O) —NR 9 —Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, or is lower alkylene, lower alkylidene or —NH—, and R 9 is hydrogen or lower alkyl. Yes, Z 3 is absent, or —NH—, —SO 2 — or alkyl (wherein alkyl is optionally halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy or carbonyl alkoxy at one or more positions) And each R 10 is optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl, alkyl (optionally halogen at one or more positions), Optionally substituted by hydroxy or lower alkoxy), alkoxy (optionally one or Further substituted by halogen or hydroxy), substituted by carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aminosulfonyl, lower alkyl-aminosulfonyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl which may aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, the composition of claim 1.
が−C(O)−NH−Z(R10)であり、Xが不存在であり、Zが不存在であるか、−NH−またはアルキル(ここでアルキルが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい)であり、そして、R10が各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項1の組成物R 3 is —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, Z 3 is absent, or —NH— or alkyl (wherein alkyl is optionally 1 And optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy or carbonylalkoxy at one or more positions, and R 10 is optionally one or more hydroxy, oxo, Optionally substituted by halogen, amino, aminoalkyl, alkyl (optionally substituted by halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy, carboxy, carbonylalkoxy, aryl or heterocyclyl aryl, and C 3 -C 12 cycloalkyl Heterocyclyl composition of claim 1. が−C(O)−NH−Z(R10)であり、Xが不存在であり、Zが不存在であるかまたはアルキルであり、そして、R10が場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいC−C12シクロアルキルである、請求項1の組成物R 3 is —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, Z 3 is absent or alkyl, and R 10 is optionally 1 Or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy, carboxy, carbonylalkoxy, aryl or it is also good C 3 -C 12 cycloalkyl substituted by heterocyclyl, the composition of claim 1. が−C(O)−NH−Z(R10)であり、Xが不存在であり、Zが不存在であるかまたはアルキルであり、そして、R10が場合により1個もしくはそれ以上のアルキルまたはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよいC−C12シクロアルキルである、請求項1の組成物R 3 is —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, Z 3 is absent or alkyl, and R 10 is optionally 1 The composition of claim 1, which is C 3 -C 12 cycloalkyl optionally substituted by more or more alkyl or carbonylalkoxy. が−C(O)−NH−Z(R10)であり、Xが不存在であり、Zが不存在であるか、−NH−またはアルキル(ここでアルキルが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい)であり、そして、R10が場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいアリールである、請求項1の組成物R 3 is —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, Z 3 is absent, or —NH— or alkyl (wherein alkyl is optionally 1 And optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy or carbonylalkoxy at one or more positions, and R 10 is optionally one or more hydroxy, oxo, halogen , Amino, aminoalkyl, alkyl (optionally substituted at one or more positions by halogen, hydroxy or lower alkoxy), alkoxy, carboxy, carbonylalkoxy, aryl or heterocyclyl The composition of claim 1 which is aryl. が−C(O)−NH−Z(R10)であり、Xが不存在であり、Zが不存在であるか、−NH−またはアルキル(ここでアルキルが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルキルにより置換されていてもよい)であり、そして、R10が場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよいアリールである、請求項1の組成物R 3 is —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, Z 3 is absent, or —NH— or alkyl (wherein alkyl is optionally 1 And optionally substituted by halogen, hydroxy or lower alkyl at one or more positions, and R 10 is aryl optionally substituted by one or more halogens. Item 2. The composition of Item 1. が−C(O)−NH−Z(R10)であり、Xが不存在であり、Zが不存在であるかまたはアルキル(ここでアルキルが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい)であり、そして、R10が場合により1個もしく
はそれ以上のアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項1の組成物
R 3 is —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, Z 3 is absent or alkyl (wherein alkyl is optionally one or more) And optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy or carbonylalkoxy, and R 10 is optionally substituted by one or more alkyls The composition of claim 1, wherein
位置9およびXの間の点線が不存在であり、Xが不存在であるかまたは低級アルキレンであり、そして、Rが水素または場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよいアリールである、請求項1の組成物The dotted line between position 9 and X 4 R 4 is absent, X 4 is absent or lower alkylene, and R 4 is hydrogen or optionally halogen in one or more positions The composition of claim 1, which is optionally substituted aryl. 位置9およびXの間の点線が存在し、Xが不存在でありそしてRが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよいCH−アリールである、請求項1の組成物There is a dotted line between position 9 and X 4 R 4 , X 4 is absent and R 4 is CH-aryl optionally substituted with halogen at one or more positions, The composition of claim 1. が不存在でありそしてRが不存在である、請求項1の組成物X 5 is absent and R 5 is absent, the composition of claim 1. 化合物が式(Ia):
Figure 2010522182
[式中、Xは不存在であり、Xは不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、位置9およびXの間の点線が不存在である時には、Xは不存在であるかまたは低級アルキレンでありそしてRは水素または場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよいアリールであり、位置9およびXの間の点線が存在する時にはXは不存在でありそしてRはCH−アリールであり、ここでアリールは場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよく、Rは水素、アリールまたはC−C12シクロアルキルから選択され、ここでアリールは場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよく、Rは−C(O)−Z(R)、−SO−NH−Z(R)または−C(O)−NH−Z(R10)であり、Rはヘテロシクリルであり、Rは場合により1つもしくはそれ以上の位置でアルコキシにより置換されていてもよいアリールであり、R10はアリール、C−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはC−C12シクロアルキルは各々場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよく、Zは不存在であり、Zはアルキルであり、そして、Zは不存在であるか、−NH−またはアルキル(ここでアルキルは場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)である]
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相から選択される、請求項1の組成物
The compound is of formula (Ia):
Figure 2010522182
Wherein, X 1 is is absent, X 3 is or lower alkylidene is absent, when the dotted line between positions 9 and X 4 R 4 is absent is, X 4 is absent When R 4 is hydrogen or aryl optionally substituted by halogen at one or more positions and there is a dotted line between position 9 and X 4 R 4 X 4 is absent and R 4 is CH-aryl, where aryl is optionally substituted by halogen at one or more positions, R 1 is hydrogen, aryl or C 3- Selected from C 12 cycloalkyl, wherein aryl is optionally substituted with halogen at one or more positions, and R 3 is —C (O) —Z 1 ( R 6 ), —SO 2 —NH—Z 2 (R 8 ) or —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), R 6 is heterocyclyl, and R 8 is optionally one or more Aryl optionally substituted by alkoxy at the above positions, R 10 is aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein each aryl or C 3 -C 12 cycloalkyl is optionally one Or optionally substituted by more halogen, alkyl or carbonylalkoxy, Z 1 is absent, Z 2 is alkyl and Z 1 is absent, —NH— or alkyl ( Where alkyl may optionally be substituted at one or more positions by halogen, hydroxy or lower alkoxy. ) Is a]
Or a salt, isomer, prodrug, metabolite or polymorphic form thereof .
が不存在であり、Xが不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、位置9およびXの間の点線が不存在である時には、Xが不存在であるかまたは低級アルキレンでありそしてRが水素または場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよいアリールであり、位置9およびXの間の点線が存在する時にはXが不存在でありそしてRがCH−アリールであり、ここでアリールが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよく、Rが水素、アリールまたはC−C12シクロアルキルから選択され、ここでアリールが場合により
1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよく、Rが−SO−NH−Z(R)または−C(O)−NH−Z(R10)であり、Rが場合により1つもしくはそれ以上の位置でアルコキシにより置換されていてもよいアリールであり、R10がアリールまたはC−C12シクロアルキルであり、ここでアリールまたはC−C12シクロアルキルが各々場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよく、Zがアルキルであり、そしてZが不存在であるかまたはアルキル(ここでアルキルが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)である、請求項20の組成物
X 1 is absent, X 3 is or is lower alkylidene absent when the dotted line between positions 9 and X 4 R 4 is absent, either or lower X 4 is absent X 4 is not present when it is alkylene and R 4 is hydrogen or aryl optionally substituted with halogen at one or more positions and a dotted line between position 9 and X 4 R 4 is present. And R 4 is CH-aryl, where aryl is optionally substituted with halogen at one or more positions, R 1 is hydrogen, aryl or C 3 -C 12 cycloalkyl Wherein aryl is optionally substituted with halogen at one or more positions, and R 3 is —SO 2 —NH—Z 2 (R 8 ) or —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), wherein R 8 is aryl optionally substituted by alkoxy at one or more positions, and R 10 is aryl or C 3 -C 12 cycloalkyl, wherein aryl or C 3 -C 12 cycloalkyl may each optionally be substituted by one or more halogen, alkyl or carbonylalkoxy, wherein Z 2 is alkyl 21. The composition of claim 20, wherein Z 3 is absent or is alkyl, wherein alkyl is optionally substituted at one or more positions by halogen, hydroxy or lower alkoxy. Thing .
化合物が
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)−アミド、
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド、
1−シクロペンチル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド、
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−アミド、
(2E)−[9−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9S)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9R)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9R)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9S)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9S)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−メトキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9R)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−メトキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9E)−(3−クロロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9E)−(3−クロロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9E)−(3−クロロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、または
(9E)−(3−クロロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド
から選択される、請求項1の組成物
The compound is 1-cyclohexyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid (1,3,3-trimethyl-bicyclo [2.2.1] hept-1 -Yl) -amide,
1-cyclohexyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid (adamantan-1-ylmethyl) -amide,
1-cyclopentyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid (adamantan-1-ylmethyl) -amide,
1-cyclohexyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid (1-adamantan-1-yl-ethyl) -amide,
(2E)-[9- (3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazol-3-yl] -ethenesulfonic acid [(1S) -1- Phenyl-ethyl] -amide,
(9S * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-hydroxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9R * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-hydroxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9R * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1S) -2-hydroxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9S * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1S) -2-hydroxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9S * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-methoxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9R * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-methoxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9E)-(3-Chloro-benzylidene) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -1-phenyl-ethyl] -amide,
(9E)-(3-Chloro-benzylidene) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1S) -1-phenyl-ethyl] -amide,
(9E)-(3-Chloro-benzylidene) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1S) -2-hydroxy-1-phenyl-ethyl ] -Amide or (9E)-(3-chloro-benzylidene) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-hydroxy- The composition of claim 1 selected from 1-phenyl-ethyl] -amide.
CB2受容体介在疼痛が慢性または急性である、請求項1の組成物2. The composition of claim 1, wherein the CB2 receptor mediated pain is chronic or acute. CB2受容体介在疼痛が手術後、炎症性もしくは神経障害性であるかまたは損傷もしくは年令の結果である、請求項23の組成物24. The composition of claim 23, wherein the CB2 receptor mediated pain is inflammatory or neuropathic after surgery or is the result of injury or age. CB2受容体介在疼痛が別のやり方で特性づけを不可能とし且つCB2受容体アゴニストを用いる処置から利点を受けるであろう中枢または末梢経路介在疼痛症状である、請求項23の組成物24. The composition of claim 23, wherein CB2 receptor mediated pain is a central or peripheral pathway mediated pain symptom that otherwise cannot be characterized and would benefit from treatment with a CB2 receptor agonist. CB2受容体介在疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、頭痛、片頭痛、歯痛、分娩、月経困難症、間質性膀胱炎、末梢神経炎、粘膜炎、外科疼痛、運動損傷疼痛、外傷、癌疼痛、線維筋痛、膵臓炎、腸炎、蜂巣炎、骨折、手術後腸仙痛、過敏性腸症候群、炎症性腸疾病に起因する疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆嚢炎、火傷、日焼け、毒性の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛および非毒の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛よりなる群から選択される炎症性疼痛である、請求項24の組成物CB2 receptor mediated pain is osteoarthritis, rheumatoid arthritis, headache, migraine, toothache, labor, dysmenorrhea, interstitial cystitis, peripheral neuritis, mucositis, surgical pain, movement injury pain, trauma, Cancer pain, fibromyalgia, pancreatitis, enteritis, cellulitis, fracture, postoperative bowel colic, irritable bowel syndrome, pain caused by inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, cholecystitis, burns, Inflammatory pain selected from the group consisting of pain caused by sunburn, toxic snake bites, heel bites or insect stings and pain caused by non-toxic snake bites, moth bites or insect stings 25. The composition of claim 24. CB2受容体介在疼痛が化学療法性神経障害、エイズ−関連神経障害、糖尿病性神経障害および肝炎後神経痛よりなる群から選択される神経障害疼痛である、請求項24の組成物25. The composition of claim 24, wherein the CB2 receptor mediated pain is neuropathic pain selected from the group consisting of chemotherapeutic neuropathy, AIDS-related neuropathy, diabetic neuropathy and post-hepatitis neuralgia. 請求項1の化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約300mg/kg/日である、請求項1の組成物Effective amount is about 0.001 mg / kg / day to about 300 mg / kg / day of a compound of claim 1, composition of claim 1. 請求項13の化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約300mg/kg/日である、請求項1の組成物14. The composition of claim 1, wherein the effective amount of the compound of claim 13 is from about 0.001 mg / kg / day to about 300 mg / kg / day. 請求項14の化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約300mg/kg/日である、請求項1の組成物15. The composition of claim 1, wherein the effective amount of the compound of claim 14 is from about 0.001 mg / kg / day to about 300 mg / kg / day. 被験体に有効量の請求項1の化合物および治療剤を含んでなる組み合わせ製品および/または療法を投与することをさらに含んでなる、請求項1の組成物2. The composition of claim 1, further comprising administering to the subject a combination product and / or therapy comprising an effective amount of the compound of claim 1 and a therapeutic agent. CB2受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体においてCB2受容体介在疼痛を処置、緩和または予防するための薬品の製造における請求項1の化合物の使用。   Use of the compound of claim 1 in the manufacture of a medicament for treating, alleviating or preventing CB2 receptor mediated pain in a subject in need of treatment, alleviation or prevention of CB2 receptor mediated pain. CB2受容体介在疼痛が慢性または急性である、請求項32の使用。   33. Use according to claim 32, wherein the CB2 receptor mediated pain is chronic or acute. CB2受容体介在疼痛が手術後、炎症性もしくは神経障害性であるかまたは損傷もしくは年令の結果である、請求項32の使用。   35. Use according to claim 32, wherein the CB2 receptor mediated pain is inflammatory or neuropathic after surgery or is the result of injury or age. CB2受容体介在疼痛が別のやり方で特性づけを不可能とし且つCB2受容体アゴニストを用いる処置から利点を受けるであろう中枢または末梢経路介在疼痛症状である、請求項32の使用。   35. The use of claim 32, wherein CB2 receptor mediated pain is a central or peripheral pathway mediated pain symptom that would otherwise not be characterized and would benefit from treatment with a CB2 receptor agonist. CB2受容体介在疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、頭痛、片頭痛、歯痛、分娩、月経困難症、間質性膀胱炎、末梢神経炎、粘膜炎、外科疼痛、運動損傷疼痛、外傷、癌疼痛、線維筋痛、膵臓炎、腸炎、蜂巣炎、骨折、手術後腸仙痛、過敏性腸症候群、炎症性腸疾病に起因する疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆嚢炎、火傷、日焼け、毒性の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛および非毒の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛よりなる群から選択される炎症性疼痛である、請求項34の使用。   CB2 receptor mediated pain is osteoarthritis, rheumatoid arthritis, headache, migraine, toothache, labor, dysmenorrhea, interstitial cystitis, peripheral neuritis, mucositis, surgical pain, movement injury pain, trauma, Cancer pain, fibromyalgia, pancreatitis, enteritis, cellulitis, fracture, postoperative bowel colic, irritable bowel syndrome, pain caused by inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, cholecystitis, burns, Inflammatory pain selected from the group consisting of pain caused by sunburn, toxic snake bites, heel bites or insect stings and pain caused by non-toxic snake bites, moth bites or insect stings 35. Use of claim 34. CB2受容体介在疼痛が化学療法性神経障害、エイズ−関連神経障害、糖尿病性神経障害および肝炎後神経痛よりなる群から選択される神経障害疼痛である、請求項34の使用。   35. The use of claim 34, wherein the CB2 receptor mediated pain is neuropathic pain selected from the group consisting of chemotherapeutic neuropathy, AIDS-related neuropathy, diabetic neuropathy and post-hepatitis neuralgia.
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