JP2010522182A5 - - Google Patents
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Claims (37)
式(I)における位置2−3および位置3a−9aの間の点線はX1R1が存在する時の存在する2つの二重結合の各々に関する位置を表し、
式(I)における位置3−3aおよび位置9a−1の間の点線はX2R2が存在する時の存在する2つの二重結合の各々に関する位置を表し、
式(I)における位置9およびX4R4の間の点線は二重結合に関する位置を表し、
X1は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
X2は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
ここでX1R1およびX2R2の1つだけが存在し、
X3は不存在であるか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−NH−であり、
位置9およびX4R4の間の点線が不存在である時には、X4は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
位置9およびX4R4の間の点線が存在する時には、X4は不存在であり、
X5は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
R1は水素、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、低級アルキル−スルホニル、アリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより置換されていてもよい)、ヒドロキシまたはアルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)により置換されていてもよく、
R2は水素、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、低級アルキル−スルホニル、アリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより置換されていてもよい)、ヒドロキシまたは低級アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)により置換されていてもよく、
R3は−C(O)−Z1(R6)、−SO2−NR7−Z2(R8)または−C(O)−NR9−Z3(R10)であり、
位置9およびX4R4の間の点線が不存在である時には、X4は不存在であるかまたは低級アルキレンでありそしてR4は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、アリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でヒドロキシ、オキソ、低級アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、低級アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)またはハロゲンにより置換されていてもよく、
位置9およびX4R4の間の点線が存在する時には、X4は不存在でありそしてR4はCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により1つもしくはそれ以上の位置でヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、
R5は不存在であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり、
R6はアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
R7は水素または低級アルキルであり、
R8はアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
R9は水素または低級アルキルであり、
R10はアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
Z1およびZ2は各々不存在であるかまたはアルキルであり、そして
Z3は不存在であるか、−NH−、−SO2−またはアルキル(ここでアルキルは場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい)である]
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を含んでなる、被験体におけるCB2受容体介在疼痛を処置、緩和または予防するための医薬組成物。 Effective amount of a compound of formula (I):
The dotted line between position 2-3 and position 3a-9a in formula (I) represents the position for each of the two double bonds present when X 1 R 1 is present;
The dotted line between position 3-3a and position 9a-1 in formula (I) represents the position for each of the two double bonds present when X 2 R 2 is present;
The dotted line between position 9 and X 4 R 4 in formula (I) represents the position with respect to the double bond;
X 1 is absent or is lower alkylene,
X 2 is absent or is lower alkylene,
Where only one of X 1 R 1 and X 2 R 2 is present,
X 3 is absent or is lower alkylene, lower alkylidene or —NH—,
When the dotted line between position 9 and X 4 R 4 is absent, X 4 is absent or is lower alkylene;
When the dotted line between position 9 and X 4 R 4 is present, X 4 is absent,
X 5 is absent or is lower alkylene,
R 1 is selected from hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), lower alkyl-sulfonyl, aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl Wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally halogen, aminosulfonyl, lower alkyl-aminosulfonyl, alkyl (optionally at one or more positions) each at one or more positions. Optionally substituted by halogen, hydroxy or alkoxy), hydroxy or alkoxy (optionally substituted by halogen or hydroxy at one or more positions),
R 2 is selected from hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), lower alkyl-sulfonyl, aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl Wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally halogen, aminosulfonyl, lower alkyl-aminosulfonyl, alkyl (optionally at one or more positions) each at one or more positions. Optionally substituted by halogen, hydroxy or alkoxy), hydroxy or lower alkoxy (optionally substituted by halogen or hydroxy at one or more positions),
R 3 is —C (O) —Z 1 (R 6 ), —SO 2 —NR 7 —Z 2 (R 8 ) or —C (O) —NR 9 —Z 3 (R 10 ),
When the dotted line between position 9 and X 4 R 4 is absent, X 4 is absent or lower alkylene and R 4 is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, aryl, C 3- C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl each is optionally hydroxy, oxo, lower alkyl (optionally one or more) at one or more positions. Optionally substituted by halogen, hydroxy or lower alkoxy), lower alkoxy (optionally substituted by halogen or hydroxy at one or more positions) or substituted by halogen Often,
When the dotted line between position 9 and X 4 R 4 is present, X 4 is absent and R 4 is CH-aryl or CH-heterocyclyl, where aryl or heterocyclyl is optionally one or more of each. Optionally substituted at the above position by hydroxy, oxo, lower alkyl, lower alkoxy or halogen;
R 5 is absent, hydroxy, halogen, amino, aminoalkyl, alkyl (optionally substituted at one or more positions by halogen, hydroxy or lower alkoxy), alkoxy (optionally 1 May be substituted with halogen or hydroxy at one or more positions), carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl;
R 6 is aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl is each optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl , Alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy (optionally substituted with halogen or hydroxy at one or more positions) ), Carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl,
R 7 is hydrogen or lower alkyl,
R 8 is aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl are each optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl , Alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy (optionally substituted with halogen or hydroxy at one or more positions) ), Carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl,
R 9 is hydrogen or lower alkyl,
R 10 is aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl are each optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl , Alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy or lower alkoxy at one or more positions), alkoxy (optionally substituted with halogen or hydroxy at one or more positions) ), Carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aminosulfonyl, lower alkyl-aminosulfonyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl ,
Z 1 and Z 2 are each absent or alkyl, and Z 3 is absent, —NH—, —SO 2 — or alkyl, where alkyl is optionally one or more Optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy or carbonylalkoxy at the position]
Compound or a salt thereof, isomers, prodrugs, metabolite or polymorph consisting Nde including the treatment your Keru CB2 receptor mediated pain to a subject, alleviation or pharmaceutical composition for the prevention.
ン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)、アルコキシ(場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項1の組成物。 R 3 is —C (O) —NR 9 —Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, or is lower alkylene, lower alkylidene or —NH—, and R 9 is hydrogen or lower alkyl. Yes, Z 3 is absent, or —NH—, —SO 2 — or alkyl (wherein alkyl is optionally halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy or carbonyl alkoxy at one or more positions) And each R 10 is optionally one or more hydroxy, oxo, halogen, amino, aminoalkyl, alkyl (optionally halogen at one or more positions), Optionally substituted by hydroxy or lower alkoxy), alkoxy (optionally one or Further substituted by halogen or hydroxy), substituted by carboxy, carbonylalkoxy, carbamoyl, carbamoylalkyl, aminosulfonyl, lower alkyl-aminosulfonyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy or heterocyclyl which may aryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or heterocyclyl, the composition of claim 1.
はそれ以上のアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項1の組成物。 R 3 is —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), X 3 is absent, Z 3 is absent or alkyl (wherein alkyl is optionally one or more) And optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy or carbonylalkoxy, and R 10 is optionally substituted by one or more alkyls The composition of claim 1, wherein
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相から選択される、請求項1の組成物。 The compound is of formula (Ia):
Or a salt, isomer, prodrug, metabolite or polymorphic form thereof .
1つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよく、R3が−SO2−NH−Z2(R8)または−C(O)−NH−Z3(R10)であり、R8が場合により1つもしくはそれ以上の位置でアルコキシにより置換されていてもよいアリールであり、R10がアリールまたはC3−C12シクロアルキルであり、ここでアリールまたはC3−C12シクロアルキルが各々場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよく、Z2がアルキルであり、そしてZ3が不存在であるかまたはアルキル(ここでアルキルが場合により1つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい)である、請求項20の組成物。 X 1 is absent, X 3 is or is lower alkylidene absent when the dotted line between positions 9 and X 4 R 4 is absent, either or lower X 4 is absent X 4 is not present when it is alkylene and R 4 is hydrogen or aryl optionally substituted with halogen at one or more positions and a dotted line between position 9 and X 4 R 4 is present. And R 4 is CH-aryl, where aryl is optionally substituted with halogen at one or more positions, R 1 is hydrogen, aryl or C 3 -C 12 cycloalkyl Wherein aryl is optionally substituted with halogen at one or more positions, and R 3 is —SO 2 —NH—Z 2 (R 8 ) or —C (O) —NH—Z 3 (R 10 ), wherein R 8 is aryl optionally substituted by alkoxy at one or more positions, and R 10 is aryl or C 3 -C 12 cycloalkyl, wherein aryl or C 3 -C 12 cycloalkyl may each optionally be substituted by one or more halogen, alkyl or carbonylalkoxy, wherein Z 2 is alkyl 21. The composition of claim 20, wherein Z 3 is absent or is alkyl, wherein alkyl is optionally substituted at one or more positions by halogen, hydroxy or lower alkoxy. Thing .
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)−アミド、
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド、
1−シクロペンチル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド、
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−アミド、
(2E)−[9−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9S*)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9R*)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9R*)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9S*)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9S*)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−メトキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9R*)−(3−クロロ−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−メトキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9E)−(3−クロロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9E)−(3−クロロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(9E)−(3−クロロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド、または
(9E)−(3−クロロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド
から選択される、請求項1の組成物。 The compound is 1-cyclohexyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid (1,3,3-trimethyl-bicyclo [2.2.1] hept-1 -Yl) -amide,
1-cyclohexyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid (adamantan-1-ylmethyl) -amide,
1-cyclopentyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid (adamantan-1-ylmethyl) -amide,
1-cyclohexyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid (1-adamantan-1-yl-ethyl) -amide,
(2E)-[9- (3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazol-3-yl] -ethenesulfonic acid [(1S) -1- Phenyl-ethyl] -amide,
(9S * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-hydroxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9R * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-hydroxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9R * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1S) -2-hydroxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9S * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1S) -2-hydroxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9S * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-methoxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9R * )-(3-Chloro-benzyl) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-methoxy-1-phenyl- Ethyl] -amide,
(9E)-(3-Chloro-benzylidene) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -1-phenyl-ethyl] -amide,
(9E)-(3-Chloro-benzylidene) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1S) -1-phenyl-ethyl] -amide,
(9E)-(3-Chloro-benzylidene) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1S) -2-hydroxy-1-phenyl-ethyl ] -Amide or (9E)-(3-chloro-benzylidene) -4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclooctapyrazole-3-carboxylic acid [(1R) -2-hydroxy- The composition of claim 1 selected from 1-phenyl-ethyl] -amide.
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