JP2010517583A - mRNAに連結された可溶性ランダムポリペプチドのライブラリーの生成 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年2月12日出願の米国仮特許出願第60/900869号の優先権を主張する。この優先出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の背景
発明の分野
本発明は、可溶性ランダムポリペプチドのライブラリーを作製するための組成物および方法に関する。
タンパク質のin vitro進化は、所望の特性を有し得るタンパク質の出発集団が、改善された特性を有するタンパク質を進化させるために、選択および変異の回を重ねて受けるプロセスである。例えば、タンパク質を、レセプターなどの標的に対するその結合特性に関して選択することができる。タンパク質は、RNAディスプレイ、リボソームディスプレイ、ファージディスプレイなどにおけるように、それらをコードするポリヌクレオチドに連結され得るものであり、所望の特性を有するタンパク質のサブセットの回収後、そうしたタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、さらなる選択回で使用するためのタンパク質集団を得るために、変異を受け得る。このようにして、特性の改善されたタンパク質が、進化によって迅速に取得し得る。タンパク質のこのようなin vitro進化を達成するための系は、例えば、米国特許出願第11/415,844号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
一実施形態において、可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結された当該可溶性ポリペプチドのライブラリーの作製方法が提供され、この方法は、複数のポリヌクレオチドを合成するステップ、これらのポリヌクレオチドから、コードされたポリペプチドを産生するステップ、および各ポリペプチドを、そのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結するステップを含み、各ポリペプチド中の親水性または表面適合性アミノ酸残基の割合は、そのポリペプチドが可溶性になるように選択される。
図1は、疎水性アミノ酸分率による、長さ100アミノ酸のタンパク質の集団の分布を示す図である。およそ61のセンスコドンの比率である、50%の親水性アミノ酸および50%の疎水性アミノ酸の集団から配列が選択される場合。Min-yi Shen, Fred P. Davis, Andrej Sali; The optimal size of a globular protein domain: A simple sphere-packing model; Chemical Physics Letters 405 (2005) 224-228)より。
本開示は、本来的に可溶性のランダムポリペプチドのライブラリーを生成するための組成物および方法に関する。種々の実施形態において、可溶性タンパク質のライブラリーを調製するための方法が提供される。有利なことに、本明細書に開示されるライブラリーは、種々の異なる形式(RNAディスプレイ、リボソームディスプレイ、ファージディスプレイなどを含む)を取ることができる。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ポリペプチド中に存在する疎水性アミノ酸に対する親水性アミノ酸の比率を制御することによる、可溶性ポリペプチドの調製に関する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ポリペプチド中の表面適合性アミノ酸の含量を制御することによる、可溶性ポリペプチドの調製に関する。本明細書に開示される種々の実施形態において、in vitro進化の可溶性産物の選択のための方法が提供される。本明細書に記載される種々の実施形態は、可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結された当該可溶性ポリペプチドの調製に関する。
ポリペプチドに関する多くの用途が、水溶性を要する。本明細書に開示された方法を使用して、可溶性ポリペプチドを産生するように偏らせたライブラリーを構築できる。
いくつかの実施形態において、可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、所望のアミノ酸のためのコドンに対応するヌクレオチドトリプレットを使用して調製される。ポリヌクレオチドの合成は、当技術分野で公知の種々の方法を使用して実施され得る。例えば、ポリヌクレオチドは、ホスホラミダイトを用いる方法を使用して、3’から5’へポリヌクレオチドを構築するための他の化学的方法を使用して、またはトリヌクレオチドおよび適切なリガーゼ(例えば、T4 DNAリガーゼまたはRNAリガーゼ)を使用して酵素的に、調製され得る。いくつかの実施形態において、ホスホラミダイト法が、所望の長さまで酵素的にライゲーションされ得る短い配列を構築するために使用され得る。
本発明のライブラリーは、以下に記載されるものを含む多数の形式で調製することができる。ライブラリー形式の各々について、可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、可溶性ポリペプチドライブラリーの調製において使用され得る。このポリヌクレオチドは、上記項目に記載されるように、または当技術分野で公知の種々の方法によって、合成することができる。
Claims (16)
- 可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結された当該可溶性ポリペプチドのライブラリーを作製する方法であって、
複数のポリヌクレオチドを合成するステップ、
前記ポリヌクレオチドから、コードされたポリペプチドを産生するステップ、および
各ポリペプチドを、そのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結するステップ
を含み、各ポリペプチド中の親水性または表面適合性アミノ酸残基の割合は、そのポリペプチドが可溶性になるように選択される方法。 - 前記ポリペプチドが長さ約100アミノ酸残基である、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、キャップなしトリマーホスホラミダイトを使用して合成される、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが終止コドンを含まない、請求項1に記載の方法。
- 可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結され、請求項1に記載の方法によって作製された、当該可溶性ポリペプチドのライブラリー。
- ファージライブラリーである、請求項5に記載のライブラリー。
- 真核生物細胞中に存在する、請求項5に記載のライブラリー。
- リボソームディスプレイライブラリーである、請求項5に記載のライブラリー。
- RNAディスプレイライブラリーである、請求項5に記載のライブラリー。
- プラスミドディスプレイライブラリーである、請求項5に記載のライブラリー。
- 親水性または表面適合性アミノ酸残基が、Asp、Arg、Ser、Gln、Asn、Lys、Glu、Gly、Proおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から4または11から13のいずれかに記載の方法。
- 親水性または表面適合性アミノ酸残基が、Arg、Lys、Asn、His、ProおよびAspならびにそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から4または11から13のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも1つのプロリンまたはグリシン残基が各ポリペプチドに含まれる、請求項1から4または11から13のいずれかに記載の方法。
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