JP2010512974A - 流動性のキャリア組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
組成物は、より迅速な骨修復および初期整形外科用のインプラント固定をもたらす。組成物は、キャリアスラリー中に包埋された骨誘導性の生物学的因子または骨促進性の生物学的因子を含む。スラリーは、生分解性ポリマーとリン酸カルシウム粒子とを生体適合性の液体により湿らせることにより調製される。組成物は、外科的処置のあいだに、骨折の部位に対して、整形外科用のインプラントに対して、またはその両方に対して、適用される。組成物は、低用量の生物学的因子を使用し、そして従って、日常的に使用するためには費用効率が高い。
【選択図】なし
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Description
本発明は、整形外科用のインプラントについての生成物および関連する方法に関する。より具体的には、本発明は、キャリアスラリー中で生物学的因子を使用することを開示する。
ヒトの骨格は、206個の骨から構成される。骨は、骨組織とも呼ばれるが、硬い内骨格結合組織の一種であり、身体の構造を支え、内部器官を保護し、そして(筋肉と一緒に)移動を促進する。残念ながら、骨は、身体外傷または骨を弱くする特定の医学的状態(例えば、骨粗しょう症または特定のタイプの癌など)の結果として、骨折を引き起こす。折れた骨は、自然のプロセスにより治癒することができるが、治癒プロセスのあいだ金属インプラントを用いて骨を補強したりまたは安定化することが必要になる場合もある。
より重要なことには、変形性関節症(“OA”)にかかった関節を人工補装具により置換することは、一般的な手術である。OAは、軟骨マトリクスの進行性の破壊により特徴づけられる、変性性の関節疾患である。軟骨は、骨端のクッションとなりそして関節の滑らかな動きを可能にする関節の一部である。それはまた、物理的移動のショック由来のエネルギーを吸収する。軟骨の破壊は、骨どうしの摩擦を引き起こし、硬直(stiffness)、疼痛、および関節可動性の喪失を引き起こす。OAは、毎年2100万人のアメリカ人に生じており、かかりつけ医へ通院する患者の25%にのぼる。人口の80%が65歳までにOAのX線像を有し、それらのうち60%以上が症状を示すと推定される。
関節が、保存療法(例えば、投薬、減量、運動制限、および杖などの歩行器の使用など)に反応しない場合、人工補装具による関節置換術が適切であると考えられる。最も一般的な置換される関節は膝関節および股関節である。毎年約435,000人のアメリカ人が、股関節または膝関節の置換を受けている。研究では、関節置換術は、高齢の患者に対しても、動き回ることや心地よく感じることの助けとなる可能性がある。関節置換術が成功するためには、人工補装具による置換術には、インプラントを安定化し、患者が日常生活の通常の活動を再開することができるように、それらの中で骨が迅速に内部成長することが必要とされる。
しかしながら、骨折後または外科手術の間の骨の機械的障害は、その修復および再生を遅らせ、結果としてインプラントの一過性の不安定性を引き起こす可能性がある。さらに、それが、骨とインプラントとのあいだの線維性組織の干渉を引き起こす可能性があり、それがインプラントの緩みを引き起こす可能性がある。関節の緩みは、感染を受けていない股関節の不全の最も一般的な原因である。このために、最初の手術後15年以内の約12%の患者においては、別の関節置換手術が必要とされる可能性がある。従って、若年の患者は、損傷を受けた同じ関節を2回以上置換することが必要となる可能性がある。
整形外科用のインプラントの表面を生物学的物質で修飾して、より早い骨修復を促進しそして初期のインプラント固定を促進するために、以前の検討が行われた。これらの先行技術の試みでは、インプラントを製造プロセスの間にコーティングするため、製造時に生物学的活性物質を事前に適用するために、外科手術の費用が高くなる。というのも、過剰量の高価な生物学的因子が製造プロセスのあいだに必要となり、そしてその長期にわたる滅菌性(sterility)および安定性を保証する必要があるためである。さらに、製造時に生物学的物質を予め適用することにより、外科医が特定の手術法のためにインプラントに対して適用される生物学的活性物質の量をカスタマイズすることもできない。
従って、初期のインプラント固定を促進するために、手術中の、ユーザー-フレンドリーな、フレキシブルで比較的安価な方法が当該技術分野において依然として必要とされる。
一側面において、初期のインプラント固定を促進することができる、有効量の生物学的因子およびキャリアスラリーを含む組成物が、提供される。生物学的因子は、骨成長を刺激しそして誘導する物質(例えば、骨形成タンパク質、増殖分化因子、またはスタチン)から選択することができる。特定の態様では、低用量の生物学的因子が許容される。結果として、本発明の組成物は、費用効率が高い可能性があり、そして日常的に使用することができる。
キャリアスラリーを使用して、骨またはインプラント表面への生物学的因子の均等な分散を保証し、そして所望の期間、損傷部位に生物学的因子を維持する。キャリアスラリーは、生体適合性の液体、生分解性ポリマー、およびリン酸カルシウム化合物を含む。スラリーは、生分解性ポリマーとリン酸カルシウム化合物との乾燥混合物を、例えば、生体適合性の液体により湿らせることにより形成することができる。
別の側面は、上述した組成物を使用して、骨修復および再生を促進する方法を提供する。この方法は、上述した組成物を調製し、組成物を損傷部位またはその周辺の骨表面へ適用し、そして骨を安定化してさらなる損傷を起こさないようにする、ことを含む。組成物を骨に対して直接的に適用するか、または骨中へのインプラントの挿入前にインプラントに対して組成物を適用するかのいずれかにより、組成物を骨に対して適用することができる。
さらに別の側面において、上述した方法を実施するための医薬用キットが提供される。このキットには、生物学的因子、生分解性ポリマー、リン酸カルシウム化合物、生体適合性の液体、生物学的因子および生分解性ポリマーとリン酸カルシウム化合物とを生体適合性の液体を用いて湿らせた結果得られたキャリアスラリーを骨修復部位または整形外科用のインプラントに対して適用するためのアプリケーター、そして本発明のキットをの使用方法についての一組の説明書が含まれる。生物学的因子は、生体適合性の液体とは別個に提供することができ、または生物学的液体中で希釈することができる。同様に、生分解性ポリマーおよびリン酸カルシウム粒子を、別個に提供しても、または予め混合しておいてもよい。
全てのその特徴および利点を含め、本発明は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
一側面は、骨形成を促進して整形外科用のインプラントを安定化させるための、キャリアスラリー中に包埋される有効量の生物学的因子を含む組成物を提供する。キャリアスラリーには、生体適合性の液体、生分解性ポリマー、およびリン酸カルシウム化合物が含まれる。
生物学的因子は、骨成長を刺激するかまたは誘導する骨誘導性物質、または骨成長を促進する骨促進性物質のことを言う。“骨誘導性物質”という用語は、多能性間葉幹細胞(MSCs)の増殖および分化を刺激する能力を有する物質を意味する。いくつかのECMタンパク質もまた骨形成性表現型に向けて前駆細胞を誘導することができるが、骨誘導を、骨形成性成長因子により刺激することができる。“骨促進性物質”という用語は、骨形成の生化学的プロセスを刺激する能力を有する物質を意味する。
生物学的因子の例には、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、およびBMP-18を含む骨形成タンパク質(BMP);骨形成性タンパク質;VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-DおよびVEGF-Eを含む血管内皮成長因子(VEGF);CTGF-1、CTGF-2、およびCTGF-3を含む結合組織成長因子(CTGF);オステオプロテジェリン(Osteoprotegerin)、TGF-β-1、TGF-β-2、およびTGF-β-3を含むトランスフォーミング成長因子β(TGF-β)、および腫瘍壊死因子に対する阻害剤(例えば、Enbrel(登録商標))が含まれる(しかし、これらには限定されない)。生物学的因子にはまた、U.S.特許No. 6,630,153に開示され、参照により本明細書中に援用される、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、およびGDF-5を含む血小板由来成長因子(PDGF);rhGDF-5;Nell-1タンパク質、LIMミネラル化タンパク質およびペプチド;インスリン-関連増殖因子-I(IGF-I)、インスリン-関連増殖因子-II(IGF-II);線維芽細胞増殖因子(FGF)およびβ-2-ミクログロブリン(BDGF II)が含まれる。同一物をコードするポリヌクレオチドもまた、遺伝子治療剤として投与することができる。
生物学的因子にはまた、ロバスタチン、マバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、コンパクチン(メバスタチン)、アトルバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチンなどのスタチンが含まれていてもよい。シンバスタチン、マバスタチン、フルバスタチンおよびロバスタチンは、げっ歯類においてBMP-2に対するプロモータを活性化することが見出された。
好ましい生物学的因子は、組換えヒト骨形成タンパク質(rhBMP)である。というのも、これらは、比較的無制限に供給可能であり、そして感染性疾患を伝播しないためである。最も好ましくは、骨形成タンパク質は、rhBMP-2、rhBMP-4、rhBMP-7、またはこれらのヘテロダイマーである。
キャリアスラリー中の生物学的因子の濃度は、約0.01〜10 mg/cc(すなわち、キャリアスラリー容量あたりの生物学的因子の重量)の範囲であってもよい。好ましくは、生物学的因子の濃度は、およそ0.05〜2 mg/ccであり、そしてより好ましくはおよそ0.1〜1.0 mg/ccである。ある態様において、相対的に低用量の生物学的因子を使用することができる。この低用量は、局所的な一過性の骨吸収を行うことなく骨形成を誘導することができる。あるいは、ゆっくりとした骨成長が予想される場合、例えば、喫煙者、糖尿病患者、およびステロイド服用者などの既知の同時病的状態を伴う患者においては、より高い用量の生物学的因子が必要とされる場合がある。
BMPなどの生物学的因子は、体液中に非常に容易に分散される、水溶性で、相対的に低分子量のタンパク質である。キャリアなしで送達されたBMPは、沈着部位で数時間以上は持ちこたえられないことが示された。したがって、キャリアスラリーが、生物学的因子を含むように提供される。“キャリアスラリー”という用語は、骨またはインプラント表面への生物学的因子の均等な分配を確実にし、そして所望の期間のあいだ損傷部位で生物学的因子を維持するために使用される流動性の生体材料のことを言う。生物学的因子は、およそ1〜30日の期間にわたり放出され、そしてより好ましくはおよそ7〜21日の期間にわたり放出されることが好ましい。
この文脈において“流動性の”という用語は、堅さが変形可能な堅さ(例えば、パテの様に振る舞う堅さ)から粘性の低い堅さまでの範囲である組成物に対して適用される。本発明スラリーの粘度は、約100〜約1×108センチポアズの範囲である。海綿骨表面または開孔テクスチャード加工金属インプラント表面への組成物の接着および進入が望まれる場合には、より低い粘度の組成物が特に好ましい。あるいは、組成物が、例えば、空隙、欠損、椎体間癒合装置(interbody fusion device)または椎間中にパッキングまたは充填される場合には、より高い粘度の組成物が好ましい場合もある。というのも、そのような組成物が流動性であるが、粘着性でそして圧縮-耐性でもあってもよいためである。
キャリアスラリーは、乾燥キャリアを生体適合性の液体を用いて水和することにより形成することができる。乾燥キャリアは、生分解性ポリマーおよびリン酸カルシウム化合物を乾燥形状で含むことができる。好ましい態様において、リン酸カルシウム化合物に対する生分解性ポリマーの比は、重量にして約80:20〜40:60であり、好ましくはおよそ75:25〜50:50である。スラリーには、1種類以上の型の生分解性ポリマーまたはリン酸カルシウムが含まれていてもよい。それにはその他の添加物、例えば、架橋剤が含まれていてもよい。
好ましくは、乾燥キャリアに対する生体適合性の液体の容量比は約1:1〜1:4である。生物学的因子は、およそ1〜30日の期間にわたり、そして最も好ましくは7〜21日の期間にわたり、送達される。したがって、生分解性ポリマーおよびリン酸カルシウム化合物の量は、十分であるはずであり、そのためスラリーは、およそ1〜30日の、そして最も好ましくはおよそ7〜21日の、体内での滞留時間を有する。乾燥キャリアの量を、創傷またはインプラントのサイズに基づいて選択して、全ての骨またはインプラント表面を十分に被覆するために十分な物質を提供し、または、利用可能である場合、標的部位中の空隙または欠損を充填するために十分な物質を提供することができる。
“生分解性ポリマー”の用語は、いったん生体哺乳動物の体内に移植されたら、吸収される(再吸収される)可能性がある、合成由来または天然由来の生分解性ポリマー、生体適合性ポリマーを意味する。本発明を実施する場合に天然のポリマーを使用することが好ましい可能性がある。天然の生分解性ポリマーの例には、コラーゲン、ヒアルロン酸、フィブリン糊、骨髄、キトサン、アルギン酸、セルロース、スターチ、シルク、エラスチン、およびその他の動物由来多糖または植物由来多糖が含まれる(しかし、これらには限定されない)。
コラーゲンは、最も一般的に使用されるキャリアである。例えば、I型ウシコラーゲンを本発明において使用することができる。高度に精製された再吸収可能ウシI型コラーゲンは、コラーゲンの2種類の製剤、すなわち、不溶性線維状コラーゲンと可溶性コラーゲンから構成されることが好ましい。可溶性コラーゲンに対する不溶性コラーゲンの重量比は、およそ30:70〜70:30であってもよい。可溶性コラーゲンと不溶性コラーゲンの比は、スラリーの粘度に作用する;より高い割合の不溶性コラーゲンを使用することにより、結果としてより粘性の高いスラリーが得られる。好ましくは、キャリアスラリー中のコラーゲンは、ウシ皮革から調製され、テロペプチドおよび10.5%〜17%の窒素および10.5%〜14%のヒドロキシプロリン(コラーゲンタンパク質の量で割った平均%)を含有する、不溶性コラーゲン線維と酸性-可溶性コラーゲンの混合物である。
合成ポリマーの例には、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリオルトエステル(POE)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸-グリコール酸(PLGA)、およびこれらの組合せが含まれる(しかし、これらには限定されない)。
リン酸カルシウム化合物の例には、非晶質リン酸カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム二水和物、カルシウムハイドロキシアパタイト(HA)、炭酸カルシウムハイドロキシアパタイト、第1リン酸カルシウム、第1リン酸カルシウム一水和物、リン酸オクタカルシウム、リン酸三カルシウム、α-リン酸三カルシウム、β-リン酸三カルシウム(β-TCP)、リン酸テトラカルシウム、およびこれらの組合せが含まれる(しかし、これらには限定されない)。
限定的ではない例として、リン酸カルシウム化合物は、15%HAと85%β-TCP顆粒との混合物であってもよい。15%HAが85%β-TCPを通じて均一に分散される足場が形成される。HAは、ゆっくりと再吸収されるミネラルであり、それにより再構成が生じるための時間をもたらすが、一方β-TCPはより迅速に再吸収される物質である。従って、組合せを最適化して、骨の内部成長および足場構造の再吸収のバランスを取る。得られた足場の物理的構造は、ヒト海綿骨の高度に骨伝導性の多孔質構造を模倣し、長期間の安定性および完全な再吸収を可能にする。好ましくは、顆粒中の平均孔サイズは、およそ0.1〜25ミクロンである。顆粒は、好ましくは直径が約0.1〜1.6 mmであり(100〜1600ミクロン)、そして100%のミネラル含量を含有する。
スラリーを形成するため、乾燥キャリアに対して、すなわち、生分解性ポリマーとリン酸カルシウム化合物との乾燥混合物に対して、生体適合性の液体を添加することができる。生体適合性の液体の例には、水、塩類溶液、バッファー溶液、血液、トロンビンを含む血液、骨髄吸引物(aspirant)、グリセロール、または物質をin situで設定することができるように設計されたその他の液体が含まれる(しかし、これらには限定されない)。好ましい態様において、生体適合性の液体は、バッファー溶液、またはトロンビンを含む血液を含む。好ましくは、乾燥キャリアに対する生体適合性の液体の容量比は、1:1(すなわち、より低い粘性を有するスラリー)〜1:4(すなわち、粘性の高いスラリー)である。乾燥キャリアに対する生体適合性の液体の1:1の比は、1 mlの生体適合性の液体を1 ccの乾燥キャリアに対して使用することを示す。
限定的ではない例として、1つの具体的な態様において、約4〜6 ccのキャリアスラリーを、およそ0.10〜0.3 mg/ccのキャリアスラリーと混合した後に、“バルク”濃度の生物学的因子とともに提供する。およそ2 ml〜4 mlの生体適合性の液体を用いて乾燥キャリアを水和することにより、スラリーを形成する。別の態様において、0.5〜1.0 mg/ccのキャリアスラリーと混合した後に、“バルク”濃度の生物学的因子とともに、そしておよそ4〜8 mlの生体適合性の液体を使用して、およそ7〜12 ccのキャリアスラリーを形成する。
より迅速な再吸収が望ましいいくつかの態様において、組成物は実質的にはまたは完全には架橋しない。その他の態様において、組成物は架橋してもよい。架橋された組成物は、移植後により長期にわたり持続することができ、そして成長因子をより長期間にわたり送達することができ、そのことは骨成長がゆっくりな欠損を治療するため、または骨治癒速度に影響を与える病的状態(例えば喫煙者または糖尿病患者)の患者を治療するため、有益である可能性がある。架橋は、当該技術分野において周知である。例えば、組成物を、何よりもカルボジイミド、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒドと化学的に架橋することができる。あるいは、組成物をe-ビームまたはγ線照射または紫外線光照射を用いて架橋することができる。架橋は加熱架橋を介して加熱により達成することもできる。
本発明はまた、上述した組合せを調製するための医薬用キットを提供する。上述したように、整形外科用のインプラントの表面を修飾しようとする場合の従来技術の欠陥の一つは、コーティングをインプラントの製造の際に適用していたことであった。すなわち、外科医は外科手術の前にコートされたインプラントまたはコートされていないインプラントのいずれを購入するかについて決定しなければならず、特定の手順のためにインプラントに対して適用される生物学的因子の量をカスタマイズすることができなかった。本発明のキットは、外科医がインプラントに対して生物学的因子を外科医自身が適用し、そして使用される生物学的因子量およびインプラント上の生物学的因子を配置する場所の両方共をカスタマイズすることができるようにすることにより、これらの欠陥に対するものである。
このキットの一態様は、図1に示される。このキット10は、容器20中に生物学的因子22を含むことができる。容器20は、当該技術分野において使用されるいずれのタイプの滅菌容器であってもよい。好ましくは、生物学的因子22はシリンジ中に含有される。生物学的因子量は、およそ0.01 mg〜20 mgの範囲であってもよい。異なる態様において、キット10には、具体的な手順の要件をよりよく満たすための異なる量の生物学的因子22が含まれていてもよい。特定の手順のために必要とされる生物学的因子22の量は、インプラントのサイズ、創傷の型、または患者の健康状態に依存して変化させることができる。本発明により、医師が特定の手順のために十分な最小量の生物学的因子を有するキットを選択することが可能になる。このことにより、手順の後に廃棄される使用されない生物学的因子の量を減少させることにより、手順のコストを下げることができる。
いくつかの態様において、図1に示されるように、キットには、容器30中に生物学的因子22の水和のための生体適合性の液体32が含まれていてもよい。異なる組成物を形成するために必要とされる生体適合性の液体32の容量は、およそ1 ml〜60 mlの範囲であってもよく、そしてより好ましくは1 ml〜20 mlの範囲であってもよい。容器30は、当該技術分野において使用されるどのようなタイプの滅菌容器であってもよい。使用の便宜のため、生体適合性の液体32は、シリンジ30中に含有されていてもよく、それを生物学的因子を含有するシリンジに対して接続することができる。
容器20および30の接続を容易にするため、コネクタ40をキット10中に提供することもできる。生体適合性の液体32中に生物学的因子22を溶解するため、図2に示されるようにコネクタ40を使用して、シリンジ20とシリンジ30とを接続することができる。次いで、生物学的因子22を含有するシリンジ20に、図3に示されるように、適切な量の生体適合性の液体32を負荷することができる。あるいは、キット10を、予め溶解された生物学的因子とともに生体適合性の液体を含有する単一の容器で提供することができる。
キット10には、生分解性ポリマー52とリン酸カルシウム54トガ含まれていてもよい。生分解性ポリマー52とリン酸カルシウム54は、別個の容器中にて提供されてもよく、あるいは、それらは図1に示されるように、予め混合されていても、そして同一容器50中で提供されてもよい。好ましい態様において、リン酸カルシウム化合物54に対する生分解性ポリマー52の比は、重量比で約80:20〜40:60である。好ましくは、乾燥キャリアを水和させるために使用される生体適合性の液体の容量比は、1:1〜1:4であり、そして乾燥キャリア量は約4〜12 ccのキャリアスラリーを形成するために十分である。
キット10には、スラリーを骨またはインプラントに対して適用するために使用することができるアプリケーター60が含まれていてもよい。スラリーを混合するためのスパチュラ70もまた、キット10と共に提供することができる。さらに、1セットの指示書(示さない)を提供することもできる。1セットの指示書には、好ましくはキット10の適切な使用方法について必要な情報、例えば、組成物の投与容量および投与タイミング、が含まれる。場合によっては、1セットの指示書は、例えば、本発明の組成物をコートした整形外科用のインプラントを受容する患者の術後ケアや術後観察に関する2セット目の情報を提供することもできる。当業者は、1セットの指示書が、印刷された媒体、ビデオ録画された媒体、デジタル媒体、および音声記録された媒体を含む(これらには限定されない)のいずれか適切な媒体におけるものであってもよいことを、理解するだろう。英語による指示書に加えて、その他の言語による指示書を提供することができる。
限定的ではない例として、一つの具体的な態様において、キットは、約0.8〜1.2 mgの生物学的因子、約2〜4 mlの生体適合性の液体、および十分量の乾燥キャリアを含んで、約4〜6 ccのキャリアスラリーを形成する。別の態様において、キットは、約3〜6 mgの生物学的因子、約4〜8 mlの生体適合性の液体、および十分量の乾燥キャリアを含んで、およそ7〜12 ccのキャリアスラリーを形成する。
キットは、外科医に対して、本発明の方法を実施するために必要な多数のツールを提供する。これらの方法の最初の工程は、生物学的因子およびキャリアスラリーを含む組成物を調製することである。限定的ではない例として、スラリーを、図4における以下のフローチャートに従うことにより調製することができる。
工程91において、生物学的因子を生体適合性の液体を用いて水和する。この工程の一例は、図2および図3に提示され、そして上記に詳細に記載される。あるいは、生物学的因子を、工程92により示されるように、生体適合性の液体中に事前に混合されて提供することができる。
次に、工程93により示されるように、別々の容器中で提供される場合、生分解性ポリマーとリン酸カルシウム化合物とを混合して、乾燥キャリアを形成することができる。あるいは、工程94により示されるように、乾燥キャリアは、予め混合された状態で提供することができる。
次いで、工程95において、水和された生物学的因子を乾燥キャリアに対して添加して、キャリアスラリーを形成する。次に、工程96において、スラリーを混合して、スラリーの均質化およびスラリーの全体を通した生物学的因子の均等な分配を確実にする。スラリーをスパチュラを用いて手動で混合することができ、またはブレンダー、ホモジナイザー、分散機、ミキサーまたは同様の装置などの機械設備を使用して混合することができる。
図5に関連して、スラリーを調製した後、工程100により示されるように、スラリーを創傷部位に対して適用することができる。一態様において、工程101において示されるように、スラリーを創傷骨に対して直接的に適用することができる。様々な適用方法を使用して、スラリーを標的部位に対して適用することができる。例えば、組成物の特定の態様が流動性であるがしかし接着性でそして圧縮耐性であるため、組成物は、十分な直径を有するカニューレまたはシリンジを使用して標的部位中に注入することができ、その後標的部位に残るべきものであり、従って侵襲を最小にした治療をもたらす。引き続いて行う工程102において、次いで、骨を安定化させる。創傷骨を整形外科用のインプラントを用いて安定化させる一例は、工程103および工程104に示されており、そして骨中に空洞を作製しそしてインプラントを骨104中に挿入することが含まれてもよい。それに引き続く工程105において、望まれる場合には、次いで組成物をインプラントに対して適用することができる。整形外科用のインプラントを使用することに加えて、工程106に示されるように、骨を安定化させるその他の周知の方法を使用することができる。例えば、骨折した肢を石膏またはグラスファイバーのギプスを用いて固定化することができ、それらにより骨を適切な位置に保定しそして骨折の上および下の関節を固定化する。
別の態様において、工程107により示されるように、スラリーをアプリケーターを使用してまたはインプラントをスラリー中に浸漬することにより、整形外科用のインプラントに対して適用する。工程108において、次いで、インプラントを創傷領域中またはその周辺に設置することができる。あるいは、インプラントを最初は創傷領域中またはその周辺に設置し、そして次いでスラリーを適用することができる。組成物は、挿入の前および後の両方にインプラントに対して適用することもできる。組成物をインプラントに対して適用することに加えて、工程109により示されるように、組成物を創傷領域に対して直接的に適用することができる。
本明細書中で引用される全ての刊行物は、特許文献および非特許文献は両方とも、本件発明が属する技術分野における通常の知識を有する当業者のレベルを示唆している。これらの全ての文献は、各個別の文献が参照により援用されているものとして具体的にそして個別に示されているのと同様のレベルで、参照により本件明細書中に完全に援用される。
本明細書中において、本発明は具体的な態様を参照して記載されるが、これらの態様は単に本発明の原理および応答を説明するものであることを理解されるべきである。従って、以下の請求項により規定される本発明の精神および範囲から離れることなく、多数の改良を説明された態様に対して行ってもよく、そしてその他の配置を創作することができることを理解されるべきである。
Claims (23)
- 有効量の生物学的因子;および
生体適合性の液体、生分解性ポリマーおよびリン酸カルシウム化合物を含むキャリアスラリー;
を含む、骨形成を促進するための組成物。 - 生物学的因子が、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、CTGF-1、CTGF-2、CTGF-3、オステオプロテジェリン(Osteoprotegerin)、TGF-β-1、TGF-β-2、TGF-β-3、抗-TNFα、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、GDF-5、スタチン、Nell-1タンパク質、LIM ミネラル化タンパク質およびペプチド、IGF-I、IGF-II、FGF、BDGF II、それらの組換え版、およびそれらのヘテロダイマーからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 生物学的因子が、骨形成タンパク質(BMP)である、請求項1に記載の組成物。
- 生物学的因子が1〜30日の期間にわたり放出される、請求項1に記載の組成物。
- 生体適合性の液体の乾燥キャリアに対する容量比が約1:1〜1:4である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物中の生物学的因子濃度が、1 ccのキャリアスラリーあたり約0.01〜10 mgの生物学的因子(mg/cc)である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物量がおよそ7〜12 ccであり、そして組成物が約4〜8 mlの生体適合性の液体により形成される、請求項5に記載の組成物。
- 組成物中の生物学的因子濃度が、約0.5〜1.0 mg/ccである、請求項7に記載の組成物。
- 組成物量がおよそ4〜6 ccであり、そして組成物が約2〜4 mlの生体適合性の液体により形成される、請求項5に記載の組成物。
- 組成物中の生物学的因子濃度が約0.10〜0.3 mg/ccである、請求項9に記載の組成物。
- 生分解性ポリマーが、コラーゲン、ヒアルロン酸、キトサン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、シルク、エラスチン、フィブリン糊、トロンビンを有するかまたは有さない骨髄、およびこれらの組合せからなる群から選択される天然のポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 生分解性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリオルトエステル(POE)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸-グリコール酸(PLGA)、およびこれらの組合せからなる群から選択される合成ポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- リン酸カルシウム化合物が、非晶質リン酸カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム二水和物、カルシウムハイドロキシアパタイト、炭酸カルシウムハイドロキシアパタイト、第1リン酸カルシウム、第1リン酸カルシウム一水和物、リン酸オクタカルシウム、リン酸三カルシウム、α-リン酸三カルシウム、β-リン酸三カルシウム、リン酸テトラカルシウム、およびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 生物学的因子;
生分解性ポリマー;
リン酸カルシウム化合物;および
アプリケーター;
を含む医薬用キット。 - 生体適合性の液体をさらに含む、請求項14に記載の医薬用キット。
- アプリケーターが、生物学的因子および生分解性ポリマーとリン酸カルシウム化合物とを生体適合性の液体により水和することにより得られるキャリアスラリーを、骨修復部位または整形外科用のインプラントに対して適用するために適合される、請求項15に記載の医薬用キット。
- 生物学的因子および生体適合性の液体が、別個の容器中に含有される、請求項14に記載の医薬用キット。
- 生物学的因子が、生体適合性の液体中に予め溶解されている、請求項14に記載の医薬用キット。
- 生分解性ポリマーが、コラーゲン、ヒアルロン酸、キトサン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、シルク、エラスチン、フィブリン糊、トロンビンを有するかまたは有さない骨髄、およびこれらの組合せからなる群から選択される天然のポリマーである、請求項14に記載の医薬用キット。
- 生分解性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリオルトエステル(POE)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸-グリコール酸(PLGA)、およびこれらの組合せからなる群から選択される合成ポリマーである、請求項14に記載の医薬用キット。
- リン酸カルシウム化合物が、非晶質リン酸カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム二水和物、カルシウムハイドロキシアパタイト、炭酸カルシウムハイドロキシアパタイト、第1リン酸カルシウム、第1リン酸カルシウム一水和物、リン酸オクタカルシウム、リン酸三カルシウム、α-リン酸三カルシウム、β-リン酸三カルシウム、リン酸テトラカルシウム、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の医薬用キット。
- 生体適合性の液体が、水、塩類溶液、バッファー溶液、血液、骨髄吸引物(aspirant)、グリセロールからなる群から選択される、請求項14に記載の医薬用キット。
- 生物学的因子が、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、CTGF-1、CTGF-2、CTGF-3、オステオプロテジェリン(Osteoprotegerin)、TGF-β-1、TGF-β-2、TGF-β-3、抗-TNFα、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、GDF-5、スタチン、Nell-1タンパク質、LIMミネラル化タンパク質およびペプチド、IGF-I、IGF-II、FGF、BDGF II、それらの組換え版、およびそれらのヘテロダイマーからなる群から選択される、請求項14に記載の医薬用キット。
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