JP2010508878A - 吸収性尿道内プロテーゼ - Google Patents

Abstract

狭窄の治療のために尿道内に設置することを意図する吸収性材料製の装置は、チューブ(１)の形状を有し、その壁は、オリフィス(２)を有する。

Description

本発明に従う装置またはプロテーゼは、男性尿道の反復性狭窄の治療および予防問題を解決する。

尿道の後方部の狭窄は、とりわけ世界中において経尿道外科的処置数が有意に増大しているので、極めて重大な泌尿器科の課題である。かなりの数の症例において、早かれ遅かれ、尿道の後方部での狭窄に基づく排尿による問題が発生する。
尿道狭窄は、尿道、即ち、膀胱から体外に至る管が感染症または負傷によって瘢痕化して狭くなり、膀胱からの尿の流れを事実上減少させるまたは遮断する場合である。
男性は女性よりも実質的に長い尿道を有するので、尿道狭窄は、男性において一般的であるが、女性において稀である。尿道狭窄は、損傷原因および損傷の長さによって変り得る。
尿道狭窄は、手術、疾病または負傷に由来する炎症または瘢痕組織によって生じ得る。また、尿道狭窄は、尿道近くの肥大中の腫瘍からの外圧によっても生じ得るが、これは稀である。リスク増大は、性感染症(STD)、尿道炎の繰返しエピソードまたは良性前立腺過形成(BPH)歴を有する男性に関連している。また、尿道狭窄のリスクは、骨盤領域の負傷または外傷後も増大する。尿道に挿入する器具(カテーテルまたは膀胱鏡)は、いずれも尿道狭窄発症の可能性を増大させている。尿道狭窄は、尿流を全体的に遮断し、急性尿閉、即ち、迅速に緩和しなければならない症状を引起し得る。

満足し得る治療法、即ち、一般的に受入られている治療方法はない。さらにまた、尿道狭窄は、如何なる外科医も回避することのできない極めて手ごわくて治療上難しい状態である。現在の主な治療方法を以下で簡単に説明する。
膀胱が腹部から排尿するのを可能にする恥骨上カテーテルの設置は、尿閉のような急性課題を軽減するのに必要であり得る。尿道拡張は、局所麻酔下に薄い器具を挿入して尿道を広げることによって試み得る。尿道拡張が可能でない場合、手術が症状を正すのに必要であり得る。手術選択枝は、狭窄の位置および長さに応じて変わる。
膀胱鏡目視尿道切開術は、小狭窄に対して必要である全てであり得る。また、膀胱鏡挿入用の尿道ステントも使用し得る。
開尿道形成は、患部を除去するかまたは患部を他の組織で置換することによって長めの狭窄に対して実施し得る。結果は、尿道形成の大きさおよび位置、以前の治療数、および外科医の経験に応じて変わる。
この疾患に対して現在利用し得る薬物療法または予防法はない。また、治療上の疑念的証拠に関連して、真皮葉、頬粘膜由来の移植物等の使用による多くの柔軟な(plastic)処置が１以上の段階において使用された。八方を尽くして駄目な場合は、尿路変更術-虫垂膀胱造痩術(ミトロファンノフ法(Mitrofanoff procedure))を実施して、患者が腹壁から膀胱の自己導尿を行い得るようにし得る。

上記の説明から、結果として、統一された一般的に受入れられる治療方法は存在しないことに留意すべきである。殆どの場合、拡張を使用するが、拡張は、一時的な効果しか有さず、何度も繰返さなければならない。また、高割合の再発も低温ブレードまたはレーザーによる狭窄の縦方向切断を有する。また、金属ステントは、使用しても、その後の過形成による慢性的刺激のために功を奏していない。現在のところ、本命とみなし得るような結果を提供する治療方法はない。
後部尿道の狭窄問題は、極めて有意な医療上および社会的な影響を有し、これらの患者の最終結果の改善は、患者の治療および生活の質に大きく貢献するであろう。
また、尿道狭窄の位置および長さの正確な診断と評価をなすこと、および基礎的原因を特定することも重要である。だが適切な治療法はなく、狭窄は、発症時のほぼ100％で再発する。

本発明は、尿道狭窄の予防および/または治療において使用する吸収性装置またはプロテーゼに関する。
本発明の装置は、先ず、挿入したときに尿道直径を所望サイズに維持し、次に、プロテーゼが制御速度に従って吸収している間に、尿道壁を補強し且つ線維性組織を装置外表面に沿って増強することによって狭窄発症を予防することを意図する。
本発明の装置のこの２つの機能は、上記プロテーゼの適合形状および使用材料によって可能としている。双方は、上記装置の成功裏の使用にとって必要である。
上記装置の形状は、尿の縦方向流れと放射状粘液排出を、プロテーゼを所望位置に単純な無縫合壁接着により維持しながら独自に可能にすることを意図している。
使用材料は、生体適合性の適応化した機械的および化学的性質を有する吸収性合成または天然ポリマー中で処理されて、所望の剛性、抵抗および摩擦性を得、且つプロテーゼが十分に吸収したときに相対的役割を果たす線維性組織形成を促進しながら同時に生体吸収する。
本発明の装置またはプロテーゼは、主として、粗さを形成する外表面の特定の処理および僅かに立ち上がった端部を有する小さい放射状オリフィスのネットを有する所望寸法(内径および外径、円錐角、および長さ)のポリジオキサノンポリマー製のチューブからなる。
本発明に従う吸収性尿道内プロテーゼは、請求項１に記載する特徴によってそれ自体識別性があり、種々の実施態様は、従属項によって定義されている。
添付図面は、本発明に従う吸収性尿道内プロテーゼまたは装置の２つの実施態様を略図的に且つ例として示している。

上記プロテーゼの第１の実施態様の概略図である。 上記プロテーゼの表面の詳細図である。 上記プロテーゼの第２の実施態様の概略図である。

線維性組織のような吸収性ポリマーの使用に基づく自己治療法は、BIORING SA社が文献EP 1,284,688号に記載されている生体心臓弁の疾患体環をリモデリングするのに使用する環状形成プロテーゼを特許して以来知られている。
本発明の場合、その試みは、プロテーゼ内での液体循環を可能にするが内部細胞成長によるその閉塞を防止するに関する限りは異なっていなければならない。この場合も、材料処理は、得られる機械的および化学的特性が加えた力および接触媒体の性質(尿の存在は吸収過程において加速された速度をもたらす)の結果として異ならなければならない限りにおいて、環状形成プロテーゼに直接由来し得ない。
基本概念は、本発明に従う装置の構築であり、狭窄を通して切断後に、生体適合性の吸収性材料からのステントを埋込むべきであり、一時的時間中に、ステントの構造および組成により、十分な尿道サイズによる完全治癒および線維性組織による瘢痕形成に基づく狭窄の予防を保障する。
とりわけ、使用材料の制御可能な吸収能力は、一方で健常粘膜からの自然分泌物の排出を可能にし、そして、他方で、その特性により、尿流によってステントが排出されるのを阻止する特別な構造に対する秘訣である。

ヘルスケア産業において有用であることが知られている生体吸収性(または再吸収性)材料は、動物源由来の組織またはタンパク質(例えば、コラーゲンまたは腸線)から得られるか或いは合成ポリマーによって得られるかのいずれかである。
生体吸収性であることが知られている主なポリマーとしては、ポリエステル類、ポリオルソエステル類、ポリ酸無水物類、ポリ(エーテル)エステル類、ポリアミノ酸類およびポリデプシペプチド類がある。
換言すれば、生体吸収性ポリマーは、多くの場合、そればかりではないが、下記の一般的パターンを有する：
-[-X1-C(O)-R1-Y1-R2-]-[X2-C(O)-R3-Y2-R4-]-
(式中、C(O)は、>C=O基であり；
X1およびX2は、酸素原子またはNH基であり；
Y1およびY2は、それぞれ、酸素原子、またはNH基、またはR1とR3およびR2とR4のそれぞれ間の化学結合であり；
R1、R2、R3およびR4は、線状または枝分れの、飽和または飽和でない、ヘテロ原子を担持するまたは担持しない、(0または1)〜10個の炭素原子を有する炭素骨格である)。
この一般式が、X1がX2に等しく、Y1がY2に等しく、R1がR3に等しく、R2がR4に等しいような場合は、得られるポリマーは、いわゆるホモポリマーである。そうでない場合、そのポリマーは、いわゆるコポリマーである。

これらのポリマーのうちでは、下記の一般式を有するポリマーが直ぐに好ましい：
-[-X1-C(O)-R1-Y1-R2-]-[X2-C(O)-R3-Y2-R4-]-
(式中、C(O)は、>C=O基であり；
X1およびX2は、酸素原子であり；
Y1およびY2は、それぞれ、酸素原子、またはR1とR3およびR2とR4のそれぞれ間の化学結合であり；
R1、R2、R3およびR4は、線状または枝分れの、(0または1)〜3個の炭素原子を有する炭素骨格である)。
これらのポリマーとしては、ポリグリコリド類、ポリジオキサノン類、ポリラクトン類、ポリラクチド類およびポリアルキレンカーボネート類がある。これらのホモポリマーに、出発モノマー類の共重合によって得られたポリマー類も加え得る。

これらのポリマーは、既知の過程に従い生体内吸収性であるので、好都合である。
これらのポリマーのうちでは、ポリジオキサノン類、より正確には、ポリ-1,4-ジオキサノン類を、その吸収速度故に選択した。ポリジオキサノン類は、ポリラクチド類またはポリグリコリド類よりも遅く或いはコラーゲンまたは腸線と同等に生体吸収性であることが知られている。
さらに、ポリ-1,4-ジオキサノンの性質を適切に調節するならば、該材料は、用途に好都合な柔軟性および剛性パラメーターを有し得る。
さらにまた、ポリジオキサノン類は、今日、手術において広く使用されている。ポリジオキサノン生体適合性および無毒性の立証は、既に広くなされている。
この場合も、選択した吸収性材料は、生体適合性顔料によって染色して視感性を改良し得、さらに、シリコーン処理溶液、ダイアモンド炭素または熱分解炭素、音波発生(対照)液または消毒液のような種々の化合物によってコーティーングさえし得る(生体内可逆性の形で)。

上記装置の構造を、図１に略図的に示している。
本発明の装置は、下記の寸法パラメーターに特徴を有するチューブ１として示し得る：
D：大内径(mmでの)
d：小内径(mmでの)
L：装置長(mmでの)
e：壁厚(mmでの)
上記の各パラメーターを組合せることによって、“Y”(大外径)および“y”(小外径)のそれぞれの値を、下記を考慮して決定し得る：
‐Y = D＋2e
‐y = d＋2e
同時に、パラメーター(d、Y、y)は、“円錐角”として定義するさらなる特性パラメーターをもたらす。このパラメーターは、“A”と称し、下記の等式により示す：
‐A = arctg [ (Y-y) / L ]
“Y”と“y”の値が等しい場合、本発明の装置は、円筒状(または管状)である。
“Y”と“y”の値が異なる場合、本発明の装置は、管状の円錐台形(frusto-conical)を有する円筒円錐形(cylindro-conic)である。

上記で定義したような壁厚“e”は、装置長全体に亘って一定であり得、或いは極限“e_min”および“e_Max”間において変動し得る。尿流によって誘発された圧力を、装置の所望の剛性を維持しながら低下させるためには、“e_min”および“e_Max”において、装置の両極限で、より好ましくは上流極限で“e_min”を位置決めすることによって異なる値を設定することが好都合であることを見出し得ている。
図２は、上記装置の表面の詳細図を示している。表面は、粘膜の排水を可能にするオリフィス２の存在に特徴を有する。
これらのオリフィスは、その内径“z”および表面単位(即ち、100mm²)当りのオリフィス数としてのオリフィス密度“n”に特徴を有する。
これらのオリフィスは、装置の非外傷性固定のための僅かに立ち上がった端部３を有する。この端部の寸法は、装置の平均外表面と関連する高さ“h”に特徴を有する。パラメーター“h”における大き過ぎる値は恐らく尿道壁細胞を損傷させるであろうし、このパラメーターにおける小さ過ぎる値は非効率であろう。それらの理由により、“h”は、好ましくは、下記の範囲の値を有する：
(y/20) ≦ h ≦ (Y/5)

上記で導入した各パラメーターの制御下に、基本パラメーター(基本パラメーターは、提示した等式のいずれかによる他の基本パラメーターから推定できないパラメーターである)の好ましい設定を下記に示す：
‐5.0 ≦ Y ≦ 50.0 (mm)
‐y ≦ Y
‐(Y - y) ≦ 2.0 (mm)
‐A ≦ 6° (角度)
‐5 ≦ (L/Y) ≦ 15
‐5 ≦ (y/e_Max) ≦ 20
‐0.01 ≦ z ≦ 2.0 (mm)
‐1 ≦ n ≦ 20
そのような設計の尿道装置の試験研究の途中で、装置壁上に具現化した縦方向開裂４が装置性能を改良し得ることに注目している。この開裂は装置の横弾力性を上昇させ、対側構造５も該開裂の存在により補強される。
図３は、第2の実施態様の開裂を有する装置である。

１ チューブ
２ オリフィス
３ 立ち上がり端部
４ 開裂
５ 対側構造

Claims (15)

1. 狭窄の治療のために尿道に設置することを意図する吸収性材料製の装置であって、前記吸収性材料がチューブ(１)の形状を有することを特徴とする前記装置。
2. 前記吸収性チューブ(１)が、円筒円錐形または円錐台形である、請求項１記載の装置。
3. 前記吸収性チューブ(１)が、円筒状である、請求項１記載の装置。
4. 前記チューブ(１)の壁を、オリフィス(２)によって穿孔している、請求項１〜３のいずれか１項記載の装置。
5. オリフィスが、僅かに外側に立ち上がっている端部(３)を有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の装置。
6. 前記チューブ壁厚(e)が、尖っている一端を除いて一定である、請求項１〜５のいずれか１項記載の装置。
7. 下記を特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の装置：
   ‐5.0 ≦ Y ≦ 50.0 (mm)
   ‐y ≦ Y
   ‐(Y - y) ≦ 2.0 (mm)
   ‐A ≦ 6° (角度)
   ‐5 ≦ (L/Y) ≦ 15
   ‐5 ≦ (y/e_Max) ≦ 20
   ‐0.01 ≦ z ≦ 2.0 (mm)
   ‐1 ≦ n ≦ 20
   (式中、Y = D + e、y = d + eであり；Aは円錐の角度であり；Dは大内径であり；dは小内径であり；Lおよびeは、それぞれ、前記装置のミリメートルでの長さおよび壁厚であり；zは、前記チューブのmmでの穿孔の内径であり；nは、100mm²当りのオリフィス数である)。
8. 前記吸収性材料が、下記の配列を有するホモポリマーまたはコポリマーである、請求項１〜７のいずれか１項記載の装置：
   -[-X1-C(O)-R1-Y1-R2-]-[X2-C(O)-R3-Y2-R4-]-
   (式中、C(O)は、>C=O基であり；X1およびX2は、酸素原子またはNH基であり；Y1およびY2は、それぞれ、酸素原子、またはNH基、またはR1とR3およびR2とR4のそれぞれ間の化学結合であり；R1、R2、R3およびR4は、線状または枝分れの、飽和または飽和でない、ヘテロ原子を担持するまたは担持していない、(0または1)〜10個の炭素原子を有する炭素骨格である)。
9. 前記吸収性材料が、ポリジオキサノンである、請求項８記載の装置。
10. 前記吸収性材料が、生体適合性顔料によって染色されている、請求項８または９記載の装置。
11. 前記吸収性材料が、シリコーン処理溶液によってコーティーングされている、請求項８、９または１０記載の装置。
12. 前記吸収性材料が、消毒液によってコーティーングされている、請求項８、９または１０記載の装置。
13. 前記吸収性材料が、対照(音波発生)液によってコーティーングされている、請求項８、９または１０記載の装置。
14. 前記吸収性材料が、ダイアモンド炭素または熱分解炭素によってコーティーングされている、請求項８、９または１０記載の装置。
15. 前記吸収性材料が、ウシ、海産物または他の生物学的起原のコラーゲンである、請求項１〜７または９〜１４のいずれか１項記載の装置。

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